DE1668857B1 - 6alpha,9alpha-Difluorprednisolon-17-valerat-21-acetat - Google Patents

6alpha,9alpha-Difluorprednisolon-17-valerat-21-acetat

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DE1668857B1
DE1668857B1 DE19681668857 DE1668857A DE1668857B1 DE 1668857 B1 DE1668857 B1 DE 1668857B1 DE 19681668857 DE19681668857 DE 19681668857 DE 1668857 A DE1668857 A DE 1668857A DE 1668857 B1 DE1668857 B1 DE 1668857B1
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DE
Germany
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valerate
acetate
difluorprednisolone
water
white
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DE19681668857
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Inventor
Alberto Ercoli
Rinaldo Gardi
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Warner Lambert Co LLC
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Warner Lambert Pharmaceutical Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Description

Die Erfindung betrifft ein neues und brauchbares Steroidderivat mit verbesserter entzündungshemmender Wirkung, das besonders zur Verwendung von Arzneimitteln für die äußerliche ,Behandlung von Entzündungen geeignet ist Die Erfindung betrifft
HO
ebenfalls Arzneimittel, die die Verbindung als aktiven Bestandteil enthalten.
Das neue Steroidderivat gemäß der Erfindung ist das 17-Valerat-21-acetat von 6a,9a-Difluorprednisolon der folgenden Strukturformel:
CH2-OCOCH3
CO
O — CO — CH2 — CH2 — CH2- CH3
Die Verbindung, die durch die gleichzeitige Anwesenheit des Valerylrestes in der 17-Stellung und der Acetylgruppe in 21-Stellung gekennzeichnet ist, zeigt entzündungshemmende Eigenschaften, die zum Vergleich mit dem bekannten 6a,9a-Difluorprednisolon und dessen 21-Acetat besonders hoch sind.
Wegen dieser besonderen Eigenschaften ist das 17-Valerat-21-acetat des 6a,9a-Difluorprednisolons zur Behandlung von Entzündungsherden und -krankheiten brauchbar, insbesondere wenn es äußerlich angewendet wird.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten das aktive Steroid in inniger Mischung mit einem geeigneten Träger oder Exzipienten und kann in fester, halbfester, flüssiger oder viskoser Form vorliegen. Der wirksame Bestandteil kann z. B. mit den gewöhnlichen Trägern für Pulver, Salben, Hautwässer, Cremen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderen Anwendungsformen vermischt sein, die besonders für die Anwendung in der Dermatologie geeignet sind. Die verwendeten Träger sind solche, die bereits zur Verwendung bei der Herstellung für äußerliche Präparate vorgeschlagen worden sind, wie z. B. Fette tierischen Ursprungs und pflanzliche öle, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Aluminiumstearat, Alkohole, Polyalkohole, wie z. B. Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Lanolin, zusammen mit verhältnismäßig großen Mengen Wasser. Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophile
40
45 Basen, Cholesterin, Hydroxycholesterin, Vaseline, Vaselinöl, Siliconfette, die physiologisch inert sind, Natriumalginat und außerdem Stabilisier-, Verdickungsund Färbemittel und Parfüms. Die Zubereitungen gemäß der' Erfindung können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wie z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure, d. h. Methyl-, Äthyloder Propyl-p-hydroxybenzoat, Quecksilberderivate, wie z. B. das Mertbiolat oder quaternäre Ammoniumderivate, wie z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid, das neben einer Oberflächenaktivität eine gute bakteriostatische Wirkung zeigt.
Das 17-Valerat-21-acetatdes 6a,9a-Difluorprednisolons liegt in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung in einer Menge vor, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den Entzündungsherd oder -prozeß auszuüben. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den wirksamen Bestandteil in einer Menge von 0,0005 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent.
Das 17-Valerat-21-acetat des 6a,9a-Difluorprednisolons kann nach einem Dreistufenverfahren dadurch erhalten werden, daß man das entsprechende freie 17a,21-Diol mit einem niedrigen Alkylorthovaleriansäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, das entstandene 17a, 21-Orthovalerat hydrolysiert und das entstandene 17-Monovalerat des 6a;9a-Difluorprednisolons acyliert entsprechend dem Reaktionsschema
CH, O
OR
HO
II
III
IV
worin R eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise eine das 17a,21-Orthovalerat der Formel III als Mischung Methylgruppe, bedeutet. 65 von zwei epimeren Orthoestern gebildet wird. Das
Die Orthoveresterung wird bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 1300C, vorzugsweise um 100 bis 1100C, während 8 bis 24 Stunden durchgeführt, wobei erhaltene Orthovalerat wird anschließend mit einer Mineralsäure oder organischen Säure hydrolysiert zum 17-Monovalerat IV. Diese Verbindung wird an-
schließend an der 21-OH-Gruppe durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin entsprechend bekannten Verfahren verestert.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert.
Beispiel 3
Es wird eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
Beispiell
Ein Gemisch aus 1 g öa^a-Difluorprednisolon,
3 cm3 Methylorthovalerat und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 cm3 Pyridin wird über Nacht unter Stickstoff bei einer Temperatur von 105° C (Außentemperatur) gehalten. Nach Zugabe einiger Tropfen Pyridin wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen und filtriert. Das 17a,21-(r-Methoxy)-n-pentylidendioxy-6 a,9 a - difluor - Δ1'4 - pregnadien -11 β - öl - 3,20 - dion wird als Gemisch von epimeren Verbindungen erhalten und ohne weitere Reinigung in 10 cm3 Methanol suspendiert und einige Minuten auf einem Wasserbad auf 40 bis 500C mit einer wäßrigen Lösung von 2 n-Oxalsäure in einer Menge von 0,5 cm3 erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet, wobei nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther das Produkt bei 176 bis 179° C schmilzt. Das erhaltene 6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat wird in 80 cm3 Pyridin und
4 cm3 Essigsäureanhydrid suspendiert und über Nacht auf 5 bis 10° C gehalten. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag filtriert und aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei das 6<x,9a-Difluorprednisolon-17-valerat-21-acetat in einer Ausbeute von 75% erhalten wird. F. 204 bis 206°C, [α] f = + 30° ± 2° (Dioxan, c = 0,5%). 6a,9a-Difluorprednisölon-17-valerat-
ro 21-acetat
Cerylalkohol
Wasserfreies Lanolin
Destilliertes Wasser
Benzylalkohol
Flüssiges Paraffin
Weißes, weiches Paraffin ..........
Gewichtsprozent
0,05
0,50
5,00
5,00
0,50
20,00
68,95
Der Cetylalkohol und der Benzylalkohol, das flüssige Paraffin und das weiße, weiche Paraffinwerden bei 75° C geschmolzen, der wirksame Bestand- teil zugefügt und anschließend das mit Wasser vermischte Lanolin. Es wird zweimal raffiniert.
Beispiel4
Es wird eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
Beispiel 2
Eine Salbe der folgenden Zusammensetzung für den äußeren Gebrauch wird nach üblichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren hergestellt: 6a,9a-Dffluorprednisolon-17-valerat-21-acetat
»Propylparaben« (Handelsname für Hydroxybenzoesäurepropylester)..
»Methylparaben« (Handelsname für Hydroxybenzoesäuremethylester) .
Natriumlaurylsulfat
Propylenglykol
Stearylalkohol :
Weißes, weiches Paraffin
Destilliertes Wasser auf 100%
Gewichtsprozent
0,300 0,015
0,025
1,000
12,000
25,000
25,000
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat-21-acetat
Bienenwachs
Wasserfreies Lanolin
Weißes, weiches Paraffin
»Amphocerin K«(Handelsname für eine Salbengrundlage der Dehydag, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Düsseldorf)
Flüssiges Paraffin
Destilliertes Wasser
Gewichtsprozent
0,10
5,00
5,00
20,00
25,00 14,90 30,00 Der Stearylalkohol und das weiße, weiche Paraffin werden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75° C erwärmt, eine Lösung des wirksamen Bestandteils in Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75° C erwärmt waren, zugegeben. Die Mischung wird bis zum Erstarren gerührt.
Bei dieser hydrophilen Salbe kann Natriumlaurylsulfat durch Polyoxy-40-stearat in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden.
B eis pi-e 1 5
Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Das Bienenwachs, Lanolin, das weiß, weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 70° C geschmolzen, der aktive Bestandteil zugefügt und anschließend die Mischung aus »Amphocerin K« und Wasser. Es wird zweimal raffiniert.
Komponenten Gewichts
prozent
öa^a-Difluorprednisolon-n-valerat-
21-acetat 		0,050
12,000 '
\ 6,480
6,480
3,240'
Cetostearylalkohol
Weißes, weiches Paraffin ..."..
Flüssiges Paraffin
Isopropylstearat
!«68 857
Fortsetzung
Komponenten
Propylenglykol
»Methylparaben« ..
»Propylparaben«
»Tween §0« (Handelsname für teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden)
Polyäthylenglykol 6000
Destilliertes Wasser ,
Gewichtsprozent
3,240 0,180 0,050
0,200
4,950
63,130
Komponenten
6a,9a-DifluoiTprednisolon-17-valerat-
21-acetat
Reines Cholesterin
Stearylalkohol
Weißes, weiches Paraffin
Flüssiges Paraffin ,
Gewichtsprozent
0,3
3,0
8,0
51,0
37,7
Es wird der aktive Bestandteil zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher auf 75° C geschmolzen waren, und die Mischung bis zum Erstarren gerührt.
Beispiel 7
Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat-
21-acetat
»Propylparaben«
»Methylparaben« -
Cetyltrimethylammoniumbromid ...
Propylenglykol
Stearylalkohol
Weißes, weiches Paraffin
Flüssiges Paraffin
Destilliertes Wasser
Gewichtsprozent
0,025
0,015
0,025
1,000
12,000
15,000
12,775
22,500
36,660
Beispiel 8
Eine Augensalbe der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt: ...
Komponenten Gewichts
prozent
oa^a-Difluorprednisolon-n-valerat-
21-acetat 		0,025
29,975
70,000
Flüssiges Paraffin
Weißes, weiches Paraffin
Der Cetostearylalkohol, das weiße, weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 70° C geschmolzen, eine Lösung des aktiven Bestandteils dem Propylenglykol und anschließend die anderen Bestandteile zugegeben, die vorher mit dem Wasser vermischt und auf 70° C erwärmt waren. Es wird zweimal raffiniert.
Beispiel6
Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen zugegeben, die vorher durch Erhitzen auf 120° C 1 Stunde sterilisiert waren. Es wird zweimal raffiniert und in sterile Tuben abgefüllt.
Beispiel 9
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten Gewichts
prozent
25 6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat-
21-acetat
Äthylalkohol, 95° C
Wasser 		0,4
40,0
59,0
0,6
30 Kölnischwasser
Das aktive Produkt wird zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugefügt.
Beispiel 10
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Der Stearylalkohol, das weiße, weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75° C geschmolzen, eine Lösung des aktiven Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser gemischt und auf 75° C erwärmt waren, zugegeben. Es wird zweimal raffiniert.
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat-
■ 21-acetat ,
Äthylalkohol, 95°C
Propylenglykol
Destilliertes Wasser
Gewichtsprozent
0,03 50,00 20,00 29,97
Das aktive Produkt wird in dem Alkohol gelöst und zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugefügt.
Beispiel 11
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat-21-acetat ."..
Äthylalkohol, 95° C ..
Glycerin
Propylenglykol. ν .-.=.;.
Destilliertes Wasser..
Gewichtsprozent
0,05 40,00 10,00 30,00 19,95
Die Herstellung: erfolgt gemäß Beispiel 10..

Claims (2)

Patentansprüche:
1. öa^a-Difluorprednisolon-lT-valerat-ll-acetat.
2. Mittel, enthaltend oa^a-Difluorhydrocortison-17-valerat-21-acetat neben üblichen inerten und physiologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
DE19681668857 1967-03-01 1968-02-29 6alpha,9alpha-Difluorprednisolon-17-valerat-21-acetat Withdrawn DE1668857B1 (de)

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