DE1668859C

DE1668859C - 6 alpha, 9 alpha Difluorhydrocortison bzw prednisolon 17 valerat

Info

Publication number: DE1668859C
Authority: DE
Inventors: Alberto Mailand Gardi Rinaldo Carate Bnanza Ercoli, (Italien)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morris Plains, NJ (V St A )
Publication date: 1972-06-08

Description

Die Erfindung betrifft nuue und brauchbare Steroidverbinduhgen mit einer erhöhten entzündungshemmenden Wirkung, die insbesondere für die Verwendung in Arzneimitteln zur äußerlichen Behandlung von Entzündungen geeignet sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen als Wirkstoff.

Die neuen Steroidverbindungen gemäß der Erfindung sind das I7-Valerat des 6<*,9u-Difluorhydrocortisons und des 17-VaIerat des 6fi,9«-Difluorprednisolons der allgemeinen Formel

CH₂ — OH

CO '5

HO

_r 0-CO-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

20 Die 17-Valerate von 6r/,9«-pifluorhydrocortison und 6i/,9«-Difluorprednisolon sind in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die gewünschte teraplu-ntische Wirkung auf den Entzündungsprozeß oder -herd auszuüben. Vorzugsweise werden die Arzneimittel den aktiven Bestandteil in einer Menge von 0,0005 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent, enthalten.

Die neuen 17-Ester der Erfindung werden hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden Diole mit einem niedrigen Alkylorthovalerat in Gegenwart eines sauren Katalysators und anschließender Hydrolyse des erhaltenen 17_(i,21-Orthovalerats gemäß dem folgenden Reaktionsschema.

CH,OH

HO

wobei die punktierte Linie das mögliche Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1(2)-Stellung andeutet.

Die Verbindungen besitzen entzündungshemmende Eigenschaften, die gegenüber denen der bekannten Verbindungen 6<i,9«-Difluorhydrocortison und 6r/,9a-Difluorprednisolon und ihrer 21-Ester besonders hoch sind.

Wegen dieser besonderen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Entzündungen und Entzündungsherden insbesondere bei der äußerlichen Anwendung besonders geeignet.

Arzneimittel, die das aktive Steroid in Mischung mit einem geeigneten Träger oder Exzipienten enthalten, können in fester, halbfester, flüssiger oder viskoser Form vorliegen. Der wirksame Bestandteil kann z. B. mit den gewöhnlichen Trägern für Pulver, Salben, Hautwässer, Cremen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderen Verabreichungsformen, die besonders für dermatologische Anwendungen geeignet sind, zusammengestellt werden. Die verwendeten Träger sind solche, die bereits zur Herstellung von Präparaten zum äußerlichen Gebrauch vorgeschlagen worden sind, wie z. B. tierische Fette und pflanzliche öle, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Aluminiumstearat, Alkohole, Polyalkohole wie z. B. Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Lanolin zusammen mit verhältnismäßig großen Mengen Wasser. Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophile Basen, Cholesterin, Hydroxycholesterin, Vaseline. Vaselinöl, Siliconfette die physiologisch inert sind, Natriumalginat und zusätzlich Stabilisierungsmittel, Verdickungsmittel und Farbstoffe sowie Parfüms. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel wie z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure, d. h. Methyl-, Äthyl- oder Propylp-hydroxybenzoat, Quecksilberderivate wie z. B. das Merthiolat oder quaternäre Ammoniumderivale wie z. B. Cetyl-trimethylammoniumbromid enthalten, die neben einer Oberflächenaktivität eine gute bakteriostatische Aktivität aufweisen.

35

40

45

HO

O — CO — C₄H₁,

worin die punktierte Linie die mögliche Anwesenheit einer Doppelbindung in 1-Stellung anzeigt und R eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet.

Die Orthoveresterung wird bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 130⁰C, vorzugsweise um 100 bis U0°C, 8 bis 24 Stunden durchgerührt, wobei das 17«,21-Orthovalerat der Formel III als Gemisch von zwei epimeren Orthoestern erhalten wird. Das erhaltene Orthovalerat wird anschließend mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hydrolysiert, wobei das 17-Monovalerat I erhalten wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

1

Beispiel 1

Hin Gemisch von 1 g oaQu-Difluorhydrocorti.son, 3cm^J Methyl-orthovalerat und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 cm³ Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom bei 105° C (Badtemperatür) gehalten. Anschließend werden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid kristallisiert. Es wird das 17a,21-(l'-Methoxy)-n-Penlylidendioxy-6a,9a-difiuor-,d<-pregnen-l l/3-ol-3,20-dion vom F. 179 bis 183⁰C, [a]f = + 70,5° (Dioxan, C=O₁SVo), erhalten.

Eine Suspension von 1 g dieses Produkts in 10 ecm Methanol wird mit 0,5 ecm einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure behandelt und auf dem Wasserbad auf 40 bis 50" C erhitzt. Wenn das Produkt vollständig gelöst ist, wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird das 6n,9n-Difluorhydrocortison-17-valerat erhalten, das aus Aceton/Äther umkristallisiert wird. F. 186 bis 190°C, [«]? = +31° ±2° (Dioxan, c = 0,5%). Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie. „ .

Beispiel 2

Ein Gemisch von 2 g 6«,9u-Difluorprednisolon, 6 cm³ Methyl-orthovalerat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 cm³ Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom auf einem ölbad auf 105° C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch durch Zusatz einiger Tropfen Pyiidin neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylencblorid umkristallisiert. Es wird das 17«,21 -(l'-Methoxy)-n-pentylidendioxy-6-1,9« - difiuor - I¹⁴ - pregnadien -11// - öl - 3,20 - dion erhalten, das ohne weitere Reinigung in 10 cm³ Methanol suspendiert, mit 0,5 cm³ einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure behandelt und auf einem Wasserbad auf 40 bis 50⁰C erhitzt wird. Wenn das Produkt vollständig gelöst ist, wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird das 6«,9r/-Dinuorprednisolon-17-valerat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äceton/Äther bei 176 bis 179° C schmilzt. Ausbeute: 80% der Theorie.

Beispiel 3

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung für den äußerlichen Gebrauch nach den üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt:

Komponenten

6i(,9«-Difluorprednisolon-17-valerat

Bienenwachs

Wasserfreies Lanolin

Weißes weiches Paraffin

»Amphocerin K« Handelsname für
eine 'Salbengrundlage der
Dehydag, Deutsche Hydrierwerke
GmbH, Düsseldorf

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0.10

5,00

20.00

25,00
14,90
30.00

859

Das Bienenwachs, das Lanolin, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 7O⁰C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das Gemisch aus »Amphocerin K.« und Wasser zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 4

Eine Salbe Tür den äußerlichen Gebrauch mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Komponenten

ou^n-Difluorhydrocortison-17-valerat

Cetylalkohol

Wasserfreies Lanolin

Destilliertes Wasser

Benzylalkohol

Flüssiges Paraffin

Weißes weiches Paraffin

Gewichtsprozent

0,05

0,50

5,00

0,50

20,00

68,95

Der Cetylalkohol und der Benzylalkohol, das flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin werden bei 75° C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das vorher mit Wasser gemischte Lanolin. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 5

Es wird eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten	Gewichtsprozent
6<;,9-<-Difluorprednisolon-17-valerat	0,300
»Propylparaben« Handelsname für
Hydroxybenzoesäurepropylester ...	0,015
»Methylparaben« Handelsname für
Hydroxybenzoesäuremethylester...	0,025
Natriumlaurylsulfat	1,000
ProDvlenelvkol	Ρ,ΟΟΟ
Stearvlalkohol	25,000
Weißes weiches Paraffin	25.000
Destilliertes Wasser auf 100%

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin wird auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75°C erwärmt, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75°C erwärmt waren, zugesetzt. Das Gemisch wird bis zum Erstarren gerührt.

Bei dieser hydrophilen Salbe kann das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden.

Beispiel 6

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

6f<,9u-Difluorprednisolon-l 7-valerat

Cetostearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Isopropylstearat

Propylenglykol

»Methylparaben«

»Propylparaben«

»Tween 80« Handelsname Tür teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden

Polyäthylenglykol 6000

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,050 12,000 6,480 6,480 3,240 3,240 0,180 0,050 Der Stearylnlkohol, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75" C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen vorher mit Wasser gemischten und auf 75^ÜC erwlirmtcn Bestandteile zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 9

Es wird eine Augensalbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

20

0,200

4950

63,130

Der Cetostearylalkohol, das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 70⁰C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser gemischt waren und auf 70°C erwärmt waren, zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 7

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

40

Komponenten	Gewichtsprozent
6«,9a-Difluorprednisolon-l 7-valerat Reines Cholesterin Stearylalkohol Weißes weiches Paraffin Flüssiges Paraffin	0,3 3,0 8,0 51,0 37,7

45

Der wirksame Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen, die vorher auf 75°C erwärmt und geschmolzen waren, zugesetzt und das Gemisch bis zum Erstarren gerührt.

B e i s ρ i e 1 8

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

6«,9i(-Difiuorhydrocortison-17-valerat

»Propylparaben«

»Methylparaben«

Cetyltrimethylammoniumbromid ....

Propylenglykol

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser

55

Gewichtsprozent

0,025

0,015

0,025

1,000

12,000

15,000

12,775

22,500

36.660

Komponenten

6ii,9((-Difluorprednisolon-17-valerat

Flüssiges Paraffin

Weißes weiches Paraffin

Gcwichtspro/cni

0.025 29,975 70,000

Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher durch Erhitzen auf 120¹C über 1 Stunde'sterilisiert waren. Es wird zweimal raffiniert und sterile Tuben abgefüllt.

Beispiel 10

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

ou^u-Difluorhydrocortison-17-valerat

Äthylalkohol 95°C

Wasser

Kölnischwasser

Gewichtsprozent

0,4 40,0 59,0

0,6

Das aktive Produkt wird zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 11

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten	Gewichtsprozent
6fi,9(i-Difiuorprednisolon-17-valerat Äthylalkohol 95°C Propylenglykol Destilliertes Wasser	0,03 50,00 20.00 29,97

Das aktive Produkt wird in dem Alkohol gelöst und zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 12

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung gemäß Beispiel 11 hergestellt:

60 Komponenten

6(i,9(/-Difluorhydrocortison-l 7-valerat

Äthylalkohol 95°C

Glycerin

Propylenglykol

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,05 40,00 10,00 30,00 19,95

Claims

Patentansprüche:

1. ou^u-Difluorhydrocortison-17-valerat.

2. or/^a-Difluorprednisolon-17-valerat.

3. Mittel, enthaltend oa^u-Difluorhydrocortison-17 - valerat oder 6«,9<i - Difluorprednisolon-17-valerat neben üblichen inerten und physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstofien.