DE2365992B2 - 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16β-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16β-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung

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Description

15
20 Route A:
OCOCH3
25
Die Erfindung betrifft eine neue Steroidverbindung, 6«-Fluor-1751 -dihydroxy-160-methylpregna-4,9( 11 )-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die erfindungsgemäße Verbindung stellt ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines Corticosteroids mit überlegener lokaler entzündungshemmender Wirksamkeit, 6<x,9«-Difluor-l lftn^l-trihydroxy-ie/J-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat dar, die in der DE-AS 23 08 731 näher erläutert wird.
Zahlreiche Steroidverbindungen haben bisher als lokale oder topische entzündungshemmende Mittel Verwendung gefunden. Diese Steroidverbindungen können an Menschen und Tiere in entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen wie Cremes, Lotionen, Salben, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Aerosolen, Pudern oder Suppositorien verabreicht werden, wobei sie in situ, beispielsweise an der Haut, den entzündlichen Vorgang eindämmen unri daher zur Bekämpfung von auf Corticosteroide ansprechenden Dermatosen wie Psoriasis, Ekzemen, seborrhoeischer Dermatitis oder allergischer Kontaktdermatitis eingesetzt werden und eine Erleichterung der Symptome bewirken.
Für die meisten bisher bekannten Corticosteroide, die als topisch wirksame Entzündungshemmer eingesetzt werden, ist eine etwas anormale Verminderung der Wirksamkeit bei offener oder nicht-abgeschlossener Anwendung, verglichen mit einer abgeschlossenen Anwendung, d. h. Anwendung unter einem Okklusivverband, charakteristisch. Um die volle Wirkung der meisten, bisher bekannten entzündungshemmenden Corticosteroide auf die Haut zu erreichen, muß im allgemeinen die Unbequemlichkeit abgeschlossener Anwendung in Kauf genommen werden, trotz der Schwierigkeiten des Verbindens der betroffenen Bereiche und der Hemmung des Patienten gegenüber einem Okklusivverband.
Das mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung herstellbare Corticosteroid kann zur Verabreichung als lokales oder topisches entzündungshemmendes Mittel in beliebigen konventionellen pharmazeutischen Zubereitungsformen hergestellt werden. Es besitzt eine hohe
CH3
OCOCH3
Das Ausgangsmaterial des Reaktionsschemas A, die Verbindung 6«-Fluor-17,21 -dihydroxy-160-methylpregna-4,9(n)-dien-3,20-dion-21-acetat (2), ist aus der US-PS 35 57 158, Beispiel 15A, bekannt. Die Umwandlung dieser Verbindung in die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann mit Acetylierungsmitteln wie Acetanhydrid oder Essigsäure in Gegenwart eines Acetylierungs-Promotors wie Trifluoressigsäureanhydrid und in Gegenwart einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Man kann auch das Ausgangsmaterial mit Acetanhydrid und einer Base wie Calciumcarbonat 3 bis 24 Stunden am Rückfluß kochen, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und auf übliche Weise aufgearbeitet wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann dann zwecks Herstellung des entzündungshemmend wirksamen Endproduktes entweder zuerst einer Dehydrierung in 1-Stellung und anschließend einer Fluorierung in 9-SteIlung oder zunächst der 9-Fluorierung und dann der 1-Dehydrierung unterworfen werden. Beide Alternativen liefern als Endprodukt die wirksame Verbin-
3 4
dung. Die !-Dehydrierung und die 9-Fluorierung Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen
können z.B. nach den aus der US-PS 35 57 158 Verbindung (1) kann schematisch wie folgt dargestellt
bekannten Methoden durchgeführt werden. werden:
Route B:
OCO
Hydrolyse
Acetylierung (4)
OCOCH3
Isopropenylacetat
OCOCH3
Isopropenylacetal
CH3
CH3OCO
CH3
(5)
OCOCH3
Perchlorylfluorid
OCOCH3
Epimerisirung
Das Ausgangsmaterial (3) kann durch konventionelle Veresterungsverfahren (der entsprechenden 21-Hydroxylverbindung), die von der Herstellung analoger Steroid-21-benzoate bekannt sind, erhalten werden.
Die Hydrolye der Verbindung (3) unter Bildung der Verbindung (4) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Base wie methanolischem Natrium oder Kaliumcarbonat.
Die Umwandlung von (4) oder (6) nach (5) kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure erfolgen.
Die Umwandlung von (5) nach (7) kann in Lösungsmitteln wie wäßrigem Dimethylformamid, wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dioxan durchgeführt werden. Die Umwandlung von (4) in das 21-Acetat (6) kann nach bekannten 21-Acetylierungsverfahren erfolgen, und die Verbindung (6) kann ebenso wie die Verbindung (4) mit Isopropenylacetat zur Verbindung (5) umgesetzt werden. Auch kann man die Verbindung
(6) direkt als Ausgangsmaterial einsetzen, und diese Verfahrensvarianten werden als Alternativen zur direkten Verwendung von (4) zur Herstellung von (7) betrachtet
Die Umwandlung von (7) nach (2) erfolgt unter Anwendung bekannter Epimerisierungsbedingungen zur Umwandlung von 6/?-Fluorstero;den in die entsprechenden 6«-Fluorsteroide, z. B. unter Verwendung von Chlorwasserstoff oder dem Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplex in einem inerten Medium wie Chloroform oder einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform. Das wie oben beschrieben hergestellte Ausgangsmaterial (7) besteht aus einem Gemisch der 6<x- und 6/?-Epimeren, in dem letztere überwiegen.
Die obigen Reaktionen werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1
6a-Fluor-17,21-dihydroxy-16/?-methy!pregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-l 7,21 -diacetat (1)
Eine Lösung von 29,86 g 6λ-Fluor-17,21 -dihydroxy-16j3-methylpregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21-acetat (2) in 300 ml Eisessig wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 15° C abgekühlt Dann wurden langsam 120 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 20° C gehalten wurde, anschließend erfolgte ein Zusatz von 3,6 g p-ToluoIsulfonsäurehydrat Das Reaktionsgemisch wurde I1A Std. bei 22—250C gerührt und dann unter kräftigem Rühren langsam in 3,51 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde noch 15 Minuten gerührt und dann abfiltriert, wobei man ein blaßgelbes, pastöses Produkt erhielt, welches zusammen mit 650 ml Methylenchlorid in einen Scheidetrichter überführt wurde. Die organische Phase wurde mit 375 ml 1 n-wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei man einen klebrigen Schaum erhielt, der in 175 ml siedenden Methanols gelöst wurde. Die blaß orangefarbene Lösung wurde auf 150 ml eingeengt und unter Rühren langsam auf 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde gesammelt und bei 6O0C im Vakuum getrocknet, dabei erhielt man 23,93 g (72,7%) der Verbindung (1) in Form eines blaßgelben Pulvers, das im Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Fleck lieferte. Ein ähnliches Präparat besaß einen Schmelzpunkt von 190-1950CNMR(CDCI3O):
C-Ie(OyO)1C-Ig(I1M)1Ie-CH3(I1SSj = 7),
CH3CO-(2,14), -CH2O-(4,85,4,40,J = 16),
11 -H (m, bei 5,68 zentriert),4-H (6,12).
Beispiel 2
a. 17ot,21 - Dihydroxy-16j3-methylpregna-4,9(11 )-dien-3,20-dion-21 -benzoat (3)
Eine Lösung von 13 g des Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplexes in 50 ml Dimethylsulfoxyd wurde im Verlauf von etwa 6 Minuten unter kräftigem Rühren zu einem Gemisch aus 7,0 g 17a,20jt,-21-Trihydroxy-16j?-methyl-4,9(11)-pregnadien-3-on-21 -benzoat in 37 ml Dimethyl- mi sulfoxyd und 34 ml Triäthylamin zugetropft, wobei die Temperatur bei etwa 200C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa eine Stunde gerührt, dann wurde der pH-Wert des Gemischs durch Zusatz von 18%iger wäßriger Salzsäu- hi re auf 4,5 eingestellt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt und filtriert. Die so erhaltenen Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wobei man 6,95 g des teilweise oxydierten Produkts erhielt Die so erhaltenen 6,95 g Produkt wurden nochmals nach dem obigen Verfahren oxydiert dabei erhielt man 6,9 g Material, welches mit 30 ml Methanol zerrieben wuide und dabei 5,70 g (81,7%) oxydiertes Produkt lieferte. Dieses Produkt wurde aus Methanol kristallisiert, dabei erhielt man 4,7 g 17<x^ 1 - Dihydroxy-160-methylpregn.1-4,9(11 )-dien-3,20-dion-21-benzoat (3) vom Schmelzpunkt 1983-203,50C; [Oc]0+ 167° (CHCl3).
Wiederholte man das Verfahren von Beispiel 2a, jedoch unter Ersatz des 20a-Isomeren durch 17«,20/?- 21 -Trihydroxy-16JJ-methylpregna-4,9(l 1 )-dien-3-on-21 benzoat, so erhielt man ebenfalls das 17o^21-Dihydroxy-
16j3-methylpregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21 -benzoat (3>
b. 17,21 -Dihydroxy-160-methylpregna-
4,9(1 l)-dien-3.20-dion (4)
Eine Lösung von 18,4 g 17,21-Dihydroxy-16/?-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21 -benzoat (3) in 400 ml siedenden Methanols wurde in Stickstoff auf 32° C abgekühlt dann wurden 3,04 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde I1/2 Stunden bei 26—300C gerührt, dann wurde die gelbe Lösung mit Essigsäure angesäuert Danach wurden langsam 100 ml Wasser zugesetzt, das Methanol wurde bei vermindertem Druck abgedampft (Badtemperatu. 30—400C), bei gleichzeitigem Zusatz von 170 ml Wasser, wobei man ein Endvolumen von etwa 370 ml erhielt. Das Gemisch wurde dann 45 Minuten in einem Eisbad gerührt, der Niederschlag wurde gesammelt und bei 6O0C im Vakuum getrocknet Dabei erhielt man 14,12 g (99%) der Verbindung (4) vom Schmelzpunkt
r, 167 bis 168° C.
c. n^l-Dihydroxy-ieß-methylpregna-4,9( 11 )-dien-3,20-dion-21 -acetat (6)
14,12 g des 17,21-Diols (4) wurden mit 20 ml Pyridin 4(1 und 40 ml Acetanhydrid 5 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Wasser auf 500 ml verdünnt danach wurde das Produkt isoliert und bei 8O0C im Vakuum getrocknet. Dabei erhielt man 1531 g (97%) der ■n Verbindung (6). Eine Probe dieser Verbindung wurde mehrmals aus Aceton/Skellysolve B kristallisiert, wobei man die analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 209,5-2163C, [&]d = 136° (C = 0,91 CHCI3), Amax. 239 nm (ε 17 450) erhielt.
'id
d. 3,17,21 -Trihydroxy-16/S-methylpregna-3,5,9(11)-trien-20-on-3,17,21-triacetat (5)
Ein Gemisch aus 11 g der Verbindung (G), 275 ml 3=) Benzol und 137 ml Isopropenylacetatdas 0,4 ml 85%ige Phosphorsäure enthielt, wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 1 ml Triäthylamin behandelt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man die Verbindung (5) in Form eines grauen Öls erhielt, das beim Stehen langsam kristallisierte. Ein Teil wurde an Silikagel Chromatographien, wobei das kristalline Material (5) mit 50 :1 Methylenchlorid/Aceton eluiert wurde.
NMR (CDCli(5):C-18(0,70),C-19(1,17),
16-CH3(1,36,J = 7), CHjCO-(ZI 7),
-CH2O-(4,43,4,85,J = 16),4-H,6-H,
Il-H (5,3-5,9).
Das Triacetat (5) wurde auch erhalten, wenn man das 17,21 · Diol (4) auf obige Weise behandelte.
e. 6«-Fluor-17,21 -dihydroxy-16/3-methylpregna-4.9(11 )-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (1)
13,3 g der Verbindung (5) wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 30 ml Wasser verdünnt. Unter Rühren, Aufrechterhaltung einer Temperatur von 30"C und einer Azidität von etwa pH 4 durch gleichzeitige Zugabe von 1O°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung wurde ein Strom aus Perchlorylfiuorid in die Lösung eingeführt. Sobald das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde das Reakiiünsgemisch mil einem Siickstöffsirom durchspült und dann mit Benzol verdünnt Der Benzolextrakt wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14 g eines gelben Schaums erhielt, der hauptsächlich aus einem Gemisch aus (1) und dem entsprechenden 6j9-Fluor-Isomeren bestand. Um das Gemisch der 6-Fluor-Isomeren (7) in ein Gleichgewicht zu bringen und einen größeren Anteil an der gewünschten Verbindung (1) zu erzielen, wurde das gesamte Reaktionsgemisch in 40 ml Chloroform gelöst und mit 0,60 g des Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplexes behandelt. Die Lösung wurde dann etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13,8 g eines braunen Schaums erhielt, der an in Methylenchlorid gepacktem Florisil Chromatographien wurde. Beim
κι Eluieren mit steigenden Acetonkonzentrationen in Methylenchlorid wurden Fraktionen erhalten, die gemäß Dünnschichtchromatogramm ausschließlich das 6«-Fluor-lsomere enthielten. Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol kristallisiert dabei erhielt
ι. man die Verbindung (1) vom Schmelzpunkt 190— 192°C (Zersetzung).
UV(95% C2H5OH): Amax. 234 nm(e 17 100);
IR (Mineralöl, cm-'): 1755, 1725, 1680, 1620, 1250, 1235, 1200,1075,975 und 875.
Anal. Ber. für C26H3JFO6 (460,52): F: 4,13;
Gf.: F: 4,47.
Die Verbindung (1) ist mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 6«-Fluor-17,21 -dihydroxy-160-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-l7 :21-acetat
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) 6a-Fluor-17,21 -dihydroxy-16/?-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-21-acetat in Gegenwart eines Acetylierungspromotors und einer starken Säure mit einem Acetylierungsmittel umsetzt, oder
(b) 16ß-Methyl-17,21-dihydroxypregna-4,90 I)-dien-3,20-dion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Mittels mit Isopropenylacetat umsetzt das so erhaltene 160-MethyI-3,17,21-tri-
pg^J
tat mit Perchlorylfluorid umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Gemisch aus &x-Fluor-16/?-methyl-17,21 -dihydroxypregna-4,9(l 1 )-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat und dem entsprechenden 60-Fluor-Isomeren mit Chlorwasserstoff behandelt
Wirksamkeit, die eine relativ niedrige Konzentration bei der Applikation erlaubt Die Verbindung ist hochwirksam innerhalb des gesamten Spektrums von Krankheiten, bei denen lokale oder topische Corticosteroide bisher eingesetzt wurden. Von großer medizinischer und praktischer Bedeutung ist außerdem, daß die Verbindung bei offener Anwendung (ohne Okklusivverband) auf der Haut wirksamer ist als nahe verwandte, ebenfalls untersuchte Corticosteroide wie z. B. Fluocinolon-aceto.iid und Betamethasonvalerat
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
DE2365992A 1972-03-09 1973-02-22 6&alpha;-Fluor-17,21-dihydroxy-16&beta;-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2365992C3 (de)

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US23333772A 1972-03-09 1972-03-09
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SE (1) SE396756B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1430223A (en) * 1973-10-25 1976-03-31 Upjohn Co Anti-inflammatory composition comprising steroids
ZA77943B (en) * 1976-03-19 1977-12-28 Upjohn Co Topical steroid clindamycin preparations
NL187577C (nl) * 1978-04-05 1991-11-18 Sibla Srl 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen.
EP0029924B1 (de) 1979-11-16 1984-08-15 STEROSYNT Ltd. 6-alpha-Fluoro-16-Methyl-prednisolon-17,21-diester und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten
JPH0240957Y2 (de) * 1986-08-30 1990-10-31

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933859A (de) * 1958-09-06 1963-08-14 Syntex S.A.

Also Published As

Publication number Publication date
AU5257973A (en) 1974-08-29
JPS5331156B2 (de) 1978-08-31
NL165178B (nl) 1980-10-15
GB1403962A (en) 1975-08-28
DE2365992A1 (de) 1977-05-18
CH580117A5 (de) 1976-09-30
CH580116A5 (de) 1976-09-30
JPS5344465B2 (de) 1978-11-29
AR197216A1 (es) 1974-03-22
FR2181802A1 (de) 1973-12-07
FR2181802B1 (de) 1976-10-22
JPS5227760A (en) 1977-03-02
HK62680A (en) 1980-11-14
CH580118A5 (de) 1976-09-30
AU468257B2 (en) 1976-01-08
NL165178C (nl) 1981-03-16
ES412235A1 (es) 1976-01-01
NL7303262A (de) 1973-09-11
DK133382B (da) 1976-05-10
JPS4899157A (de) 1973-12-15
JPS5344464B2 (de) 1978-11-29
PH14703A (en) 1981-11-10
DE2365992C3 (de) 1982-05-19
JPS5227761A (en) 1977-03-02
SE396756B (sv) 1977-10-03
DK133382C (de) 1976-10-04

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