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Verfahren zur Herstellung neuer Ester von Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester von Steroiden der allgemeinen Formel
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Stellung 1, 2 bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das betreffende Steroid mittels eines funktionell reaktiven Derivats einer ss- (p-Alkoxyphenyl)-propionsäure der Formel
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worin R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, verestert. Diese neuen Steroidester zeichnen sich dadurch aus, dass sie im Vergleich zu den freien Steroiden eine verbesserte Aktivitätsdauer aufweisen. Die Hauptrepräsentanten der Steroidausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren
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dien-3, 20-don-11, 17cl, 21-triol (Prednisolon).
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Veresterung
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(p-Alk-oxyphenyl)-propionsäure der angegebenen Formel durchgeführt. Man arbeitet dabei gewöhnlich in Lösung, z. B. in Pyridin oder in einem neutralen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther oder Chloroform, bei einer Temperatur zwischen 00 und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, im allgemeinen etwa bei Zimmertemperatur, bei Reaktionszeiten von 1/2 bis 72 h. Die Reaktionszeit sowie die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, und das Verhältnis der Reaktionskomponenten können variiert werden.
Bei der Veresterung von 17c < -Oxyprogesteron ist es, wie gefunden wurde, zweckmässig, ein Säureanhydrid als Veresterungsmittel zu verwenden und die Reaktion in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z. B. p-Toluolschwefelsäure, durchzuführen, wodurch die Veresterung in der 17-Stellung erfolgt.
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Insbesondere die höheren Vertreter dieser neuen Ester zeigen eine ausserordentlich lang anhaltende hormonale Wirksamkeit und einige von ihnen sind in den im allgemeinen für Injektionszwecke verwendeten Lösungsmittel, wie Sesamöl und Erdnussöl, gut löslich. Zum Nachweis der verlängerten Wirksamkeit wurden einige der gemäss der Erfindung hergestellten Ester unter Anwendung verschiedener pharmakologischer Testverfahren geprüft. Bei Anwendung der von Junkmann (Arch. Exper. Path. u. Pharmakol. 223 [1954], S. 280) beschriebenen Thymus-Gewichtsmethode wurde festgestellt, dass die Wirkungsdauer der gemäss der Erfindung hergestellten Ester diejenige der nichtveresterten Steroide während eines Beobachtungszeitraumes von 8 Tagen nach einer einzigen intramuskulären Einspritzung von 4 bzw. 8 mg/100 g wesentlich übersteigt.
Die bei Anwendung dieses Testverfahrens erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.
Tabelle 1 :
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<tb>
<tb> Ester <SEP> : <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> Thymusgewicht <SEP> 8 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> einer
<tb> Ester/100 <SEP> g <SEP> einzigen <SEP> intramuskulären <SEP> Injektion
<tb> Ratte <SEP> : <SEP> in <SEP> mg/100 <SEP> gRatte <SEP> : <SEP>
<tb> Cortison-21-ss- <SEP> (p-methoxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 8 <SEP> 75,7
<tb> Cortison-21-ss- <SEP> (p-hexoxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 8 <SEP> 77, <SEP> 1
<tb> Cortison-21-ss- <SEP> (p-octoxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 8 <SEP> 79, <SEP> 7
<tb> Hydrocortison-21-ss- <SEP> (p-octoxyphenyl)-
<tb> - <SEP> propionat <SEP> 8 <SEP> 107,6
<tb> Kontrolltiere <SEP> - <SEP> 146.
<SEP> 3
<tb>
Ferner wurde festgestellt, dass 11-Desoxycorticosteron, das ausser der wohlbekannten Wirkung auf den Wasser- und Elektrolythaushalt ungefähr 1/6 der schwangerschaftsfördernden Wirkung des Progesteron besitzt, nach der Veresterung eine erstaunlich starke schwangerschaftsfördernde Wirkung zeigte, wie die Untersuchung 16 Tage nach einer einzigen intramuskulären Injektion bei mit Estradiol vorbereiteten, noch nicht geschlechtsreifen Kaninchen ergab. Unter diesen Versuchsbedingungen ist die schwangerschaftsfördernde Wirkung des Progesteron sehr gering, wenn eine solche überhaupt vorhanden ist. Ausserdem wurde festgestellt, dass, obgleich 17 < x-Oxyprogesteron keine schwangerschaftsfördernde Wirkung besitzt, seine Ester mit Säuren der Formel (I) eine erstaunlich starke schwangerschaftsfördernde Wirkung zeigen.
Die Experimente wurden folgendermassen durchgeführt :
Infantile Kaninchenweibchen wurden 6 Tage mit täglichen Dosen von 5, 0 Jlg Östradiol- (3, 178) in 0,5 ml Erdnussöl vorbehandelt. Am 7. Tag wurde eine einzige Injektion eines der neuen Ester in Erdnussöl intramuskulär gegeben. Die folgenden 16 Tage wurde eine tägliche Dosis von 0, 5 gag Östradiol verabfolgt. Am 17. Tag nach der Ester-Injektion wurden die Tiere geschlachtet, die Uteri präpariert und Serienschnitte angefertigt und die progestative Wucherung der Gebärmutterschleimhaut wurde nach McPhail (J. Physiol. 83 [1934], S. 145) auf einer Basis von + 1 bis + 4 geschätzt.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben, in welche auch Progesteron und das bekannte 17 ct-Oxypro- gesteron zum Vergleich aufgenommen wurden :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> mg <SEP> Dosis <SEP> Durchschnittsprogestative
<tb> Wucherung
<tb> Progesteron <SEP> 20 <SEP> 0,8
<tb> 17a-Oxyprogesteron-17- <SEP> 20 <SEP> 2,4
<tb> - <SEP> capronat <SEP>
<tb> 17α-Oxyprogesteron-17-ss-
<tb> - <SEP> (p-butoxyphenyl)-propionat <SEP> 20 <SEP> 3,0
<tb> 17α
-Oxyprogesteron-17-ss-
<tb> -(p-octoxyphenyl)-propionat <SEP> 20 <SEP> 2,0
<tb> 17 <SEP> (x-Oxyprogesteron-17-3- <SEP>
<tb> -(p-hexophenyl)-propionat <SEP> 20 <SEP> 2,5
<tb> 11-Desoxycorticosteron-21-
<tb> -(p-hexoxyphenyl)-propionat <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb>
Es ist aus der Tabelle ersichtlich, dass die neuen Ester einen beachtlichen Fortschritt in der Hormon-
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Nachstehend werden Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren und dessen Produkte gegeben, die jedoch nicht besagen sollen, dass sich die Erfindung auf dieselben beschränkt.
Beispiel l : Eine Mischung von 1,5 g 17α-Oxyprogesteron, 3, 9 g8- (p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid, 0. 6 g p-Toluolschwefelsäure und 50 ml trockenes Benzol wurden im Dampfbad für 10 min erhitzt, bis sich eine klare Lösung ergab. Die Reaktionsmischung wurde unter Ausschluss von Feuchtigkeit für 48 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf eine Mischung von Pyridin und Wasser zugesetzt wurde, um an der Reaktion unbeteiligtes Säureanhydrid auszufällen. Die Lösung wurde für weitere 24 h stehen gelassen und dann mit einer Mischung von gleichen Teilen Äther und Äthylacetat durchgeschüttelt.
Der erhaltene organische Extrakt wurde von der wässerigen Schicht getrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Ester-Äthylacetat-Benzol-Lösung zur Trockene verdampft. Das verbleibende Öl wurde an Tonerde chromatographiert und die durch Elution mit BenzolHexan (1 : 1 und 4 : 1) erhaltenen Anteile wurden im Vakuum zur Trockene verdampft.
Der Rückstand bestand aus 17a-Hydroxy-progesteron-17-ss- (p-methoxyphenyl)-propionat, mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138 , nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Hexan und Isopropyläther.
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Beispiel 2 : 1, 5 g 17α-Oxyprogesteron wurden mit 4, 8 g ss-(p-Butoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 1 verestert. Das erhaltene 17α-Oxyprogesteron-17-ss-(p-butoxy- phenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 108 bis 1090.
[ a ]bo= +400 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 3 : 1, 5 g 17a-Oxyprogesteron wurden mit 5,4 g ss-(p-Pentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17a-Oxyprogesteron-17- -ss-(p-pentoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 91 bis 930.
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p =-)-39 Beispiel 4 : 1,5 g 17a-Oxyprogesteron wurden mit 5, 4 g ss-(p-Isopentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17a-Oxyprogesteron-
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17-B- (p-isopentoxyphenyl) -propionatBeispiel 5 : 1, 5 g 17a-Oxyprogesteron wurden mit 5,5 g ss-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäurean hydrid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17a-Oxyprogesteron-17-
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Beispiel 6 : 1, 5 g 17 < x-Oxyprogesteron wurden mit 5,8 g ss-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17ct-Oxyprogesteron-
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a : Jbo= +380Beispiel 7: 1,5 g 17α-Oxyprogesteron wurden mit 6, 1 g ss-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 17α-Oxyprogesteron-17- -ss- (p-octoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 42 bis 45 .
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a ]Beispiel 8: 1,5 g 17α-Oxyprogesteron wurden mit 7, 3 g ss-(p-Dodecyloxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verestert.
Das erhaltene 17α-Oxyprogesteron- - 17-ss- (p-dodecyloxyphenyl)-propionat wurde in Form eines farblosen Öls aus einer Mischung von Hexan
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temperatur 24 h stehen gelassen, wobei dafür gesorgt wurde, dass keine Feuchtigkeit zutreten konnte.
Dann wurde fein gestossenes Eis zugesetzt, um das von der Reaktion nicht erfasste Säureanhydrid auszuscheiden und eine Mischung von gleichen Volumen von Äther und Äthylacetat wurde unter kräftigem Schütteln zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser, in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Lösung zur Trockene verdampft.
Der Rückstand
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(p-methoxyphenyl)-propionat,Beispiel 10 : Einer Lösung von 1 g 11-Desoxycorticosteron in 15 ml wasserfreien Pyridins wurde eine Lösung von 1 g ss-(p-Propionoxyphenyl)-propionsäurechlorid in 15 ml wasserfreiem Chloroform tropfenweise unter Schütteln zugesetzt, wobei dafür gesorgt wurde, dass die Reaktionsmischung auf einer Temperatur von zirka 00 und frei von Feuchtigkeit gehalten wird. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung 1 h bei 0 , und schliesslich weitere 16 - 24 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Schliesslich wurde feingestossenes Eis zugesetzt, um an der Reaktion nicht beteiligtes Säurechlorid zu entfernen und eine Mischung von gleichen Teilen Äther und Äthylacetat wurde unter kräftigem Schütteln zugesetzt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Lösung zur Trockene verdampft. Der Rückstand besteht aus 11-Desoxycorticosteron-21- -ss-(p-propionoxyphenyl)-propionat, welches nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei'130 bis 1310 schmilzt.
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chlorid nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosterbn-21-ss- (p-isobutoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 127 bis 1280.
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K] Beispiel 12 : 1 g 11-Desoxycorticosteron wurde mit 2, 2 g ss-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosteron-
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21- B- (p-hexoxyphenyl) -propionatBeispiel 13 : l g 11-Desoxycorticosteron wurde mit 2, 8 g ss-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosteron-
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21-B- (p-heptoxyphenyl) -propionathydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene 11-Desoxycorticosteron- -21-ss-(p-octoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 79 bis 80 .
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+112 Beispiel 16: 1 g Cortison wurde mit 1 g ss-(p-Butoxyphenyl)-propionsäurechlorid nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert.
Das erhaltene Cortison-21-ss-(p-butoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 183 bis 1850.
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1 20= +1580Beispiel 17: 1 g Cortison wurde mit 1 g ss- (p-Isobutoxyphenyl)-propionsäurechlorid nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ss-(p-isobutoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 167 bis 1690.
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Ct JBeispiel 19 : 1 g Cortison wurde mit 2, 1 g ss-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Cortison-21-ss-(p-heptoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 169 bis 1710.
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Ct Jg = +1470Beispiel 20 : l g Cortison wurde mit 2,3 g ss-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert.
Das erhaltene Cortison-21-ss-(p-octoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 138 bis 1400.
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+142 (cBeispiel 23 : 1 g Hydrocortison wurde mit 1 g ss-(p-Butoxyphenyl)-propionsäurechlorid nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21- (p-butoxyphenyl)- - propionat hat einen Schmelzpunkt von 135 bis 137 .
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t] p = +118 phenyl-propionat hat einen Schmelzpunkt von 126 bis 1270.
[α]D = +109 (c = 1 in Dioxan).
Beispiel 26 : l g Hydrocortison wurde mit 2,3 G ss-(p-Octoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Hydrocortison-21-ss-(p-octoxyphe-
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+108 Beispiel 28: 1 g Prednison wurde mit 2 g ss-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednison-21-ss- (p-hexoxyphenyl)-propionat hat einen Schmelzpunkt von 177 bis 1780.
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Beispiel 31 : 1 g Prednisolon wurde mit 2 g ss-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednisolon-21-ss-(p-hexoxyphenyl)-pro-
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a ]Beispiel 32 : 1 g Prednisolon wurde mit 2, 1 g ss-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäureanhydrid nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren verestert. Das erhaltene Prednisolon-21-ss- (p-heptoxyphenyl)-
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propionatPATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren, zur Herstellung neuer Ester von Steroiden der allgemeinen Formel
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EMI6.5
Stellung 1, 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das betreffende Steroid mittels eines funktio- nell reaktiven Derivats einer ss- (p-Alkoxyphenyl)-propionsäure der Formel
EMI6.6
worin R eine Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, verestert.