AT205678B - Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester des 17 α-Oxyprogesterons mit protrahierter Wirkungsdauer - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester des 17   a-Oxyprogesterons   mit protrahierter Wirkungsdauer 
Das   nK-Oxyprogesteron   zeigt nach Angaben von Butenandt (Naturwissenschaften, Bd. 30, Seite 4) im Claubergtest bei einer Dosis von 5 mg am Kaninchen noch keine progestative Wirksamkeit. 



   Es ist daher   überraschend,   dass manche seiner bisher nicht beschriebenen Ester sich unter etwas abgeänderten aber untereinander gleichen Bedingungen durch eine progestative Wirksamkeit auszeichnen, die diejenige des Progesterons nicht nur zum Teil sogar erheblich übertrifft, sondern dabei auch ganz erheblich länger anhält. 



   So ergibt sich bei einmaliger Injektion der Lösung von je 10 mg Substanz in Sesamöl beim mitöstradiol vorbehandelten infantilen Kaninchen die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführte Wirkungsdauer. 
 EMI1.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> : <SEP> Dauer <SEP> : <SEP> das <SEP> entspricht <SEP> einer <SEP> Verlängerung <SEP> der
<tb> Tage <SEP> : <SEP> Wirkungsdauer <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> um <SEP> ;

   <SEP> 
<tb> Progesteron <SEP> 5 <SEP> 1/2 <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 
<tb> 17&alpha;-Oxyprogesteron-propionat <SEP> 5 <SEP> 1/2 <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 
<tb> - <SEP> butyrat <SEP> 8 <SEP> 45 <SEP> To
<tb> t1 <SEP> U <SEP> -valerianat <SEP> 11 <SEP> 1/2 <SEP> 110%
<tb> - <SEP> caprona. <SEP> t <SEP> 11 <SEP> 100 <SEP> %
<tb> - <SEP> öaanthat <SEP> 8 <SEP> 1/2 <SEP> 55 <SEP> % <SEP> 
<tb> ""-capryla. <SEP> t <SEP> 3 <SEP> < <SEP> 0 <SEP> T" <SEP> 
<tb> 
 
Aufnahmen von Uterusschnitten jeweils am 10. Tage nach der Injektion zeigen, dass beim Valerianat   und Capronat   die Sekretionsphase noch voll besteht, während sie beim Progesteron schon wieder ganz verschwunden ist. 



   Diese Ergebnisse ermöglichen die Entwicklung von Hormonpräparaten für die Humanmedizin, welche es gestattet, mit Hilfe einer einzigen Injektion die Sekretionsphase des Uterus über einen physiologisch richtigen Zeitraum aufrecht zu erhalten. 



   Wichtig ist hiefür wegen der voraussichtlich erforderlichen relativ hohen Konzentrationen auch, dass die neuen Ester gute Löslichkeit wenigstens in bestimmten zur Injektion geeigneten Lösungsmitteln aufweisen, was für die bisher einzig in der Literatur erwähnten   17 < x-Oxyprogesteronester,   nämlich das Acetat und das Benzoat, keineswegs zutraf. 



     Die neuen wertvollen 17&alpha;-Oxyprogesteronester können   nach an sich bekannten Methoden in   der Wei -   se hergestellt werden, dass   man ein 17&alpha;-Oxy-20-ketopregnen,   dessen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vom C-Atom 5 ausgeht und das in 3-Stellung eine in der Oxydationsstufe der Ketone oder der sekundären Alkohole vorliegende sauerstoffhaltige Gruppierung trägt, mit reaktionsfähigen Säurederivaten wie Halogeniden   oderAnhydriden   von   aliphatischen Carbonsäuren   mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen umsetzt, worauf man die sauerstoffhaltige Gruppe in 3-Stellung, soferne sie im Ausgangsstoff in der   Oxydationsstufe   der sekundären Alkohole vorlag,

   nach vorausgegangener Wiederaufhebung ihrer intermediär eingetretenen Veresterung im Wege partieller Verseifung nach an sich bekannten Methoden zur Ketogruppe oxydiert. 



    Beispiel 1: 1g17&alpha;-Oxyprogesteron werden mit 30 cm frisch destilliertem Valeriansäureanhydrid   15 Stunden unter Stickstoff auf 160 bis 165  C erhitzt. Das überschüssige Anhydrid wird mit Wasser und 

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 Pyridin zersetzt und das   17IX-ValeriallAt     mitÄther ausgezogen. Nach Waschen des Ätherauszuges mitver-   dünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum bis zur Trockne abge-   dampft und das rohe 17K-Oxyprogesteron-17-valerianat aus Isopropyläther umMistallisiert. F. =137-139  C.    
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 = + 5901, 056 g p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff umgesetzt. Das überschüssige Anhydrid wird dann mit Wasser und Pyridin zersetzt und der Ester ausgeäthert.

   Nach Waschen des Ätherauszuges mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum   bis zur Trockne abgedampft. Das so erhaltene rohe 3-Enol-17&alpha;-oxyprogesteron-3, 17-dipropionat wird in 40 cm Methanol gelöst und in Gegenwart von 1, 4 cm3 konz.Salzsäure1 Stunde am Rückfluss partiell ver-   seift. Das Methanol wird dann im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und das   17&alpha;-Oxyprogesteron-17-   propionat aus Isopropyläther umkristallisiert. F. = 160 - 1620 C (derbe Nadeln)   r < x] 0= + 61    (c = 1, in Chloroform). 
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    3 : 40Wasserdampf   abgeblasen und der Destillationsrückstand mit Äther extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet.

   Das zurückbleibende Öl wird mit Pentan zur Kristallisation gebracht und das rohe   17&alpha;-Oxypreg-   
 EMI2.3 
 dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird der trockene Rückstand aus Isopropyläther oder Methanol umkristallisiert (derbe Nadeln). Das so gewonnene   17a-Oxypregnenolon-17-capronat   schmiltzt bei 
 EMI2.4 
   - 146, 50 C. [IX] In analoger Weise werden dargestellt: 17&alpha;-Oxyprogesteron-butyrat, F. = 123, 5 - 124,5 C [&alpha;] D = +54  (c = l, in Chloroform),   
 EMI2.5 
 
Löslichkeiten im Vergleich zu Progesteron und zu   17&alpha;-Oxyprogesteron-17-acetat: (mg/cm3 (bei   Raumtemperatur). 
 EMI2.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> : <SEP> Sesamöl <SEP> Laevulinsäurebutylester
<tb> Progesteron <SEP> 16-20 <SEP> 80-90 <SEP> 
<tb> 17 < x-Oxyprogesteron-17-aceta. <SEP> t <SEP> -0, <SEP> 5 <SEP> 5-8
<tb> 1.'t-propionat <SEP> 7-10 <SEP> 70-80 <SEP> 
<tb> -butyrat <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 130
<tb> -valerianat <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 80
<tb> ""-capronat <SEP> 25-29 <SEP> 350-400 <SEP> 
<tb> " <SEP> " <SEP> -önanthat <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 100
<tb> " <SEP> " <SEP> -caprylat <SEP> mischbar <SEP> mischbar
<tb> 
 
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 stand wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlosung mit   2n-Salzsäure,   Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum unter Stickstoff eingedampft.

   Der bald 

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 kristallisierende Rückstand wird mit Pentan verrieben und ergibt nach dem Absaugen 2, 2g   g 17IX-Oxypro-   gesteron-önanthat mit einem Schmelzpunkt von 95 - 104  C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyl- äther verbleiben 1, 8 g mit einem Schmelzpunkt von 108-110  C. Weitere Umkristallisation erhöht den Schmelzpunkt auf   113,     5-115    C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.1 Herstellung neuer progestativwirksamer Ester des Ta-Oxyprogesteronssetzt, worauf man die sauerstoffhaltige Gruppe in 3-Stellung, sofeme sie im Ausgangsstoff in der Oxydationsstufe der sekundären Alkohole vorlag, nach vora usgegangener Wiederavfhebung ihrer intermediär eingetretenen Veresterung im Wege partieller Verseifung nach an sich bekannten Methoden zur Ketogruppe oxydiert.