DD229702A5 - Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten beschrieben, die eine starke topische antiinflammatorische Wirkung und extrem schwache systemische Nebenreaktionen aufweisen und die fuer die Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhoischen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Haemorrhoiden, Gehoerstoerungen, Sehstoerungen, Stomatitis usw. verwendet werden koennen.
Description
16 297 55
Verfahren zur Herstelluna von neuen Corticoidderivaten
Anwendungsgebiet
der
Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten mit starker topischer antiinflammatorischer Wirkung und extrem geringen systemischen Nebenwirkungen, die insbesondere geeignet sind zur Behandlung von akuten und chronischen Ekzemen, seborrhois.chen Ekzemen, Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Asthma, Heuschnupfen, vasomotorischer Rhinitis, Hämorrhoiden, Gehörstörungen, Sehstörungen, Stomatitis etc.
Charakteristik
der
bekannten technischen Lösungen:
Es sind bereits Corticoidderivate mit antiinfalmmatorischer Wirkung bekannt, die als pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden. Beispielsweise beschreibt die offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 73765/79 in der 6-Stellung oxidierte Corticoide, während aus der o^fengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 3624S/79 Corticoid-l7o6 -carbonate bekannt sind. Es besteht jedoch stets ein Bedürfnis für neue Derivate, mit stärkerer pharmazeutischer Wirksamkeit.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidderivaten anzugeben,
ü ,/
die bei geringen Nebenwirkungen eine starke topische antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Corticoidaerivaten der allgemeinen Formel (Ic) , in der
HO / CK /
A eine Gruppe der Formeln ,> C oder ^C;
H' / I
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;
Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine . Alkylgruppe mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen in der Jj- oder der ß-Steilung;
m O oder 1;
η O oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5;
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
RD eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
und die Bindung zwischen Ci und C? eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert O besitzt, η den Wert aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt, und wenn m den Wert 1 besitzt, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 darstellt;
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eins Verbindung
2 der allgemeinen Formel (Ia), in der A, X, Y, m, n, R uns R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formeln (Ilia) oder (IHb), worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht, umsetzt.
Bei der Definition von X sind Wasserstoff, Fluor, Chlor besonders bevorzugt.
R steht, wie bereits ausgeführt, für eine Alkylgruppe mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe etc., wobei die Methylgruppen und Ethylgruppen besonders bevorzugt sind.
R stellt, wie bereits ausgeführt, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe dar, wobei dieser Substituent entweder in der
c</-Stellung oder in der ß-Steilung steht, wobei ^-Methylgruppen und S-Methylgruppen besonders bevorzugt sind.
Spezifische Beispiele für nach dem erfindungsgemäßen oder nach in prioritätsgleichen Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren herzustellende Corticoidderivate sind 9^-Fluor-I6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17<</, 21-triol-3 ,6 ,20-trion-17 ob -methylcarbonat ; 9<sC-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadienllß, 17c6, 21-triol-3,6,20-trion-17e6-methylcarbonat-21-propionat; 9 oC-Fluor-löß-methyl-l ,4— pregnadien-llß , UcC » 21-trio 1-3 ,6 ^O-trion-^oo-methylcarbonat^l-trif luormethansulfonat ; 2l-Chlor-9cC-'i:luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17c6-diol-3 ,6 ,20-trion-l7 oO -methylcarbonat; 9 «0-Fluor-I6ßmethyl-1,4-pregnadien-llß , 17oO - 21-triol-3 ,6 ,20-trion-17uO-ethylcarbonat ; 9 .^-Fluor-ie cC-methy 1-1,4-pregnadien-llß, I7o0 , 21-triol-3 ,6 ,20-ΐΓϊοη-17·5θ-methylcarbonat ; 9«O-Fluorl6ß-methyl-4-pregnen-llß , 17 τθ , 21-triol-3 ,6 ,2O-trion-17.7C/-methylcarbonat ; 21-Chlor-9ö6-fIuor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadienllß, \7cL -diol-3 ,6 ,20-trion-l7vO-ethylcarbonat ; 9C^-FIuOr-I6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , lloL, 21triol-3 ,6 ,2O-trion-17X-propylcarbonat ; 21-Chlor-9P(/ -f luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadienllß7 17co-diol-3 ,6,20-trion-l7c6 -propylcarbonat ; 21-Chlor-9<sO-fluor-16öO-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17*0 -diol-3 ,6 ,20-
-A-
trion-l7s6-ethylcarbonat ; 9 c6-Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-ilß, 1706 , 21-triol-3,6,20-trion-l7 <L· -propylcarbonat; 2i-Chlor-9o^-f Iuor-l6ß-m8thyl-l ,4-pregnadien-llß , 17X<diol-3 ,6 ^O-trion-^cC-propylcarbonat ; 21-Chlor-9cC-f luor-16 oC-methyl-1,4-pregnadien-llß , l7c6-diol-3 ,6 ,20-trion-l7<3C rr.ethylcarbonat ; 2i-Chlor-9cO -f luor-16ß-methyl-4-pregnen-17^ -oi-3 ,6 #2O-tetraon-l7<X/ -me t hy Ic a rb dna t ; 21-Chlor-9 .?(,-fIuor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-l7^0-01-3 ,6,11,20-tetraon-17·>6 -ethylearbonat ; 9cL, 21-Dichlor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17^0 -diol-3 ,6 ,20-trion-l7oC-methylcarbonat ; 9./v-Fluor-16ß-m8thyl-pregna-l,4-dien-llß, 17,^, 2l-triol-3 ,6 , 20-trion-l7«<,-methylcarbonat-Zl-methansulfonat ; 9^-Fluor-16ß-fnethyl-pregna-l ,4-dien-llß , I7o0 , 2l-triol-3 ,5 ,20-trion-17^C -methylcarbonat-21-chlorbutyrat ; 9<rC-Fluor-21-chlorpregna-1,4-dien-llß, 17iC-diol-3,6 ,21-t rion-l7o(/-ethylcarbonat ; 9^, 21-Dif iuor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß-l7cO diol-3 ,6,20-trion-17tf6-ethylearbonat ; 9cL-Fluor-21-iod-15ßmethyl-1,4-pregnadien-llß , 17«=C/ -diol-3 ,6 ,20-trion-l7^C-ethylcarbonat; 4-Pregnen-llß , 17 «6, 21-triol-3 t20-dion-l7<j(/-( ßmethoxycarbonyl-propionat) ; 4-Pregnen-17c6 , 21-diol-3 ,11, 20-trion-l7oO-(ß-methoxycarbonyl-propionat); 4-Pregnen-llß, 17«0 , 21-trio1-3 ,20-dion-17.3O(ß-methoxycarbonyl-propionat)-21-propionat ; 9·τΟ-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17°ό , 21-1riol-3 #20-dion-17o6 -( ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 9-?6 Fluor-16 oO-rnethyl-l,4-pregn3dien-llß, \1 ώ , 21-t riol-3 ,20-dion-l7eO-(ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 9oO-Fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-llß, 17«£ , 21-triol-3 ,20-dion-l7 «<,-( ßmethoxycarbonyl-propionat)-21-propionat ; 9 cO-Fluor-löß-methyl-1,4-pregnadien-llß , I7c</ ,21-triol-3 ,20-dion-17 ^-{ ß-methoxycarbonyl-propionat)-21-methansulfonat ; 9 .^-Fluor-ieß-methyl-l,4-pregnadien-llß.-5 17»6 - 21-triol-3 ,20-dion-l7o6>-(ßethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9 06-fluor-l,4-pregnadien-llß, 17o6 -diol-3 ,20-dion-l7 oO-( ß-rnethoxycarbonyl- · propionat) ; 21-Chlor-9 οό-fIuor-l6ß-methyl-l,4-pregnadienllß, l7c<L-diol-3/20-dion-l7o0-(ß-methoxycarbonyl-propionat) ;
21-Chlor-9<,-fluor-16S-methyl-1,4-pregnadien-llß, diol-3^O-dion-iy^o-iß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9 .is-f Iuor-l6ß-methyl-i ,4-pregnadien-llß , 17oC-diol-3 ,20-dion-17-jO -(ß-ethoxycarbonyl-propionat) ; 2l-Chlor-9c(/-f luor-16ß-methy 1-1,4-pregnadien-llß, 17<h -diol-3,20-dion-17^ ( t -methoxycarbonyl-butyrat); 2l-Chlor-9«^-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-llß, 17oC -diol-3 ,2O-dion-l7^ -( 2Γ ethoxycarbonyl-butyrat) ; 9cC, 21 Difluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17«j6-diol-3 ,20-dion-l7c<--( ß-methoxycarbonyl-propionat); 2l-Chlor-9 «Kz-fluor-lö^-methyl-1,4-pregnadien-llß , 17·χ>diol-3 ,20-dion-17x^-( ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 9'X/, 21-Qichlor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llS , HcL, -diol-3 ,20-dion-17cjO -(ß-methoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9o6'-i:luor-16ßmethyl-1,4-pregnadien-llß, 17o0-diol-3,6,20-trion-l7oO-(ßmethoxycarbonyl-propionat) ; 2l-Chlor-9o6-f luor-16 cC-methyl-1,4-pregnadien-llß , 17*^ -diol-3 ,6 ,20-trion-17oo -( ß-methoxycarbonyl-propionat )1 21-Chlor-9 ^-fluor-löß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17.jC/-diol-3 ,6 ,20-trion-l7.£/-( Hf -methoxycarbonylbutyrat) ; 2l-Chlor-9.^. -f luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17-jC ,diol-3 ,6 ,20-trion-l7cC -(ß-ethoxycarbonyl-propionat) ; 9 -^-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß , 17oC,21-triol-3,6, 20-trion-l7oC -(ß-methoxycarbonyl-propionat)-21-propionat; 9o6 -Fluon-löß-fiiethyi-l ,4-pregnadien-llß , 17^, 21-triol-3 ,6 ,20-trion-l7oO -( ß-rmethoxyca rbonyl-propiona t )-21-me than τ sulfonat; g^-Fluor-leß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17^, 21-triol-3 ,6 ,20-t rion-17aC-( ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 9c6~ Chlor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß , 17^6, 21-triol-3 ,6,2O trion-17o6 -( ß-methoxycarbonyl-pr.opionat) ; 6 o6 , 9«6 -Dif luor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17*0, 2l-triol-3 ,2O-dion-l7 (ß-methoxycarbonyl-propionat) ; goC-Fluor-löX , I6ß-dimethyl-1,4-pregnadien-llß, 17^6, 2l-triol-3 ,20-dion-17^6-( ß-methoxycarbonyl-propionat) ; 9X.-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-5ßllß, Ht=L1 21-tetraol-3 ,20-dion-l7^C-( ß-methoxycarbonylpropionat); 6tfC , 2l-Difluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17cC ,diol-3 ,5 ,2O-trion-l7e4/-( ß-methoxycarbonyl-propionat) ; etc
Sesonders bevorzugt sind in 21-Stellung halogenierte 6-0xo-17o6-carbonatderivate, wie 21 Chlor-9cC-fluor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-liß , 17<Ό-diol-3 ,6 ,20-tr ion-17^6 -me thy lea rb ο-nat; 21-Chlor-9oO-f luor-16ß-methyl-l #4-pregnadien-llß , 17.;C diol-3 ,6 #20-trion-l7oC-ethylcarbonat ; 21-Chlor-9o6-f luor-16ßmethyl-1,4-pregnadien-llß , 17oC-diol- 3 ,6 ,20-trion-l7oO-propylcarbonat ; 21-Chlor-9 eO-fIuor-I6e6 -methyl-1,4-pregnadienllß, 17oC-diol-3 ,6 ,20-tΓion-17oί•-methylcaΓbonat ; 9eC, 21-Dif luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 1700-Cl1Ol-S ,5 ,20-trion-17 -methylcarbonat, etc., in 21-Stellung halogenierte 17 Alkoxycarbonylcarboxylatderivate, wie 21-Chlor-9«u -fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß , 17^, -diol-3 ,20-dion-17v6 -(B-methoxycarbonyl-propionat) ; 21-Chlor-9co-fIuor-l5ß-methyl-1,4-pregnadien-llß , \7oL -diol-3 ,20-dion-17<?(,-( ß-ethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9cC-fluor-l5ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17oO-diol-3 ,2O-dion-17iC ( ^-methoxycarbonylbutyrat); 21-Chlor-9oC--fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17.^- diol-3 f20-dion-l7o6-(if~ethoxycarbonylbutyrat) ; 9-X^, 21-DifIuor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17^ -diol-3 ,20-dion-17<3C -(ß-methoxycarbonyl-propionat) ; etc. und in 21-Stellung halogenierte 5-Oxo-l7oO -alkoxycarbonylcarboxylatderivate, wie 2l-Chlor-9cO -f luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17χ,-diol-3,6,20-trion-l7oG -(ß-metnoxycarbonyl-propionat) ; 21-Chlor-9oC.-f luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , l7.Ä>-diol-3 ,6 ,20~trion-17«6 -(ß-ethoxycarbonyl-propionat); 21-Chlor-9«6 -fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß , 17«C -diol-3,6,20-trion-l7oC-(,f-methoxycarbonyl-butyrat) ; 21-Chlor-9oC' -f luor-I6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , '17'sO-diol, 3 ,5 ,20-t rion-17^- ( ^ethoxycarbonylbutyrat) ; 9uO, 21-Difluor-16ß-methyl-i,4-pregnadien-llß, 17eC'-diol-3,5,20-trion-17c</-( ß-rne thoxycarbonyl-propionat) etc. da diese Verbindungen eine sehr starke topische antiinflammatorische Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Corticoidderivate besitzen eine starke topische antiinflammatorische Wirkuna und be-
sitzen nur schwache systematische Nebenwirkungen. Daher stellen sie sehr nützliche antiinflammatorische Mittel, insbesondere topische antiinflammatorische Wirkstoffe dar.
Die erfindungsgemäß hergestellten Derivate können in üblicher Weise unter Anwendung eines oder mehrerer Trägermaterialien, Bindemittel oder Hilfsstoffs zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, die für die topische Anwendung geeignet sind. Beispiele für solche Präparate sind Salben, Lotionen, Cremes, Sprühmittel, Pulver, Tropfen (beispielsweise Ohrtropfen und Auggentropfen), Suppositorien oder Retentionsklistiere (beispielsweise zur Behandlung von Rektum- und Colon-Entzündungen) und Tabletten oder Pellets (beispielsweise zur Behandlung, von aphthösen Geschwüren) und Aerosole.
Der Anteil des aktiven Steroids in diesen Präparaten hängt von der besonderen Art des herzustellenden Präparats ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-/o· Im allgemeinen liegt der verwendete Anteil für die meisten Präparate mit Vorteil im Bereich von 0,001 bis 0,5 % und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25 %.
Ausführunasbeisoiele:
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
(Dieses Beispiel verdeutlicht die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Beispiele 1, 3 und 5)
Herstellung von 9 -Fluor-iöß-methyl-l,4-pregnadien-llß , 17*0, 21-triol-3 ,6 ,20-trion-l7s<, , 21-dimethyl-orthoca rbonat
-S-
Zu 1,0 g 9i?C -Fluor-löß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 21-triol-3 ,6,20-trion gibt man 20 ml Tetrahydrofuran, 1,0 ml Methyi-orthocarbonat und 0,04 g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eisvvasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet sie Mach dem Abdestiilieren des Lösungsmittels erhält man etwa 1 g gelber Kristalle.
Man löst die gelben Kristalle in 5 ml Chloroform und führt die Lösung durch eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert mit einer .Chloroform/Ethyiacetat-Mischung (2/1) und entfernt das Lösungsmittel von dem Eluat durch Destillation. Man erhält 1,22 g 9 -Fluor-löß-methyl-l ,4-pregnadienllß , 17^, 2l-triol-3 ,5,20-trion-l7.?0 , 21-dimethyl-orthocarbonat. Die dünnschichtchromatögraphische Analyse (Kieselgel,, 0,25 mm, Chloroform/Ethyiacetat-Mischung (2/1) zeigt einen emsigen Flecken. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausaanqsmaterial für die nächste Stufe eincesetzt.
Wenn man anstelle des MethylorthocarDönats bthylorthocarbonat bzw. Propylorthocarbonat in gleicher Weise umsetzt, so erhält man g^C-Fluor-löß-methyl-l,4-pregnadien-llß, l7oC , 2i-triol-3 ,6,2O-trion-l7so, 21-diethyl-orthocarbonat bzw. 9oC -Fluor-lGß-methyl-1,4-pregnadien-llß , 17*0, 21-triol-3,6,20-trion-17 C^)1 21-dipropyl-qrthocarbona t.
9<iO-Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , UcO , 2i-triol-3 ,6 ,20-trion-l7#j6-methylcarbonat
Zu einer Mischung aus 123 ml Methanol und 50 ml einer 0,55 5b-igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,0 g
(2,09 mMol) 9 co-Fluor-16ß-ne thyl-i ,4-pregnadien-llß , 17^0 , 21-triol-3 ,5 ,2P-trion-17<</, 21-dimethylorthocarbonat. Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei 400C. Dann gießt man die erhaltene Reaktionsmischung in 600 ml einer gesättigten Salzlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Man erhält 1,13 g eines öligen Materials.
Man gibt das ölige Material auf eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule und eluiart mit 2 % Methanol in Dichlorethan. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält man 0,71 g 9$G-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17v6 , 21-trio 1-3 ,6 ,20-trion-17«(/-methylcarbonat. Schmelzpunkt = 160 bis 1620C.
21-Chlor-9c6-f Iuor-l6ß-methyi-l ,4-pregnadien-llß , l7iC-diol-3,6,20-trion-17cC<-methylcarbonat
Man gibt 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid zu 0,54 g (1,16 mMol) 9cC-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17*0, 21-triol-3 ,6 ,20-tγχοπ-17οΟ -msthylcarbonaf, welches man gemäß Beispiel 1 erhalten hat, und kühlt die Mischung auf -20°C ab.
Man setzt 0,35 ml (2,08 mMol) Trifluotmethansulfonsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten. Dann gießt man die erhaltene Reaktionsmischung in 50 ml Eiswasser, welches 1 ml Chlorwasserstoffsäure enthält und trennt die Chlorwasserstoffsäureschicht ab, welche man nacheinander mit einer 5 %-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer 5 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung wäscht und dann trocknet.
Die in dieser Weise erhaltene Methylenchloridlösung wird eingeengt und man erhält 3,5 g einer Lösung von 9 «<,-Fluor-l5ß-
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methyl-1,4-pregnadien-llß, 17 <L , 21-triol-3,6,20-trion-l7 <& msthylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid
Man versetzt die Lösung mit 7,5 ml Diinethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Reaktionslösung in 50 ml Eiswasser und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Man engt den Extrakt ein und erhält 0,62 g eines öligen Materials.
Man bringt das ölige Material auf eine mit 25 g Kieselgel· gepackte Säule und eluiert mit einer Benzol/Ethylacetat-Mischung (2/1). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 0,54 g 21 Chlqr-9 -fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadienllß, 17 iC/-diol-3 ,6 ,2Q-trion-17«G-methylcarbonat. Das Produkt wird aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert. Schmelzpunkt: 185 bis 1860C
Elementaranalyse: C24H2-O7
Berechnet^) : C 59,69 H 5,84 Gefunden (%): C 59,35 -H 5,98
Seispiel 3
9cC-Fluor-löß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17*0 , 21-triol-3 ,6 , 20-trion-l7i>G -ethylcarbonat
Man gibt 1,1 g 9 co-Fluor-lSß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17,^ 2l-triol-3 ,6 ,20-trion-17oC , 21-diethylorthocarbonat zu einer Mischung aus 123 ml Ethanol und 50 ml einer 0,56 %-igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid, worauf man die Mischung während einerstunde bei 40°C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach Durchführung derSäulenchromatographie erhält man 0,79 g 9«o Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17<£ , 21-triol-3 ,6,20-
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trion-l7..:\-ethylcarbonat
Schmelzpunkt: 130 bis 133°C.
21 -ChIor-9e6-f luor-16ß-methyl-1,4-pregnadien-llß , I7o6-diol-3 ,6 ,ao-
Zu 0,60 g 92t/-Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , l7oO , 21-triol-3,6,20-trion-17cc -ethylcarbonat , welches man gemäß Seispiel 3 erhalten hat, gibt man 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -200C abkühlt. Dann gibt man 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt während 25 Minuten. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhalt 4 g einer Lösung von 9 e6-Fluor-16ß-methyl-l/4-pregnadien-llß, 17 .j>C , 2l~ triol-3,6,20-trion-17 oG-ethylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Zu der Lösung gibt man 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren an. Nach derDurchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,6 g 2l-Chlor-9^ -fluor-15ß-methyl-l,4-pregnadienllß, 17^-diol, 3 ,5 ,2O-trion-l7 cC-ethylcarbonat. Man kristallisiert das Produkt aus einer Benzol/n-Hexan-Mischung um. Schmelzpunkt: 202°C (Zersetzung)
Elementaranalyse: Cp^H71nOyClF
Berechnet {%): C 60.42 H 6,OS Gefunden (%): C 60,65 H 6,12
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9o£- Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17oC , 21-triol-3 ,6 ^O-trion-^eO-propylcarbonat
Man gibt 1,67 g gc^-Fluor-löß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17,?6, 21-triol-3 ,5 I20-trion-l7oC' , 21-dipropylothocarbonat zu 187 ml n-Propanol und 80 ml einer 0,56 %-igen wäßrigen Lösung von Aluminiufiichlorid , worauf man die Mischung während einer Stunde bei 400C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Nach der Durchführung derSäulenchromatograohie erhält man 0,86 g go^-Fluor-loß-methyl-l^-pregnadien-llß,- 17 dU , 21-triol-3 ,6,20-trion-17.j6-propylcarbona t
Schmelzpunkt: 197 bis 200°C (Zersetzung)
21-Chlor-9 iC-fiuor-ieß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17«£/ -diol-3,6,20-trion-17<56-propylcarbonat
Zu 0,70 g des gemäß Beispiel 5 erhaltenen QcC-Fluor-ieß-methyl-1,4-pregnadien-llß, 17<sO, 21-triol-3 ,6 ,20-t rion-l7cv propylcarbonats gibt man 0,75 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man die Mischung auf -20°C abkühlt. Man versetzt sie mit 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und rührt die Mischung während 25 Minuten. Dann behandelt man die Reai<tionsfnischung nach derjin Seispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 2,7 g einer Lösung von 9-j6-Fluor-16ß-methyl 1,4-pregnadien-llß, 17sG f21-trio3;-3 ,6 ,20-trion-17·^ -propylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g üithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beisoiel 2
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beschriebene Verfahrensweise an. Nach der- Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,45 g 21-Chlor-9 cO -fluor I6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, l7cG-diol-3 ,6,ZO-trlon-UcL-r propylcarbonat, Das Produkt wird aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristallisiert
Schmelzpunkt: 200 bis 2020C (Zersetzung)
9 p6 -Fluor-lGoC -methyl-1,4-pregnadien-llß, 17cO-2l-triol-3 ,6 ,20-trion-l7 cC-rnethylcarbona t
Zu einer gemischten Lösung aus 30 ml Methanol, 21 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer 0,56 %-igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid gibt man 1,3 g 9 -Fluor-16oC-methyi-l,4-pregnadien-llß, 17«^ , 21-triol-3,5,20-trion-17oO, 21-dimethyl-orthocarbonat und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei 40 C. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,97 g 9^0 -Fluor-16 oC -methyl-1,4-pregnadien-ilß, 17oC, 21-triol-3,6,20-trion-l7oO-methylcarbonat
Schmelzpunkt: 248 bis 251QC (Zersetzung).
2l-Chlor-9cO-'fluor-l6 c6-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17o6 diol-3 ,6 ^O-trion-^cC-raethylcar.bonat
Zu 0,5 g (.1,29 mMol) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen 9 Fluor-16o6 -methyl-l,4-pregnadien-llß, l7iC , 21-triol-3 ,6,20-trion-l7oC -methylaacbonats gibt man 0,73 ml Pyridin und 20 ml Methylenchlorid, worauf man-die Mischung auf -20°C abkühlt. Man gibt 0,34 ml (2,02. mHoi) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während 30 Minuten.
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Dann behandelt man die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 3 g einer Lösung von 9*6-Fluor-l6<s6-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17«Ο , 21-triol-3 ,6 ,20-trion-17oC'-!nethylcarbonat-2l-trif luormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung wahrend einer Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,41 g 21-Chlor-9i£,-fluor-l&eC-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17-jC -diol-3 ,6,20-trion-l7«C-methylcarbonat. Man kristallisiert das Produkt aus einer Ethylacetat/n-Hexan-ßischung um. Schmelzpunkt: 268 bis 2710C (Zersetzung)
Elementaranalyse: Cp1H00O-JCIF:
Berechnet {%): c ^53 R 5#£J5 Gefunden (%): Q 5g ^ H 5 ^
21-Chlor-9cC--f luor-15ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17«6-diol-3,5,20-trion-l7dO -propionat
Zu 0,235 g 9cC-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17oC/, 21-triol-3,5,20-trion-17oC-propionat gibt man 3 ml Pyridin und 0,06 ml Methansulfonylchlorid und rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung extrahiert man mit Methylenchlorid, wonach man den Extrakt nacheinander mit 5 % HCl, einer wäßrigen Matriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Salzlösung wäscht. Nach dem Trocknen ddstilliert man das Methylenchlorid ab und erhält 9 «C- -Fluor-löß-methyl-l ,4-
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pregnadien-llß , 17o6 , 21-triol-3,6,20-trion-lyoG-propionat-21-methansulfonat.
Man gibt 3 ml Dimethylformamid und 0,3 g Lithiumchlorid zu und rührt die Mischung während 8 Stunden bei 800C. Man gießt die Reaktionsmischung in einen großes Volumen Wasser und trennt die gebildeten Kristalle durch Filtration ab. Nach dem Trocknen löst man die Kristalle in 2 ml Benzol und führt die Lösung durch eine mit Kieselgel gepackte Säule, wobei man mit einerEthylacetat/Benzol-Mischung (5/95) eluiert. Nach dem Abtrennen der Lösungsmittel durch Destillation erhält man 0,220 g 21-Chlor-9ou-fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17-jC - dioi- 3 ,6 ,20-t rion-17c6 -propionat. Das Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt: 228,50C (Zersetzung).
21-ChI ο r-9 «6-f luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17oO -diol-3,20-dion-l7eC-methylcarbonat
Zu 0,50 g 9o6-Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17^, 21-triol-3,20-dion-17σό -methylcarbonat gibt man 20 ml Methylenchlorid, 0,75 ml Pyridin und 0,35 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid, wonach man die Mischung während 1,5 Stunden bei -200C rührt. Man behandelt die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise und erhält 5 ml Lösung von 9·^ -Fiuor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , I7x> , 21-triol-3,20-dion-17*0 -methylcarbonat-21-trifluormethansulfonat in Methylenchlorid.
Man gibt 7,5 ml Dimethylformamid und 0,5 g Lithiumchlorid zu der Lösung und rührt die Mischung während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wendet man die in Beispiel 2 beschriebene Verfahrensweise an. Nach der Durchführung der Säulenchromatographie erhält man 0,532 g 2l-Chlor-9so -
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fIuor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-lIß, 17c\ -diol-3,20-dion-17 \ -methylcarbonat. Das Produkt wird aus Ethylaceta.t umkristallisiert
Schmelzpunkt: 196 bis 1980C (Zersetzung).
4-Pregnen-llß , 17^ -2l-triol-3 ,20-dion-l7od/-( ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 1,0 g 4-Pregnen-llß, 17^72l-triol-3,20-dion gibt man 15 ml Tetrahydrofuran, 0,02 g p-Toluolsulfonsäure und 1,33 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Entferner, des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 2,2 g eines öligen Materials.
Man löst das ölige Material in Chloroform und gibt die Lösung auf eine mit 40 g Kieselgel gepackte Säule. Man eluiert mit einer Benzol/Ethylacetat-Mischung (4/1), wonach man die Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Nach der Reinigung erhält man 0,52 g 4-Pregnen-llß, 17-^ , 21-triol-3,2O-dion-l7öo , 21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in Form eines amorphen Feststoff.es.
Man löst 0,52 σ 4-Pregnen-llß, 17 .;6 , 2l-triol-3,20-dion-17^. , 21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 20 ml Methanol. Zur Lösung gibt man 0,8 ml einer 0,23 Ja-igen wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid und rührt die Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 100 ml einer.gesättigten Salzlösung, Dann extrahiert man
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mit Ethylacetat, wonach man mit Wasser wäscht und trocknet, Nach der Entfernung des Lösungsmittals durch Destillation reinigt man den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Bsnzol/Ethylacetat = 3/1). Als Ergebnis davon erhält man 0,43 g 4-Pregnen-llß, 17<6 , 21-triol-3,20-dion-l7 o6-(ß-methoxycarbonylpropionat) in Form eines amorphen Feststoffes.
IR-Spektrum: 3450, 2950, 1735. 1650 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl,, 5): 0,93 (S, I8-CH,), 1,43 (S, 19-CH,), 2,50 (S, 17-0000^20^2000-), 4,28 (d, 21-CH2), 5,70 (S,4-CH).
Seispiel 10
9-^C -Fluor-löß-methyl-l,4-pregnadien-liß, 17&, 2l-triol-3 , 20-dion-l7.j6 -( ß-me thoxyca rbonylpropiona t)
Zu 2,0 g 9o£ -Fluor-löß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, l7cC, 21-triol-3,20-dion-gibt man 21 ml Tetrahydrofuran, 2,5 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonyl-propionat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 3 Stunden bsi Raumtemperatur, wonach man sie über Nacht stehen läßt.
Die erhaltene Reaktionsmischung gießt man in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat1. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man
das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 4,0 g eines Rückstandes .
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgsl (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhält 2,0 g 9 X/ -Fluor-15ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17-^ , 21-triol-3 , 2O-dion-l7e(, , 21-methyl-ortho-ß-methoxyca rbonylpropionat in Form eines amorphen Feststoffes.
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Man löst 2,0 g 9·^. -Fluor-lGß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17s6 , 21-triol-3,20-CUOn-I?^, 21-methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 55 ml Methanol und gibt 3,3 ml einer 0,28 /5-igen wäßrigen Lösung von Alurniniumchlorid zu. Man bewirkt die Reaktion bei Raumtemperatur während 5 Stunden und laßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 300 ml einer gesättigten Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Läsnungsmittel durch Destillation und erhält 1,83 g Kristalle. Die Kristalle werden aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung umkristalliisert. Als Ergebnis davon erhält man 1,73 g 9<X/-Fluor-l6ß-methy.l-l ,4-pregnadien-llß , 17c6 , 21-triol-3,S0-dion-17cC -(ß-methoxycarbonyipropionat). Schmelzpunkt: 227 bis 2300C.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1665 cm"1
NMR-Spektrum (DMSO-dg, S)· °'88 (s* 18-CH3), 1,48 (S, 19-CH ) 2,57 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,40 (S, 17-CO2CH3), 5,33 (S, llß-OH), 6,0 (S, 4-CH), 6,2 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH).
Seispiel 11
9sC-Fluor-löß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17 Q^ , 21-triol-3 ,6 ,20-ΐΓχοη-ΐ7^-( ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 6,51 g 9<j6-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17 cO , 21-triol-3,5,20-trion gibt man 51 ml Tetrahydrofuran, 9,23 g Trimethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und 0,11 g p-Toluolsulfonsäure. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen.
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Man gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösnungsrnittei durch Destillation und erhält 15,7 g eines Rückstandes.
Nach der chromatographischen Reinigung unter Verwendung von Kieselgel (Senzol/Ethylacetat = 4/1) erhält man 5,79 g kristallines 9 .^/-Fluor-lBß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , I7c6, 21-triol-3,6,20-trion-l7.?C , 21- ethyl-ortho-ß-metnoxycarbonylpropionat
Schmelzpunkt: 130 bis 1850C.
Man löst 5,7 g 9 cC-Fluor-löß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17*0 , 21-triol-3 ,6 ,2O-trion-l7c</ , 21-(nethyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat in 180 ml Methanol und gibt 60 ml Ethylacetat und 8,5 ml einer 0,28 %-igen -wäßrigen Aluminiumchloridlösung zu. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 500 ml einer gesättigten Salzlösung und bewirkt die Extraktion mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Man erhält dabei 5,41 g 9^-Fluor-löß-methyl-l,4-pregnadien-llß, I7oöι 21-triol-3 ,6,20-trion-l7fl6 - (ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von Kristallen
Schmelzpunkt: 175 bis 179°C.
IR-Spsktrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1653 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3^): 0,98 (S, !8-CH3) , 1,50 (S, 19-CH_), 2,62 (3, 17-OCOCH2CH2COO-), 5,35 (S, 4-CH).
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21-Chlor-9 cc-fIuor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17'.£ diol-3 ,2O-dion-l7i6-(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 590 mg 9c6-Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17.^6, 21-triol-3,2O-dion-l7>& -(ß-methoxycarbonylpropionat) , welches man gemäß 3eispiel 10 erhalten hat, gibt man 10 ml Methylenchlorid und 0,51 ml Triethylamin, worauf man 0,51 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlen zusetzt. Nach Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während 30 Minuten. Anschließend gibt man 30 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung, die nacheinander mit In Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer ges ttigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet wird.
Nach der Beseitigung des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 729 mg 94Ö-Fluor-16ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17 oO , 2l-triol-3 ,2O-dion-17oO (ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffes.
Zu 729 mg 9s6-Fluor-lSß-methyl-l,4-pregnadien-llß, I7s6 , 2l-triol-3 ,20-dion-17o6-(ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulf onat gibt man 8 ml Dimethylformamid und 404 mg Lithiumchlorid und rührt die fiischung während 11 Stunden bei 80°C.
Dann entfernt man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu dem Rückstand, wonach man die Mischung gut mit Wasser wäscht und trocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Filtration erhält man 651 mg eines öligen Materials, Man bewirkt die Reinigung säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel und erhält 547 mg 2-Chlor-9aü-fIuor-l5ß-methyl-1,4-pregnadien-llß, 17*0 -diol-3,20-dion-l7o6 -(ß-methoxy-
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carbonylpropionat) in r-orm von Kristallen. Man führt eins Umkristallisation aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung durch und erhält ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2160C.
tlementaranalyse: C0^H, ..0^ClF :
Berechnet (%): C 61,77 H 5,53
Gerfunden.:(%) : C 61,98 H 6,50
IR-Spektrum: 3460, 3000, 1745, 1530 cm"1
NMR-Spöktrum (DMSO-dg,!/ ): 0,S3 (S. IS-CH3), 1,50 (S, 19-CH3)', 2,61 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,55 (S, 17-COOCH3), 4,71 (S, 21-CH2), 6,0 (S, 4-CH), 6,22 (d-d, 2-CH), 7,27 (d, 1-CH).
2l-Chlor-9 :C-f luor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-ilß , l7<£/-diol-3,5,20-trion-17cO-(ß-methoxycarbonylpropionat)
Zu 5,31 g gcC-Fluor-löß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , \7 <L , 21-triol-3 ,6 ,2O-trion-17-?6 - (ß-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 11 erhalten hat, gibt man 105 ml Methylenchlorid und 3,86 mg Triethylamin, wonach man unter Eiskühlen 1,03 Methansulfcnylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 50 Minuten. Anschließend wäscht man die Reaktionsmischung mit in Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet.
Nach dem Abtrennen des Lösnugsmittels durch Destillation erhält man 6,31 g 9s6-Fiuor-15ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17 οζ, , 21-rriol-3 ,6 ,20-t rion-17 <&- ( ß-me thoxycarbonylpropio-
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nat) -21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffes.
Zu 6,31 g 9d. -Fluor-15o-sethyl-l ,4-pregn3dien-llß, 17<Ä , 21 -trio 1-3 ,6 ,20-t rion-17-X -(ß-m et h oxy car bony Ip ropionat )-21-methansulfonat gibt man 45 ml Dimethylformamid und 3,03 g Lithiumchlorid und rührt die Mischung während 15 Stunden bei 800C.
Dann zieht man das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit Methylen.chlorid. Nach dem guten Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 5,7 g eines Rückstandes.
Man bewirkt die Reiniauna durch Chromatoaraphie unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhalt 3,83 g 2l-Chior-9 i( -f luor-l&ß-methyl-l ,4-prsgnadien-llß , 17 j6 ' -diol-3 , 6 , 20 -trion-17 . >(•-( ß-m e thoxy car bony Ip ropionat in Form von Kristallen. Man kristalliisert das Material aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um. Schmelzpunkt: 183 bis 1870C.
IR-Spektrum: 3460, 2950, 1735, 1705, 1560 cm"~
NMR-Spektrum (CDCl3,^ ): 1,03 (S, !8-CH3), 1,57 (3, 19-CH-,) 2,65 (S, 17-0COCH3), 4,07 (S, 21-CH2, 5,50 (S, 4-CH).
Seispiel 14
9^/-f iuor-15ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, I7o6 diol-3 ,20-dion-l7o£-(ß-methoxycarbonylpropionat)
Man gibt zu 2,0 g 9*/ -Fluor-löcö-methyl-i ,4-pregnadien-llS, 17x- , 21-triol-3 ,20-dion 20 ml Tetrahydrofuran, 2,45 g Tri· methyl-ortho-ß-methoxycarbonylpropionat und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure. Man bewirkt die Reaktion während 5 Stunden bei
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Raumtemperatur, wonach man die Reaktionsmischung über Nacht stehen läßt.
Man gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Den erhaltenen Rückstand reinigt man chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1) und erhält 1,71 g kristallines 9»c -Fluor-16 jC-üiethyl-l ,4-pregnadien-llß , Ι7.χ, , 21-triol-3 ,20-dion-l7-X/ , 21-methyl-ortho-6-methoxycarbonylpropionat.
Man gibt zu 1,71 g 90^- -Fluor-lSoC -methyl-1,4-pregnadienllß, 17*6, 21-triol-3,20-dion-l7o6 , 21-methyl-ortho-methoxycarbonylpropionat 80 ml Methanol, 20 ml Ethylacetat und 4 ml einer 0,28 So-igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung, wonach man die Mischung während 2 Stunden bei 40 C rührt. Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und den Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 1,70 g 9-Jj- Fluor-16 «6-methyl-l f4-pregnadi3nllß , 17<^j , 21-triol-3 ,20-dion-l7^- ( ß-methoxycarbonylpropionat) in Form von rohen Kristallen.
Man gibt zu 1,70 q 9 -Fluor-16<jC -methyl-1,4-pregnadienllß, 17-jC, 21-triol-3 ,20-dion-l7.p6 - ( ß-methoxycarbonylpropionat) 25 ml Methylenchlorid und 1,27 ml Triethylamin, wonach man unter Eiskühlung 0,34 ml Methansulfonylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 30 Minuten.
Man gibt 25 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischunc und wäscht die erhaltene Mischung mit in Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhyerogencarbonat-
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lösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet sie. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 1,39 g 9X- Fluor-lSoC-metnyl-l ,4-pregnadienllß, 17oO -21-triol-3,2O-dion-l7 «^. - (ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffes.
Man gibt zu 1,89 g 9c6-Fluor-l6oC methyl-1,4-pregnadien-llß, 17.X, , 21-triol-3 ,20-dion-l7<?6 - (ß-methoxycarbonylpropionat)-21-methansulfonat 1,0 g Lithiumchlorid und 30 ml Dimethylformamid, wonach man die Mischung während 20 Stunden bei 800C rührt.
Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt Methylenchlorid zu. Man wäscht die Mischung gut mit Wasser und trocknet. Anschließend entfernt man das Methylenchlorid durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 1,11 g kristallines 2-Chlor-9«6-fluor-1606 -methyl-1,4-pregnadien-llß, UaC- diol-3 ,20-dion-l7*6 - ( ß-methoxycarbonylpropiona t )
Schmelzpunkt: 210 bis2l4°C.
IR-Spektrum: 3460, 2960, 1740, 1620 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3,^ ): 1,07 (S, IS-CH3), 1,55 (S, 19-CH3), 262 (S, 17-CCOCH2CH2COO-), 3,55.(S, 17-COOCH3), 4,03 (3, 21-CH2), 6,10 (S, 4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH)
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2l-Chlor-9cü-f Iuor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, diol-3,20-dion-17.0 ( χ -ethoxycarbonylbutyrat)
Zu 2,0 g 9.)6-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , 17<L> , 21-triol-3,20-dion gibt man 35 ml Tetrahydrofuran, 2...Ό g Triethyl-ortho- V-ethoxycarbonylbutyrat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt die Mischung während 7 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man sie über Nacht stehen läßt.
Man gießt die Reaktionsmischung in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation, worauf man den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/ Ethylacetat = 4/1) reinigt. Als Ergebnis davon erhält man 0,90 g kristallines 9oC-Fluor-lGß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17«C/ , 21-triol-3 ,20-dion-17 .j(y, 21-ethyl-ortho-«j6 -e thoxycarbonylbutyrat
Schmelzpunkt: 150 bis 155°C.
Zu 0,90 g 9o6-Fluor-l6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß, 17cC , 21-triol-3 ,20-dion-17oC , 21-ethyl-ortho- y-ethoxycarbonylbutyrat gibt man 30 ml Ethanol und 1,35 ml einer 0,28 %-igsn wäßrigen Aluminiumchloridlösung, worauf man die Reaktion während 4 Stunden bei Raumtemperatur durchführt.
Man gießt die Reaktionsmischung in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 0,77 g 9 ^L -Fluor-lSß-methyl-1 ,4-pregnadien-llß, 17«6 » 21-triol-3,20-dion-17^- (γ -ethoxycarbonylbutyrat) in Form eines amorphen Feststoffes.
Zu 0,50 g 9 -Fluor-16ß-methyl-l,4-pregn3dien-llß, 17v6 , 21-triol-3 ^O-dion-lJ^C- ( J -ethoxycarbonylbutyrat) gibt man 12 rnl Methylenchlorid und 0,42 ml Triethylamin, wonach man 0,11 ml Msthansulfonylchlorid unter Eiskühlen zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur" und rührt sie während weiterer 3 Stunden.
Man wäscht die Reaktionsmischung mit einer In Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten wäßrigen Natriurnhydrog.encarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung. Nach dem Trocknen beseitigt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 0,71 g 9 gO-Fluor-löß-methyl-l ,4-pregnadisn-llß , 17.*/ , 21-triol-3,20-dion-l7oC - (y-ethoxycarbonylbutyrat)-21-methansulfonat in Form eines amorphen Feststoffes.
Zu 0,71 g 9^-Fluor-15ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17.;C, 21-triol-3 ,20-dion-17o6 - ( -j -ethoxycarbonylbutyrat)-21-methansulfonat gibt man 5 ml Dimethylformamid und 0,33 g Lithiumchlorid, worauf man die Mischung während 12 Stunden bei 80 C rührt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gibt man Methylenchlorid zu dem Rückstand und wäscht die Mischung gut mit Wasser und trocknet sie. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 0,55 g 21-Chlor-9 oO -fluor-15ß-methyl-l,4-pregnadien-llß , 17oC-diol-3 ,20-CUOn-I?^- (f-ethoxycarbonylbutyrat) in Form eines amorphen Feststoffes.
IR-Spektrum: 3450, 2950, 1735, 1665 cm"1
NMR-Spektrum (CHCl3, <J ): 1,02 (3, !8-CH3), 157 (S, !9-CH3), 1,23 und 4,10 (t und q, 17-OCOCH2CH5), 4,00 (3, 21-CH2), 6,12 (S, 4-CH), 6,28 (d-d , 2-CH).
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Seispiel 16
9 06 -Fluor-16ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , l7oC , 21-triol 3,20-0100-17*6- (ß-methoxycarbonylpropionat)-21-propiona
Zu 0,80 g 9o6-Fluor-16ß-fnethyl-l ,4-pregnadien-llß , 2l-triol-3,20-dion-l7oO(ß-methoxycarbonylpropionat), welches man gemäß Beispiel 10 erhalten hat, gibt man 8 ml Methylenchlorid und 0,60 ml Trimethylamin, wonach man unter Eiskühlen 0,2 ml Propionylchlorid zusetzt. Nach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie während weiterer 2 Stunden.
Man gibt 50 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung und wäscht die erhaltene Mischung mit einer In Chlorwasserstoff säure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung und trocknet sie. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 0,57 g 9oO-Fluor-löß-methyl-l,4-pregnadienllß, 17«6 , 2l-triol-3 ,2O-dion-17oi/- ( ßmethoxycarbonylpropionat)-21-propionat in Form eines amorphen Feststoffes.
IR-Spektrum: 34)o, 2960, 1740, 167Ό cm"1
NMR-Spektrum (CDCl31"): 1,00 (S, IS-CH3), 1,55.(S, 19-CH3), 2,62 (S, 17-OCOCH2CH2COO-), 3,65 (S, 17-COOCH-,) , 6,12 (S, 4-CH) , 5,32 (d-d, 2-CH)
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Seispiel 17
21-ChIOr-Q. 36-fluor- 6ß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , I7v6 diol-3 f20-dion-17.^/- ( ß-ethoxycarbonylpropionat)
Man gibt zu 500 mg des gemäß Seispiel 12 erhaltenen 21-Chlor. g-cC-fluor-löß-methyl-l ,4-pregnadien-llß , l7cC -diol-3 ,20-dion-17^,-(ß-methoxycarbonylpropionats) eine Lösung von 4,4 mg metallischem Natrium in 10 ml Ethanol und rührt die Mischung während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man sie über Nacht stehen läßt.
Man gießt die Reaktionsmischung'in eine gesättigte Salzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation und reinigt den Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Benzol/Ethylacetat = 4/1). Als Ergebnis davon erhält man 350 rng kristallines 2l-Chlor-9.5O-föuor-lSß-methyl-1,4-pregnadien-llß , 17^0-dioi-3 ,20-dionl7eC -(ß-ethoxycarbonyl-propionat). Man kristallisiert die Kristalle aus einer Ethylacetat/n-Hexan-Mischung um. Schmelzpunkt: 228 bis 230°C.
IR-Spektrum: 3450, 2950, 1740, 1670 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3, S ): 1,30 (S, 18-CH3), 1,58 (S, !9-CH3), .1,22 und 4,08 (t und q, 17-COOCH2CH3), 6,07 (S, 4-CH), 5,27 (d-d, 2-CH).
Zur Klärung der pharmakologischen Wirkung der erfindungs-,gemäß hergestellten Verbindungen wurden Experimente gemäß den nachfolgenden Verfah rensweisen durchgeführt, um die topische antiinflarnmatorische Wirkung und die thymolytische
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Wirkung, welche einen Maßstab für die systemischen Nebenwirkungen darstellt, nachzuweisen.
1) Untersuchung der topischen antiinflammatorischen Wirkung
Man teilt männliche Mäuse des Stammes ddY mit einem Körpergewicht von 15 bis 20 g statistisch in Gruppen von jeweils zehn Mäusen auf.
Dann löst oder suspendiert man 0,9 % Natriumchlorid, 0,4 % eines oberflächenaktiven Mittels (Tween 80), 0,5 % Carboxymethylcellulose und 0,9 % Benzylalkohol in destilliertem Wasser, welche Mischung als Suspendiermedium verwendet wird.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Mischung aus dem Suspendiermedium, Pyridin und Diethylether (mit einein Mischungsverhältnis von 1:4:5) gelöst und mit einem gleich großen Volumen Diethylether, welcher 10 % Crotonöl enthält, vermischt, welche Mischung dann als Untersuchungsflüssigkeit eingesetzt wird.
Man zerschneidet handelsüblichen Filz mit einer Dicke von 5 mm in Quadrate mit einer Seitenlänge von 7 mm und befestigt diese unter Verwendung von Alkyl- ^-cyanoacrylat an Ringpinzetten. Der Filz wird mit der Untersuchungsflüssigkeit getränkt, worauf die Flüssigkeit durch Reiben des Filzes mit einem bestimmten Druck ohne Betäubung auf das rechte Ohr der Maus aufgebracht wird. Das linke O'nr verbleibt unbehandelt. 5 Stunden nach dem Auftrag werden die Mäuse getötet und es werden beide Ohren abgeschnitten und gewogen, Der Prozentsatz der Gewichtszunahme des rechten Ohrs gegenüber dem linken Ohr wird als Ödem-Verhältnis berechnet. Die mit den untersuchten Verbindungen erhaltenen Ödem-Verhältnisse werden mit jenen der Kontrolltiere verglichen und es wird die Ödem-Unterdrückungsrate ermittelt.
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2) Untersuchung der thymolytischen Wirkung
Man teilt männliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Körpergewicht von 120 bis 150 g statistisch in Gruppen von jeweils acht Ratten auf.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Flüssigkeit gelöst, die aus Crotonöl, 3aumwollsamenöl und Ethanol in einem Verhältnis von 1:89:10 besteht, welche Lösung für die Injektion verwendet -wird.
Die Ratten werden durch Inhalation von Ether betäubt, wonach 20 ml Luft subkutan am Rücken der Ratte unter Verwendung einer dünnen Injektionsnadel in das hypodermische Organ iniiziert werden unter Bilduno, eines oval Geformten Lufthohlraumes. Nachdem sich die Ratten von der Betäubung erholt haben, werden sie normal mit Futter und Wasser versorgt. 8 Tage nach der Injektion werden die Ratten durch Ausbluten getötet und seziert. Man entnimmt die Thymusdrüse und bestimmt ihr Naßgewicht. Die unter Anwendung der untersuchten Verbindungen ermittelten Thymusgewichte werden durch die Kon· trollwerte dividiert, um in dieser Weise die Thymusdrüsen-Atrophierate zu ermitteln.
Bei den Untersuchungen bezüglich der antiinflammatorischen Wirkung und der thymolytischen Wirkung werden Clobetasol-17-propionat und Betamethason-17,21-dipropionat als Standard-Vergleichsverbindungen verwendet, wobei das Verhältnis der antiinflammatorischen Wirkung und der thymolytischen Wirkung gegenüber Clobetasol-17-propionat unter Anwendung der linearen Parallelregaressionsmethode berechnet werden.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. In der Tabelle sind die Verbindungen durch die betreffenden Nummern der Beispiele bzw. Vergleichsbeispiele angegeben.
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| Tabelle 1 | Thymolyti- | R=A/B | • | 1 | |
| sches Akti | 167 | ||||
| Verbindung | Antiinf lamüia- | vitätsver | 27 | ||
| torisches Ak | hältnis (B) | 3,1 | |||
| tivitätsver | 5,5 | ||||
| hältnis (A) | 1 | 18 | |||
| Clobetasol-17-pro- | 0,018 | >100 | |||
| pionat | 1 | 0,048 | 7 20 | ||
| Beispiel 2 | 3,0 | 0,24 | 57 | ||
| Beispiel 4 | 1,3 | 0,092 | 80 | ||
| Beispiel 6 | 0,74 | 0,072 | 1,8 | ||
| Beispiel 8 | 0,51 | 40,01 | 0,8 | ||
| Beispiel 12 | 1,3 | <0,0l | |||
| Beispiel 13 | 1,0 | 0,012 | 2,7 | ||
| Beispiel 14 | 0,2 | 0,007 | |||
| Beispiel 15 | 0,68 | 0,29 | |||
| Beispiel 17 | 0,56 | 1,2 | |||
| Vergleichsbeispiel | 1 0,53 | ||||
| Vergleichsbeispiel | 2 0,96 | 0,030 | |||
| 3etamethason-17,21- | |||||
| dipropionat | 0,080 | ||||
Wie aus der obigen Tabelle 1 hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine antiiniammatorische Wirkung, die vergleichbar oder besser ist als die von Clobetasol-17-propionat.
Bezüglich der thymolytischen Wirkung ist festzustellen, da3 sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen eine schwächere Wirkung ausüben als Clobetasol-17-propionat.
Somit weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sehr schwache systemische Nebenwirkungen und eine starke topische antiinflarnmatorische Wirkung auf und sie stellen daher nützlichere Verbindungen dar.
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Claims (3)
- ndungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Corticoidderivaten der allgemeinen Formel (Ic), in der A eine Gruppe der FormelnHO. / ' . O-C oderH-' IX ein Wasserstoffe torn oder ein Halogenatom; Y ein Wasserstoffato.il, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der «6 - oder ß-Stellung ; 2
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis10 Kohlenstoffatomen in deroO- oder ß-Stellung; m O oder 1;η O oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5; R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ; R eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;und die Sindung zwischen C^ und Cp eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn m den Wert 0 besitzt, η den Wert 0 aufweist und Y eine Oxogruppe darstellt und dann, wenn m den Wert 1 besitzt, η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 steht, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbinduna der allgemeinen2 ^3 Formel (Ia), in der A, X, Y, R r m, η und R die bezüglich der allgemeinen Formel (Ic) angegebenen Bedeutungen besitzen mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (lila) oder (HIb), in denen R die bezüglich der allgemeinen Formel (Ic)^angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.- 33 - - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Corticoidderivate der allgemeinen Formel (II) herstellt, in derA eine Gruppe der Formel ^ C oder CX ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit bis 10 Kohlenstoffatomen in dersC- odsr ß-Stellung ;R eine Gruppe der allgemeinen Formel-OCOR3,(in der R eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt); 2 "
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bisKohlenstoffatomen in der oC - oder ß-Stellung; R"3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen Ci und C2 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten. - 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Corticoidderivate der allgemeinen Formel (III) herstellt, in derHO -^ O^ /A eine Gruppe der Formel C oder ^" CΗ'Ί . )X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;Y ein Wasserstoffatom, eine Oxogruppe oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen in der cC - oder ß-Stellung;η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5; R~ eine Gruppe der Formel-GCOR5,(in der R eine Alkylgruppe oder eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt);- 34 -R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10Kohlenstoffatomen in der - oder B-Stellung; R eine Alkylgruppe.mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; und die Bindung zwischen Cj und Cp eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten.- Hierzu 1 Blatt Formeln -
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