DE1643034C3 - Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern tertiärer bzw, sterisch gehinderter sekundärer Steroidalkohole, 17beta-Nitryloxy-17alphaÄthinyl-4-östren-3-on sowie dieses enthaltendes Mittel - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern tertiärer bzw, sterisch gehinderter sekundärer Steroidalkohole, 17beta-Nitryloxy-17alphaÄthinyl-4-östren-3-on sowie dieses enthaltendes MittelInfo
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Description
Substanz Schwellenwert
mg
In der deutschen Patentschrift 1192199 und dem
französischen Brevet Special de Medicament Nr. 2478 25 I 17^-NitryIoxy-17«-äthmyl- 0,001—0,003
werden Salpetersäureester primärer bzw. sekundärer 4-östren-3-on
Steroidalkohole beschrieben. Es handelt sich dabei II 17/?-Hydroxy-17ix-äthinyl- 0,06
um Ester sterisch nicht gehinderter Hydroxylgruppen. 4-östren-3-on
Diese Ester zeichnen sich durch eine gegenüber Nitro- m 17/?-Acetoxy-17«-äthinyl- 0,01
glycerin und Papaverin stärkere und langer anhaltende 30 4-östren-3-on
vasodilatatorische Wirkung auf die Coronargefäße
vasodilatatorische Wirkung auf die Coronargefäße
aus. Ihre Herstellung erfolgt durch Veresterung der Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen
freien Steroidalkohole mit einer M'schung aus Acet- Verfahrensprodukte mit den in der galenischen Pharanhydrid
und konzentrierter Salpetersäure bei —10 mazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Ge-
bis —5°C innerhalb von 20 Minuten. 33 schmackskorrigentien nach an sich bekannten Me-
Es wurde nun gefunden, daß sich diese Reaktion thoden zu den üblichen Arzneimittelformen verüberraschenderweise
unter den angegebenen Be- arbeitet. Für die orale Applikation kommen insbedingungen
auch auf Steroide mit tertiären und sterisch sondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspengehinderten
sekundären Hydroxylgruppen anwenden sionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale
läßt. 40 Applikation insbesondere ölige Lösungen in Ampullen
Die Erfindung betrifft demnach 17/?-Nitryloxy- zur Injektion.
17<x-äthinyl-4-östren-3-on. Beispiel 1
17<x-äthinyl-4-östren-3-on. Beispiel 1
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur
Herstellung von Salpetersäureestern tertiärer bzw. Man versetzt 7,1 ml auf —100C abgekühltes Acet-
sterisch gehinderter sekundärer Steroidalkohole, da- 45 anhydrid mit 4,55 ml Salpetersäure (D =■ 1,50) und
durch gekennzeichnet, daß man die Steroid verbin- gibt unter Rühren eine Lösung von 1,0 g 3/9,5-Didungen,
die außer der tertiären bzw. sterisch gehin- hydroxy-5A-cholestan-6-on in 30 ml Chloroform hinderten
sekundären Hydroxylgruppe noch weitere zu. Nach 30 Minuten wird die Mischung in Eisprimäre und sekundäre Hydroxylgruppen, Doppel- wasser gegossen, das man mit Chloroform extrahiert,
bindungen, gesättigte und ungesättigte ein- oder 50 Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatzweiwertige
aliphaiische Reste, Alkoxy-, Acyloxy- lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und
und/oder Ketogruppen enthalten können, bei Tempe- im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus
raturen zwischen -0 und -6O0C mit einer Mischung Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Man eraus
Acetanhydrid und konzentrierter Salpetersäure hält 960 mg 3/?,5-Dinitryloxy-5v-cholestan-6-on vom
umsetzt. Eventuell vorhandene weitere Hydroxyl- 55 Schmelzpunkt 142,5 bis 1430C.
gruppen werden dabei ebenfalls verestert. Für die .
gruppen werden dabei ebenfalls verestert. Für die .
erfindungsgemäße Umsetzung ist es unerheblich, ob B e 1 s ρ 1 e 1 2
man ein geeignetes Lösungsmittel hinzusetzt. Als Man versetzt 14,2 ml auf -1O0C abgekühltes
Lösungsmittel ist beispielsweise ein halogenierter Acetanhydrid langsam mit 9,1 ml konzentrierter
Kohlenwasserstoff geeignet. Mit Hilfe der Dünn- 60 Salpetersäure (D --= 1,50) und gibt unter Rühren eine
schichtchromatogniphie wurde festgestellt, daß die Lösung von 2,0 g 17-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion
Reaktionszeit oftmals nur wenige Minuten beträgt. in 40 ml Chloroform hinzu. Die Mischung wird 30 Mi-Zur
Isolierung und Reinigung der Salpetersäureester nuten weitergerührt, dann in Eiswasscr gegossen und
können die üblichen Methoden, wie Eiswasserfällung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird
bzw. Extraktion und Kristallisation, herangezogen 65 mit Natriumhydrogcncarbonatlösung und Wasser
werden. Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ. neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein-
Es ist überraschend, daß die Bedingungen für die geengt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan
Veresterung von primären und sekundären Steroid- umkristallisiert. Man erhält 1,30 g 17-Nitryloxy-
4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 174 bis ^" Beispiel 8
UV: ε210 = 17 200 (Methanol). 1,0 g n-Hydroxy^l-acetoxy^-pregnen-S^O-dion
R · - . wird unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen
ßeispiel j 5 umgesetzt. Ausbeute: 850mg H-Nitryloxy-ll-acet-
3,0 g n-Hydroxy-lQ-nor^-pregnen-S.ZO-dion wer- oxy-4-pregnem-3,20-dion vom Schmelzpunkt 149°C
den unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen (Aceton/Hexan).
umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. R _ ; „ „; _ , 0
Mit 14,9 bis 16,5% Aceton/Pentan erhält man nach P
dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 990 mg io 1,0g 11/3,17-Dihydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-
17-Nitryloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelz- 3,20·dion wird unter den im Beispiel 7 angegebenen
punkt 165.5 bis 1660C. Bedingungen umgesetzt. Ausbeute: 1,19 g 11/3,17-Di-
UV: ε239 = 17 900 (Methanol). nitryloxy - 21 - acetoxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion vom
n . ... Schmelzpunkt 123 0C.
Be ι sp iel 4
Be ι sp iel 4
2,0 g 17,8-Hydroxy-17,x-äthinyl-4-östren-3-on wer- ^ B e i s ρ i e 1 10
den unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen 1,0 g 9-Fluor-ll|S,17-dihydroxy-21-acetoxy-16»-meumgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im Bei-Mit 10,0 bis 11,5% Aceton/Pentan erhält man nach spiel 7 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Man crdem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 478 mg 20 hält 850 mg 9-Fluor-ll/3,17-dinitryloxy-21-acetoxy-17/3-Nitry!oxy-17<*-äthinyl-4-östren-3-onvom S'hmelz- 16«-m?.thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 127,5 bis 129°C. purkt 136°C (Aceton/Hexan).
den unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen 1,0 g 9-Fluor-ll|S,17-dihydroxy-21-acetoxy-16»-meumgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im Bei-Mit 10,0 bis 11,5% Aceton/Pentan erhält man nach spiel 7 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Man crdem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 478 mg 20 hält 850 mg 9-Fluor-ll/3,17-dinitryloxy-21-acetoxy-17/3-Nitry!oxy-17<*-äthinyl-4-östren-3-onvom S'hmelz- 16«-m?.thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 127,5 bis 129°C. purkt 136°C (Aceton/Hexan).
UV: ε239 = 17 600 (Methanol). . -J11
Beispiel 5 25 1Og öa-Fluor-ll/S-hydroxy^l-acetoxy-loa-me-
Man versetzt bei —60°C 7,0 ml Acetanhydrid mit thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im
4,5 ml konzentrierter Salpetersäure (D = 1,50), gibt Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Man
1,0g 6-Chlor-17-hydroxy-lx,2«-methylen-4,6-pre- erhältl,08g6*-Fluor-ll/3-nitryloxy-21-acetoxy-16'\-
gnadien-3,20-dion hinzu und rührt 45 Minuten bei methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt
—6O0C. Die Mischung wird in Eiswassergegossen, die 30 184 bis 1850C (Aceton/Hexan).
Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Va- ...
kuum getrocknet und aus Methanol/Methylenchlorid Beispiel iz
umkristallisiert. Man erhält 888 mg 6-Chlor-17-nitryl- Aus 1,0 g oiX-Fluor^-chlor-ll/S-hydroxy^l-acet-
oxy-la,2<x-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom oxy-loa-methyl-l^-pregnadienO^O-dion erhält man
Schmelzpunkt 169 bis 169,5°C. 35 unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen
UV: e281 = 17 200 (Methanol). 620 mg 6«-FIuor-9-chIor-ll/S-nitryloxy-21-acetoxy-
. . 16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelz-
Beisp 1 e 1 6 punkt m bis 176oC (Aceton/Hexan).
In einem Gemisch aus 1,75 ml Acetanhydrid und n . -I11
1,15 ml Salpetersäure (D = 1,50) löst man bei -1O0C 40 B e 1 s ρ 1 e 1 υ
500 mg n-Hydroxy^l-acetoxy-M-pregnadienO.ll- 1,0 g S-Hydroxy-Sß-acetoxy-Sa-cholestan-o-on wird 20-trien und rührt 85 Minuten bei —100C. Nach unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen umZusatz von Wasser wird abgesaugt, mit Wasser ge- gesetzt. Ausbeute: 860mg S-NitryloxyO/i-acetoxywaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5«-cholestan-6-on vom Schmelzpunkt 109,5 bis 110°C nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 464 mg 45 (Methanol).
1,15 ml Salpetersäure (D = 1,50) löst man bei -1O0C 40 B e 1 s ρ 1 e 1 υ
500 mg n-Hydroxy^l-acetoxy-M-pregnadienO.ll- 1,0 g S-Hydroxy-Sß-acetoxy-Sa-cholestan-o-on wird 20-trien und rührt 85 Minuten bei —100C. Nach unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen umZusatz von Wasser wird abgesaugt, mit Wasser ge- gesetzt. Ausbeute: 860mg S-NitryloxyO/i-acetoxywaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5«-cholestan-6-on vom Schmelzpunkt 109,5 bis 110°C nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 464 mg 45 (Methanol).
17-Nitryloxy-21-acetoxy-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion UV: ε1ββ = 8950 (Endabsorption, Cyclohexan).
vom Schmelzpunkt 165 bis 166°C. D . . . ΛΛ
UV: em = 16 100 (Methanol). Beispiel 14
. 500 mg 3/3,6/?- Diacetoxy-Soc-cholestan-S-ol werden
B e 1 s ρ 1 e 1 7 5o unter ^n jm j|ejspje| 7 angegebenen Bedingungen um-
In einem Gemisch aus 3,5 ml Acetanhydrid und gesetzt. Man erhält 440 mc ^-Nitryloxy-S/S.o/J-diacet-
2,3 ml Salpetersäure (D — 1,50) löst man bei —10°C oxy-5a-cholestan als zähes ^t.
1,0g oa-Fluor-ll/J^l-dihydroxy-lOÄ-mzthyl-M-prc- R . · 1 ic
gnadien-3,20-dion und rührt 20 Minuten bei -10°C. Beispiel 13
Nach Zugabe von Wasser wird abgesaugt, mit Wasser 55 1,75 g 3«,17/?-Diacetoxy-5/S-androstan-ll/3-ol wer-
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem den unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen
Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man umgesetzt. Ausbeute: 330 mg ll/3-Nitryloxy-3a,17/?-di-
l^gort-Fluor-ll/^l-dinitryloxy-lOÄ-methyl-M-pre- acetoxy-5/3-androstan vom Schmelzpunkt 146 bis
gnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 194 bis 196°C. 147,5°C (Aceiton/Hexan).
UV: e23a = 16 200 (Methanol). 60 UV: ε18β = 5930 (Endabsorption, Cyclohexan).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Salpetersäure- letztere mit organischen Säuren nur unter drastischen
estern tertiärer bzw. sterisch gehinderter sekun- 5 Bedingungen (hohe Temperaturen, lange Reaktionsdärer
Steroidalkohole, dadurch gekenn- zeiten) verestert werden.
ζ e i c h η e t, daß man die Steroidverbindungen, Die neuen Salpetersäureester zeigen abgesehen von
die außer der tertiären bzw. sterisch gehinderten der bereits genannten Herzaktivitat eine spezifische
sekundären Hydroxylgruppe noch weitere primäre Hormonaktivität, die in einigen Fällen diejenige des
und sekundäre Hydroxylgruppen, Doppelbin- io freien Alkohols und auch diejenige des entsprechenden
düngen, gesättigte und ungesättigte ein- oder zwei- Essigsäureesters noch übertrifft,
wertige aliphatische Reste, Alkoxy-, Acyloxy- In der folgenden Tabelle wird die Überlegenheit der
wertige aliphatische Reste, Alkoxy-, Acyloxy- In der folgenden Tabelle wird die Überlegenheit der
und/oder Ketogruppen enthalten können, bei neuen Verbindungen im subcutanen Clauberg-Test
Temperaturen zwischen -0 und -60°C mit einer am Beispiel des 17/S-Nityloxy-17«-äthinyl-4-östren-Mischung
aus Acetanhydrid und konzentrierter 15 3-ons (I) gezeigt. Als Vergleichssubstanzen dienen
Salpetersäure umsetzt. der entsprechende freie Alkohol (II) und dessen
2. 17/?-Nitryloxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on. 17/?-Acetat (III).
3. Arzneimittel auf Basis vom Wirkstoff gemäß
Anspruch 2. Clauberg-Test
20 (Gestagene Wirkung am Kaninchen-Uterus)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC041139 | 1967-08-11 | ||
| DESC041139 | 1967-08-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643034A1 DE1643034A1 (de) | 1971-05-06 |
| DE1643034B2 DE1643034B2 (de) | 1976-01-08 |
| DE1643034C3 true DE1643034C3 (de) | 1976-08-26 |
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