AT233747B

AT233747B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-S-substituierten Thiomethyl-3-oxo-Δ<4>-steroiden

Info

Publication number: AT233747B
Application number: AT839659A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1958-11-19
Filing date: 1959-11-19
Publication date: 1964-05-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 4-S-substituierten Thiomethyl-3-oxo-#4-steroiden
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es sich um eine Gruppe von Verbindungen, die bisher nicht bekannt waren und die auf Grund ihrer verschiedenen biologischen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften, wie z. B. 4-Methylsteroide, von Wert sind. So besitzen z. B.
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(Organothiomethyl)-testosteronderivate,gene Eigenschaften.

4-(Organothiomethyl)-progesteron und 16et Methylprogesteron besitzen gestagene Aktivität ; eine solche Aktivität zeigen auch die 4- (Organothiomethyl) -derivate von 17a-Acetoxyprogesteron, 17a-Acet- oxy-6&alpha;-methylprogesteron und 17&alpha;-Acetoxy-16-methylenprogesteron.

Gemäss der Erfindung können die folgenden besonderen 4-Organothiomethyl-3-oxo-A-steroide hergestellt werden :
4-Phenylthiomethyltestosteron und dessen Acetat,
4-Benzylthiomethyltestosteron,
4-Äthylthiomethyltestosteron,
4-n-Butylthiomethyltestosteron, 4 (ss-Hydroxyäthyl)-thiomethyltestosteron,
4-Cyclohexylthiomethyltestosteron,
EMI1.3

4-Phenylthiomethyladrenosteron hat Bedeutung als Zwischenprodukt bei der Herstellung von 4 Methyladrenosteron.

9&alpha;-Fluor-11ss, 17ss-dihydroxy-17&alpha;-methyl-4-phenylthiomethylandrost-4-en-3-on ist auf Grund seiner anabol/androgenen Eigenschaften von Wert.

17&alpha;-Acetoxy-16-methylen-4-phenylthiomethylpregn-4-en-3, 20-dion besitzt gestagene Aktivität.

Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-S-substituierten Thiomethyl- - 3-oxo-A*-steroiden der allgemeinen Formel

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geschaffen, worin R Wasserstoff oder Methyl und R'einen aliphatischen Rest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten und wobei diese Reste gegebenenfalls, z. B. durch eine Sulfhydrylgruppe und bzw. oder Hydroxyl-, Alkoxy-, Carboxylgruppen oder Halogen, substituiert sein können.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man die entsprechenden 3-0xo-A4-steroide der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Formaldehyd oder einem Polymer desselben und einem ein-oder zweiwertigen Thioalkohol der aliphatischen Reihe mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen im Molekül, der alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe, dessen Stammkohlenwasserstoff gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxyl-, Alkoxy-, Carboxylgruppen oder Halogen, substituiert sein kann, in Gegenwart eines. Amins als Katalysator zur Reaktion bringt.

Das Verfahren gemäss der Erfindung ist ein auf dem Steroidgebiet allgemein anwendbares Verfahren und kann bei 3 -Oxo-é-steroiden der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Ergostan-, Stigmastan-und Spirostanreihe und auf deren 19-Nor-und D-Homo-Analogen angewendet werden. Im allgemeinen stören die folgenden Gruppen das Verfahren gemäss der Erfindung nicht :
Hydroxylgruppen (oder veresterte Hydroxylgruppen) oder Alkoxygruppen, insbesondere in Stellung C 6, 11, 12,14, 16,17, 20 und 21.

Oxogruppe, insbesondere solche in den Stellungen C 11,12, 17 und 20.

Carboxylgruppen (oder veresterte Carboxylgruppen), insbesondere in Stellung C 21 und C 24.

Alkylgruppen, die bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthalten, insbesondere Methylgruppen in den Stel lungen C 1, 2,6, 7,11, 14, 16 und 17 und Äthylgruppen in Stellung C 17.

Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.

Vinylgruppen, insbesondere in Stellung C 17.

Methylengruppen und insbesondere Methylengruppen in Stellung C 16.

Ketalgruppen, insbesondere Athylendioxy oder Trimethylendioxy in Stellung C 12,17 und 20 ; Bismethylendioxy in Stellung C 17, 20,20, 21 oder Dialkylmethylendioxy in Stellungen wie C 16,17.

Fluorgruppen, insbesondere in Stellung 9.

Äthylenbindungen, insbesondere in Stellungen wie 6, 7 ; 7, 8 ; 9, 11 ; 11. 12 ; 14, 15 ; 17, 20 ; 22, 23 werden ebenfalls im allgemeinen das erfindungsgemässe Verfahren nicht stören.

Der Katalysator kann ein tertiäres aliphatisches Amin, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Tri-n- -propylamin oder N-Methylpiperidin oder ein Hydroxylgruppen-enthaltendes tertiäres Amin, wie Tri- äthanolamin, sein.

Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden das 3-Oxo-A-steroid, Formaldehyd und der Thioalkohol gemeinsam unter Rückfluss oder in einem verschlossenen Gefäss, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, auf eine Temperatur erhitzt, die vorzugsweise zwischen 40 und 1500C liegt, zweckmässig bis zum Siedepunkt des Gemisches, wenn die bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden.

Das vorzugsweise angewendete Lösungsmittel ist Äthanol ; es können aber auch andere niedrige Alkanole, wie Methanol, Propan-1-ol, Propan-2-ol oder irgend ein Isomer von Butanol oder Pentanol, angewendet

werden. Das Lösungsmittel kann auch ein Diol sein, wie Äthandiol oder Propandiol oder ein Hydroxyl- gruppen enthaltendes tertiäres Amin, wie z. B. Triäthanolamin, in welch letzterem die Funktionen von
Lösungsmittel und Katalysator vereinigt sind.

Der Formaldehyd kann zweckmässigerweise in Form seiner 40% eigen wässerigen Lösung ("Formalin") oder als ein Polymer, wie Paraformaldehyd, zugesetzt werden. Theoretisch ist ein l-molarer Anteil von
Formaldehyd ausreichend, aber die angewendete Menge ist nicht kritisch und in der Praxis hat es sich als vorteilhaft erwiesen einen Überschuss zu verwenden, z. B. einen 2-molaren Anteil von Formaldehyd, Ins- besondere wenn die Reaktion in einem Behälter durchgeführt wird, aus dem Formaldehyd während des Er- hitzens entweichen kann. Die Verwendung eines selbst grossen Überschusses von Formaldehyd stört die Re- aktion im allgemeinen nicht.

Die Struktur des Thioalkohols ist nicht kritisch und der beim Verfahren angewendete Thioalkohol kann ein beliebiger aus einer grossen Vielfalt von Verbindungen sein, die eine oder zwei Sulfhydrylgrup- pen (-SH) enthalten, mit der Beschränkung, dass, wie an sich bekannt ist, die Verbindung in ihrem struk- turellen Aufbau keine andere Gruppe oder andern Gruppen enthalten, die geeignet sind, entweder die Be- teiligung der Sulfhydrylgruppe oder-gruppen bei der Kondensationsreaktion zu verhindern, oder die in anderer Weise den Verlauf der Reaktion stören. So kann der Thioalkohol im allgemeinen eine Verbin- dung sein, bei der eine oder zwei Sulfhydrylgruppen mit einem organischen Rest verbunden sind, der ali- phatisch, alicyclisch, heterocyclisch oder aromatisch sein kann, oder in dem zwei oder mehrere dieser Merkmale vereinigt sein können.

Insbesondere kann der Thioalkohol ein Alkanthiol oder ein Alkenthiol sein, das in jedem Falle bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten kann ; ferner ein substituiertes Alkan-oder Alkenthiol, wie z. B. 2-Hydroxyäthanthiol, ein Hydroxy- oder Dihydroxypropanthiol, 2-Mercaptoäthyl- äther, 2-Mercaptoäthylsulfid, eine Mercaptoalkancarbonsäure (carboxyalkanethiol), wie B-Mercapto- propionsäure, ein Mercaptocycloalkan, Mercaptocycloalken, wie Cyclohexanthiol, ein heterocyclisches derivat, wie Furfurylmercaptan oder Pyridinthiol, ein Aralkylthiol, wie Toluol-w-thiol oder ein Derivat desselben, wie p-Chlortoluol-u-thiol, ein aromatischer Thioalkohol, wie z.

B. Thiophenol oder 0-, moder p-Mercaptotoluol, ein Mercaptonaphthalin, wie Naphthalin-B-thiol, ein Dimercaptan, wie ein Alkan-di-thiol, das bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Aryl-di-thiol, wie Toluol-3, 4-di-thiol.

Die bevorzugten Thioalkohole sind Thiophenol und p-Mercaptotoluol.

Der Formaldehyd und der wie oben definierte Thioalkohol können gewünschtenfalls vor der Umsetzung mit dem Steroid unter Bildung des entsprechenden Alkyl (Aryl usw.)-thiomethanols (R.S.CH OH) zur Reaktion gebracht werden. Dieses Thiomethanol kann dann an Stelle des Formaldehyds und des Thiols verwendet werden, wobei es mit dem 3-Oxo--steroid in Gegenwart eines basischen Katalysators reagiert und dabei dasselbe 4 - Alkyl- (Aryl- usw.) -thiomethylderivat liefert, wie unter Verwendung von Formaldehyd und Thioalkohol ohne vorherige Umsetzung.

Die Menge des angewendeten Thioalkohols kann ein l-molarer Anteil oder vorzugsweise eine etwas grössere Menge sein, um eine vollständige Umsetzung des Steroids zu gewährleisten.

Die Reaktion kann vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, ausgeführt werden, insbesondere wenn nur ein 1-molarer Anteil von Thioalkohol verwendet wird, um zu vermeiden, dass eine langsame Luftoxydation des Thioalkohols in die entsprechende Dialkyl- (oder Diaryl-) disulfidverbindung erfolgt ; eine solche Oxydation ist in einigen Fällen beobachtet worden.

Die 4-Organomethylverbindung kann aus der Reaktionsmischung durch irgend ein übliches Verfahren isoliert werden, wie z. B. durch Wasserdampfdestillation zur Entfernung des Lösungsmittels, des Katalysators und des überschüssigen Formaldehyds und Thioalkohols, worauf der Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert oder die Reaktionsmischung zur Auflösung von nicht zur Umsetzung gebrachtem Thioalkohol in eine wässerige Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd gegossen und das als Festkörper ausgefällte Reaktionsprodukt abfiltriert wird, oder indem eine Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Chloroform, vorgenommen wird.

Die entstehenden 4-Organomethylderivate können üblicherweise als kristallisierte Festkörper aus einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden und sind im allgemeinen in Abhängigkeit vom speziellen Steroid und dem Thioalkohol, von denen
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290 mal.

Anschliessend wird an Hand von Beispielen das Verfahren gemäss der Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1 : 5,76 g Testosteron, 4,2 ml Thiophenol, 3,3 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 4 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 48 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann

in 300 ml Wasser gegossen, das 6 g Kaliumhydroxyd enthält. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol 4-Phenylthiomethyltestosteron in
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Nadeln mit dem Schmelzpunkt 142-144 C, [ < x] anhydrid 2 h auf 500C erhitzt ; die Mischung wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

4-Phenylthiomethyltestosteronacetat scheidet sich aus Hexan in Form von Prismen mit dem Schmelz-
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[ct] 22 60nol) ab.

In gleicher Weise wurden die folgenden Ester des 4-Phenylthiomethyltestosterons hergestellt : n-Buttersäureester, n-Valeriansäureester, Isovaleriansäureester (Pentanoat), n-Capronsäureester (hexanoat), n-Heptansäureester (Heptanoat), n-Caprylsäureester (Octanoat), n-Önanthsäureester (Nonanoat), n-Caprinsäureester (Decanoat), Phenylessigsäureester, ss-Phenylpropionsäureester, y-Phenylbuttersäureester, Phenoxyessigsäureester, p-Chlorphenoxyessigsäureester. Das Propionat bildet aus Methanol Plättchen, die
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M Bei s pie 1 2 : 5, 76 g Testosteron, 4, 2 ml Thiophenol, 1, 3 g Paraformaldehyd, 4 ml Triäthylamin und 20 ml n-Amylalkohol werden in einer Stickstoffatmosphäre 8 h unter Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert und liefert 4-Phenyl-thiomethyltestosteron mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144 C.

Beispiel 3 : Es wird gemäss Beispiel 2 gearbeitet, jedoch wird an Stelle von Triäthylamin N-Methylpiperidin verwendet. Nach 8stündigem Erhitzen wird die Mischung einer 3stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, worauf der Rückstand abgekühlt und mit Äther extrahiert wird. Durch Eindampfen des Ätherextraktes und Umkristallisation des Rückstandes aus wässerigem Methanol wird 4-Phenylthiomethyltestosteron mit dem Schmelzpunkt 142-144 C erhalten.

B e i s p i e l 4: 5 g Testosteron, 4 ml Thiophenol, 5 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung) und 10 ml Triäthanolamin werden 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert und stellt 4-Phenylthiomethyltestosteron mit dem Schmelzpunkt 142 - 1440C dar.

B e i s p i e l 5: 5,76 g Testosteron, 2,6 ml Toluol-#-thiol, 1,7 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 2 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 48 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsprodukt in der in Beispiel l angegebenen Weise isoliert und aus Äther und anschliessend aus Aceton/Hexan
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Beispiel 6 : 5, 76 g Testosteron, 5 ml Äthylmercaptan, 3 ml Formaldehyd zigue wässerige Lösung), 3 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden unter Rückfluss und einem Überdruck von 10 cm Quecksilbersäule erhitzt, um einen Verlust an flüchtigem Mercaptan zu vermeiden. Nach 160 h wurde' das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert. Durch Umkristallisation aus Äther wird 4-Äthylthiomethyltestosteron als flockenartige Masse mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 94oC, # = 246, 5 m (e= 13 200) (in Äthanol), [a] = + 93 (c = 0,22, in Chloroform) erhalten. max.

Beispiel 7 : 5, 76 g Testosteron, 3, 6ml Butan-1-thiol, 3, 4 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 2 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 48 h unter Rückfluss erhitzt ; dann wird das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert und aus Aceton/Hexan (1 : 4) umkristalli-
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= + lOgo (cÄthanol), u max. = 3 624, 3 445, 1674 und 1 599 cm (in Chloroform).

Beispiel 8 : Es werden 3, 0 ml ss-Hydroxyäthylmercaptan an Stelle des Butan-1-thiols in Beispiel 7 verwendet, wobei als Reaktionsprodukt 4-(ss-Hydroxyäthyl)-thiomethyltestosteron erhalten wird, das sich

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109-111 C, Beispiel 9 : 5, 76g Testosteron, 0, 92 ml Äthandithiol, 3 ml Formaldehyd tige wässerige Lösung), 3 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 60 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktions-
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250 mu erhalten wird ; das Öl ist genügend rein zur Umwandlung in 4-Methyltestosteron ; es kann durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd in 4-(ss-Mercaptoäthyl)-thiomethyltestosteron und 1, 2-Di- -(17ss-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-4-yl-methylthio)-äthan getrennr werden.

Beispiel 10 : 3, l ml Toluol-3, 4-dithiol wird an Stelle des Äthandithiols des Beispiels 9 verwendet. Das Reaktionsprodukt wird als körniger Festkörper erhalten und ist zur Umwandlung in 4-Methyltestosteron durch Behandlung mit Raneynickel geeignet.

B e i s p i e l 11: 2&alpha;-Methyltestosteron(hergestellt nachRingold & Rosenkrantz, Iourn. of Am. Chem.,
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- 1210Cstellt :
Propionat, n-Butyrat, n-Valerat, iso-Valerat (Pentanoat), n-Caproat (Hexanoat), n-Heptylat (Heptanoat), n-Caprylat(Octanoat), n-Önanthat (Nonanoat), n-Caprinat (Decanoat), Phenylacetat, ss-Phenylpropionat, y-Phenylbutyrat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat.

B e i s p i e l 12: 5 g 17&alpha;-Methyltestosteron, 4 ml Thiophenol, 5 ml Formaldehyd (400/oigne wässerige Lösung), 4 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 48 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert und aus Aceton/Hexan (1 : 4) umkristallisiert ; anschliessend wird aus wässerigem Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei solvatisierte Nadeln gebildet werden, die einen Schmelzpunkt von 104 bis 1100C aufweisen. Nach Trocknen im Vakuum bei 500C
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Chloroform) erhalten. Auf dem gleichen Wege wurde 17&alpha; - Äthyl - 4 - phenylthiomethyltestosteron aus 17a-Äthyltestosteron hergestellt.

B e i s p i e l 13: 5 g Androst-4-en-3, 17-dion, 4 ml Tiophenol, 3 ml Formaldehyd (40tige wässerige Lösung), 3 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 64 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert wird. Nach Umkristallisation aus Aceton/ Hexan (l : l) oder aus 8071obigem wässerigem Äthanol wird 4-Phenylthiomethylandrost-4-en-3, 17-dion in
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(in Chloroform) erhalten.

B e i s p i e l 16: 4 g Pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion (hergestellt nach Herzog et al, Journ. of Am.

Chem. Soc., 76, [1954], S.930), 3 ml Thiophenol, 3 ml Formaldehyd tige wässerige Lösung), 3 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 64 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsprodukt in

der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert, wobei 4-Phenyl-thiomethylpregna-4,9(11)-dien-3, 20- - dion mit einem #max. = 251,5 mg (6 =-17 900, in Äthanol) erhalten wird.

Beispiel 17 : l, 63 g 17a-Acetoxyprogesteroll (Ringold et al, Journ. of Am. Chem. Soc. 78 [1956], S. 816), l, 25 ml Thiophenol, 0, 9 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 1 ml Triäthylamin und 20 ml Äthanol werden 44 hunter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung in 2 g Kaliumhydroxyd enthaltendes Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
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(1 : 1)1717, 1674 und 1250 cm -1 (in Schwefelkohlenstoff) erhalten.

Beispiel 18 : 5g17Cí, 20, 20, 21-Bismethylendioxypregn-4-en-3, 11-dion (Beyler et al, Journ. of Am. Chem. Soc. 80 [1958], S. 1517), 4 ml Thiophenol, 3 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 3 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden gemeinsam 60 h unter Rückfluss erhitzt. Das sich abschei-
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Die Entfernung der schützenden bis-Methylendioxygruppe durch Behandeln der vorstehend genannten Verbindungen mit wässeriger 60% tiger Essigsäure unter Stickstoff während 8 h bei 1000C liefert 4-Phenylthiomethylcortison.
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eis piel 19 : 10 g 25D-Spirost-4-en-3-on (Diosgenon),Beispiel 20 : 5g Testosteron, 4 ml Methylmercaptan, 3 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 3 ml Trimethylamin und 15 ml Äthanol werden in einem verschlossenen Rohr 44 h auf 100 C er- hitzt. Dann wird das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert, wobei 4-Methyl-
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bei als Reaktionsprodukt 4n-Dodecylthiomethyltestosteron mit einem #max. = 246 m# (E = 12 840, in Äthanol) entsteht.

Beispiel 23 : Es werden 4 ml Cyclohexanthiol an Stelle des Butanthiols in Beispiel 7 verwendet, wobei als Reaktionsprodukt 4-Cyclohexylthiomethyltestosteron erhalten wird, das sich aus wässerigem Methanol (90%ig) in Form von seidigen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 138 - 1410C, À = 249 m#
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Beispiel 24 : An Stelle des Butanthiols des Beispiels 7 werden 4 g Toluol-p-thiol verwendet, wobei als Reaktionsprodukt 4-p-Toluolmethyltestosteron erhalten wird. Dieses scheidet sich aus 80%igem wässerigem Methanol oder aus Aceton/Hexan (l : 1) als flockenartige Masse mit dem Schmelzpunkt 118
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= 16 900,Beispiel 25 : An Stelle des Äthylmercaptans im Beispiel 6 werden 5 ml Prop-2-en-1-thiol(allylmercaptan) verwendet, wobei das Erhitzen 96 h fortgesetzt wird. Als Reaktionsprodukt wird 4-Allylthiomethyltestosteron erhalten.

Beispiel 26 : An Stelle des Thiophenols im Beispiel 1 werden 4 ml Furfurylmercaptan verwendet,
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Reaktionsprodukt 4-Furfuryltbiomethyltestosteron in FormBeispiel 27 : An Stelle des Thiophenols in Beispiel 1 werden 6 g Naphthalin-2-thiol verwendet, wobei als Reaktionsprodukt 4-Naphthalin-2'- (thiomethyl)-testosteron erhalten wird.

Beispiel 28 : An Stelle des Äthan-dithiols in Beispiel 9 werden 2,5 ml n-Decan-1,10-dithiol verwendet, wobei als Reaktionsprodukt eine Mischung erhalten wird, die 4- (10-Mercapto-n-decylthio- methyl) - testosteron und 1, 10-Di-(17ss-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-4-ylmethylthio)-n-decan enthält.

Diese Mischung ist zur Umwandlung in 4-Methyltestosteron geeignet oder kann gewünschtenfalls durch Chromatographie über Aluminiumoxyd in deren Komponenten getrennt werden.

B e i s p i e l 29:5 g 17ss-Hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on (Wettstein, Helv. Chim. Acta 23, [1940],
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Wasser gegossen wird, das 6,6 g Kaliumhydroxyd enthält. Das Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd (400 g) gereinigt. Die mit Benzol/Petroläther (Siedepunkt 40 - 60oC : 1 : 1 und 3 : l) gewonnenen Eluate liefern ein Produkt, das nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 40 - 60 C) 6&alpha;-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron in
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C, Mxmax. = 253 mp (e = 16 390, in Äthanol) ergibt.

Das 17-Acetat, welches durch Erwärmen der vorstehenden Verbindung mit Essigsäureanhydrid und
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erhitzt. Dann wird das Produkt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert, wobei 4-Phenylthiomethyltestosteron mit dem Schmelzpunkt 140-144 C erhalten wird.

Beispiel 32 : 4g D-Homotestosteron (Goldberg und Mitarb., Helv. Chim. Acta 30, [1947], S. 1441) wird gemäss dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren behandelt, wobei 4-Phenylthiomethyl- - D-homotestosteron mit einem X = 251 mm erhalten wird.

Beispiel 33 : Durch Behandlung von 6 - Methylandrosta - 4, 6 -dien-3, 17-dion gemäss Beispiel 13 wird ein Reaktionsprodukt erhalten, aus dem nach Chromatographieren über Aluminiumoxyd 6-Methyl- -4-phenylthiomethylandrosta-4,6-dien-3, 17-dion erhalten wird.

B e i s p i e l 34: 2,9 g 17&alpha;-Vinyltestosteron (Ruzicka und Müller, Helv. Chim. Acta 22, [1939], S. 755), 2 ml Thiophenol, 2 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 3 ml Tri-n-propylamin und 10 ml Äthandiol werden am Wasserbad 56 h erhitzt ; dann wird die Mischung in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, erneut mit Wasser, piger Natronlauge und wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol/Petroläther (Siedepunkt 40-60 C ; 1 1) über Aluminiumoxyd (75 g) chromatographiert. Die Benzol/Petroläther-Eluate werden verworfen.

Die anschliessende Eluierung mit Benzol/Äthergemischen liefert 4-Phenylthiomethyl-17&alpha;-vinyltestosteron, das aus wässerigem Methanol in Form von faserigen Kristallen erhalten wird. Das Produkt zeigt einen
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+ 620B e i s p i e l 36: Stigmasta-4,22-dien-3-on (Jones et al, Journ. of Chem. Soc., [1942], S. 391) gibt nach Behandeln gemäss Beispiel 35 und chromatographischer Reinigung des Rohproduktes 4-Phenylthiome - thylstigmasta-4, 22-dien-3-on.

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S. 869), 5 ml Thiophenol, 4 ml Formaldehyd (40%oigne wässerige Lösung), 4 ml Triäthylamin und 15 ml Äthanol werden 54 h unter Rückfluss erhitzt, worauf die Mischung einer 3stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen wird, um unerwünschte Produkte zu entfernen. Durch Chromatographieren des verblei- benden Öles wird 4-Phenylthiomethylergosta-4, 7. 22-trien-3-on mit einem = 251 - 253 mJl ( = 18 400, in Äthanol) erhalten.

Beispiel 38 : Methyl-3-oxochol-4-en-24-oat (Dane etal, Zeitschr. für Physiolog. Chemie 145, [1936], S. 80) wird gemäss Beispiel 37 behandelt, wobei das Rohprodukt vor dem Chromatographieren mit ätherischem Diazomethan behandelt wird, um eine Wiederveresterung von etwaiger freier 24-Carbonsäure, die sich im Laufe der Reaktion gebildet hat, zu gewährleisten. Das Reaktionsprodukt stellt Methyl-
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3-oxo-4-phenylthiomethylehol-4-en-24-oatB e i s p i e l 39:7ss-Methyltestosteron (Zderic et al, Journ. of Am. Chem. Soc. 81, [19591 S. 432) wird gemäss dem Verfahren in Beispiel 1 behandelt, wobei 7ss-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron erhalten wird.

Beispiel 40:5 g 1&alpha;-Methyltestosteron, 4 g Toluol-p-thiol, 3 ml Formaldehyd (40%ige wässe- rige Lösung), 3 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden gemeinsam 40 h unter Rückfluss erhitzt ; dann wird das Reaktionsprodukt wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und aus Äther/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 600C ; 1 : 3) umkristallisiert. worauf erneut aus wässerigem 80% igem Methanol umkristallisiert wird
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(p-tolylthiomethyl)-testosteron( = 16820. in Äthanol) erhalten wird.

B e i s p i e l 41: 2,65 g 17&alpha;-Acetoxy - 6&alpha;-methylprogesteron (Babcock et al, Journ. of Am. Chem.

Soc. 80, [1958], S. 2904), 2 ml Thiophenol, 2 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 2 ml Tri- äthylamin und 6 ml Äthanol werden 60 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsprodukt, wie in
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(c = 0, 85, in Chloroform), # = 252 m fl ( = 21000, in Äthanol) ab. max.

B e i s p i e l 42: 16&alpha;-Methylprogesteron Marker and Crooks, Journ. of Am. Chem. Soc. 64, [1942l
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S. 2477) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt und liefert 1-Methyl-4-phenylthiomethyl- 19-nortestosteron mit einem #max. = 253,5 mu (e = 16410, in Äthanol).

Beispiel 47 : 5 g Testosteron, 5 ml Phenylthiomethanol, 3 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden unter Rückfluss 52 h erhitzt. Dann wird das Reaktionsprodukt, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und liefert 4-Phenylthiomethyltestosteron mit dem Schmelzpunkt von 142 bis 144 C.

Beispiel 48 : 5g Ocx-Fluorcortison (Fried und Sabo, Journ. of Am. Chem. Soc. 76, [1954], S. 1455), 150 ml Chloroform, 40 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung) und 40 ml konz. Salzsäure

werden 48 h gerührt, dann wird die Chloroformphase gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 9a-Fluor-17o, 20,20,21-bis-methylendisoxypregn-4-en-3,11-dion erhalten wird.

Die vorstehend genannte Verbindung wird in der in Beispiel 18 angegebenen Weise behandelt, wobei 9a-Fluor-l'1a-20, 20, 21-bis-methylendioxy-4-phenylthiomethylpregn-4-en-3, 11-dion entsteht.

Die Entfernung der schützenden bis-Methylendioxygruppe erfolgt durch Behandeln der vorstehend genannten Verbindung mit zuiger wässeriger Essigsäure bei 1000C während 8 h, wobei 9a-Fluor-4-phenyl- thiomethylcortison entsteht.

B e i s p i e l 49: 14&alpha;-Methylcortison (hergestellt durch milde alkalische Hydrolyse des 21-Acetats) wird in der in Beispiel 48 angegebenen Weise behandelt, wobei das 17&alpha;, 20,20, 21-bis-Methylendioxy- derivat entsteht.

Die vorstehend genannte Verbindung wird in das 14a-Methyl-17a, 20,20, 21-bis-methylendioxy- - 4-phenylthiomethylpregn-4-en-3,11-dion umgewandelt, welches nach Abspaltung der bis-Methylendioxygruppe, wie in den vorhergehenden Beispielen angegeben, das 14&alpha;-Methyl-4-phenylthiomethyl- cortison ergibt.

B e i s p i e l 50:20#-Hydroxypregn-4-en-3-on(Turner & Voitle, Joum. Am. Chem. Soc. 73, [1951].

S. 2283) wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise behandelt, wobei 20 E-Hydroxy-4-phenylthiome- thylpregn-4-en-3-on mit einem max. = 251 mg (e= 18 960, in Äthanol) entsteht.
EMI9.1
is pie 1 51 : 21 - Hydroxypregna - 4, 17 (20) - dien - 3 - on (patel et al, Journ. ehern.B e i s p i e l 53: 11ss-HYdroxy-17&alpha;, 20, 20, 21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on (Beyler et al, Joum.

Am. Chem. Soc. 80, [1958], S. 1517 wird wie in Beispiel 37 angegeben behandelt und liefert 11ss-Hy-
EMI9.2
Soc. 77, [1955], S. 4684) wird wie in Beispiel 48 angegeben behandelt und liefert zuerst das 1'1a, 20,20, 21-bis-Methylendioxyderivat, das dann in das 17c < , 20, 20,21-bis-Methylendioxy-4-phenylthiomethylprogna-4, 14-dien-3, 11-dion umgewandelt wird.

B e i s p i e l 56: 11ss-Hydroxy-11&alpha;-methyltesosteron (Ringold et al, Tetrahedron 2, [1958], S. 164) wird wie in Beispiel 1 angegeben behandelt und liefert 1] ss-Hydroxy-ll < x-methyl-4-phenylthiomethyl- testosteron.

Beispiel 57 : 20, 20-Äthylendioxypregn-4-en-3-on (Gut, Journ. Org. Chern. 21, [1956], S. 1327) wird in der in Beispiel 16 angegebenen Weise behandelt und liefert 20, 20-Äthylendioxy-4-phenylthio- methylpregn-4-en-3-on.
EMI9.3
S. 240), 2, 5 ml Thiophenol, 2,0 ml Triäthylamin, 2,0 ml Formaldehyd tige wässerige Lösung) und 10 ml Äthanol werden unter Ruckfluss 32 h erhitzt ; dann wird die Mischung in verdünnte Kalilauge gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert. Nach Chromatographieren über 80 g Aluminium-
EMI9.4
in Beispiel 1 angegebenen Weise behandelt und ergibt 16&alpha;-Hysroxy-4-phenylthiomethyltestosteron mit einem X = 252,5 mg. max.

B e i s p i e l 61: 16&alpha;, 17&alpha;-Benzylidendioxyprogesteron [hergestellt durch Behandlung von 16&alpha;, 17&alpha;-Di- hydroxyprogesteron (Cooley et al, Journ. Chem. Soc. [1955], S. 4373) mit Benzaldehyd in Gegenwart

EMI10.1
serige Lösung) und 20 ml Äthanol werden gemeinsam unter Rückfluss 50 h erhitzt ; dann wird das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert und aus wässerigem SOigem Methanol um-
EMI10.2

Die Abspaltung der schützend wirkenden Ketalgruppe aus der vorstehend genannten Verbindung geschieht durch Behandlung mit 90%iger wässeriger Essigsäure bei Zimmertemperatur innerhalb von 20 h. Anschliessend erfolgt Fällung durch Verdünnung mit Wasser und Umkristallisation aus wässerigem Metha-
EMI10.3
Methanol mit dem Schmelzpunkt 166 - 168 C, [&alpha;]28n = + 65 (c = 0,85, in Chloroform), X 251, 5 my (#= 18 325, in Äthanol), 17&alpha;-Hydroxy-4-phenylthiomethylpregn-4-en-3, 20-dion, Nadeln aus wässerigem Methanol mit dem
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M Journ. Am. Chem. Soc. [1956]. S. 500), 1, 5 g Thiophenol, 1, 2 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 1, 5 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden gemeinsam unter Rückfluss erhitzt.

Das Steroid löst sich allmählich auf und liefert nach 12 h eine homogene Lösung. Nach 40stündigem Erhitzen wird die Mischung abgekühlt und dann in Eis 6 h gekühlt. Der sich abscheidende kristallisierte Festkörper wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 9&alpha;-Fluor-11ss,17ss-dihydroxy-17&alpha;-methyl-4-phenylthiomethylandrost-
EMI10.5
in Form von NadelnJourn. Org. Chem. 18, [1953], S. 1166) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt und liefert ein Reaktionsprodukt, das nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan (1 :4) und aus Methanol lilo, 17ss-Di-
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spiels 1 behandelt und liefert ein gummiartiges Produkt, das durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt wird.

Die Äthereluate liefern 4-Phenylthiomethylandrost-4-en-3, 11, 17-trion als Prismen
EMI10.7

EMI11.1

: 6)trachlorkohlenstc.'f).

Beispiel 68: 11ss-Hydroxytestosteron (Bernstein et al, Journ. Org. Chem. 18, [1953], S. 1166) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt und liefert ein Reaktionsprodukt, das durch Chroma-
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S. 161) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt und liefert Äthyl-3-oxo-4-phenylthiomethylpregna-4, 17 (20)-dien-21-oat, das nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan (1 : 10) in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 C, #max. = 220,5 m (# = 25 850) und #max. = 248,5 m
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= 19770,B e i s p i e l 70 : 11&alpha;-Hydroxyprogesteron wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt und liefert ein öliges Produkt, das durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt wird.

Die Eluate, welche mit Benzol/Petroläther (Siedepunkt 40-600C) (3 : 2) und Benzol erhalten werden, ergeben ein Material, das bei Umkristallisation aus Aceton/Hexan (l : 2) 11&alpha;-Hydroxy-4-phenylthiomethylprogesteron in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 137 - 139 C, [&alpha;]Dêê = + 129 (c = 0,31, in Chloroform), #max. = 252,5 me (e= 18 015, in Äthanol) ergibt.

B e i s p i e l 71: Pregn-4-en-3, 11, 20-trion wird nach dem vorstehend angegebenen Beispiel behan-
EMI11.4

XBeispiel 72 : 7, 7-Dimethylcholest-4-en-3-on (Julia und Mitarbeiter, CompteRend., 248 [1959], S. 2489) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt und liefert 7, 7-Dimethyl-4-phenylthiomethylcholest-4-en-3-on.

Beispiel 73 : 21-Acetoxy-20, 20-äthylendioxypregn-4-en-3-on (beschrieben von Euw und Mitarbeiter, Helv. Chim. Acta 38, [1955], S.1423) wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 behandelt und anschliessend wird eine Reacylierung des Rohproduktes in Pyridin/Essigsäureanhydrid bei 500C während 2 h
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felkohlenstoff) erhalten.

Beispiel 74 : 5 g Testosteron, 5 ml ss-Mercaptopropiconsäure, 5 ml Formaldehyd (40%ige wässerige Lösung), 8 ml Triäthylamin und 12 ml Äthanol werden gemeinsam unter Rückfluss 32 h erhitzt. Dann wird die Mischung in verdünnte Salzsäure gegossen und das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, worauf die alkalische Lösung vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther erneut extrahiert wird. Der Äther wird dann neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4-(ss-Carboxyäthyl-
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:"Nujol").

Dieses Produkt ist zur Desulfurierung geeignet, wobei es 4-Methyltestosteron liefert, oder es kann durch Behandeln mit 1 Vol.-% Acetylchlorid enthaltendem Methanol unter Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur und Eingiessen in eine Natriumbicarbonatlösung sowie Extraktion mit Äther und Um-
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1602 cm'- (in Tetrachlorkohlenstoff) übergeführt werden.

Beispiel 75 : Das Verfahren des Beispiels 21 wird wiederholt, indem ss-Mercaptoäthyl-äthylsulfid (ss-Äthylthioäthanthiol) an Stelle von n-Decanthiol angewendet wird ; als Reaktionsprodukt wurde 4-(ss-Äthylthiäthylthiomethyl)-testosteron erhalten.

Claims

EMI12.1 gemeinen Formel EMI12.2 worin R Wasserstoff oder Methyl und R'einen aliphatischen Rest mit 1 - 12 Kohlenstoffatomen, einen EMI12.3 falls, z. B. durch eine Sulfhydrylgruppe und bzw. oder Hydroxyl-,. Alkoxy-, Carboxylgruppen oder Halogen, substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 3-Oxo- 2-steroide der allgemeinen Formel EMI12.4 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Formaldehyd oder einem Polymer desselben und einem ein-oder zweiwertigen Thioalkohol der aliphatischen Reihe mit 1-12 Kohlenstoffatomen im Molekül, der alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe, dessen Stammkohlenwasserstoff gegebenenfalls, z.

B. durch Hydroxyl-, Alkoxy-, Carboxylgruppen oder Halogen, substituiert sein kann, in Gegenwart eines Amins als Katalysator zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst den Formaldehyd mit dem Thioalkohol kondensiert und dann das entstehende Organothiomethanol mit dem 3-oxo-A4 -steroid in Gegenwart des Amins zur Kondensation bringt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin ein tertiäres aliphatisches Amin verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin ein tertiäres Amin verwendet, das wenigstens eine Hydroxylgruppe enthält.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioalkohol Thiophenol verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioalkohol p-Toluolthiol verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioalkohol Butanthiol verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Thioalkohol Äthylmercaptan verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Oxo-A-steroid, Thiophenol, Formaldehyd, Triäthylamin und Äthanol gemeinsam unter Rückfluss erhitzt.