DE1643034B2 - Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern tertiärer bzw. sterisch gehinderter sekundärer Steroidalkohole, 17beta-Nitryloxy-17alphaÄthinyl-4-östren-3-on sowie dieses enthaltendes Mittel - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern tertiärer bzw. sterisch gehinderter sekundärer Steroidalkohole, 17beta-Nitryloxy-17alphaÄthinyl-4-östren-3-on sowie dieses enthaltendes MittelInfo
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Description
3. Arzneimittel auf Basis vom Wirkstoff gemäß
Anspruch 2. Clauberg-Test
ao (Gestagene Wirkung am Kaninchen-Uterus)
| Substanz | Schwellenwert |
| mg | |
| I 17/?-Nitryloxy-17a-äthinyl- 4-östren-3-on |
0,001—0,003 |
| II 17£-Hydroxy-17.-v-äthinyl- 4-östren-3-on |
0,06 |
| III 17/3-Acetoxy-17a-äthinyl- 4-östren-3-on |
0,01 |
In der deutschen Patentschrift 11 92 199 und dem französischen Brevet Special de Medicament Nr. 2478 35
werden Salpetersäureester primärer bzw. sekundärer Steroidalkohole beschrieben. Es handelt sich dabei
um Ester sterisch nicht gehinderter Hydroxylgruppen. Diese Ester zeichnen sich durch eine gegenüber Nitroglycerin
und Papaverin stärkere und langer anhaltende 30 vasodilatatorische Wirkung auf die Coronargefäße
aus. Ihre Herstellung erfolgt durch Veresterung der Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen
freien Steroidalkohole mit einer Mischung aus Acet- Verfahrensprodukte mit den in der galenischen Phar-
anhydrid und konzentrierter Salpetersäure bei —10 mazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Ge-
bis — 5°C innerhalb von 20 Minuten. 35 schmackskorrigentien nach an sich bekannten Me-
Es wurde nun gefunden, daß sich diese Reaktion thoden zu den üblichen Arzneimittelformen ver-
überraschenderweise unter den angegebenen Be- arbeitet. Für die orale Applikation kommen insbe-
dingungen auch auf Steroide mit tertiären und sterisch sondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspen-
gehinderten sekundären Hydroxylgruppen anwenden sionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale
läßt. 40 Applikation insbesondere ölige Lösungen in Ampullen
Die Erfindung betrifft demnach 17/3-Nitryloxy- zur Injektion.
17«-äthinyl-4-östren-3-on. Beispiel 1
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur
Herstellung von Salpetersäureestern tertiärer bzw. Man versetzt 7,1 ml auf —100C abgekühltes Acetsterisch
gehinderter sekundärer Steroidalkohole, da- 45 anhydrid mit 4,55 ml Salpetersäure (D = 1,50) und
durch gekennzeichnet, daß man die Steroidverbin- gibt unter Rühren eine Lösung von 1,0 g 3ß,5-Oidungen,
die außer der tertiären bzw. sterisch gehin- hydroxy-5«-cho!estan-6-on in 30 ml Chloroform hinderten
sekundären Hydroxylgruppe noch weitere zu. Nach 30 Minuten wird die Mischung in Eisprimäre
und sekundäre Hydroxylgruppen, Doppel- wasser gegossen, das man mit Chloroform extrahiert,
bindungen, gesättigte und ungesättigte ein- oder 50 Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatzweiwertigc
aliphatische Reste, Alkoxy-, Acyloxy- lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und
und/oder Ketogruppen enthalten können, bei Tempe- im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus
raturen zwischen —0 und —60° C mit einer Mischung Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Man eraus
Acetanhydrid und konzentrierter Salpetersäure hält 960 mg 3/9,5-Dinitryloxy-5ix-cholestan-6-on vom
umsetzt. Eventuell vorhandene weitere Hydroxyl- 55 Schmelzpunkt 142,5 bis 1430C.
gruppen werden dabei ebenfalls verestert. Für die _ . .
erfindungsgemäße Umsetzung ist es unerheblich, ob B e 1 s ρ 1 e 1 2
man ein geeignetes Lösungsmittel hinzusetzt. Als Man versetzt 14,2 ml auf —10°C abgekühltes Lösungsmittel ist beispielsweise ein halogenierter Acetanhydrid langsam mil 9,1 ml konzentrierter Kohlenwasserstoff geeignet. Mit Hilfe der Dünn- 60 Sn 1 petersäure (D — 1,50) und gibt unter Rühren eine Schichtchromatographie wurde festgestellt, daß die Lösung von 2,0 g 17-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dioii Reaktionszeit oftmals nur wenige Minuten beträgt. in 40 ml Chloroform hinzu. Die Mischung wird 30 Mi-Zur Isolierung und Reinigung der Salpetersäureester nuten weitergerührt, dann in Eiswasser gegossen und können die üblichen Methoden, wie Eiswasserfällung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird bzw. Extraktion und Kristallisation, herangezogen 65 mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser werden. Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ. neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein-
gruppen werden dabei ebenfalls verestert. Für die _ . .
erfindungsgemäße Umsetzung ist es unerheblich, ob B e 1 s ρ 1 e 1 2
man ein geeignetes Lösungsmittel hinzusetzt. Als Man versetzt 14,2 ml auf —10°C abgekühltes Lösungsmittel ist beispielsweise ein halogenierter Acetanhydrid langsam mil 9,1 ml konzentrierter Kohlenwasserstoff geeignet. Mit Hilfe der Dünn- 60 Sn 1 petersäure (D — 1,50) und gibt unter Rühren eine Schichtchromatographie wurde festgestellt, daß die Lösung von 2,0 g 17-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dioii Reaktionszeit oftmals nur wenige Minuten beträgt. in 40 ml Chloroform hinzu. Die Mischung wird 30 Mi-Zur Isolierung und Reinigung der Salpetersäureester nuten weitergerührt, dann in Eiswasser gegossen und können die üblichen Methoden, wie Eiswasserfällung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird bzw. Extraktion und Kristallisation, herangezogen 65 mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser werden. Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ. neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein-
Es ist überraschend, daß die Bedingungen für die geengt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan
Veresterung von primären und sekundären Steroid- umkristallisiert. Man erhält 1,30 g 17-Nitryloxy-
3 4
4-pregnen-3,20-dion vcm Schmelzpunkt 174 bis d · ■ ι ο
1745°C .Beispiel ο
UV: ε240 = 17 200 (Methanol). 1,0 g 17-Hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
g · ■ j ο wird unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen
p 5 umgesetzt. Ausbeute: 850 mg 17-Nitryloxy-21-acet-
3,0 g 17-Hydroxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion wer- oxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 149°C
den unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen (Aceton/IIexan).
umgesetzt. Das Rohprodukt wird Chromatographien. R · · ι ο
Mit 14,9 bis 16,5% Aceton/Pentan erhält man nach Beispiel y
dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 990mg io 1,0g 11/9,17-Dihydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-
17-Nitryloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelz- 3,20-dion wird unter den im Beispiel 7 angegebenen
punkt 165,5 bis 166°C. Bedingungen umgesetzt. Ausbeute: 1,19 g 11/9,17-Di-
UV: C23, = 17 900 (Methanol). nitryloxy - 21 - acetoxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion vom
Beispiel 4 Schmelzpunkt 123°C.
2,0 g 17/S-Hydroxy-17«-äthinyl-4-östren-3-on wer- Beispiel 10
den unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen 1,0 g 9-Fluor-llj8,17-dihydroxy-21-acetoxy-16a-meumgesetzt. Das Rohprodukt wird Chromatographien. thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im Bei-Mit 10,0 bis 11,5% Aceton/Pentan erhält maa nach spiel 7 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Man erdem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 478 mg ao hält 850 mg 9-Fluor-ll/?,17-dinitryloxy-21-acetoxy-17/?-Nitryloxy-17«-äthiny]-4-östren-3-on vom Schmelz- 16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelz punkt 127,5 bis 129°C. punkt 1360C (Aceton/Hexan).
den unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen 1,0 g 9-Fluor-llj8,17-dihydroxy-21-acetoxy-16a-meumgesetzt. Das Rohprodukt wird Chromatographien. thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im Bei-Mit 10,0 bis 11,5% Aceton/Pentan erhält maa nach spiel 7 angegebenen Bedingungen umgesetzt. Man erdem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 478 mg ao hält 850 mg 9-Fluor-ll/?,17-dinitryloxy-21-acetoxy-17/?-Nitryloxy-17«-äthiny]-4-östren-3-on vom Schmelz- 16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelz punkt 127,5 bis 129°C. punkt 1360C (Aceton/Hexan).
UV: ε23β = 17 600 (Methanol). _ . . , „
B ei spie 1 11
Beispiel 5 25 1Og 6«- Fluor-11/9-hydroxy-21-acetoxy-16*-me-
Man versetzt bei —60°C 7,0ml Acetanhydrid mit thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im
4,5 ml konzentrierter Salpetersäure (D = 1,50), gibt Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Man
1,0 g o-Chlor-n-hydroxy-la^a-methylen^o-pre- erhält 1,08g6«-Fluor-ll/9-nitryloxy-21-acetoxy-16a-
gnadien-3,20-dion hinzu und rührt 45 Minuten bei meth>l-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt
-6O0C. Die Mischung wird in Eiswassergegossen, die 30 184 bis 1850C (Aceton/Hexan).
Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Va- . .
kuum getrocknet und aus Methanol/Methylenchlorid Beispiel 12
umkristallisiert. Man erhält 888 mg 6-Chlor-17-nitryl- Aus 1,0 g 6a-Fluor-9-chlor-ll^-hydroxy-21-acet-
oxy-la,2«-rnethylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom oxy-16<%-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion erhält man
Schmelzpunkt 169 bis 169,5°C. 35 unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen
UV: ε281 = 17 200 (Methanol). 620 mg 6«-Fluor-9-chlor-ll/9-nitryloxy-21-acetoxy-
. . 16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelz-
Bei sp 1 el 6 punkt m bis 176°c (Aceton/Hexan).
In einem Gemisch aus 1,75 ml Acetanhydrid und _ . . . . .
1,15 ml Salpetersäure (D = 1,50) löst man bei -1O0C 40 B e 1 s ρ 1 e l IJ
500 mg 17-Hydroxy-21-acetoxy-l,4-pregnadien-3,ll- 1,0 g 5-Hydroxy-3/?-acetoxy-5«-cholestan-6-on wird 20-trien und rührt 85 Minuten bei — 100C. Nach unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen umZusatz von Wasser wird abgesaugt, mit Wasser ge- gesetzt. Ausbeute: 860 mg 5-Nitryloxy-3/9-acetoxywaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5«-cholestan-6-on vom Schmelzpunkt 109,5 bis HO0C nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 464 mg 45 (Methanol).
1,15 ml Salpetersäure (D = 1,50) löst man bei -1O0C 40 B e 1 s ρ 1 e l IJ
500 mg 17-Hydroxy-21-acetoxy-l,4-pregnadien-3,ll- 1,0 g 5-Hydroxy-3/?-acetoxy-5«-cholestan-6-on wird 20-trien und rührt 85 Minuten bei — 100C. Nach unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen umZusatz von Wasser wird abgesaugt, mit Wasser ge- gesetzt. Ausbeute: 860 mg 5-Nitryloxy-3/9-acetoxywaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5«-cholestan-6-on vom Schmelzpunkt 109,5 bis HO0C nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 464 mg 45 (Methanol).
17-Nitryloxy-21-acetoxy-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion UV: ε18β = 8950 (Endabsorption, Cyclohexan).
vom Schmelzpunkt 165 bis 1660C. . . -.
UV: ε238 = 16100 (Methanol). Beispiel 14
. -)7 500 mg 3/9,6/9-Diacetoxy-5«-cholestan-5-ol werden
B e 1 s ρ 1 e 1 7 so unter den jm Beispjei 7 angegebenen Bedingungen um-
In einem Gemisch aus 3,5 ml Acetanhydrid und gesetzt. Man erhält 440 mg S-Nitryloxy-S/J.o/S-diacet-
2,3 ml Salpetersäure (D = 1,50) löst man bei — 100C oxy-5«-cholestan als zähes öl.
1,0 g 6«-Fluor-ll/9,21-dihydroxy-16«-mzthyl-l,4-pre- _ . . . .._
gnadien-3,20-dion und rührt 20 Minuten bei -10°C. Beispiel 15
Nach Zugabc von Wasser wird abgesaugt, mit Wasser 55 1,75 g 3a,17/?-Diacetoxy-5/?-androstan-ll/9-ol wer-
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem den unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen
Umkristallisieren aas Aceton/Hexan erhält man umgesetzt. Ausbeute: 330 mg ll/9-Nitryloxy-3«,17/9-di-
1,09 g6«-Fluor-il/9,21-din:.tryloxy-16*-methyl-l,4-pre- acetoxy-5/?-androstan vom Schmelzpunkt 146 bis
gnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 194 bis 196°C. 147,5°C (Aceton/Hexan).
UV: ε238 = 16 200 (Methanol). 60 UV: ε18β = 5930 (Endabsorption, Cyclohexan).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Salpetersäure- letztere mit organischen Säuren nur unter drastischen
estern tertiärer bzw. slerisch gehinderter sekun- 5 Bedingungen (hohe Temperaturen, lange Reaktionsdärer
Steroidalkohole, dadurch gekenn- zeiten) verestert werden.
zeichnet, daß man die Steroidverbindungen, Die neuen Salpetersäureester zeigen abgesehen von
die außer der tertiären bzw. sterisch gehinderten der bereiis genannten Hcrzaktivität eine spezifische
sekundären Hydroxylgruppe noch weitere primäre Hormonaktivität, die in einigen Fällen diejenige des
und sekundäre Hydroxylgruppen, Doppelbin- ig freien Alkohols und auch diejenige des entsprechenden
düngen, gesättigte und ungesättigte ein- oder zwei- Essigsäureesters noch übertrifft,
wertige aliphatische Reste, Alkoxy-, Acyloxy- In der folgenden Tabelle wird die Überlegenheit der
und/oder Ketogruppen enthalten können, bei neuen Verbindungen im subcutanen Clauberg-Test
Temperaturen zwischen —0 und —600C mit einer am Beispiel des 17/?-Nityloxy-17o£-äthinyl-4-östren-
Mischung aus Acetanhydrid und konzentrierter 15 3-ons (I) gezeigt. Als Vergleichssubstanzen dienen
Salpetersäure umsetzt. der entsprechende freie Alkohol (II) und dessen
2. 17/S-Nitryloxy-17«-äthinyl-4-östren-3-on. 17/?-Acetat (III).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC041139 | 1967-08-11 | ||
| DESC041139 | 1967-08-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643034A1 DE1643034A1 (de) | 1971-05-06 |
| DE1643034B2 true DE1643034B2 (de) | 1976-01-08 |
| DE1643034C3 DE1643034C3 (de) | 1976-08-26 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5792758A (en) * | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5792758A (en) * | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1643034A1 (de) | 1971-05-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |