DE1768673C - 6 alpha, 9 alpha-Difluorprednisolon-17,21-diester - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 17,21-Diester des 6«,9«-Diluorprednisolons mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im \cylrest, die sine sehr hohe antiphlogistische Wirkiamkeit besitzen und besonders zur äußerlichen \nwendung zur Behandlung entzündlicher Zustände and Krankheiten geeignet sind.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung aesitzen die folgende allgemeine Formel

CH₁O-CO-R¹

O—CO—R

HO

O =

in der R und R¹ niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.

6rj.^l).i-Difluorprednisolon und dessen 21-Ester sollen kraftige Glucocorticoide sein, und man nimmt an. daß sie als Antiphlogistika brauchbar sind.

Unglücklicherweise ist ihre Brauchbarkeit dadurch begrenzt, daß sie die unerwünschte Eigenschaft besiizen. Natrium festzuhalten, und daß sie bei äußerlicher Anwendung nur von begrenzter Aktivität sind.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen 17,2 i Diester des 6«.9a-DifluorprednisoIons eine bei äußerlicher Anwendung erheblich erhöhte Wirksamkeit zeigen, wie sich durch biologische Versuche ergibt, die besonders für die Messung der antiphlogistischen Wirkung einer Substanz bei äußerlicher Anwendung ausgelegt sind (z. B. ein Gefäßvcrengungsversuch und ein Versuch an Granulomtaschen). Die 17.21-Diester gemäß der Erfindung zeigen zusätzlich bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Ödeme, wenn sie im Versuch gegen Ödeme der Rattenpfote geprüft werden, die durch Carraghenin verursacht sind. Die bemerkenswerte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen scheint durch die Kombination der Estergruppen in den 17- und 21-Stellungen des 6u.9«-Difliiorprednisolons hervorgerufen zu werden, wodurch kräftige antiphlogistische Steroide geschaffen werden, die besonders für die Verwendung bei Tieren oder beim Menschen wertvoll sind.

Bevorzugte fiu^n-Difluorprcdnisolon-17.21 -diester sind solche der Formel I. in der der Substitucnt R gleich viel oder mehr Kohlcnstoffatomc als der Substitucnt R' besitzt, wie /.. B. das I7-Propionat-21-acetal, das |7-Bulyrat-2l-acctat. das I7-Butyrat-21-propionat.das 17-Bulyral-21-isnbutyrat.das 17-Isobiityrat-21-at'"ial. das P lsobutvral-21-propionat. das 17.21 -Diaceta·.. das 17.21-Dipropionat und das I7.21-Dibutyrat des (in^rcDifluorprcdnisolons. Besonders bevorzugte Diester sind das I7-Butyrat-21-aeclat und das 17.21-Dipropional.

Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten die 17.21-Diester des 6(/,9«-Difluorprednisolons in Kombination mit ein oder mehreren nichttoxischen Trägern oder Grundstoffen für pharmazeutische Zwecke. Diese therapeutisch brauchbaren Zubereitungen können in verschiedenen Anwendungsformen verwendet werden. /.. B. als Mittel /ur parcnteralen, oralen, rektalen oder äußerlichen Anwendung.

Zur äußerlichen Anwendung, der bevorzugten Verabreichungsform, können die aktiven Ester in die üblichen Trägermaterialicji einverleibt werden, die zur Herstellung von Salben, Lotionen, Cremes, Emulsionen, Tropfen, Sprühpräparaten, Suppositorien, Tabletten oder Dragees und Aerosolen in bekannter Weise verwendet werden. Salben können z. B. sowohl Tür hydrophile wie für hydrophobe Anwendungen formuliert werden, und bei der Herstellung von

ίο Lotionen können diese wäßrige oder nichtwäßrige Grundstoffe enthalten.

Die pharmazeutischen Träger, die geeignet sind, sind die gewöhnlich bei der Herstellung pharmazeutischer Präpiarate durch übliche Methoden verwendeten Stoffe, z. B. Fette, pflanzliche öle, Fettsäuren, Alkohole, Polyalkylenglykole, Wachse, Petrolatum, Polyester u. dgl., und können mu Wasser und Gelierungsmitteln, wenn sie damit verträglich sind, kombiniert werden.

Die 17,21-Diester sind in den Arzneimitteln in genügender Menge enthalten, die therapeutische gewünschte Wirkung auf den Entzündungsprozeß oder -zustand hervorzurufen. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den wirksamen Bestandteil in einer Menge von 0.CO05 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 0,25 Gewichtsprozent. Bei der äußerlichen Anwendung sind die Arzneimittel gemäß der Erfindung brauchbar zur Behandlung der verschiedenen Arten der Dermatitis, der Schuppenflechte (Psoriasis) und anderer allergischer Krankheiten, die auf die äußerliche Anwendung von entzündungshemmenden Steroiden ansprechen. Diese entzündungshemmenden äußerlichen Arzneimittel werden auf die befallenen Stellen mehrmals täglich aufgetragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß ein 17-Monoestcr des 6</.9f<-Difluorprednisolons der Formel

CH₇OH

CO
A-O-CO-R

in der R die genannte Bedeutung hat. mit einem Acylierungsmittcl verestert wird, das von einer Fettsäure der Formel R¹ COOII abgeleitet ist. in der R' die genannte Bedeutung hat. in Gegenwart einer Pyridinbasc.

Die Veresterung wird unter an sich bekannten fio Rcaklionsbedingungcn bei der Herstellung von Stcroidestern durchgeführt, /.. B. durch Behandeln mit dem entsprechenden Carbonsäurcanhydrid, wie Essigsäureanhydrid. Propionsäurcanhydrid. Buttersäure anhydrid oder Isobtittcrsäiireanhydrid in Gegenwart f>5 von Pyridin.

Der als Ausgangsmalerial verwendete I7-Monoester wird dadurch erhalten, daß man ()«,9((-Dilluorprednisolon mit einem niederen Alkylorihoester der

Formel R ~C(OX)j, in der R die genannte Bedeutung der deutschen Patentschrift 1214 677 beschriebenen

hat und X ein niederer Alkylrest ist, gemäß dem in Verfahren hydrolysiert.

der deutschen Patentschrift I 195 748 beschriebenen Die 17,21-Diester der Formell können auch da-

Verfahren behandelt und anschließend den erhaltenen durch hergestellt werden, daß man einen entsprechen-

I 7ii,2 !-niederen Alkylorthoester des 6«,9„-Difluor- 5 den 17,21-Diester des 9ß,\ 1// ■ Oxido- 6a- fliior-

prednisolons in einem sauren Medium gemäß dem in I⁴ - pregnen - 17n,2l - diol - 3,20 - dions der Formel

CO

O=*

/^X1

J/ \y

- CO—R¹

O—CO—R

in der R und R¹ die genannte Bedeutung haben, hydrofluoriert und einer 1(2)-Dehydrierung unterwirft Diese beiden Stufen können in jeder Reihenfolge durchgeführt werden.

Die 17.21 - Diester des 9,;. 11,;-Oxido-6/1-fluor- l⁴-pregnen-17«.21-diol-3,20-dions der Formel III könner hergestellt werden, indem man von r⁺-'⁾""-Pregnadien-17<i,21-diol-3,20-dion ausgeht und diest Verbindung in den Verbindungen der Formel I durch eine Reaktionsfolgc gemäß dem folgenden Sehern; umwandelt.

CH₁OH

CH, O

OX

CO

OH

oJ,

Orthovcrcsterung

IV

Veresterung

R¹ CO ■■() -K

CH₂O-CO R¹

CO

-,-■ O—CO-R

Veresterung VIl

O-CO —R

Fluorierimg

> CIl,O CO R'

CO

O--CO-R

HOHr-Addition

110 -

O=i

VIII

CH₂O CO R¹

CO

O CO-R

CH₂O-CO-R¹
CO

Epoxydierung

CH.O — CO — R¹

CO

-Ο—CO—R

Hydrofiuorierung

H2)-Deludrienin<;

1(2)-Dehvdrierung

CH₁O-CO-R¹

CO

.·, ,/t O —CO—R

HO-Y Ύ 1

X")

Hydrofiuorierung

CH₁O-CO-R¹

I ' co

--O —CO-R

Das als Aus^angsmatcrial verwendete I⁴''""-Pre-{inadien-]7«.2l-diol-3.20-dion IV wird mit einem niederen Alkylorlhoestcr wie Methyl- oder Äthylorthoacetal, -orthopropionat. -orthobutyrat oder -orthoisobulyrat umgesetzt, wobei ein Gemisch der beiden epimeren Orthoesler V erhalten wird. Diese können unmittelbar zu entsprechenden 17-Monocstcrn VI in einem organischen Lösungsmittel hydrolysiert werden in Gegenwart eines sauren Katalysators gemäß Gazzetta Chimica Italiana. Bd. 93. S. 413 bis 450. 1963.

Der 17-Monocstcr wird dann dadurch verestert, daß er mit dem entsprechenden Siiureanhydrid wie Essigsäurcanhydrid. Propionsäurcanhydnd. Butlersäureanhydrid oder Isobutlersäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird, und ergibt den Tricster VII.

Wenn der herzustellende Triestcr das 3.17.21 -Tnacetal. -Tripropionat. -Tribulyrat oder -Triisobutyrat ist. wird an Stelle des genannten dreistufigen Verfahrens vorzugsweise das Verfahren der unmittelbaren Veresterung von I*·""¹'' - Pregnadien - 1 Tn.21 - diol-3.20-dion (IV) mit dem entsprechenden Anhydrid do verwendet, wobei starke Acylicrungsbcdingungcn eingehalten werden, damit gleichzeitig die Veresterung der Hydroxylgruppen in Ι7ί- und 21-Stcllung und die Enolvcrcstcrung der 3-Kc'.ogruppc stattfindet.

D·.r Triestcr VII wird in 6-Stellung fluoriert, indem er mit Perchlorylfluorid behandelt wird, und das Reaktionsprodukt, das «us einem Gemisch von fi/f-Fluor- I⁴-"""-pregnadien- I7n.2l -diolO^O-dion-XI

17.21 - diester und der entsprechenden epimeren 6«-Fluorverbindung besteht, z. B. durch Behandlung mit Säure in den 6a- Fluor- I⁴'"¹"-preenadien-17-«.21 -diol-3.20-dion- 17.2!-diester VIII übergeführt. Durch Behandlung der Verbindung VIII mit einer Quelle für unterbromige Säjre. z. B. mit N-Brom-acctamid in Gegenwart von Perchlorsäure, wird die Bromhydrinverbindung IX erhalten, aus der durch Epoxydicrung z. B. mit Kaliumacetat der gewünschte 6« - Fluor- 9/f,l l/i- oxido - I⁴ - pregnen-17ri.21 - diol - 3.20 - dion - 17,21 - diester 111 erhalten wird.

Beim öffnen des Epoxydrings mit Fluorwasserstoff wrd '.er 6«.9n-Difluorhydrocortison-17.21 -diester X erhalten. Die Doppclbindung in I(2)-Slcllung kann in die Verbindung X durch bekannte chemische Verfahren eingeführt werden, z. B. durch Einwirkung von Sclendioxyd oder vorzugsweise durch Verwendung von Dichlordicyaiiobenzochinon.

Wenn man die Hydrofiuorierung und die ^(-Dehydrierung in umgekehrter Reihenfolge durchführt, kann man auch die 1 (2)-Doppclbindung vor der Öffnung des Oxydorings einrühren und dadurch das Ausgangsmaterial III. den 6<i-Fluor-9/i,l l/f-oxydol⁴-pregnen-17^21 -diol-S^O-dion-17,21 -diester in den entsprechenden 6n - Fluor - 9/i,I l/i - oxydol''⁴-prcgnadien-I7i/,2I -diol-S^O-dion-17.21 -diester überführen. Die letztere Verbindung XI kann anschließend mit Fluorwasserstoff behandelt werden und ergibt den gewünschten 6ii,9u-Difluorprednisolon- ! 7.21-dicstcr I.

S"

Die Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele erläutert.

I. Herstellung von 6ii,9<(-Difluorprednisolon-

17-monocstern (Formel II) _s

Fun Gemisch aus I g ftu.9(i-Difluorprednisolon. 10 mg p-Toluol-sulfonsäure. 5 ecm Dime'hvlformamid und 3 ecm Methylorthobutyrat wird 15 Stunden auf einem Ölbad auf 105 C erhitzt, während ein langsamer Stickstoffstrom durch das Gemisch geleitet wird, so daß das als Nebenprodukt gebildete Methanol abdcstilliert. Nach Zugabe einiger Tropfen Pyridin zur Neutralisierung des sauren Katalysators wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und ein fester Rückstand erhalten, der mit Methanol aufgenommen und filtriert wird. Das Produkt wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert und ergibt 6fi,9n-Difluorprednisolon-17fi,21 -methylorthobutyrat, F. 194 bis 198 C. [„]» = +58 (Dioxan. c = 0.5%).

In gleicher Weise wird on^n-Difluorprednisolon-IV2I - methyl-orthopropionat. F 215 bis 219 C. [„I? = +64.5 (Dioxan. c ■= 0.5%); 6n,9a-Difliiorprednisolon-17«,21 -methyl-orthoisobutyrat, F. 230 bis 232 C, t"l?= +55,5 (Dioxin, c = 0.5%) und nx^.i-Difluorprednisolon-naJI-methyl-orthoacetat. F 217 bis 219C, [«]? = +69,5 (Dioxan, c - 0.5%l hergestellt.

Eine Suspension von I g oa^a-Difluorprednisolon-17n.21-methylorthobutyrat in 10 ecm Methanol wird mit 2 ecm einer wäßrigen 2n-Oxalsäure!ösung behandelt und auf einem Wasserbad bei 40 bis 50°C etwa 5 bis 10 Minuten erhitzt und das Gemisch anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und anschließend getrocknet. Das feste Material wird aus Aceton/Ather umkristallisiert und 6^a-DiMuOrPrCdWSoIOn- 17-butyrat vom F. 193 bis 196"C, [α]? = +6.5 (Dioxan, c = 0,5%) erhallen.

In aleicher Weise wird öa^a-Difluorprednisolon-17-propionat. F. 212 bis 215 C, [a]f = +9° (Dioxan. r = 0.5%): iVt^n-Difluorprednisolon-n-isobutyrat. F.219 bis 22ΓC. [η]?= +7,5' (Dioxan, c = 0.5%). und öa^ii-Difluorprednisolon-n-acetat, F. 218 bis 222C. [«]? = +10.5 (Dioxan, c = 0,5%) hergestellt.

II. Herstellung von 9/?.1 l/i-Oxydo-6a-fluor-

l⁴-preenen-17a.21 -dioM^O-dion-17.21 -diestem

(Formel III. R = R¹)

Veresterung

10 2 !-'"""-Presmadien- 17ί.21 -diol-3.20-dion ,hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 79. S. 1130.1957) werden mit" 500 ecm Essigsäureanhydrid und 14 g p-ToluoIsuIfonsäure behandelt und das Gemisch i Stunde unter Stickstoff auf 80C erhitzt. Das acetylierte Produkt wird dann in Eiswasser gegossen und'das erhaltene kristalline Produkt abfiltriert. mit Wasser eewaschen und aus einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid umkristallisiert und 3.l7n.21 - Triacetoxy - l³-⁵·⁹"¹' - pregnatrien - 20 - on (Verbindung VII), F. 176 bis 184-C (Zersetzung) erhalten. _ Fluonerung

6 a dieses Triesters werden in 330 ecm Dioxan mit ?5% Wasser aelöst und in die Lösung IV₂ Stunden bei Raiimtemperalur PcrchloryHluorid eingeperlt, um die Fluorierung in 6-Stellung durch/.uführen. Das überschüssige Perchlorylfluorid wird durch Durchlcilen eines Stickstoffstrnms durch das Gemisch ausgetrieben und das gebildete Produkt durch Wasserziigabe gefällt, abfiltricrt und mit Wasser gewaschen. Pin Crcmisch der cpimeren 6r<- und fi/f-Fluordcrivatc wird erhalten, das durch Lösen des Gemisches in Essigsäure. Sättigen der Lösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und Stehenlassen des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur in die 6r»-Fluorverbindung übergeführt wird.

Zugabe von unterbromiger Säure
und Epoxydierung

Das genannte saure Gemisch wird in Eiswasser gegossen, und da- Produkt aus firr-Fluor- I^4<i""-pregnadien-I7₍₁.2l-diol-3.20-dion-17.21-diacetat (Verbindung VIII) wird abfiltriert und in 6() ecm wasserfreiem Dioxan gelöst Zur erhaltenen Lösung werden 4.5 ecm einer 0.46n-Perchlorsäure und anschließend 2.1 g N-Bromacetamtd zugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und überschüssiges N-Bromacetimid durch Zugabc von 9 ecm einer IO%igen wäßrigen Lösung von Natriumbisulfit zerstört Durch Eingießen des Gemisches in Eiswasser wird ein Niederschlag erhatren. der aus 6n-Fluor-9d-brom-hydrocortison-17.21-diacetat (Verbindung IX) besteht, das nach dem Trocknen in 80 ecm Aceton gelöst wird. Zu dieser Lösung werden anschließend 2 g wasserfreies Kaliumacetat zugefügt und das Gemisch 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und ergibt das gewünschte 9/J.I l/?-Oxydo-6n-fluor-I⁴ - pregnen -17«,21 - diol - 3.20 - dion -17,21 - diacetat (Verbindung III). F. 223 C (Zersetzung).

Analog werden das 17.21-Dipropionat und das 17.21 - Dibutyrat von 9/i.l \,i - Oxydo - 6n - fluorf*-pregnen-17a.21 -diol-3.20-dion hergestellt.

III. Herstellung von 9/i.l l^-Oxydo-6«-fluor-

r*-pregnen-17n.21 -diol-ijO-dion-17,21 -diestern

(Formel HI)

Orthoveresterung und Hydrolyse

Ein Gemisch aus 20 g ^'""-Pregnadien-17«.21-diol-3.20-dion (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc.. Bd. 79. S. 1130: 1957), 200 mg p-T'Juolsulfonsäure. 80 ecm Dimethylformamid und 30 ecm Methylorthobutyrat wird 7 bis 8 Stunden auf 105" C erhitzt, während durch das Gemisch ein langsamer Stickstoffstrom geleitet wird, so daß das als Nebenprodukt gebildete Methanol abdestilliert. Nach Zugabe von 1 ecm Pyridin zur Neutralisierung des sauren Katalysators wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, und der halbfeste Rückstand aus einem epimeren Gemisch der 17n.21-Orthobutyrate (Verbindung V) wird in 200 ecm Methanol suspendiert. Diese Suspension wird mit 30 ecm einer 2n-Oxalsäurelösung in Wasser behandelt und auf einem Wasserbad einige Minuten auf 40 bis 50" C erhitzt, um den Orthoester zu hydrolysieren.

Veresterung

Das erhaltene Gemisch wird anschließend im Vakuum eineeengt. und der Rückstand aus 17a-Butvroxyl⁴-^9(1II-pregnadien-21-ol-3.20-dion (Verbindung VI) wird mit 500 ecm Essigsäureanhydrid und 2.4 g

209623/179

2339

p-Toluolsulfonsäure behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Stickstoff auf 80 C erhitzt. Das acetylicrte Produkt wird dann in F.iswasser gegossen und das kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid umkristallisiert und das 3.21-Diaci'i-ixy-I7fi - butmm - l'^? '"^m- prcgnatrien - 20- on (Verbindung VII) erhalten.

Indem die so hergestellte Verbindung fluoriert wird.

mit untcrbromiger Säure behandelt und epoxydiert

wird, wie gemäß II. svird das 9,f.l lf(-Oxydo-6a-fluor-

I⁴ - pregnen - I7.I.2I - diol - 3.20 - dion - 17 - butyrat.

21-acetat (Verbindung HI) erhalten.

In gleicher Weise werden das 17-Butyrat.21-propionat. das 17-Butyrat.2l-isobutyrat. das I7-Isobutyrat.21 -acetat und das 17- Isobutyrat,21 -propionat von 9/f.l I/(- O\ydo - 6n - fluor - l⁴-pregnen-I7.₍,;i-diol-3.20-dion hergestellt.

H e i s ρ i e I I

Eine Lösung von 500 mg 6<i.9n-Difluorprednisolon-17-butyrat (gemäß I hergestellt) in 2,5 ecm Pyridin wird mit 1,25 ecm Essigsäureanhydrid behandelt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 0 C stehengelassen Das Reakttonsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äther und Petroläther umkristallisiert u d 494 mg 6n.9n - Difluorprednisolon - 17-butyrat-21-acetat. F. 191 bis 194 C. [«]? = +31,7 (Dioxan, ν = 0.5%). UV: ?.„„ 237 bis 238 πΐμ, EJ?/. = 320 (Äthanol) erhalten.

In gleicher Weise werden 6«,9n-Difluorprednisolon-17 - propionat - 21 - acetat, F. 229 bis 232'C, [„]» = +30.5' (Dioxan. c = 0.5%). UV: /„„ 237 bis 238 ΐτίμ.EJl = 326(Äthanol):6a.9n-Difluorprednisolon-17-propionat-2I-butyrat, F. 213 bis 215 C. [<ij? = +36° (Dioxan. c = 0,5%). UV: /.„,„ 237 bis 238 mti. EJl = 296 (Äthanol); 6n.9a-Difluorprednisolon 17-isobutyrat-21-acetat. F. 186 bis 190^rC. [α]'/ = +29.5" (Dioxan. c = 0.5%). UV: ^,„ 237 bis 238 ηΐμ. EJl = 302 (Äthanol); 6a.9a-Difluorprednisolon -17 - acetat - 21 - butyrat. F. 246 bis 248" C. [α]? = +36 (Dioxan, c = 0.5%), UV: >._max 237 bis 238 ηΐμ. EJl = 321 (Äthanol); und ia.9a-Difluorprednisolon-17.21-diacetat. F. 280 bis 283° C, [α]? = +31 (Dioxan. c = 0.5%), UV: /„„ 237 bis 238 m μ, EJl = 328 (Äthanol) hergestellt.

Analog wird durch Behandeln von 6a,9a-Difluorprednisolon-17-butyrat mit Propionsäureanhydrid in Pyridin 6α.9α - Difluorprednisolon - 17 - butyrat-21-propionat vom F. 198 bis 201C. [a]f = + 33^? (Dioxan. c = 0.5%). UV: ;.„.„ 237 bis 238 mμ. EJl = 322 (Äthanol) hergestellt.

In gleicher Weise werden oa^a-Difiuorprednisolon-17.21-dipropionat. F. 227 bis 23ΓC. [α]? = +33" (Dioxan. c = 0.5%). UV: /„,„ 237 bis 238 mu. EJ*¹. = 290 (Äthanol), und 6a,9a-Difluorprednisolon-17 - isobutyrat - 21 - propionat. F. 208 bis 212' C. [„]» = +"32" (Dioxan. c = 0.5%). UV: /^_0x 237 bis 238 mi EJl = 298 (Äthanol) hergestellt.

Beispiel 2

Eine Lösuns von 500 mg 6a.9n-Difluorprednisolon-17-butyrat in 2.5 ecm Pyridin wird mit 1.25 ecm Isobuttersäureanhydrid behandelt und das Reaktionsspiel I wird fm.9ii- Difluorprednisolon - 17-butyrat-21-isobutyrat vom F. 223 bis 225 C. Γ»? = +-¹^ (Dioxan.' c = 0.5%). UV: /,„„_x 237 bis 238 m.i. l-;;i = 302 (Äthanol) hergestellt.

In analoger Weise wird durch Behandeln von 6u.9(i-Difluorprednisolon-17-butyral mit Buttcrsiiureanhydrid in Pyridin 6ii.%-Uifluorprcdnisolon-17.21 -dibutyrat erhalten: .F. 208 bis 211 C. [,,]'/ - +32.5 (Dioxan. c = 0.5%). UV: ;._m„_T 237 bis 238 ηι_μ. EU -= 287 (Äthanol).

Beispiel 3 Hydrofluorierung und I(2)-Dehydrierung

Eine Lösung von Ig 9/i.l l/i-Oxydo-6n-fluor-

I⁴ - pregnen - 17a,21 - diol - 3.20 - dion -17.21 - diacelat (nach II erhalten) in 10 ecm wasserfreiem Chloroform wird auf 50C gekühlt und mit einer Lösung aus 5.2 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm einer Lösung mis 2 Teilen Fluorwasserstoff in 1 Teil Tetrahydrofuran behandelt. Das gebildete Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 25 C gehalten und dann in ein Gemisch aus 33 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 120 ecm Eiswasser und 70 ecm Chloroform gegossen.

Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Abtrennen des Waschwassers und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Äther aufgenommen und der Äther abfiltriert, wobei 6η.^ι)η - Difluorhydrocortison-17,21-diacetat (Verbindung X) zurückbleibt.

Eine Lösung von 500 mg 6<i,9ii-Difluorhydrocortison-17,21-diacetat und 350mg 2.3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon in 5 ecm wasserfreiem Dioxan .ird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen. Das kristalline Dichlordicyanohydrochinon wird abfiltriert und die Lösung auf 10 g Aluminiumoxyd ch.omatographiert. Durch Eluieren mit Methylenchlorid wird das 6α,9α - Difluorprednisolon - 17.21 - diacetat. F. 280 bis 283° C. erhalten, das mit dem im Beispiel I erhaltenen Produkt identisch ist.

In gleicher Weise werden 6a,9n-Difluorprednisolon-17,21-dipropionat, F. 227 bis 23IC. und 6.i.9a-Difluorprednisolon-17.21 -dibutyrat. F. 208 bis 21TC erhalten.

Beispiel 4 -° 1(2)-Dehydrierung und Hydrofluorierung

Durch Behandeln von 9zl.il/i-Oxydo-6a-fluor-I⁴-pregnen-I7ri.21 -diol-3.20-dion-17.21 -diacetat (Verbindung III) mit Dichlordicyanobenzochinon gemaß der im Beispiel 3 genannten Verfahrensweise wird das entsprechende 9/11 l/i-Oxydo-6a-fluor-I' ⁴-pregnadien-17a,21 -diol-3.20-dion-17.21 -diacetat (Verbindung XI) erhalten und zu 6α.9α- Difluorprednisolon-17.21-dtacetat (Verbindung I) durch Behandeln mit Fluorwasserstoff wie gemäß der Hydrofluoriemngsstu/e von Beispie! 3 umgewandelt.

Beispiel 5

1 (2)-Dehydrierung und Hydrofluorierung Durch Behandeln des 9/?.Il/i-Oxydo-6a-fluor

Arbeiten wie gemäß der Veresterungsstufe im Be₁-1-3.20-dion-17-butyrat^21 -ace tats (Verbindung III) mit Dichlordicyanbenzochinoi

2339

gemäß Heispiel 3 wird das entsprechende 9/i. I Ι/ί-Oxy-(lo-(vt-fluorl'-⁴-pregnadien-17<(.2I -diol· 3.20-dion-I 7-biit ν rat.21 -acetat (Verbindung XI) erhalten und durch Behandlung mit Fluorwasserstoff gemäß der Hydrofhioricrungsstufc von Beispiel 3 zu 6</.9«-Difluorprcdnisolon-17 - butyral- 21 -acclat. 1·'. 191 bis 194 C umgesetzt

Durch Arbeiten gemäß dieser Verfahrensweise werden folgende Verbindungen erhalten: 6i<.9«-Difluorprednisolon-I 7-butyrat-21 -ptopionai. F. I9S bis 201 C; 6«,9i/ - Difluorprednisolon - 17 - isobutyrat-21-acetat. F. 186 bis 190⁰C; nn^fi-Difluorprednisolonl7-isobutyrat-2l-propionat, F. 208 bis 212 C: fvi.9ri- Difluorprednisolon-17,2i -dibutyrat, F. 208 bis 211 C. und 6«,9«- Difluorprednisolon-1 7-buiyrat-21-isobutyrat, F. 223 bis 225 C.

Beispiel 6

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung Tür den äußerlichen Gebrauch gemäß der üblichen pharmazeutischen Verfahrensweise hergestellt.

Komponenten

Destilliertes Wasser ....

Benzylalkohol

Flüssiges Paraffin

Weißes weiches Paraffin

Komponenten

6'i.9f(-Difluorprednisolon-

t7-butyrat-21-acetat

Bienenwachs

Wasserfreies Lanolin

Weißes weiches Paraffin

Salbengrundlage (bekannt unter dem
Handelsnamcn Amphocerin K:
Dehydag, Deutsche Hydrierwerke
GmbH. Düsseldorf)

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0.025

5.000

5.000

20.000

25.000
14.900
30.075

30

35

Das Bienenwachs, LaneUn. das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 70 C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das Gemisch aus »Amphocerin K« und Wasser zugesetzt. Es wird zweimal raffiniert.

In gleicher Weise werden andere Salben hergestellt. in denen das on^a-Difluorprednisolon-n-butyrai-21-acetat durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

ön^a-Difluorprednisolon-n-propionat-

21-acetat.

6./.9f(-Dif!uorprednisolon-17-isobutyrat-

21-acetat.

oa^n-DifluorprednisoIon-njl-diacetat.
6n.9«-Difluorprednisolon-17-butyrat-

21-isobutvrat.

55

Beispiel 7

Eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Komponenten

6'i.9ri-Difluorprednisolon-17-butyrat-21-acetat ..

Cetylalkohol

Wasserfreies Lanolin ...

! Gewichtsprozent

0.05
0.50
5.00

Gewichtsprozent

5,00

0.50
20,00
68.95

C'etylalkohol und Benzylalkohol werden geschmolzen, das flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin bei 75 C zugesetzt, der aktive Bestandteil und anschließend das vorher mit Wasser gemischte Lanolin zugesetzt. Es wird zweimal raffiniert.

In gleicher Weise werden andere Salben hergestellt, wobei das 6d.9«- Difluorprednisolon - 17 - butyrat-21-acetat durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

6(i.9(i-Difluorprednisolon-I7-propionat-

21-acetat,
öa^ii-Difluorprednisolon-n-isobutyrat-

21-acetat,

öa^n-Difiuorprednisolon-n^l-diacetat,
6fi,9ri-Difluorprednisolon-17-butyrat-

21-isobutyrat.

Beispiel 8

Es wird eine Creme für den äußerlichen Gebrauch der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

ofi^n-Difluorprednisolon-

17-butyrat.21 -acetat

»Propylparaben« (Handelsname für

p-Hydroxybenzoesäurepropylester)
»Methylparaben« (Handelsname für

p-Hydroxybenzoesäuremethylester)

Natriumlaurylsulfat

Propylenglykol

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser auf 100%

Gewichtsprozent

0,025
0,015

0.025

1,000
12,000
15,000
12,500
22,500

Stearyialkohol und das weiße weiche Paraffin wer den auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etws 75 C erwärmt, eine Lösung des aktiven Bestandteil: im Propylenglykol zugesetzt und anschließend dii anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst um auf 75" C erwärmt waren, zugefügt. Das Gemisch win gerührt, bis es geliert.

In dieser Creme kann Natriumlaurylsulfat durcl Polyoxyl-40-Stearat. das ist ein Gemisch, bestehem aus Mono- und Diestern der Stearinsäure mit einen Polyoxyäthylendiolgemisch und den entsprechendei Teilen Glykolen. wobei die Polyoxyäthylenkette durch schnittlich etwa 40 Oxyäthyleneinbeiten enthält (vgl Remington's Pharmaceutical Sciences, Verlag Mack S. 1426), in einer Menge von 5 Gewichtsprozent er setzt vverden.

In gleicher Weise können andere Cremes hergestell werden, wobei das 6a,9a-Difluorprednisolon-17-bvi tyrat-21 -acetat durch eine der folgenden Verbindungei ersetzt wird:

2339

6(i.9n-Dilluorprcdnisolon-17-propionat-

21-acetal,
oii.^ii-Difluorprcdnisolon-P-isobutyral-21-acetal,

6(i.9ij-DifIuorprednisolon-17.21 -diacctat, s

6(i.9«-Difiuorprcdnisolon-17-butyrat-21-isobutyrat.

Beispiel 9

Eine Creme für den äußerlichen Gebrauch der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Komponenten

6ri,9((-Difluorprednisolon-

17-butyrat-21-propionat

Cetustearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Jsopropylstearat

Propylenglykol

»Methylparaben«

»Propylparaben«

Tween 80 (Handelsname für teilweise mit Fettsäure veresterte Sorbitanhydride)

Polyäthylenglykol 6000

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,050 12,000 6,480 6.480 3,240 3.240 0.180 0.050

0.200

4.950

63.130

Der Cetostearylalkohol. das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 70^r C geschmolzen, eine Lösung des aktiven Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die vorher mit Wasser gemischten und auf 70 C erwärmten Bestandteile zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

In gleicher Weise werden andere Cremes hergestellt, wobei das 6«.9a - Difluorprednisolon -17 - butyrat-21-propionat durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

6a,9«-Difluorprednisolon-17,21 -dipropionat. 6a.9a-Difluorprednisolon-17-isobutyrat-21-propionat,

6«.9fi-Difluorprednisolon-17.21 -diacetat, 6«.9a-Difiuorprednisolon-17,21 -dibut yrat.

Beispiel 10

Es wird eine Sa'be für den äußerlichen Gebrauch mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

45

Komponenten

6'i.9«-Difluorprednisolon-17-butyrat-21-acetat ...

Reines Cholesterin

Stearylalkohol

Wdßes weiches Paraffin .
Flüssiges Paraffin

Gewichtsprozent

0.1

3.0

8.0 51.0 37.9

21-acetat durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

6(«.9n-Difluorprednisolon-17-propionai-

21-acetat.
6«.9ri-Difluorprednisolon-17-isobutyrat-21-acelal,

6f(,9«-Difluorprednisolon-17.21 -diacetat. 6n.9(i-DifluorprednisoIon-17-butyrat-21-isobutyrat.

Beispiel 11

Es wird eine Augensalbe der folgenden Zusammen setzung hergestellt:

Komponenten

Gewichtsprozent

6ri,9fi-Difluorprednisolon-17-butyrat-21-acetal ...

Flüssiges Paraffin

Weißes weiches Paraffin .

0,025 29,975 70.000

Das aktive Produkt wird zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher durch Erhitzen auf 120° C für 1 Stunde sterilisiert waren. Es wird zweimal raffiniert und in sterile Röhrchen abgefüllt.

In gleicher Weise werden andere Augensalben hergestellt, wobei das 6α,9α - Difluorprednisolon-17-butyrat-21-acetat durch eine der folgenden Verbindungen et setzt wird:

ofi^ri-Difluorprednisolon-n-propional-

21-acetat,
6a.9a-Dif1uorprednisolon-17-isobuty rat-21-acetat.

6n,9n-Difluorprednisolon-17.21 -diacetat. ofi^a-DifluorprerVnisolon-n-butyrat-21-isobutyrat.

Beispiel 12

. Es wird eine Salbe für den äußerliche Gebrauch der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

Gewichtsprozenl

6a,9a-Difluorprednisolon-17-butyrat-2I-acetat ...

Reines Cholesterin

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin .
Flüssiees Paraffin

0,025

3.000

8,000

51,075

37.900

55

60

Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen, die vorher auf 75^;C erhitzt waren, zugefügt und das Gemisch bis zum Gelieren gerührt.

In gleicher Weise werden andere Salben hergestellt, wobei das 6o.9« - Difluorprednisolon -17 - butyrat-Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 10.

In gleicher Weise werden andere Salben hergestell wobei das 6a.9a - DifluorprednisolGn -17 - butyral 21-acetat durch eine der folgenden Verbindungen ei setzt wird:

oa^ii-Difluorprednisolon-n-propionat-

21 -acetat,
6a.9a-Difiuorprednisolon-17-isobutyrat-21-acetat,

6a,9a-Difluorprednisolon-1121 -diacetat, oa-Qa-Difluorprednisolon-17-buty rat-21-isobutyrat.

2339

15

Beispiel

Es wird eine Lotion hergestellt mit folgender Zusammensetzung:

Komponenten	Gewichtsprozent
6ii,9((-DifluorprednuioIon- l7-butyrat-21-acetat Äthylalkohol 95° . Propylenglykol Destilliertes Wasser	0,03 50.00 20,00 29,97

Der aktive Bestandteil wird in Alkohol gelöst und zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugefügt.

In gleicher Weise werden andere Lotionen hergestellt, wobei das 6(i.9«-Dirluorprednisolon-17-butyrai-Zl-acetat durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

ori.ga-Difiuorprednisolon-n-propionat-21-acelat.

oii^fj-DifluorprednisoIon-17-isobuty rat-

21-acetat.

o.^u-Difiuorprednisolon-n^l-diacciat. 6a,9a-Di(1uorprcdnisolon-17-butyrat-21-iso-

butyrat.

Beispiel

Es wird eine Lotion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

6(i.^l)(/-Difluorprcdnisolonl7-butyrat-2l-propionat

Äthylalkohol 95

i ilycerin

Propylenglykol

Destilliertes Wasser

ι Gewichtsprozent Is

0.05 40.(K) 10.00 30.00 19.95

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel

In gleicher Weise werden andere Lotionen hergestellt, wobei fin/Jd-Difluorprcdnisolon- 17-butyrat-21-propionat durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

6i(.9(i-Difluoi prednisolon-17.21-dipiopionat. 6(i.9(i- Difluorprcdnisolon-17-isi.huty rat-21-propionat.

6(i.9(i-Difluorprcdnisolon-17.21 -dibutyrat.

M c i s ρ i c 1

Es wird eine hydrophile Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten	Gewichtsprozent
Propylenglykol Stearylalkohol Weißes weiches Paraffin Destilliertes Wasser auf 100%	12,000 25,000 25,000

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin werden auf dem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75" C erwärmt, eine Lösung des aktiven Bestandteils im Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75^CC erwärmt waren, zugefügt. Das Gemisch wird gerührt, bis es geliert.

In dieser hydrophilen Salbe kann das Natriumlaurylsulfat durch »Polyoxyl-40-Stearat« in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden.

In gleicher Weise -werden hydrophile Salben hergestellt, wobei das 6(i.9d-Difluorprednisoion-17-butyrat-21-propionat durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

6(/.9(i-Difluorprcdnisolon-17.2I-dipropionat. 6i/.9i/-Din*uorprednisolon-l 7-isobutyrat-21-propionat.

6(i.9(i-Difluorprcdnisolon-17.2l-diacetat. 6«.9(i-Difluorpredniso!on-17.2i-dibuiyrat.

Beispiel !6

Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hereestellt:

Komponenten

ftri^rt-Difluorprednisolon-17-butyrat-21 -propionat

»Propylparaben«

»Methylparaben«

Natriumlaurylsulfat

Gewichtsprozent

0.025 0.015 0.025 L(KK) 6«.9r(-Difluorprcdnisolon-

17-bul\rat-2l-acetat 2.000 mg

Lactose, sprühgetrocknet 97.500 mg

Caleiumstearat 0.500 mc

Die sprühgetrocknete Lactose wird durch ein Sieb der Maschenzahl 60 British Standard (Sieböffnung 0.251 mm) durchgegeben. Der aktive Bestandteil wird in etwa 0.03 ecm Äthylalkohol 95 gelöst. Die klaic Lösung wird zur gesiebten Lactose zugefügt, gut gemischt und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur in üblicher Weise abgedampft. Das Caleiumstearat wird zur getrockneten Masse zugesetzt, erneut gemischt und zu Tabletten von 6 mm Durchmesser mit zweiteiligen Stempeln gepreßt.

B e i s ρ 1 c I 1 7

Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

fvi/^-Difluorpicdnisolon-1 7-huU rat-

21-acetal 0.2 mg

Lactose, sprühgetrocknet ')'}.} mg

(alciiimstcaral 0.5 mg

Die Herstellung erfolgt wie im Beispiel 16.

Versiichsbcrichl

Es wurde ein Versuch mit einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen an weiblichen Wistar-Ratten gemäß A. Robert und J. E. N e ζ a m i s in Acta End. 25. S. 105 (1957). durchgeführt, wobei die Wirkung der Steroide bezüglich der Verhütung eines durch Crotonöl hervorgerufenen Entziindungsvorgangcs bestimmt wurde. Die Ratten wurden auf

18

dem Rücken kahlrasiert, und in die Riickenmitte höhlung in Sesamöllösung injiziert. Am 10 Tag wurden

wurden 25 ml Luft mit einer 26er Nadel injiziert. die Ratten getötet, und das Exsudat wurde gesammelt

Danach wurde in den Luftsack 0,5 ml einer I % igen und gemessen, wobei das Exsudatvolumen umgekehrt

Lösung von Crotonöl in Maisöl injiziert. Die .Steroid- proportional zur entzündungshemmenden Wirkung

verbindungen wurden am 5. Tag in die Luftsack- 5 der Versuchsverbindung ist.

Es wurden folgende Werte erhalten:

Verbindung

Vergleichsversuch

6(i,9f£-Difluorprednisolon-17-butyrat-

21-acetat
6(i.9(i-DifluorprednisoIon-17-butyrat-

21-i.sobutyrat
6ri.9ii-Dill iiorprednisolon-17.21-dipropionat

6<!.9(i-Dif1uorprednisolon-l7.2!-diacetat

iw.On-Diiluorprednisolon-17-isobutyrat-21-acetal

Einzeldosis

0.01

0,1

0,01

0,1

0.01

0.1

0.01

0.1

0,01

0.1

Körpergewicht

anfangs

163 163 163 166 161 161 161 166 166 165 169

am Ende

Exsudat m!

183	14,3	±	2,20
171	5,8	±	0,81
176	4,9	±	1,02
182	6,6	±	100
169	5.7	±	i,14
182	10.S	±	1.75
179	11.1	±	1.31
185	12.0	±	1.80
183	8.8	±	1.43
179	7.3	±	0.90
174	5.1	±	0.80

Es ergibt sich, daß die Verbindung 6<r.9u-Difliiorprednisolon-17-butyrat-21-acetat am wirksamsten ist.

Claims (3)

1. Palentansprüche:
   1. fta.y/i-Difluorprednisolon-17.21 -diester der allgemeinen Formel

   CH₂O-CO-R¹

   CO

   HO

   ^X,

   CO —R

   in der R und R¹ niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. 2. 6«.⁽>.i-Difluorpreclni«.ol(in-17-butyrat-21 -acetal.
3. 3. Mittel, enthaltend (vi/Ja-Difluorprednisolonvcrbindungcn nach Anspruch pharmakolugisch vertretbaren Triiger- und oder Hilfsstoffen.

   oder 2 neben üblichen