DE2735110A1 - Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Storoid-17-alkylcarboiiute eier Formel I

CH₂ - 0 -

C = O

- C - O - R,

worin bedeuten:

A die Gruppierungen

CIfItI]I, C¹¹¹¹¹Il, C¹¹¹¹OH, odor C = 0,

oder, falls in 9 , 1 T-S teilung eino DoppelbiudUii.; handen ist, C - H

Y Vasstu'stol'f, Fluor- oder Chlor,

Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Mo thylgrupjjf-:, R Vas.sorstolT, einen Acylrost der Formel. II

- (CH₂)_n - R

II

worin K Wasserstoff odor einen geraden odor varxi.RJßtc·/ phatischon Kohlenwasserstoff rest mit 1 - 10 C-/,to;neii oder einen cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit C-Atorien bedeutet und η für die Zahlen 0 - k steht oder falls η j£ 0 ist Halogen oder einen Rest der Forniol

darstellt, wobei R¹ und U" gleich oder verschieden sind VascorstoiT oder Alkylreste mit 1-4 C-Aton:en bedeuten R¹ und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättif; Hetorozyklus mit 5-7 Gliedern darstellen oder R einen Car bonyloxyaikylrßüt der i-ormel 111

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)_n - R_k III

l_t It .

in der η und R die genannte Bedeutung haben, wobei R ^ II ist, wenn η = O ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn η = 2 - h ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV

- R IV

in der R C -C,-Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Athylphenyl, Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten,

R_? einen verzweigten oder unverzweigten Alkyirest mit 1 bis 8 C-Atomen und

R_ Wasserstoff, cc- oder O-ständiges Methyl, Fluor oder eine Gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituerto Methylgruppe

und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/odor 6,7- und/oder 9₍11-S'„ellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden .sein können und worini üin an den Positionen 2 und 3 <loa !J-Dcsoxosteroidge-

rübtcs annulierter Pyrazolring bedeutet, der gegebenenfalls an einem dor· beiden N-Atome eine C.-Cr-Alkylgruppo oder eine gogoborionfal Is halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann.

Gegenstand dor Erfindung ist ferner eil. Verfahren zur Horstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet i ι, t, daß man Cortices toroid- 1 7 , ^ 1 -dialkylorthocai bona t e der Formel

CH₂O

ι .ν 11 ι ι *

ι Η
\

'"^ 2
in der A, Y, Z, > . „ , R_ und R„ die· zur Formel 1 angogc»h( rio

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Bedeutung haben, und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/odar 6,7- und/oder 9·11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können

zu Steroid-17-monoalkylcarbonaten der Formel III hydrolysiert

CH₂OH

- C - O - R₀

und diese dann in 21-Stellung mit Carbonsäurehalogenide;·! bzw.

J.

ameiscnsüiirensvern mit dem Rest

-anhydriden ciit dem Rest 0

(CH„) - R. oder mit iln.loßen-

- C - O - (ClI ) - R, oder mi ΐ. aliphatischen oder aromatischen SulfonsäurehalogcniUcn ir·» t de:n nest ο

- S - R , wobei R. und R die oben angegebenen IVj 0

tunken haben, zu Steroid- 17-alkyJ.carbonaten der Formel I urabetzt, und fails R ji H ist, gegebenenfalls eine OH-Gruppe iJ 1 1-Stollung nach üblichen Methoden zur Ketogruppe? oxydiort.

Von den für die Rente R₅₁, R. und R genannten Biideutiingon sind die folgenden bevorzugt:

Für R₂: Alkyl mit 1 - 5 C-

Atomen,
IUr R. : Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, Cycloalkyl u<i t 3-6 C-Atomen ,oder, fallt: η / O ist, Fluor, ύι;.Ιο»·,

Brom oder einen Piperidinrcst _f Für R_P: Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl "nd die andcicn iür R_r genannten substituierten Pheuylrestc, wobei dir Subetituentcn jeweils in p-i-tnllung stellen.

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Dio als Ausgangssubstanzen benötigten Steroid- 17<Xt 2 1 -Dialkylorthocarbonate der Formel" Il sind bekannt und können z.B. gemäß der DP-S 16 68 079 hergestellt werden. Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die 17o6, 21-Dialkylorthocarbonate folgender 17cC,21-Dihydroxysteroide bzw. -corticoide in Betrachts

Cortison, Hydrocortison, Reichsteins Substanz S, Prednison, Prednisolon, 6s&-Me thylprednisolon, ]6<Xr- oder i6ß-Methylprednisolon, 9^-Fluor- oder 9<^>Chlor-prednisolon, 16-Me thylenprednisolon, 6oc-, ^-Dii'luorprodnisolon, 6ou-Me thy 1-9^*--·^luor-prednisolon, 606-Fluor-prednisolon , 9·Χ-Fluor- 16-x-niethyl-prednisolon , 9oc-Fluor~ prednisolon , 9λ-Fluor- i6oc~methyl-predni soloii, 9^-Fluor-prednisolon , 9-t-Fluor- 16-methyi-prednisolon , 6<x-Fluor- 1 &x>methylprednisolon , 6o\.-Fluor- i6ß-methy 1-prednisolon , 6«-Fluor- 1 6-methylen-prednisolon, 6<x, 9°^-Difluor-i6:x.-metliyl-prednisolon, 6c*„, 9x-Dif luor- 1 6ß-methyl-prednisolon, 6,x, 9?^-Dif luor- 1 o-niethylen-pi'ednisolon, 9^"-FlUOr-Ox:, 16x-dinie thylpi^odnisolon, 9«·» I6oj-Dif luorprednisolon, 6ct, 9^c<^*Trif luor-prednisolon , 1 7χ., 2 1-Dihydroxy- ^i '(5) .9( 1 1 )__prt,_ßl)adien-dion-(3,2ü) , 17<χ, 2 1-Dihydroxy-9ß- 1 1ß-

^i.'-precnen-dion-(3,20) , 17tX, 2 1-Dihydroxy-9oC, 1 1ß-dichlor-' ^k -pregnadi en-dion- ( 3 , 20 ) , 17oc, 21 -Dihydroxy-^J* ( 5 ) , 6 ( 7 ) _ pregnadien-dion-(3 » 20), Desoxycorticos teron, Corticosteron, 16<X»-Me thy 1-corticosteron , 9o6-Fluor- I6oc>-methyl-corticosteron , 6jC, 9-<--Di fluor- i6oo-methyl-corticosteron , 6oC Fluor- 16^-mc thylcorticosteron^ 6 , i6<^r2-Dimethyl-'< , 6-pregnadien- 1 1G- 17 "<-i 2 1 - triol- |_3, 2-cJ-2 ·-phcnylpyrazol bzw. -2 ' -p-f luorph(?nylpyrazol bzw. doren in 9-X-Position durch Fluor substituierten Analoge. Ferner kommen solche der genannten Corticoide in Betracht, die anstelle einer 6(Xr-Fluor- und/oder 9v-Fluor- und/oder 11ß-Hydroxygruppe ein in entsprechender Konfiguration oi'icntiertcs Chloratom aufweisen.

In der ersten Reaktion^siufe des Verfahrens, nämlich der protonenkatalysierten Hydrolyse des Steroid- 17-"*-» 2 1 -dialkylorthccorbonate zu einer entsprechenden Steroid-17x^-monoalkylcarbonat-21-hydroxy-Verbiridui)g wird vorzugsweise eine Carbonsäure wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oxal-, Malein-, Funiar-, Bernstein- oder Adipinsäure, oder eine

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- if.-

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organische Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluol-, Benzol-, p- oder o- oder m-Chlor- odor -Brom-benzolsulfonsäure odar eine anorganische Säure,, wie beispielsweise Salz-, Schwefel··, Kohlen-, Salpetersäure, verwendet. Dabei ist der Reaktionsverlauf zu den gewünschten Steroid- 17o£-monoalkylcarbonat-2 1 -hydroxy-Verbindungen umso spezifischer je schwächer die Säure ist, d.h. je näher man im pH-Wert an den Wert 7 heran kommt. Das ist umso überraschender, als beide am Kohlenstoffatom der Orthokohlensäuregruppierung verknüpften Alkoxy-Liganden gleichwertig sinci, also nicht, wie beispielsweise bei formal ähnlich strukturierten 17cX 21-3teroid-carbonsäureorthoestern ungleichwertig sind, und auf diese Weise keine den letzteren Liganden zukommenden Regiospezifität hinsichtlich einer bevorzugten Orthoesteraufspaltung entwickeln bzw. induzieren können. Um einen gewünschten pH-Wert mit den genannten Säuren einzustellen, ist os oft ?wsckmäßig, zum Verdünnen Wasser oder/und inerte organische Lösungsmittel., wie beispielsweise Alkohole, lineare oder cyclische Athor, Ester, Dialkylf ormamide , Di alkylsuJ f oxyde odjsr JIox? nio 1 >>y 1 ·- phosphorsäuretriainid zuzugeben, wobei neben dem Verdiinnun_t',seffekt oft ein katalytischer oder regioselektiver Effekt in Richtung des gewünschten Reaktioiisvorlaufs bewirkt wird.

Der Hoaktionsablatif in der gewünschten Richtung wird awcckmäßigorweise durch DUnnschichtchromatographie verfolgt, E* ist vorteilhaft, dio Reaktion durch Neutralisieren bo i spiel ::'.t i ⁱ;c mit verdünntem Ammoniak oder Einstellen auf pll-Uorte von iibni 7 abzubrechen, wenn das Dürmschiehtdiaf,rai:i.n nach opt Ln η 1 er HiI-dung der gewünschten Steroid- 17x~monoaiicy I carbona t- 2 i-iiyiirc xy-Verbindungen auf" doi'en Isomerisierung zu dnn nicht gewün.-;cl: tt-n Stero j d- 17'X-hydroxy-2 1 -monoalkyl carbona t-Ve rhi ndungen h i. ·μ·/<· 1 t en,

VorzuRsweiso Löst man das Cort.icoid-17 , 2 i-orthoaLkylcarboiwiL ir. einer Carbonsäure, wie be Lupj elnv/oiae in Essigsäure odo f Propionsäure, setzt vorzugüwoise ot\;n 0,1 bis I ^l% V.'iibsur zu ν au L;»nt dan (Töinisch bis zu cn. 8 Stunden bei einer¹ Tempornr.iir von 0 bis zum !Siedepunkt der verwendeten Säurt) oder Lösung.-.:·! i. t' ivl reaßioron. Wenn im DC-Di.Mgraii.m eine optimal·..· HLl:tung ilos (;(;·- ν iiii.'scht en Produkts i*ea tgcfi te L L I- wordon ist, j iilnL i.i.iii <;<i:;

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Reaktionsgemisch in Wasser oder Kochsalzlösung ein, neutralisiert beispielsweise mit' wässrigem Ammoniak oder einer anderen schwachen Dase, saugt entweder den Niederschlag ab oder extrahiert in üblicher Weise mit organischen Lösungsmitteln, dampft ein, kristallisiert die erhaltenen Produkte um und chromatographiert diese, falls im DC-Diagranun noch Ausgangsmaterial oder bereits 21-Alkylcarbonat nachweisbar ist, erforderlichenfalls an Kieselgel odor Aluminiumoxid.

Die 21-Hydroxygruppo kann, je nachdem ob ein 21-Alkylcarbonat, ein 21-Carbonsäureester oder ein 21-Alkyl- odor -Arylsulfonsäuroester der zugrundeliegenden Corticoid- 17-alkylcarbonatcj hergestellt worden soll, mit den dazu üblic-hen Acylierungsmi tteln umgesetzt worden:

a) Zur Herstellung von 21-AlkyJcarbonaten werden vorzugsweififl Chloraineiüensäuroalkylester der Formel Cl-C-O-(CH,.) -H,

verwendet, in dor Ri die zur Formel 1 angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise wird Chloraniöisensüure-nicthylostüi-, -äthylester, -propyluster oder -butylostor verwendet.

b) Zur Herstellung von 2 1-Carbonsäureester:"! werden vorzu^aweise entweder Carbonsäurehalogenide dor Formol HaI-C- (CII ) .-H, ,

in der Hal Cl, Hr odor J darstellt und H₁ die zur Formel 1

io Bedeutung hat, oder Ciirlion.sauroar.hydr i de* der Formel (üC- (CH ) -U₁ ) O, in dor R₁ die zur Formel t ange- gabone Hedoutung hat, verwendet. DoispioLfiivoiso kiinmni verwendet worden:

Essigsäure-, Propionsäure, Hut tcraäurc- , Vn Io ri ansäure - cJilorid odor -aiihydrid, Cy*; lopropamwirboiihäure- , Cyo 1 open Ly L- pi'opioiii.äuro- odur Oiuiii thsiiiircch Lo r i rl.

c) Zur Horn toi lung von 2 1 -SuI fouuiiurcf;» torn kommen Sulfonsäurehalogenide dor Formel Cl-SO,.-R,. , in d«.»r ii, die /in !(»iinnl 1 angegohene Bedeutung hat, in Frago. Vorau^svoiiio v/or-den Me thaiir.u I fonsüuro- und o-, in« oder p-To I no Lsulf oiu;äu j ech Lo ι i d eingesetzt. - M -

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BAD ORIGINAL

Für die zveite Verfahrenestufe löst man die Steroidkomponente in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zur Entfernung der in der Reaktion entstehenden Halogenwassers toff säure setzt man 1 - 1000 Moläquivalentc· einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin zu. Man kann aber auch eine anorganische Base wie Natriumhydrogenearbonat oder Calciumcarbonat zur Entfernung der Säure benutzen. Anschließend tropft man 1 -- 200 Moläquivalente, vorzugsweise 1-3 Moläquivalentc· eines der oben angeführten Acylierungsinittel, gegebenenfalls gelöst in einem der oben angeführten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -Ίθ C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorsnigsweise zwischen 0 C und 25 C, zu. Anschließend läßt man cl;is> Reaktionsgemisch eine bis 120 Stunden bei. einer Temperatur zwischen -'1O⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 C und 2 3 C, stehen.

Bei Vorwendung von Carbonsäureanhydriden als Acylioriinßsmi ttel ist es oft von Vorteil,ohne Zusatz von Lösungsmitteln zu arbeiten. Es reicht in der Regel aus, lediglich die organische Base, vorzugsweise Pyridin, dem im Überschuß angewandten Säureanhydrid zuzufügen.

Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, das gegebenenfalls mit Natriuinbicarbonat versetzt wurde, wobei die Reaktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, im allgemeinen kristallin ausfallen. Ölig gebliebene Reaktionsprodukte werden durch Ausschütteln mit einem geeigneten Kxlraktionsmittel und Eindampfen angereichert. Die Reaktionsprodukte können, falls erforderlich, durch Umkristallisieren oder durch Chroma to ßrcpJi ie aufgetrennt oder gereinigt werden. Oft genügt auch intensives Digerieren in einem das Reaktionsprodukt möglichst wenig oder nicht lösenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Cyclohexan odor einem Gemisch aus diesen Komponenten, zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte. ^_n

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£inc Hydroxygruppe in 11-Stellung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert werden. Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Chromtrioxid in saurem Medium und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere lokal und topisch sehr stark antiphlogistisch wirksam und zeigen teilweise ein vorteilhaftes Verhältnis von lokaler zu' systemischer antiinflammatorischer Wirkung, wie aus pharmakologisehen Standardtests hergeleitet werden kann.

Die Verfahrensprodukte können in der Veterinär- und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden. Bei topischer Anwendung können sie in Form von Kristallsuspensionen - z.B. bei intraartikulärer Injektion appliziert werden. Dabei ist a.l s besonders vorteilhaft für¹ die lokale und topische Therapieform herauszuheben, daß die Verfahrensprodukte aufgrund ihres günstigen Verhältnisses von lokaler zu systemischer antiphlogistischer Wirkung auch bei hochdosierter und langanhaltender Therapie praktisch nur geringfügige systemische Nebenwirkungen hervorrufen können. Darüberhinaus weisen die eingesetzten Verfahrensprodukte eine signifikant bessere Säurestabilität aus als die ihnen zugrundeliegenden cyclischen Corticoid-17«21-orthocarbonate. Dieser Tatbestand ist für eine sichere und therapiegerechte Anwendung der erfindungsgemäOen Produkte von ausschlaggebender Bedeutung«

Zu den im folgenden aufgeführten Beispielen sind die nachstehenden allgemeinen Bemerkungen zu machen:

Die Schmelzpunkte wurden im Apparat nach Tottoli (Fa. Uüchi) bestimmt und sind nicht-korrigiert.

Die IR-Spektren (in KBr) wurden mit dem Gitterspektrophotometer Perkin-Elmer 521 aufgenommen. Es werden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt. Die Aufnahme der UV-Spektren (in Methanol) erfolgte mit dem Spektralphotometer Beckman DK 1 A.

- 13 -

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Die massenspektroskopischen Untersuchungen (HS) wurden mit dem Gerät MS 9 (Fa. AEl) durchgeführt.

Für die Dünnschichtchromatographie (DC) dienten Fertigplatten Kieselgel F.,-^ (^Fa* ^Merck)·

Venn nicht anders angegeben, wurde als Laufmittel Methylenchlorid : Methanol = 19 s 1 benutzt. Es wurde Jeweils einmal entwickelt. Die Flecken wurden durch Besprühen mit 10 $-iger raethanolischer Schwefelsäure sowie durch Erhitzen auf 100 C sichtbar gemacht. Die R„-Werte sind immer nur relativ zu verstehen. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel 00, Korngröße 0,063 - 0,2 rom (Fa. Marck) verwendet.

-Hl-

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- jKf. -

Beispiel 1:

a) Eine Lösung von 3 g Dexamethason -17, 21-diä'thylorthocarbonat in 120 m: Eisessig und 0,6 ml Kasser wird 5 Stunden bei 22° C stehen gelassen. Eine DC-überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an den gewünschten Dexamethason-17-äthylcarbonat vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemitch in 1,5 1 V/asser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH=5 gebracht worden war, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Nach dem Abfiltrieron, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dein Digerieren 1,8g Dexamethason-]7-äthylc?rbonat vom Schmp. 154 (Tottoli). Das zurückgebliebene wässrige Fi.Itrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem /vbdestillieri-n des Lösungsmittels bleibt ein schaumiger Rückstand zurück, der aus Diisopropylather zur Kristallisation gebracht wird und weitere 1,2 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schinp. 152° ergibt. Beide Präparationen 1,8 + 1,2 g werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Schinp. 156° C (Tottoli)
Charakter. TR-ßanden: 3440, 2940, 2680, 1735, 1720, 1660,

1610, 1?65 cm"¹

Massensprektrum: Mcl-Gew. Peak bei M ^: 464 DC: R^ =0,43
(CH₂Cl₂ : CIi₃OH = 19 : 1)

- 15 -

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b) Eine Lösung von 4 g Dexamethason-17,21-dimethylorthocarbonat in 250 ml Eisessig und j rnl Wasser wird 15 Min. bei 20° C stehengelassen und danach in 2,5 1 halbgesättigten Kochsalzlösung eingerührt. Nach analoger Aufarbeitung und Weiterbehandlung wie unter Beispiel 1) a) angegeben, erhält man 3,2 g Dexamethason-17-inethylcarbonat vom Schmp.

- +
MassensOektrum: M : 450

Charakter. IR-Banden; DC; R_f = 0,42

c) Eine Lösung von 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-propyl)-orthocarbonat in 280 ml Eisessig und 1,2 ml Wasser wird 5 Stunden bei 20° C stehengelassen und auf 4 1 halboesättigte Kochsalzlösung gegossen. Man dekantiert von der öligen Ausfällung ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Äbdestillioren des Löruncjfmittels erhält man 3,3 g Dexamethason-17-n-propyiacrbonat als amorphen Schaum, der ohne Vieiterbehandlung in die Folgereaktionen eingenetzt wird.

Charakter. IR-Banden: 3440, 1730, 1655, ]610, 1240 ct.""¹ Massenspektrum: M = 476
DC : R_f =0,42

- 16 -

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d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-butyl)-orthocarbonat umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Digerieren mit Diisopropyläther 2,9 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat vom Schmp. 92° C.

IR: 3430, 1730, 1655. 1605, 1270cm"¹

e) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-pentyl)-orthocarbonat (Fp. 106°), hergestellt aus Dexamethason und Tetra-npentylorthocarbonat gemäß DBP 1 668 079, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,4 g amorphes Dexamethason-17-n-pentylcarbonat.

IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm"¹

- 17 909807/0319

Beispiel 2:

a) Zu einer Lösung von 1,4 g Dexam:?tha£on-17-äthyicarbori5t in ? ml abs. Dioxan und 4,5 ml Pyridin wird bei ca. 0 C eine Lösung von 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 9 ml Dioxan getropft. Nach 5· Stunden Rühren bei 0° C cfie°t man in ca. 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase reit Wasser, dampft das Lösungsmittel irn Vakuum ein und erhält 1,4 g Dexaniethason-17, 21-bis~[äthylcarbcr.a>t ] vom Schmp. 202 - 204° C.

Im LJC zeigt das Produkt neben dem starken Hauptf Ice.-, boi R_f = 0,57 noch schwache Nebenflecke bei R_f = 0,47 unc 0,J. Zur Rsinstdo.rßtellung wird daher das Reoktionsprocυ;t nvi Kieselgel (Säule 3 χ 10 cm) mit säurefreiem Heth.leiichlorid als /uifzieh- und Eluationsmittel chromatorjrophisc. aufgetrennt. Die Fraktionen, in denen aufgrund dec D--Diagramms austchlieniich das gewünschte Verfahroni rro> .u}l: identifiziert v/ird (R_f - 0,57), werden vereinigt unc .να: Äthanol/Äther kristallisiert.

Man erhält 1,2 g Dexamethason-17,21-bis-(äthylcarooDi.t) vom Schmp. 210° C

DC;R_f =0,57 (keine Nebenflecke!)

IR: 3420, 1735, 1560, 1610, 1260 cm"¹

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) beschrieben,

b) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 a

werden 1,4 g Dexamethason-17-a'thylcarbonat mit 1,1 g Chlorameisensäure-methylesters statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexamethason-lV-äthylcarbonat-^l-methylcarbonat

IR: 3420, 1740, 1665,, 1615, 1260 cm"¹

c) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, v/erden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,2c/ Chlorameisensäuie-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexamethason-· 17-äthylcarbonat-21-n-propylcarbonat.

IR: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm"¹

d) In gleicher Weite, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,3 g Chioranieisen-säure-n-butylester sti.tt des -Mthylostcrs umgesetzt und ?.ufgearbeitet.

Man erhält dar. Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-butylcarbonat.

IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm"¹

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e) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2b) beschrieben, werden 1,4 g Dexame.thason-17-äthylcarbonat mit 1,2 g Chlorameisensäure-isc-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-isopropylcarbonat.

IR: 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm"¹

f) Zu einer Lösung von 3 g Dexamethason-17-äthylcarhonat in

35 ml abs. Aceton und 12 ml abs. Pyridin werden bei 0° C

/
5 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 0° bis 22° C (allmählich Temperatur ansteigen lassen) wird in Wasser eingegossen, mit Methylciiolilorid extrahiert, gewaschen und das Extraktionsmittel irn Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Säule 4 χ 14 cir.) Diit Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert. Die DC-reinen Fraktionen mit R_f = 0,62 werden vereinigt und aus Üthanol/Äther kristallisiert.

Man erhält 2,6 g Dexamethason-^-äthylcarbonat-^l-methansulfonat vom Schmp. 193° C.

Massenspektrum: M =542

IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 12b5, 1170, 1030 cm

ÖQ9807/031Ö

g) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-^-äthylcaTlxÄ A'i 12 ml abs. Pyridin werden 0,3 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 20° C wird auf Wasser/NaCi-Lösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 1 g. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Säule 2 χ 10 cm) mit Metliylenchlorid gegebenenfalls unter Zusatz von 2 % Methanol, werden die Fraktionen mit nur einen Fleck bei R_f = 0,6 vereinigt und aus Äthanol/ Äther kristallisiert.

Man erhält 730 mg Dexamethason-lT-äthylcarbonat^l-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 219° C IR: 3440, 1730, 1660, 1610, 1260 cm"¹ MS-Spektrum: M⁺= 532

h) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml Pyridin tropft man bei 0° C 0,26 ml Propionsäurechlorid und rührt anschließend 3 Stunden bei 20 C. Man gießt auf Kasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, trennt das ausgefallene Cl ab, nimmt es in Ilethy]enchlorid auf, wäscht mit Wasser, engt im Vakuum ein chromatographiert, vde in Beispiel 2 g angegeben, und kristallisiert den Rückstand aus Äther um.

Man erhält 817 mg Dexamethason-J^-äthylcerbcnat^l-npropioiic-.t vom Schmp. 220 - 222° C; DC : R_f = 0,6

IR: 3450. 1730, 1660, 1610, 1600, 1260 cm"¹ MS-Spoktrum: M ⁺ = 520

909807/0319 " ²¹ "

i) In gleicher Weise wie unter Beispiel 2h) beschrieben v/erden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit Acetylchloric statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-acetat vom Schmp. 236 - 240°

IR; 3460, 1740, 1660, 1610, 1265 cm"¹

Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man statt Acetylchlorid 4 ml Acetanhydrid wählt und nach 16 Stunden Stehen bei 20 in anaJoyar '■■eise aufarbeitet.

j) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 0,3 ml Butterr.äurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexametliason-17-äthylcarbonat-21-butyrat vom Schmp. 202 - 205° C.

k) In gleicher Weiiie, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-IV-äthylcarbonat mit 0,4 ral Valeriansäurechlorid statt Propionsäurschlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-valerat.

IR; 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm"¹

909807/0319

1) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 g) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,28 g Cyclopentylpropionsäurechlorid, gelöst in 3 ml absol. Dioxan, statt des Cyclopropancarbonsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 645 mg Dej:amethason-17-äthylcarbonat-21-cyclopentyl-propiona,t vom Schinp. 202° C

IR: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm"¹ MS-Spektrum : M ⁺ =588

909807/0319

Beispiel 3:

a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-methylcarbonat in 6 ml abs. Dioxan und 4 ml abs. Pyridin wird unter Rühren bei 0° C eine Lösung von 0,32 ml Chlorameisensäuremethylester in 2 ml abs. Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,2g rohes Dexamethason-17,21-bis-[methylcarbonat], das an Kieselgel (Säule 3 χ 13 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert wird. Die Fraktionen, die im DC ausschließlich einen Punkt bei R_f = <-t/ 0,55 zeigen, werden vereinigt und aus Alkohol/Äther kristallisiert. Men erhält das Dexamethason-1 7 , 21-biö-(methylcarbonat:) vom Schmp. 250° C

DC : R_f = 0,55

IR; 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm"¹ MS-Spektrum: M⁺ =508

b) Zu einer Lösung von 700 mg DC-einheitlichem Dexemethason-17-methylcarbonat in 4,5 ml Dioiran und 2,8 ird Pyridin wird bei 0 und unter Rühren eine Lösung von 550 mg Chlororneicensäureäthylester in 2,7 ml Dio::an getropft. rJach weiteren 16 Stunden Rühren bei 0° C wird in wässrige Kochsalzlösung eingerührt, das ausgefallene Kristallir.at abfiltriert, getrocknet (710 mg) und aus Aceton/Kther umkristaliiriert. Man erhält 630 mg DC-einhsitlichGb (R_f - 0,5.:) Dcxam 17-methylcürbonat-21-äthy.lcarbonat vom Schrnp. 249°

909807/0319

- zh -

IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm"¹ 2735110 Massenppektrum: M = 522

c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3b) beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit

1) 600 mg Chlorameisensäure-n-propylester,

2) 650 mg Chlorameisensäure-n-butylester,

3) 600 mg Chlorameisensäure-iso-propylester,

4) 650 mg Chlorameisensäure-iso-butylester statt des Chlorameisensäureathylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so jeweils das entsprechende

1) Dexamethason-^-methylcarbonate^l-n-propylcarbonat,

2) -21-n-butylcarbonat,

3) -21-iso-propylcarbonat,

4) -21-iso-butylcarbonat

d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfcnsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 2,4 g Dexamethason-17-methylcarbonat-21-methansulfat vom Schmp. 210 - 214° (Zers.) MS-Spektrum: M⁺ =528

e) Zu einer Lösung von 600 mg Dexamethason-17-meth*lcarbonat in 3 ml Pyridin und 5 ml Dioxan werden 0,5 ml Cycl*propancarbonsäurechlorid, in 1 ml Dioxan gelöst, bei 0° .C und unter Rühren getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 20° C wird auf Wasser/Kochsalzlösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 510 mg. Nach analoger

809807/0319 - 25 -

Chromatographie, wie in Beispiel 2 g) angegeben, erhalt man aus Jvceton/Äther den Dexamethason-17-methylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 274 C IRj. 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm"¹ MS-Spektrum: M⁺ = 51G

f) Zu einer Lösung von.700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat in 8,4 ml Pyridin tropft man bei 0° 0,2 ml Propionsäurechlorid in 1 ml Dioxan und rührt anschließend 3 Stunden bei 22 C. Man gießt auf V.asser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn n;it Wasser und trocknet ihn. Bei einem weiteren Ansatz, be:, dem das Reaktionsprodukt ölig ausgefallen ist, trennt man das öl ab, nimmt os mit Methylenchlorid auf, v/accnt mit Wasser und engt im Vakuum ein. Das jeweils erhaltene Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 cj anc/egeben, chromatographiert. Wach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Äther erhält man 550 mg Dexamethason-17-methylcarbor.ut-21-n-propionat vom Schmp. 260 C

IRX. 3460, 1735, 1655, 1610, 1425, 1270 cm"¹ MS-Spektrum : M ⁺ = 506

g) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 f beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit

1) 0,2 ml Acetylcblö-id,

2) 0,3 ml Buttersäurechlorid,

3) 0,4 ml Valeransäurechlorid unu

4) 1 ml Cyclopentylpropionsäxjrechlorid anstatt doü Propion-

909807/0319 ' ²⁶ "

säurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils _das entsprechende

1) Dexamethason-lT-methylcarbonat-^l-acetat,

2) -21-butyrat,

3) -21-valerat,

4) -21-cyclopentylpropionat

909807/0319 -²7-

Beisoiel 4:

a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason- 17-n-propylcarbon?.t in 8 ml Dioxan und 4 ml Pyridin tropft man bei 0° C und unter Rühren eine Lösung von 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester in 1 ml Dioxan und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 22° C. Danach gießt man in 250 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, filtriert vom ausgefallenem Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn DC : Rp = 0,60. Bei einem weiteren analogen Ansatz wird der Niederschlag mit Methylenchlorid aufgenommen bzw. extrahiert. Man wäscht mit Wasser und destilliert im Vakuum vom Lösungsmittel ab, wobei ein Rücketand hinterbleibt. DC : Rf = 0,60. Ausbeute in beiden Fällen jeweils 900 mg. Zur Reindarsteilung wird das rohe Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3x7 cm) mit Methylenchlorid cliroiratographiert. Die Fraktionen, in denen aufgrund de ε. DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Reaktionsprodukt nachgewiesen wird (DC : R_f = 0,60), werden vereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält 720 mcj Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat vom Schmp. 167° C.

IR; 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm"¹ MS-Spektrum: M ⁺ = 536

- 28 -

909807/0319

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,9 ml Chlorameisensäure-äthylester,

2) 1,0 ml Chloramaisensäure-n-propylester,

3) 1,1 ml Chlorair.eisensäure-n-butylester,

4) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

5) 1,1 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

6) 0,8 ml Acetylchlorid,

7) 0,8 ml Propiontäurechlorid,

8) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

9) 1 ml Valeriansäurechlorid,

10) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

11) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-äthylcarbon£t,

2) -2]-n-propylcarbonat,

3) -21-n-butylcarbonat,

4) -21-ito-propylcfirbonat,

5) -21-iso-butylcarbonat,

6) -21-acetat,

7) -21-propionat,

8) -21~butyrat,

9) -21-valerat,

0) -21-cyclopropancarbonsäurcester, 11) -21-cyclopentylpropionat

909807/0319

- 29 -

c) In gleicher VZeise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexerneth-ascn-lV-n-propylcarbonat mit MethansulfonEäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Aceton/Äther das Dexamethason-! 7-n-propylcarbonat-21-methansulfonat

909807/0319 -3o~

Beispiel 5:

a) In gleicher Vieise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorariieisensä'ureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-prcpyleeter,

4) 0,9 ral Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-ico-butylester,

7) 0,8 rnl /Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0, 9 ml Buttersäureclilorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbontsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt da;: Chlorarnoisentäure-methyleßters umgesetzt und aufg^eirbi^icet Man erhält jeweils das entsprechende

1) Dexamethnron-l7-n-butvlcarbonat-21-nethylcarbonat,

2) -21-äth/lcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,
b) -21-iso-bubylcarbonat,
/) -21~acetat,

8) -21-propionat,-"

9) -21-butyrat,

909807/03 1 9 " ³¹ "

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dej:amethason-17-n-butylcarbonat mit Methensulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Dexamethason-17-n-bxxtylcarbonat-21-methansulfonat

Ö09807/Ö319 * ³² -

Beieoiel 6:

a) In gleicher Weiss, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,9 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 1,0 ml Chloramei'sensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-valerylester,

6) 0,8 ml Acetylchlorid,

7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

8) 0,9 ml Valeriansäurechlorid,

9) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid statt aes Chloraineisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Dexamethason-! 7-valerylcarboriat- 21 -me thy lc a rbon ο t,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-valerylcarbonat,

6) -21-acetat,

7) -21-propionat,

8) -21-valerat,

9) -21-cyclopropancerboniräurGecter

b) In gleicher ^eii e^/wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit MethansuJfonsäurochlorid umgesetzt und aufgearbsitet. Han erhält no dive

c">£/On-l 7~vd.lcr"-'lcerbon£t-21-methanculf onat *

- 33 -

Ö09807/031 9

BeisDxel 7:

6a-Fluor-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-propionat

5,4 g Goc-Fluor-prednisolon-l^a, 21-diäthyl--orthocarbon?.t werden in 200 ml Eisessig und 2 ml Viasser 5 Stunden lang bei 20° gerührt. Anschlieseend wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 halbcjesättigte Kochsalzlösung eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Kaster gewaschen und getrocknet.

Die so erhaltenen 4,45 g fi.cc-Fluor-predni^olon-l 7a-äthylcarbonat vom Schmp. 133 - 136 kennen ohne weitere Reinigung wie folgt sogleich weiter umgesetzt werden. Hierzu wird obige Substanz in 60 ml absoluten Pyridin gelost und nach Abkühlen auf 0 mit 2,3 ml Propionsäurochlcriά versetzt. Nach 1 Stunde bei 0 und einer v/eiteren Stunde bei 20 wird das Reaktionsgemisch in 500 ml halbgesättigte v/ässrige Kochsalzlösung eingerührt. Anschließend wird mit Methyienchloriä extrahiert, die organische Phase mit V. ^sser, verdünnten Salzsäure und Vcsstor neutral gev/a^clien. getrocknet und im Vakuum zur Trocknen eingedampft. Die erhaltenen 4,95 g rohes 6a-Fluor-preäni£olon-} Va-äthylcar-· bonat-21-propionat können v;ie folgt gereinigt werdcri.

Hierzu wird wie in Beispiel 2 a beschrieben f.n einer oüule aus 250 g Kieseigel chromatographiert und tufg«rirbcitot. ϊαα Schluß wird hier 'aut üther/PetroidthGr um\ri:italli "iort und man erhält 2,55 g öoi-Fluor-prednisolon-lVa-äthylcarbcnat-21--propionat vom Schmp. 147 - 14o

§09807/03ί§

- 3k ~

Das a I ρ Au.^gangsrnaterial verwendete 6e:-Fluor-prednisolon-1 7oc, 21-diäthyl-orthocaxbonat wird analog gernäss DBP 16 60 v:ie folgt erhalten.

Eine Lösung von 4,75 g Gct-Flucr-prednisolon in 180 ml Wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 13 ml Tetraäthylorthocarbonöt und 0,29 g p-Toluolculfonsäure 15 Stunder, lcng bei Rauinteinpercitur gerührt. Dsnn v/irel das Reaktionsgemisch in eine Lösung ven 1,5 g Natriurnhydrogencarbonat in 950 ml Vierter eingegosten. Die au. cjafallenen Kristalle werden gesammelt, mit Viasüor gewaschen, getrocknet und auf Aceton uirikristallisiert.

Es werden 4,1 g önc-Fluor-prednisolori-lVcx, 21-diäthylorthocarbonat νο^τι Schmp. 178 - 180 erhalten.

- 35 909807/0319

273511Q

Beispiel 8:

6o.-Fluor-predhisolon~17a-äthylcarbonat-21-chloracetat

4 g öa-Fluor-prednisolon-lTa-äthylcarbonat werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,69 g Chloressigsäureanhydrid und 0,65 ml abs. Pyridin* versetzt und 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wurden 20 ml Wasser zugegeben, im Vakuum und H.V. bei 40° Badtemperatur zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml Essigester aufgenommen, mit 12 ml 2n Salzsäure, Vvasser, verdünnter Nstriumhydrogencarbonatlösung und Vvasser neutral gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abermals zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Fetrolät.her u?inkristallisiert.

Es werden 3,9 g öoc-Fluor-prednisolon-l 7a-a'thylcarbor:at-21-chloracetat vom Schmp. 134 - 138° erhalten.

§09807/0319

Beispiel 5:

öcr-Fluor-prednisolon-lVa-äthylcarbonat-^l-morpholinacetathydrochlorid

0,5 g 6a-Fluor-predni£olon-17a-äthylcarbonat-21-chloracetat werden mit 0,4 ml Morpholin in 16 ml Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann v/ird irn Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml Essigester gelöst und 3 mal mit je 15,5 ml 0,10n Salzsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen, in Essigenter gelöst, über Natriumsulfet getrocknet und im V. zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml cbs. Äthanol aufgenommen, mit 3,2 ml 0,3On Chlorwasserstoff in abs. Äthanol versetzt. Anschliessend wird abermals im Vekuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan zur Kristallisation gebracht.

Es werden 290 mg Ga-Fluor-prednisolon-lVa-äthylcarbonat-^lmorpholinacetat-hydrochlorid vom Schmp. 185 - 188 erhalten.

- 37 909807/031 §

öa-Methyl-prednisolon-^a-äthylcarbonat

21,0 g öa-Methyl-prednisolon-lVa,21-diäthyl-orthocarbonat werden in einer Mischung aus 700 ml Eisessig und 1,0 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in 3,0 1 Eiswasser gegossen, mit 875 ml konzentrierter wässrigen Ammoniaklösung neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Methylenchlorid extrahiert und der obige Filterrückstand in der organischen Phaso gelöst, die selbe über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren sus wenig Methyienchlorid und Äther werden 16,7 g 6a-Msthyiprednisolon-17a-äthylcarbonat vom Schmp. 18C - 190 erhalt--r

Das als Aucgangsmaterial verwendete 6a-Methyl-prednisolon-17a,21-diäthylcarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 07? vie folgt erhalten. Eine Lösung von 17 g Urbason in 600 nü. wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 47,0 ml Tetrsäthylorthocarbonat und 1,05 g p-Toluolsulfonsaure 5 Stunden l?n:j bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Ueaktionsgomiöch in eine Lösung von 6,0 g Natriuinhydroc;encnrbonst in A₁O 1 Vvasoer eingegossen. Dann wird wie unter Bei&piel 7 betchri:b: eufgearbeitet. Es v.eruen 21,1 g 6a-Methyl-pradnisolon-l7a, 2ibis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 109 - 1-12 erhalten.

Ö09807/031 §

Beispiel 11:

6of-Keth;'l-prednisolon-i 7a-äthylcarbonat-21-methylcü.rbonat

8,5 g 6a-Methyl-predni&olon-17a-äth'/lcarbonat werden in einer Mischung aus 85 ml wasserfreien Dioxan und 42 ml v/asserfreien Pyridin gelöst. Dann, werden bei 0 unter Eiskühlung und Rühren 7,2 ml Chlorameisensäurernethylester zugetropft. Nach 15 Stunden langem Stehen bei 0° wird in 800 ml halbkonzentrierten wässrigen Kochsalzlösung eingerührt. Nach 3 stündigen Stehen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet.

Nach dem Umkristallisieren aus Diieopropyiäther/Hexan v/erden 8,2 g Ca-Ilethyl-prednisolon-17oi~a'thylcarbonot-21-methyI-carbonat vorn Schmp. 121 - 123° erhalten.

- 39 -

909807/0319

Beispiel 12:

eo-Methyl-prednisolon-lTcc, 21-bis-(äthylcarbonat)

Zu einer eiskalten Lösung von 3,2 g 6a-Methyl-17a-äthylcarbonat in 10,5 ml wasserfreien Pyridin wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3 g (= 2 ml) Chlorameisensäureäthylester in 18 ml abs. Dioxan tropfenweise unter Rühren gegen. Nach 4 1/2 Stunden bei 0° wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml hölbgesättigte Kochsalzlösung eingerührt. Dann wurde 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,5n Salzsaure und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und irn Valiuum z.Tr. eingeengt. Es werden 3,15 g rohes 6or-Methyl-prednisolon--17a, 21-bir- (äthylcrrboucit vom Schrnp. 136 - 140 erhalten. Zur weiteren Reinigung wird an einer 4 :< 10 cm grossen Säule au·: Kieselgel mit Methyienchlorid als Lauf mittel fraktioniert chromr.tographiert. Die im Dünnschicht einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren mit Diicopronyläther werden 2,3 g 6a-Methylprednisolcn-17a, 21-bis-(äthylcarl?onat) vom Schmp. 142 - l<-i5^c erhalten.

BAD 909807/0319

öoc-llethyl-prednisolon-^a-äthylcarbonat^l-propionat

Zu einer Lösung von 3,0 g 6oc-Methy!-prednisolon- 17oc-äthylcarbonat in 36 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0,78 ml Propicnsäurechlorid eingerührt.

Es v/urde annchlieseend 30 Minuten bei 0 , dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgeniisch schliesclich in 200 ml wässrige Kochsalzlösung eingegossen. Vielter wurde wie in Beispiel 12 beschrieben aufgearbeitet.

Nach der Chromatographie und der Kristallisation mit Diisopropyläther wurden 2,4 g 6ct-Methy !-prednisolon-17a-äthylceirbonat-21-propionat vom Schmp. 156 - 158 erhalten.

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Beispiel 14:

6a-Methy !-prednisolon- Πα-'ά thy lc a rbonat- 21 -cyclopr opancarbon-

säureester

Zu einer Lösung von 5,23 g ea-Methyl-prednisolon-lTa-äthylcarbonat in 60 ml abs. Pyridin werden unter Eiskühlung 1,0 ml Cyclopropancarboncäurechlorid eingerührt. Es wurde 30 Min. bei 0 gerührt und dann noch 15 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Nach Einrühren in 350 ml Wasser wird wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chroma tographi ort (an 180 g KioselgeJ ). Nach dem Umkriütolliiiieren aus Diisopropylather (He;:an werden 3,93 y 6oc-Methvlprednisolon-17a-äthylcsrbop-at-21~cyclopropancarbon3ävi:ceo„ter vor,·; Schmp. 167 - 170 erhalten.

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- k2. -

Beispiel 15:

öa-Methyl-prednisolon-lTa-äthylcarbonat^l- (1-adamantoat)

Zu einer Lösung von 2,0 g 6oc-Methyl-prGdni£olon in 130 ml Toluol werden 1,73 g Adamantancarbonsäurechlorid und 1,0 ml abt. Pyridin gegeben und dann 15 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es v/ird auf Reiumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann neutral gev/p sehen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand v/ird an 100 g Kieselgel mittels Toluol/Es^ige.^c3ter 3:1 chromntographiert (vergl. Beispiel 12). ijfioh dein Digerieren mit Äther werden 1,1 g Sa-Methylprednii;olon-17a-äthyicarbonot-21-( l-adamantoat )vom Schrrvp. 265 ~ 266° erhalten.

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Beispiel 16:

öa-Methyl-prednisolon-lTa-äthylcarbonet-21-cyclopentylpropionat Zu einer 30° C warmen Lösung von 5,0 g öa-Methyl-prednisolcn-17ot-äthylcarbonat in einer Mischung aus 23 ml wasserfreien Pyridin und 25 ml wasserfreien Aceton v/erden unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 6,4 g Cyclopentylpropionsäurechiorid unter Rühren zugetropft. Danach wird noch eine Stunde bei 46 - 48 nachgerührt. Dann wurden bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 2,17 ml Diäthylaminoäthanol unter Rühren zugetropft und 20 Minuten nechgerührt. Dann wird auf 20° abgekühlt und innerhalb 20 Minuten 30 ml Wasser eingerührt. Kach weiteren 20 Minuten langem Rühren wird dec organiechs Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und anschliessend wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatogrephiert. Es v/erden 2,6 g Goc-Methyl-prednisolon-lTct-äthylcarbonat-^lcyclopentylpropionat vom Schmp. 175 - 176 erhalten.

909807/031$

- UM -

Deispiel 17:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremetiiylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chloraineisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1.0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml .Buttersäurechlorid, Ίθ) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chloranieisensäure-mothylestcrs umgesetzt und aufgearbeitet

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon-17-mothylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
U) -21-n-butyLcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1 -iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '-■

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,
1ü) -21-valerat,

11) -2 1-cyclopropancarbonsäurcetter, -

909807/0319

I^ -Ei-cyclopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, wurden 3 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon- 17-methylciirbonat-21-methansulfona t.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquiniolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulionsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17~methylcarbonat-2 1-p-toluolsulfonat bzw. -· 21-p-Chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-dimetnyl-

orthocarbonat (R„ ~ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Predni-

solon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-methyl-carbonat

(R„ ~ 0,k) hydrolysiert,
r

- h6 909807/0319

Beispiel 18;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethyiester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chloramoisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 nil Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil Cyclopeiitylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
'» ) -2 1-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) - 21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

- kl -

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -^i-cyciopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dein Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare
Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende
Prednison-17-inethylcarbcnat-21-p-toluolsuli'onat bzw. -21-pchlorbenzolsulfona t.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-dimethyl-

orthocarbonat (R_ ~ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prcdni-

son und Tetramethylorthocarbono.t hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher V/eise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-methylcarbonat (ΐϊ "^ 0,4) hydrolisiert.

909807/0319

Beispiel 19t

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloraineisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameiserisäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acotylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid.

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorxd und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält Jeweils das entsprechende

1) Cortison-17-methvlcarbonat-2t-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21«acetat, '.-

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyc.lopropancarbonsäureestcr,

12) -21-cyclopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-niethyl.carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison- 1 7-niethylcarbonat-2 1-methansulfonat.

• 1

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquir.iol are Menge des p-Toluolsulf onsäure- oder dos ρ -Cnlorbenzcl?.«! f οϊι-säurechlorids eingesetzt, 30 erhält man das entsprecheiico Cortison-17-inethy 1 carbonat-2 1-p-toluclsulfönat bzw. -2 1 -pchlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte CortiGon-diir.i.¹".:!)y 1-orthocarbonat (li =0,6) wird gemäß »13P 1 668 079 aus Cortison und Tetranicthylorthocnrbonat hergeatallt· Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Heispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison- 1 7-me thylcarboiip i

(H₁, ~ 0.U) hydroli.siort.
r

909807/0319

2735Ί10

Beispiel 20:

a) In gleicher V/eise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chloraneisensäuren-propylester, k) 0,9 nil Chlorameiseiisäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 uil Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, IO) 1 ml Valeriansäurochlorid, 11)1 ml CyclopropancarbonsKurechlorid und 12) 1,3 ml Cyclopontylpropionsäurochlorid statt des ChloramcisGHsäure-metliyJ esters umgesetzt und aufgearbeitet. Maxi erhält jeweils das entsprochende 1 ) Coi ti sol- 1 7-mothylcnrbonat"2 1 -1110 thyl carbonat,

2) -2 1-äthylcfjr'oonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
k ) -21-n-buiylcarbonat,

5) -2 1 - 1 .so-ρ ropy J cr.rboriat, 6 ) -21-iso-baty lcarbnnt: t ,

7) -21-acGtat, :_-■

8) -2 1 -propioiiat,

9) -21-butyrat,

9098U7/031 9

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurcchlorid lungesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methannulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol- IT-methylcarbonat-Zi-p-toluolsulfoiiat bzw. -21-pchlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-dimethylorthocarbonat (R., ^ 0,6) wird gemäß EBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetraorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-methylcarbonat (R_F = 0,4) hydroliaiert.

- 52 -

Ö09807/031Ö

a) Ι» gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-Diethylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Clilorameisen'säure-n-propylester, ^) 0,9 ml Chloramcisensäurc-n-butylester,

3) 1,0 ml Chlorameiscnsäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameiseiisäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurcchlorid, '-)) 0,9 ml Hut tersäurcchlorid,

10) 1 ml Vnleriaiisäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropanc&rbcnsäurechlorid und

12) 1,3 ml CycJopentylpropionsäurechlorid statt des

ChI ο ram ο i sensaure-niel hylea ters umgesetzt und aufgearbei tot. erhält jeweils das entsprechende

1 ) Ü2.^{cl omr}·thason- 1 'J-\nv. thyli'.^rbona i-2 1 -methylcarbonat,

2 ) -2 1 -jithylcrirbonat,

3) -21-n-projiylcarbonat,
A) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -2 1-acc tat, ',-■

8) -21-propionat,

9) -vi-butyrat,

909807/031 Ö

11) -2i-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher V/eise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Becloniethason-17-methylcarbonat mit Methnnsulfonsaurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man orliält nach dom Kristallisieren aus Äther das Becloine thasun- 1 7-methylc.-irl.-ona t· 21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansuli'oniiäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p~ChLorberr.-:o i auLi'on- säurochlorids eingesetzt, so erhält man das ent sproelir ndo Bee J ome thason- 17-»10 thy Ic ei rbo na t-2 1 -p- toluolsulf ο na t 11 >; \v .

-2 1-p-chlorbenzolsuifonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Becloino Lha.son- di'iiothyl-orthocarbonat (lt., = 0,6) wird ßeniäß DBl' 1 66b" 079 aus iJoclouethasoii und Te Lranie thy ! urtliocarboini L her i;t:-.u t e 1 1.1. Λη.-.chl i c'ßcnd wird ersteros in gloichor V.'oise, eic i η 15-_·ϊ~ spiel. 1 c) beschrieben, zu llec lonieth;iüon- 1 7'~mp tLy 1 c;u l>oi.it (R ^'υ,^;ι) hydrolysiert.

a O 9 8 U 7 / 0 3 1 9

Beispiel 22;

- 5h .-

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden

1 β ooc-Fluordexanieihason- 17-iiiRthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorair.e: sensäure:iiothylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 mi Chlorameisonsäure-n-propylester, h) 0,9 ml CIi l.oramcisensäure-n-butylester, ^lj) 1,0 ml Chloraiiiciscnsäuro·-iso-propylüii Ler,

6) 1,0 ml Chloramoisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 mL AcetylenLorid,

8) 0,8 ml Propioiisiiurecliloricl,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, 1θ) 1 inL Va 1 orj antmurechlor i d ,

11) 1 mi Cyclopropancarbonsaurechlorid und

12) 1,3 nil Cyelopen ty.l.propionsaiirechl orid statt des ChlorniKeisensiiure-niethyLeslersi umgesetzt und aiifcoarbcilet. Man erhäLt jeweils das entspi'cchcnde ^ ) 6.Tt-Pluorrit!x:atrn? lila.so η- 1 7-"'Q < )τν I cat bor: at-2 1 -nie thy I carbona t ,

2 ) -2 1 ~;i thylcarbanat,

3) -21-u-propy1 carbonat, k ) "2 1-u-biU yJ carbona t, i3) -2 1 ·- i so -ρ ropy L carbona t , 6 ) -2 I - i .-U)-I)Ii l.yVc-n rliona t ,

7) -21-HCi;!;.!,

H) -;.» 1 -prcpi fnia I ,

9) -2 1-bul.yrat ,

90Ü0Ü7/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -2i-cyclopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6"C-F] uordexaraethason-17-methylcarbonat mit Methansulf onsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das oiX-Fluordexamethason-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluol sulfonsäuren- oder des p-Chlorbenzolsulfcnsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende OA-Fluordexarnethason- 17-methylcarbonat-2 1-p-toluol sulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte ocX-Fluordexnmethasondimethyl-orthocarbonat (R = 0,6) wird gemäU DDP 1 668 07S^ aus 6i.ir-Fluordexaraethason und lotramothylorthocarbona t hergestellt .

Anschließend wird erstere« in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu o.^Fluordexamethason-17-methylcarbonüt (R■ Ο'Ο,Ό hydrolisiert.

- 56 -

909807/031 9

Beispiel 2Ί:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-1 7-metliylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorarceisensäuremethylester,

2) 0,8 ml ChlorafuoisensUureathyJ.ester,

3) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylGster,

5) 1,0 ml Chloraineisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chloraineisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml J'ropionsäurechlorid,

9) 0,9 ml ButtGri.riurechJ.orid,

10) 1 ml Valcriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyc1opropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopoiitylpropionsäurechlorid statt des Chloraiuei senräure-metky!esters unigefetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende 1 ) Bo tnmo thg. son- 1 J-me. t.liylcarbor)at-2 1 -methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -2 1 -n-propylccirbonat,
k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1-iso-buty.Lcarbonat,

7) -21-acetat,

8) "21-propionat,

9) -21~butyrat,

- 57 -

909807/031 §

2735Ί10

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -2i-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

f I

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimoinre Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzoisulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethaεon-17-methylcarbonnt-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzoi suifonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethasondimethyl-orthocarbonat (R ~ 0,6) wild gemäß DBP 1 668 aus Betamethason und Tetra liiethylorthocarbona t herges LeIJt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betaniethason- 17-mothyJ.carboiiat (R S' 0 , ^ ) hydrolisiert.

909807/0319

Beispiel 2h;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden

1 g ox-Fluor-Prednisolon-17-methylcarbonat mit 'i) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloramcisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 nil Chloramoisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensaure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylestor,

7) 0,8 nil Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurochlorid,

9) 0,9 ml Buttersiiurechlorid, 10) 1 ml Valerionsäurechlorid, 11 ) 1 ml Cyclopropancarbcnsäurochlorid und

12) 1,3 ml Cyc.lopentyipropionsäurechlorid statt dos Chloi'ameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgoarbei tet.

Man erhält jeweils das entsprechende

^ ) 6 xj- Fluo r- Pvc dni s ο 1 ο η - 17 -iac thy 1-ca rbon a t - 2 1 -methylcarbonat ,

2) -2 1-äthylcarbonat,

3) -21~n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonst, (>) -2 1 - Jso-bvi tyi cnrbonat ,

7) -2 1-acc ta L, '/

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/031

- 39 -

10) -21-valerat,

11 ) -21-cyclopropancarbonsäuroester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6'<-Fluor-Prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 606-Fluor-prednisolon- 17-niethylcarbonat-21-methansulfonat.

Wjrd anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toiuolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6ji- Fluor- prednisolon" 17-methylcarbonat~2'i»ptoluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbonzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6-XrFluor-Pi'Gdnisclondimethyl-orthocarbonat (R s" 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6>7C*-Fluor~Prednisolon und Totra-methylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6ot-Fluor-p rednisolon- 17-niethylcarbonat (R_p "ST Ο,'*) hydrolisiert.

- 60 -

909807/031Ö

Hc ispiel 2 5:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel U a) beschrieben, worden 1 g Λ 6 c·:- oder (3-Me thylprednisolon- 17-me thylcarbonat mit

1) 0,8 ml ChloraineisensäurGraethylester, Z) 0,8 ml Chloramei sensäiireäthylester,

3) 0,9 ml ChIorameisensäuro-n-propylester,

h) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butyJ_ester,

5) 1,0 ml Chloraineisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensänre-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0.8 ml Propionsiiurcchlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml VaJcriansäurochlorid,

11) 1 DiI CycJopropancarbonsäurechlorid und

1,?) 1,3 inl Cyclopcntylpropionsäurechlorid statt des

Ch 1 orr.niu i sensäure-ine thyles ters unifjesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) .1_i>;v^ odor ß-Mc UiyJ predn i tso J on- 1 7-'»o thyl carbonat-2 1 -mr, thy 1 ·

cavbonat,

2) ~21-nthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1 -iüo-butylcartipnat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyl at,

909807/0319 - 61 -

27351IQ

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureoster,

12) -2i-cyclopentylpropionat♦

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, worden 3 g 16x- oder ß-Methylprednisolon-17-methylcarbonat mit Metbansuifonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16.X- oder 0-Methy 1 prednisolon- 17-methylcarbona t-2 1-niethansuifonat.

Wird anstatt des Methansulf onsäurcchlorids eine aquiinol urn Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzoisuif 011-säurochJ orids eingesetzt, so erhält man dps ontsprocbendo 16^- oder ß-MothyI prednisolon- 17-me thy Lcivrbonat-2 1-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-ch]orbenzoIsuLfonat.

c) Das für diu ileaktion zunächst benötigte λύ-Xr· odor O-i-.Ό t.hylprodni soloii-dime thyl-orthocarbona t (R =^ O , 6 ) wird f^ciuäß DBP 1 668 079 aus 1&X- oder ß-McthyLprediii üolcn und Totra·· me tJiylorthocarbonu t horges te IJ t.

Anschließend wird erstores in gleicher Wo i se , wie in IU; L .-ipi. e 1 1 c) beschrieben, zu 1 6>x- oder ß-Mothy 1 predniiso lon-1 7-I!kj thylcaii)onai (R„ = Ο,Ί) liydro L isiort.

909807/0319

2735 Π Ο

Beispiel 2ot

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g 6ov, 16:v- oder ß-Dirae thyl-prednisolon- 17-niethylcarbona L rait

1) 0,8 ml Chloramei sensaureniotliylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylestcr,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chloraineisensiiure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloraraeisensäuro-iso-propylestor,

6) 1,0 ml Chlorameiscnsfiure-i so-butyles ter,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurcchlorid.

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropaiicarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml CyclopentyIpropiorisüurechlorid statt dos Chloraiiieisansäure-mc thy lestera umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeiveils das entsprechende

1 ) 6 y. , 16x- oder O-Dinip thy l-i^rodni do 1 on- Λ 7-mc thy 1 cnrbona t 21-me thy Icarbcnat,

2) -21-äthy]carbonat,

3) -21-n-propy1narbonat,
') ) -2 1-n-buty I oarbona t,

5 ) -2 1 - i. so-projiy ! carbona t ,

6) -2 1 -iso-buty Lcarb.oiiai ,

7) -21-acetat

8) -21-propionat,

9) -2 1-butyral. .

909807/031 9

10) -21-valerat,

11 ) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -2i-cyclopentylpropionat-

b) In gleiche!" Weise, wie in ßeispiei 2 f) beschrieben, werden 3 g 6c*-, ^6ov- oder ß-Dimcthyl-prednisolon-17-methylcarbonat rait Methansulf*onsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6a., i6a- oder ß-Diinethyl-prednisolon- 17->nethylcarbonat-2 1-methan-Eulfonat.

Vi x'd anstatt des Me thansulf onsäurechlorids eint! aquimolare Menge de.s p-To3 uo.lsuif onsäuro- oder des p-Chlorbenzolsu) f onsäurocblorids eingesetzt, so ethält'rmm das cnisprechendi» 6oU i6-\- oder ß-Diniethyl-prednisolon-1 7-mct]iylcarbonat-<'21-p-toluoi r.ulf onat bzw. -2 1-p-chlorbenzolsulf onat.

c) Das füi' die Reaktion zunächst benötigte 6,χ, 1ό.ν- oder ß-Uimethyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (H ^0,6) wird gemäß DDP 1 668 0?« aus 6,x, 16.x- oder ß-DiniethyJ -prednisolon und Tetramethylorthocarbonnt hergastellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 60C₄ 16>x- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat (R_ S^0,k) hydrolisiort.

- 6k ~

909807/0319

Beispiel 27:

β) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 e 9oC^Chlor, loxz-methyl-prednisolon- 17-methyl-carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloraineisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäurc-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Butter&äurechlorid,

10) 1 ml Valoriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorjd statt dos Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 9^0-ChIor . 1 6x-methyl-predn i solon- 17-itiet.hylcarbonat-2 1 -me thyI· carbonat,

2) -21-äthylcarbonat.

3) -21—n-propylcarbonat,
U) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1-iso-butylcarboiiat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

10) -21-Valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -2i-cyclopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S 9«.^rChlor, 16-XT-inethyl-prednisolon-17-methylcarbonat mit. Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9'X-Chlor, 16x-Methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21 -inethansulfonat.

Wird anstatt des MethansulfonsäurechLorids eine aquimolaro Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-ChlorbenzolsuJ fonsäuvechloridK eingesetzt, so erhälr man das entsprechende 9'^-Chlor, 1 ba-icethyl-precinisolcn- 17-methylcarbona t-2 1 p-toluolsulfonat bzw. -2 1-p-chlorbenssolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9oG-Chlor, 16jG-methylprodnisolon-dimethyl-orthocatbonat (R_p =^0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9oC-Chlor, 16 ^meihyl-prednisolon und Tetramothyi-orthocaibonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9Ar-ChIor, locNWuothyl-prodnisolon-17-methylcarbonat (R ^Q,U) hydrolisiert.

- 6ύ ··

909807/031 9

B&ispiol 28;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, weiden 1 g SJrC-Chlor-prednisolon- 17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäur.eniethyiester,

2) 0,8 ml Chloranieisonsäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, h) 0,9 ml Chloramoisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisonsäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 mi Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersdurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyelopeiitylpropionsüurechlorid statt des Chloramoisonsäure-methyiesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende 1 ) 9;->-Chlor-nrodnisolon- 17- me <hyJ carboriat-2 1-mc-thvl carbonat ·

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, Ό -21-n-butylcarbonat, 'j ) -2 1 -iso-propylcarboriat, 6) - 21-iso-butylcarbonat, ?) -21-acetat, '." '

8) -2 1-propionar.,

9) -21-butyral,

909807/0319

10) -21-valerat,

11 ) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 e 9<^i£-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechl oi'id umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das S^st-Chlor-prednisolon- 17-methylcarbonat-21-me thansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurcchlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlcrids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9'50-Chlor-prednisolon- 1 7-methylcarbonat-2 1 -pr toluolsulfonat bzw. -2i-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9_^-Chlor-prednisolondimethyl-orthocarbonat (R_p ¥ 0,6) wird gemäß DDP 1 668 079 aus 9-"^/j-Chlor-prednisolon und Totra-methyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Deispiel 1 c) beschrieben, zu 9^Ä^'Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat (R_F S" O₁Ό hydrolysiert.

- 68 -

909807/0319

Beispiel 29;

273511Q

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chloraineiserisäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameiseiisäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttorsäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansaurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des ChloraineistinGäure-niethylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Predni solon- 17-n thylcarbo.nat-2 1-methylcarbonat,

2) -2 1-äthylcarbonat,

3) -2 1 -n- ;.i opylcarbonat,
h) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, ;-

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

Ö098Q7/0319

Π) -21-cyclopropancarbonsäureester, 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden

3 g Prednisolon-1 7-äthylcarbonat rii t Methansulf onsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-üthylcarbonat-21-meLhansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsüurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfoiisäure- oder p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechend».? Prednisolon- 1 7-ix thylcarbonat-2 1-p-> tolnolsulfoiiat biiv:. -2 I - pchlorbenzolsu Lf oiint.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolondiäthyl-orthocarbonat (« ., =' 0,6) wird {jemäß DBP 1 668 '>7^lJ aus Prednisolon und Tetra-äihylorihocarbonat hsrgestolit. Anschließend wirri ersteres in gleicher Weise, wie in Uei·· spiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-äthyl-f:arbuna L

(R₁. ~ O,'♦) hydrolisiert.
r

- 70 Θ09807/0319

Beispiel 30:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloraraeisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäurc-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 nil Buttersüurechlorid,

10) 1 ml ValeriansäurechlorLd,

11) 1 ml Cyclopropancar'jODsäiirechlorid und

12) 1,3 nil CyclopentylpropioDsäurechlorid statt des Chlorameisensäurc-inothyles tors uingose t:',t und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entspreclionde

1) Prednison-17-äthvlcarbonst-21-me thy3carbonat,

2) -21-ätliylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, ^) -2 1-n-bu tylcarboria t,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butyLcarbonat,

7) -21-acotat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

809807/0319

273511Q

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -2i-cyclopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquiniolaie Menge des p-Toluolsulfonaäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechend« Prednison- 17-äthy.lcarbonat-S 1-p-toluol sul f onat bzv. -2 1-pchlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-diäthylorthocarbonat (R_p ^ 0,6) wird gemäß DDP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Veise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-äthylcarbonat (n_p "^ 0,4) hydrolisiert.

909807/0319

Beispiel 31t

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthyiester,

3) 0,9 ml Chlorameiserisäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 inl Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, 10) 1 ml Valeriansäurechlorid, 11)1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und 12) 1,3 nil Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortison- 1 7-ätI)ylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, h) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acotat, '/'

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

809807/0319 -73-

10) -21-valerat,

11 ) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -2i-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in'Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S Cortison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-pchlorberizolsulf onat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-

äthyl-orthocarbonat (R_ 0*0,6) wird gemäß DBP 1 668 Ο79

aus Cortison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-äthylcarbonat (R_p ^ 0,4) hydrolisiert.

- ₇4 -

909807/0319

Beispiel 32:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuro-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhäj.t jeweils das entsprechende

1) Cortisol- 17- äthylcarbonat-2 1-inelhylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, A) -21-n-biity.Lcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1-iso-buty.l-carbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyc.lopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 ε Cortisol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäure- chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dern Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansuironsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so orhält man das entsprechende Cortisol-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-pchlorbenzolsu Lfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-

äthyl-orthocarboiiat (R₁, ^ 0,6) wird gemäß DHP 1 668 079

aus Cortisol und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-äthylcarbonat (R =T 0,4)

bydrolisiert.

- 76 -

809807/0319

Beispiel 33?

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel '4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorenieisensäuriimethylester,

2) 0,8 ml ChlorameisensäureüthyLester,

3) 0,9 nil Chlürainei sensäure-n-propylester, ^) 0,9 ml Chloramoisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorarneisensäure-i so-propyles ter, 66) 1 0 ml Chlorarneisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml ButtersäurechLorid,

10) 1 ml Valuriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 Ri-I Cyclopentylpropiousäurechlorid statt des Ch.loranieisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Beclomethnson- 1 7-ii thyicarboriat-2 1-ine thy 1 carbonat,

2) -21-üthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
k) -2 1-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butyicarbonat,

7) -21-acetat, '/'

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 77 909807/0319

" ^Ί1r

10) -21-valerat,

11) -21-eyelopropancarbonsäureester,

12) -21-cyciopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben,
werden 3 g Eeclcmethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält, nach dem Kristallisieren aus Äther das 13eclomethason- 17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulf onsäurechlor ids eine äquiniolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzo]-sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ei; L sprechende J3ec lomethason- 17-äthylcarbonat-21 -p- toJ uolsulf onat bzv. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Bee J oinethason-di -

äthyl-orthocarbonat (R„ ~ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 070

aus Becioinethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, Λίΐο in lieispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomothason-17-äthylcarbonat (Rp ^ 0,'i) hydrolisiert.

- 78 -909807/0319

27351 ΊΟ

Beispiel

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g 6x-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloranieisensäureme thylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Clilorameisensäurc-ii-propylester, h) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 jr.l Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechloricl statt des ChLorameisensäure-methylestors umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende ^ ) 61-PI uprdoxr.rna thason- 1 7-ä thy Lcarbona t-2 1 -methylcarbona t,

2) -21-äi.hyJ carbonat,

3) -2 1 - n-propylcai'boiiat,
k) -21-n-butylcarbonaL,

5) -21-iso-propylcarbonat,
6 ) -2 1 -i sio-bu tylcai'bonat,

7) -2 1-nciiLat , '.."'

8) -2 1-propJonat,

9) -21-butyrat.

909807/0319

10) -21-valerat,

11 ) -2 "l-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Veise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben,
werden 3 & öoc-Fluordexamethason- 17-äthylcarbonat mit
Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das ΟΛ-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat-2i-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6X^-Fluordexamethason~ 17-äthylcarbonat-2 1 -p-toluolsu If onat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6ok-Fluordexainethason~ di-äthyl-orthocarbonat (H Q*0,6) wird gemäß DBP 1 668 O79 aus 6.<rFluordexaraethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu ocG-Fluordexamethason- 17-äthylcarbonat (R S'o.lt) hydrolisiert.

- 80 -

1309807/0319

Beispiel 35?

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Betainethason-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäureraethylester,

2) 0,8 ml Chlorameiaensäureätliylestcr,

3) 0,9 ml Chloraraeisensäure-n-propylester, U) 0,9 inl Chloraineisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloranieisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Ciiloramei sensäure- iso-butylestc-r,

7) 0,8 ml Acetylchiοrid,

8) 0,8 inl Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Euttersäurechlorid,

10) 1 ml Valcriantäxircchlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbomsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropicnsäurechlorid statt des Clilorpiiici sonsäiire-moihylestrrs umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) ^'iilllUiUü ^ospil·· 1 7-'i t hylcnrboria t-2 1-methylcarbonat,

2) -2 1 -ä tliylcarbonat,

3) ~21-n-propy]rarbonat,
Ί) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butyJcarbonat,

7) -21-acotat,

8) ~2 1-propioiiat,

9) -2 1-butyrat,

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancnrbonsäurcestcr, 12 ) -21-cyclopentvlpropionat.

b) In gleicher Veise, wie in Boispie3 2 f) beschrieben, werden 3 ß Betarnethason-17-Hthylcarbonat mit Mcthansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betaine thason-17-äthylcarbonat-21-me thansulfonat.

Wird anstatt de? iiothansuLf&nsjiurechlorids eine KquimoJ aro Menge des p-Toluolsm Liponsäure- odpr des p-ChlorbeiiKolstilfonsäurcchlorids einfnäotzt, so orh.Hlt man das ontr.prechciKJc· Bc taaethuGon» 1 7-ü thylcarbonat-2 1 -p- toluolsulfoiiat bzw, ~21-p-cblorbwnzoIsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst botiöi ,igte he tame thason-di-

äthyl-orthocr.rbonat (lt., '== 0,6) wii'd eernnii DKP 1 608 0/9

aus Bo taiiifthnson v.r. A To tra-ä thy I -ort.bucaJ bona t lnji'tvi.·:»!·« > .' ι AniiCh.liüMcnd λ/ϊι~() crstcu·:;;; in f^.i (; i eher V/ei so, v:j e in }.u> i .·.-;/ i ü ]. 1 c) büKchi-iobcn , zu };e J-.»iiio t }i., .;o))·· 1 7··;· (liy ].carl)o?i;i I (K ~0,h) hyüroli i, L;-rt.

809807/0319

Beispiel 36;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g o^v-Fluor-prednisolon- 17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloraraeisensauremethylester,

2) 0,8 ml Chloraraeisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chloraineisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyloster,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml ButLersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarboiisäurechlorid und

12) 1,3 ml CyclopenLylpropionr.äurechlorid statt dos Clilorameiscnsäure-methylesters umgesetzt und aui'^oarhei tet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) ^j-FI nor ρ VJ2 ein i so lon- 1 7-» thy 1 carbonat- 2 1 - tu e t hy 1 c ei r b ο η a t,

2) -2 1-äthy Lcarbonat,

3) -2 1 -η-ρropy I carbonat,
't) -2 1 -n-buly I carbon a t ,

5) -2 1 -i so-prupy lea rboiio L ,

6) -2 I-j so-butylcarbona t,

7) .-.'.M-f.cotal. ,

8) -2 1-propionat,

9) -21-butyral,

809807/031 9

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester.

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 E OÄ-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das oct-Fluor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquiriolare Menge des p-Toluolsulfonsäuro- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende oivFluorprodnisolon- 1 7-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfoiiai bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6c\S-Fluorpredni&o j ondi-äthyl-orthocarbonat (R ^ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 O'(<? aus 6;6-Fluor-prednisolon und Totra-äthyl-ortliocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Vpisc, vie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu oot-Fluorprednisolori- 17-fithyl-caJ~bci?i;t (n_F ¥ 0,U) hydrolisiert.

Θ09807/0319

Beispiel 37 t

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g I6oo- oder ß-Methyl-prednisolon- 17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloranieisensäurpmethyjester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäuroii-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylestsr,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Duttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chloranieisensäure-methylosters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 16.x/- odor ß-Mcthylprednj solon- 17-athylcarbonat-2 1 -methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
h ) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1-i so-bulylcarbotiät,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

809807/0319 " ^8:> "

-n-

10) -21-valerat',

11) -2l-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S I60C- oder ß-Methyl-prednisolon- 17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das λ6Xr- oder ß-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

f ■

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolara Mengo des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprochende i6O/- oder ß-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbpnat-2 1-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte I6.5O- oder ß-Methylprednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (R '= 0,6) wird geinLiiJ DBP 1 668 079 aus 16,Xr- oder ß-Methyl-prednisolon und Totraäthyi-orthocarbonc t hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleiche;!' Weise, uio in !loispjo.l 1 c) beschrieben, zu "\6cXj- oder ß-Mothyl..-prodni solon- 1 7- 'i ihy ! ~ carbonat (P., =" Ο,'») hydrol rsi.ert.

Q09807/0319

27351I

Beispiel 38;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g 6ec, 16Λ- oder ß-Dimethylprednisolon-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuretnethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) I₁O ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1 ,0 ml Chlorairaisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttorsäurechlorid,

10) 1 ml ValeriansUurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil Cyclopentylpropionsäurochlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 6<Λ/, 1 6 Ar- odor β-Πϊιηο t hyl-prndnisolqii-1 7-äthy lcai'boiiat-

2 1 -me thylCctrbonat,

2) -21-äthytcarbonat,

3 ) -21-n-propy Lcarbonat,

^) -2 l-n-butyLcarbonat,

5) "? 1 - i so-propy ica'rbona t,

6) -21-iso-butylcarbonat.

7) -21-acetat,

B) -21-propionat,

9) -2 1-butyral-, 80 98 07/0319 -87

- sr -

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancartaonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Veise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben,

werden 3 g 6V<,, I600- oder ß-Dimethyl-prednisolon-^-äthylcarbo- nat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 60U 160t- oder ß-Dimethyl-prednisolon- 17-äthylcarbonat-21-raethansulfonat.

Vird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-ChlorbeiizolsulTonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6cCt 16·*- oder ß-Dimethyl-prednisolon- 17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6.X, ΐ6·χ^ oder Q-Dimethyl-prednisolon-diäthyl-orthocarbonat (R_ s'o.o) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 60* 16ος- oder ß-Dimsthyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Veise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6<x« 16^r oder ß-Dimethyl-prednisoJ on-17-äthyl-carbonat (R_p "^Ο,ί») hydrolisiert.

809807/0319

- 86- -

Beispiel 39*

a) In gleicher Weise, wi· in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9<*-Chlor, lex^-methyl-prednisolon-^-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethyloster,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chloramoisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chiorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 nil Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarboiisäureclilori d und

12) 1,3 ml Cyclopenty.lpropionsäurechlorid statt des

ChI orajticisensäure-methylestors umgesetzt \ind aufgearbeitut. Man erhält jeweils das entsprechende

¹ ) 9¹^Ch Ior, i6~\-iTu;thyl-v>rodni sol on- 17- ^:i ihylcnrbonat -21-methy]cerbonat

2) -21-äthyJcarbonat,

3) -P. 1 -ri-propylcarbonat,
-'< ) "2 1-ii-baty lcarbüiiat,

5) -.',' 1 - i so-propyl Citrbona t,

6) -''. 1 - i so-butylcnrbonat,

7) -2 1 -act ti»t,

S) -.? 1-piopi onnt,

9) .;i-b.t,r„t. _909807/0319 -W

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g °^O-Chlor, 16,36-inethyl-prednisolon- 17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorxd umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9X^-ChIOr,-i6oO-Methyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat-21-methansuJ fonat.

Vird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolaro Meng· des p-Toluoleulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsu.lfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6o6»Chlor, i6x-methyl-prednisolon- 17-äthylcarbonat-2 1-p-toluol ■ulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6X*-Chlor, 1o.„\,-nu»thyl-

di-äthyl-orthocarbonat (R„ ^Ο,ό) wird gemäfi DBP 1 066 079

aus 6.XrChlor, i6oc»-me thyl-predni soJ on und Te tra-äthyl-orthocarboi'iat hergestellt.

Anschließend wird orsteres in Gleicher Weise, wio in lic i :;p u- i 1 c) beschrieben, zu 6:(rC)ilor, 1 6^t-i;ig thy .1-prednisolon-17-ä t hy i carbonat (Ft_, = Ο,Ί) hydro 1 i.s i eit.

909807/0319 " ⁹°

BAD

- 9O ~

Beispiel 4P;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g O-oC-Chlor-prednisolon-iy-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäurpniethyiester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäurcäthylester,

3) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyloster,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansaurochlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chloranieisensäure-methylestors umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 9■-*-Chl.or-prednisolon-»17-?^r>thylcarboiiat-2 1 -methylearbona t,

2) -21-üthylcarbonat,

3) -2 1 -n-propylcarbonat,
h) -21-n-butylcarbouat,

5) -2 1-iso-pro|>ylcarbonat ,

6) — 2 1 — 1 so-butyl carbonat,

7) -2 1 -are tat, '."

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

-

909807/031 9

10) -21-valarat,

11) -21-cyclopropencarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 β 9OiZ-ChIOr-PrPdHiSOlOn-17-äthylcarbonat mit Methaneulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet« Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9^-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Vird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsuifonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9i^-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonav bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 94-Chlor-prednisolon-

di-äthyl-orthocarbonat (R₁, ~ O , 6 ) wird gemäß DBP t 668 079

Jr

aus 9-^-Chlor-prednisolon und Totra-äthyl-orthocai'lionat borgest eilt.

Anschließend wird ersteres in gleicher ltci 3e, v.-ie in Bci£j>iej 1 c) beschi'ieben , zu 9'X^Chlor-prednisoloii-17-ä thy ]- cerbonat (R % 0,k) hydrolisi«rt.

809807/0319

- c-2 -

Beispiel fri ι

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel U a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

■ ■ *

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 nil Chlorameisensäure-nfoutylester,

5) 1,0 nil Chloratneisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) C,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml VaIoriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methyiesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon- 17-n-propylcarbonat-21 -rnethylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, U) -21-n-butylcarbonat,

5) -^i-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, , „■

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319 -

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 3 Prednisolon-17-n-propylcarboriat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-mcthansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquiinolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon- 17-n-propylcarbonat-2 1-p·- toluol au L fön at b;;w. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-npropyl-orthocarbonat (R *= 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt,

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-propyl-carboiiat (R_F ^ 0,4) hydrolisiert.

909807/0319

Beispiel h2i

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 't a) beschrieben, werden 1 g Predriison- 17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, ^i) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloramoisensäure-iso-propyiester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylcblorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, 1C) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chloramoisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prcdnison-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
U) -21 -n-butylcarbonat.,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcaibonat,

7) -21-acetat, '/'

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319 - 95 -

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Frednison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäuro- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-npropylorthocarbonat (R ^ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 O79 aus Prednison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-propyl-carbonat (Rp ^ 0,i») hydrolisiert.

909807/0319 - 96 -

Beispiel kj:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel ha) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäurptnethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chloramcisensäure-n-propylester, h) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloratneisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid, S)) 0,9 nil Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid, 1i)i ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortison- 17-n-propylcarbonat-2 1-niGthylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
h) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '/''

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319 - 97 -

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 Γ) beschrieben, werden 3 g Cortison-17r"-P^ropylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquiinolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-n-propyl-

orthocarbonat (R₁, Ξ'0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus Cortison

und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-npropyl-carbonat (R_p ^ 0,h) hydrolysiert.

909807/0319 -98-

Beispiel bb:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml ChlorameisensäuremethyLester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 m.l Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chloraineisensäure-me thylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortisol-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -2 1-n-propy.lcarbonat,
k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '/'

8) -21-propionat,

9) -21-butyral.,

809807/0319 -99-

10) -21-valerat,

11 ) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol- 17-n-propylcarbonat mit Methansulf*onsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-propylcarbonat-21 -me thansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p—Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-n-propylorthocarbonat (R ^ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-propyl-carbonat (R„ ~ 0,h)

it

hydrolisiert.

*09807/03ii - loo -

Beispiel

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel '» a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-^-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloraraeisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorxd und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-but.ylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

- 101 -

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-npropylcarbonat-21-inethansulf onat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfcnsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-upropyj-orthocarbonat (R ~0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-propyl-carbonat

(R„ ~ 0,4) hydrolisiert.
r

909807/0319

- 102 τ-

Beispiel k6\

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g 6^-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0.9 nil Chloranieisensäure-n-propylester,

4) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-butyJ ester,

5) 1,0 ml Chlcrameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml VaLeriansäurechlorid,

11) I ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil Cyclopontylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält ,jeweils das entsprechende "I ) 6-^C-Fluordexame t ha son- 1 y-n-propylcarbonat-2 1-methylce.rbonat,

2) -21-lithylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, '* ) -2 1-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '.-'

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319 -103-

10) -21-vaierat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Veise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6o6-Fluordexamethason~17~n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6«G-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

/
Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6-'X^Fluordexaniethason-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 606-Fluordexamethasondi-n-propyl-orthocarbonat (H, 's 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6<*rFluordexamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu oi/C-Fluordexainethason- 17-n-propylcarbonat (R„ = 0,k) hydrolisiert.

Θ09807/0319 -104-

- Wh -

Beispiel 47 t

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Betarnethason-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuretnethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chloraraeisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurecb.lorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Botamethason-17-n-propylcarbonafc-21-methy1carbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
U) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '."

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319 -105-

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betaine thason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betaine thason-17-npropylcarbonat-21-methansulfonat.

• ·

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolarc Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p._Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechon· de Betainethason- 17-n-propylcarbonat-2 1-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betainethason-di-npropyl-orthocarbonat (R ^0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-propyl-carbonat (R_F =^0,4) hydrolisiert.

909807/031

- 106 -

- 1P6 -

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g 6^-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäuie-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butyLester,

5) 1,0 ml Chlorarneisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 nil Valeriansäurechiorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml CycJ.opontylpropionsäurechlorid statt des Chlorameiscnsäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhall", jeweils das entsprechende

- 1 y-n-propylcarbonat-2 1 -methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1"is>o-butyJ.carbonat,

7) -21-acetat, ',--■

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat.

909807/031 ä -107-

- 1O7 -

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Veise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben,
werden 3 g ocC-Fluor-prednisolon-^-n-propylcarbonat mit
Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6X-Fluorprednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimclare
Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhalt man das entsprechende
606-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 606-Fluor-prednisolondi-n-propyl-orthocarbonat (R Q" 0,6) wird gernäß DBP

1 668 O79 aus ooC^-Fluor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu oci^Fluor-prednisolon- 17-n-propylcarbonat (R_p S' 0,4) hydrolisiert.

- 108 -

Ö09807/0319

Beispiel ^9t

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g 16-C- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorarneisensäure-n-butylester,

5) 1 ,0 ml Chloraineisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyciopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopeiitylpropionsäurechlorid statt des Chlorzjmeisensnure-methyles ters umgesetzt und aufgearbei tet. Man erhält je\ieiis das entsprechende

1 ) 16 ■?■>■· oder ß-Mothyl-predniso3 on- 17-n-propylcarbonat-2 1 metliylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21 -n-propylca.rbonat, U) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propyLcarbonat,

6) -2 1-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat, Ö09807/0313 -

10) -21-valerat,

11) -2l-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g i6cG- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16jG- oder ß-Methyl-prednisolon- 1 7-n-propylcarbonat-2 1-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquiniolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-ChlorbenzoI sulfon· säurochlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16oc> oder ß-Methyl-prednisolon- ^-n-propylcarbonat-ZI-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 1 6q£- oder ß-Methylprednisolon-di-ri-propyl-orthocarbonat (R= 0,6) wird gemäß

DBP 1 668 079 aus i6cXß- oder ß-Methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in BeispieJ 1 c) beschrieben, zu 16λ- oder ß-Methyl-prednisolon-17-npropyl-carbonat (R„ = 0,^) hydrolysiert.

909807/031 9 - 110 -

a) in gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g otx» 16λ>- oder ß-Dimethyl-prednisolon- 17-n-propylcarbonat mit

1) Oj8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisen'säureäthylester,

3) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml PropionsüurechJ orid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml CycLopropancarbonsnurechlorid und

12) 1 ,3 nil Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlcrameisensäuro-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 6.36, 1 6-ot- oder fi-DiiHothyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-metliylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
<l ) -2 1 -n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcaibohat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat, 909807/0319 -111.

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g &·** i6oo- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6jC 16o6- oder ß-Dijnethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-tnothansulfona t.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine a'quimolare Menge des p-ToluoJsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält· man das entsprechende 6oC 16j& oder ß-Dimethyl-prednisolon- 17-n-propylcarbonat~2 1-p-toluolsulfonat bzAV. -2 1-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6vC, 1606- oder ß-Dimethyl-di-n-propyl-orthocarbonat (R '^0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 600, "\6cx^ oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 60^ 16>Xr oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (R_f ^ 0,k) hydrolisiert.

- 112 -

909807/0319

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel U a) beschrieben, werden 1 g 9Λ-Chi ο r, looCrinethyl-prednisolon-^-n-prop}'!- carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisen'säureäthylester,

3) 0,9 nil Chloranieisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisonsäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) O,8 ml Propionsäurechlorid,
9/ 0,9 nil Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil CyclopentyJ propionsäurochlorid statt des Chloratnoiscnsäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 9>>-Chlor , 1 6<ü.-inethyl-predni so lon- 17-n-propvlcarbonat-- 21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propy1carbonat,
h ) -2 1-n-butylcarbonat,

5) -P1-iso-propylcarbönat,

6) -21-iso-butylcarbonat.

7) -21-acötat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat, - 113

909807/0319

- ι

11) -21-cyclopropanearbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in'Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9< C-Chlor, 16=**-methyl-prednisolon- 17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9^6-Chlor, looo-Methyl-prednisolon-^-n-propylcarbonat^inie thansul fona t.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9>»Chlor, 16-TO-inethyl-prednisolori-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9^-Chlor, 1 6,;t-nieihylprednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (R '= 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9<j6-Chlor, i6,x-methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9c<rChlor, i6\x-methyl-prednisolon-17-n-px'opyl-carbonat (R_ =?0,h) hydrolisiert.

909807/0319

- Il'i -

Beispiel 52;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel Ί a) beschrieben, werden 1 g 9cu-Chlor-prednisolon- 17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloranieisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisen'säure-n-propylester, h) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloraineisenshure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, 10) i ml Valeriansäurechlorid,

11)1 mJ Cyclopropancarbonsäurechlorid und 12) 1,3 '"1 Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chloramei sensäure-inethylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende 1 ) 9Jt-C)tlor-predn L so lon- 17- n-propylcarbonat-2 1 -nie thylcarbonat

2) -^i-üLbylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -2 1-i.tio-propyicarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '.;-

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -^i-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9<X-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9ö6-Chlorprednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende •9«?^-Chlor-prednisolon- 17-n-propyl-carbonat-2 1-p-to 3 uol sulfone t bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9>#-Chlor-Prednisoion-

di-n-propyl-orthocarbonat (R_ s'o.ö) wird gemäß DBP

1 668 079 aus 9uG-Chlor-prednisolon und Tetra-n-propylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9^-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat (R_p 's' 0,4) hydrolysiert.

- 116 -

909807/0319

Beispiel^;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameiserisäure-n-propylester, h) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil Cyclopcntylpropionsäurechlorid statt des Chlorarneisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon- 17-n-butylcarbonat-2 1-methylcarbona.t ,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -2 1-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat. '--

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquiraolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R~ =0,6) wird gemäß DDP 1 668 aus Prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt, Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-butyl-carbonat (R = 0,4) hydrolisiert.

- 118 -

909807/0319

Beispiel 5*H

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloranieisensäur.eraethylester, 2.) 0,8 ml Chloranieisensäureäthylester,

3) 0,9 ml ChloraiiiGisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameiseiisäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyloster,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Huttorsäurechlorid,

10) 1 HiI Valeriansäurechlurid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1.3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Ctilorameisonsäure-mothylestci's umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende 1 ) Prednison- 17-n-butylcarbonat-2 1 -me thylcarboriat,

2) -21-ätliylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
^t) -2 1-n-butylcarbonat,

5) -2 1-iso-propylcarbojiat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acotat, -'."

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 119 -

809807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison- 1.7-n-butylcarbonat mit Methansulf onsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-(nbutyl)-orthocarbonat (R_ = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-butyl-carbonat = 0,k) hydrolisiert.

- 120 -

909807/0319

Beispiel 55;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) O,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chloraineiseiisäure—n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml AcetylChlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechiorid statt des Chlorarneisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortison-17-n-foutylcarhonat-21-methylcarbonat,

Z) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

k) "21-n-butj'lcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,
7)'-21-acetat, :~

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 12! -

909807/0319

273b IIO

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison- 1,7-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-(η-butyl)-orthocarbonat (R„ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-butyl-carbonat (Rp = 0,4) hydrolysiert.

- 122 -

909807/0319

27351TQ

Beispiel ^6:

a) In gleicher Veise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Chloraineisensäure-n-propylester, h) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensüure-iso-propylester,

6) 1,0 ral ChloraineisensUure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsüurechlorid,

9) 0,9 ml Duttcjrsäurechlorid,

10) 1 ml Valcriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil CyclopentylpropioDsäurechlorid statt des Chlornraeisensäuremethylesters unigesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

"1 ) C ο r t i s ο 1 - 17 - " - bu t y 1 c a r b ο η a t »2 1 -methyLcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
k) -21-n~butylcarbonat,

5) -21«iso-propylcarbonat,

6) »21-iao-butylcarbonat,

7) -21-ncotat, :-

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 123 -

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 Γ) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-n-butylcarbonat-21~p-toluolsulXonat bzw. -21-pchlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di(n-butyl)-orthocarbonat (R = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-butyl-carbonat (R_ = 0,h) hydrolysiert.

909807/0319

Beispiel 57:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) O,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, U) 0,9 ml Chlorameiseiisäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valoriansäurochlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropioiisäurechlorid statt des Chloramei sensäure-mothylesters umgesetzt und aui'gesrbei tc«t. Man erhält jeweils das entsprechende 1 ) Dccloniethason- 17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylearbonat,
h) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '-/'

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 125 -

B09807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Xther das Beclomethason-17-nbutylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzoisuli'cnsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason- 17-n-butylcarbonat-2 1 -p- toluolsulf onat bzv;. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Becloinethason-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R„ = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 O79 aus Beclomethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) boschrieben, zu Beclomethason-17-n-butylcarbonat (R = 0,4) hydrolisiert.

- 126 -

909807/0319

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g orxi-Fluordexaniethason- 17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameiserisäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloranieisensüureäthylester,

3) 0,9 ml Chloraineiseaisäure-n-propylester, h) 0,9 ml Chlorarneisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloraraeisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chloranieisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 nil Buttersäurcchlorid,

10) 1 ml Va leri.ansäurechlorJ.d ,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurcchlorid und

12) 1,3 nil Cyclopcn tylpropionsäurechlorld statt des Cliloranieisensäuro-me thyles ters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprochende

1 ) 606-Fluordexanicthason- l7-n-butvlcarbQnat-2 1-inothylcarbona t

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, , .

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 127 -

909807/031

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6c?C-Fluord&xamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6*-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende OMOFluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte ooG-Fluordexamethasondi-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6'j&-Fluordexamethason und Tetra-n-butylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6<?fc-Fluordexamethason- 17-n-butylcarbonat (R_ = 0,^) hydrolisiert.

- 128 -

909807/0319

Beispiel 59:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Chlorameiseriisäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chloraraeisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, 10) 1 ml Valeriansäurechlorid, 11)1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chloraiiieisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält jeweils das entsprechende

i) Botamothason~17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat, ?.) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

U) -21-n~butylcarbonat,

5) ~21-iso-propylcarbonat,

6) -2i-iso~butylearbonat,

7) -21-acctat, "./-'

8) -21-propionat,

9) -21-bufcyrat,

- 125 -

909807/0319 ·

10) -21-valerat,

11) -2i-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S Betaine thason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betarnethason-17-nbutylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-Säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Batametha&ondi-(n-butyl)-orthocarbonat (R₅. = 0,6) wird gemäß I)BP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-butylcarbonat (Rp = 0,4) hydrolisiert.

- 130 -

909807/0319

- 13α -

Betspiel 6O:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g dr^Fluorprednisolon-^-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloraraeisonsäureäthylsster,

3) 0,9 ml Chlorameiserisäure-n-propylestor, A) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorainoisensäuro-iso-propyloster,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml BattersKurechlorid,

10) 1 ral Valoriansüurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäuroclilorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisoiisäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6<A>-Fluorprodnisolon- 17-n-butylcarbonat"2 1 -methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '/'

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 131 -

Θ09807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g ooC-Fluorprednisolon- 17-n-butylcarbonat mit Methansulfönsäurechiοrid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6,^-Fluorprednieolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Vird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende dXf-Fluorprednisolon- 17-n-butylcarbonat-21-ptoluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte ΟΛ-Fluorprednisolondi-(n-butyl)-orthocarbonat (Rp - 0,6) wird gemäß DBF 1 668 079 aus 6<v.Fluorprednisolon und Tetra-n-butylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6'X-Fluorprednisolon- 17-nbutyl-carbonat (R„ β 0,4) hydi-olisiert.

- 132 -

809807/031 9

Beispiel 61:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g I606- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloraineisensäuro-iso-propylester,

6) 1,0 ml Cftloraraeisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 n«l Duttersäuroclilorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuro-methylestcrs umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhiU t jeweils das entsprechende

^) 16*~ oder O-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-niG thyJ carbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -Si-iso-propylcarbojiat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acotat,

8) -21-propionat,

9) -2i-butyrat, - 133 -

909807/0319

10) -21-valerat,

11 ) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cycIopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g i6j<~ oder ß-Methyl-prednisolon- 17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das i6oi> oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulformt.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquiinolare Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurcchlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16<x»· oder ß-Methyl-prednisolon- 17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 10ού- oder ß-Motliylprednisolon-di-(η-butyl)-orthocarbonat (Κ« = 0,6) wird gemäß DDP 1 668 079 aus 16<X- oder ß-Me Lhyl-predninolon und Tetra-n-buüyl-orthocarbonat hei-ges teilt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 1όχτ odor ß-Methyl-prednLsolon-17-n-butyl-carbonat (Π - 0,^) hydi-olisiert.

- 13'f -

Θ09807/031 9

Beispiel 62:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g 6«C,i6o(r oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethyloster,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chloranieisensäure-n-propyiester, k) 0,9 ml Chloraraeisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurochlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurcchlorid statt dos Chloraiiieisensäurc-rne thyles ters unigesetzt und aufgearheitpt, Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 6PCylotAi- odor fS-Diino thyl-prodn i.sol_o_n- 1 7-n-buty Lcarboηn_t-2 1 -inethylcarbonat ,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -2 1-n-propylcarbonat,
^) -21-n-buty1cnrbonat,

5) -2 1-iso-propylca'rbonat,

6) -2 1-iso-butyLcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat, - I35 ~

909807/031 9

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylproplonat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben,
werden 3 g 6cC\6o(r· oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6ο£,ΐ6ΰ6- oder 0-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-raethansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Mengo des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbcnzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprschcn de 6x,i6c<r oder ß-Dimethyl-prednisolon-IT-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6^1600»· oder ß-Dimothyl-prednisolon-di-(η-butyl)-orthocarbonat (Ε_ρ = 0,6) wird gemäß DEP 1 668 079 aus 6α,ΐ6ό\τ oder ß-Diniethy!-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu O₁X₄ 16-Λτ· oder ß-Dimethyi-prednisolon-17-n~butyl-carbonat (R„ = 0,'t) hydrolisiert.

- 136 909807/0319

Beispiel 63»

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g 9>:-ύ·Chlor, lö^methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloraraeisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, h) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Duttersäurochlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) 9X-GhIor , i6.9i-methyl-predni so lon- 17-n-butyl carbon? t-21-inethyl carbon at,

2) -21-ätbylcarboiiat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

·» -2,-buty-at, 609807/0319 " ¹³⁷ "

10) -21-valerat,

11 ) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) ~21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, v/ie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9x>-Chlor, i6;v-niethyl-prednisolon- 17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Xther das 9^ChIOr, i6x-Me thyl-Prednisolon- 17-n~buty L-carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine Menge des p-Toluolüulfonsäure-oder das p-Chlorbonzolsu.lfon·· säurochlorids einget-etzt, so crha.lt man das entsprechend*"! 6.^-Chlor, I6t-niethyl-prednisolon- 17-n-butylcarbonat-.? 1-ptoluolsulfonat bzw. -2 1-p-chlorbonzolsu.l.fonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6a*-Chlor, 16 c-me thyl prednisolon-dj - (n-buty.l )-orthocarl)onat (R = 0,6) wivd gemäß DBP 1 663 079 aus 6iX.-Ch.lor, i6>X~mo thy I -predni. soion und Tetra-n-bu tyl-orthoc arbonat horgestel.lt. Anschließend wii'd ersteres in gloichor Weise, wie in Uoi" spiel 1 c) beschrieben, zu 6«Λτ· ChI or, 1 6χ· Mo thyl-pi-ndn i.soion-17-n-butyl-carbonat (fi - 0,')) hydi-olisj ort.

- 138 -

909807/0319

Beispiel 6hi

a) In gleicher Veise, wie in Beispiel Ί a) beschrieben, werden 1 g 9-X-Chlor-prednisolon- 17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameiöensäuremethylester,

2) 0,8 ml ChAorameisensäureäthylestor,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisonsäuro-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chiorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 nil Propionsüuruchlorid,

9) 0,9 ml Buttersüurechlorid, ΙΟ) 1 ml Valoriansäurochlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1 , 3 wl Cyo lopenty lpropionsäureclilor id statt des Chloraineisensäui'e-rae thyles tors umgesetzt und aufgocivbeitot. Man erhält jev/oils das entsprechende

^ ) 9-^-Chloi'-r> roilnisoln n- 17-n-butvl carbon;» t- 21-rnethylcarbonnl ,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -21-n-butylcarbonaI,

5) -2 1 -iso-propyLcarbonat,

6) -2 I «ioo-butylcarbonat, 7 ) ---I -aceta t,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopontylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9<XfChlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9i&-ChIor-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9,X/-Chlor-prednisolon-17-n-buiylcarbonat-21rp- toluol sul fonnt bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9.X>-Chlor-prednisoJ.on di-(n-butyl)-orthocarbonat (R„ = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9'X"Chlor-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9üo-Chlor-prednicolon-17-n-butylcarbonat (R = 0,4) hydrolisiert.

609807/0319

Beispiel 65:

a) In gleicher Veise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorainei sensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chloramcisensäure-n-butylester,

5) 1|0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorarnei sensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 nil Propionsäurecli lorid,

9) 0,9 nil Buttersäurechlorid, 10' 1 ml Valcriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und.

12) 1,3 ml Cyclopeniylpropionsäurochlorid statt des ChloramGiseiisäure-mothylcstors umgesetzt und aufgearbeitet. Mau erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n~propylcarbonat, '4) -2 1-n-butylcarbonat,

J)) -2 1-i EO-propylcarbonat,

6) -21-isu-butylcarbcnat,

7) -21-acetat,

8) -21-piopionat,

9) -21-butyrat,

9098Ö7/Ö319

10) -21-valerat

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid urngesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurochlorids eine aquimolaro Menge des p-ToluolsuJfonsäure- oder des p-Chlorbe:izolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-to ΐ uolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Predrii solon-di-

valeryl-orthocarbonat (R„ ~ C, 6) wird gemäO DIlI' 1 668 079

aus Prednisolon und Tetra-valeryL-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteros in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-vuierylcarbonat (R_ ^ 0,'l) hydrolisiert.

909807/0319

Beispiel 66t

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison- 17-valei'ylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureillhylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chlorameisensüure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chloramoiserisäure-iso-buty los ter,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml PropiorisäurechLorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäiirechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechiorid statt des ChloianiGiisensäure-methyJ esters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) ProdnJHon-17-vaLon Icarbonat-21-nothylcarbonat,

2) -2 1-üthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
U) -21-n-butyjcarbonat,

5) -2 1-iso-propylcarbcnat,

6) - 21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acotat, '," '

8) -.? I-propionat,

9) -21~butyrnt,

909807/031 9

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Frednison-17-valerylcarbonat mit Methansulfoneäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolarc Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das cnt-. sprechende Prednison-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chloibenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-valerylorthocarbonat (R_p '= 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-valeryl-carbonat ^Ο,Ί) hydrolisiert.

909807/0319

Beispiel 67;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-valerylcarboiiat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Chloraoieisensäure-n-propylester, *♦ ) 0,9 ml Chloratneisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloramsisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorainoisensäure-ifio-but yles ter,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propicnsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 nil Valeriaiisäurechlorid,

11) 1 ml CyclopiOpancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 rol Cyclopentylpropionsäurechlorirt .start des Chloramoisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

^) Cortison~17~valerylcarbonat-21-methyicarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
h) -21~n~butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyi-at,

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäiireester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison- 1.7-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-Säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison- 17-valeryl-carbonat-2 1 -p-toluol sul fona tr bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-valorylorthocarbonat (R ^ 0,6) wird gemäß DDP 1 668 O79 aus Cortison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-valeryl-earbonat (Rp ?0,1\) hydrolisiert.

909807/031

2735Ί10

Beispiel 68:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml ChlorameisensäüremethyLester,

2) 0,8 ml Chiorameisensäureäthylester,

3) 0,9 uil Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 nil Chloramsiser.säure-n-butyloster,

5) 1.0 ral Chlorameisensäure-iso-propylostor,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyioster,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,3 in.1 Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttei'säurechlorid,

10) 1 !Ki Valeriansäurcchlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurcchlorid und

12) 1,3 'öl Cyc lopen tylpropioiisäurechlori d statt des Chlorcinie.isonsäure-methylGsters umgesetzt und aufgearbeitet, Man erhält jeweils das entsprechende

^ ) Cortisol- 1 7-valery 1.c_arbonat-2 1 -me thylcarbona t,

2) -2 I-Kthy .lcarbona t,

3) -21-n-propylcarbonat,
k) -21-n-buty]carbonat,

5) -2 ¹i-iso-propylcarbonat,

6) -2 i-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-px^opioaat,

9) -2 1-butyrat,

- 1m7 -

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsaureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 Γ) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquiniolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-valeryl orthocarbonat (R ^ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-valeryl-ortbocarbonät hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-valeryl-carbonat ~ 0,*) hydrolisiert.

- 1*8 -

909807/0319

Beispiel 69:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Beclomethascn-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethyiester,

2) 0,8 ml Chloramoisensä'ureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 nil Chloramoiscnsäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-3so-propylüster,

6) 1,0 ml Chlorameisensäurc-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, ΙΟ) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil CyclopentylpropionsäurechJ oriö statt des Chlorameisonsäuremethylesters umgesetzt und aufgoar-beitet. Man ei'hält jeweils das entsprechende "1 ) δ£ c^lojnpi? >ason- 17-ycl eryl carbon?; t- 2"1 - rn e t h y 1 c a rb ο η a t,

2) -21-iithylcarbonat,

3) -21-n-propylcerbonal, U) »21-n-butylcarbonat,

5) -2 1 -iso-propy.lcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat, o) »21-butyrat,

909807/031

27351 IQ

10) -21-valerat,

11) -2i-cyclopropancarbonsäureester,

12) -2i-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-valerylcarbonat mit Methansulf onsäurechlord d umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Becloir.e thason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Mothansulfonsäurechlorids eine aquiniolnre Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p--Chlorbenzol.su 1fonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechendes Eeclomethason- 17-valery lcarbonnt-21 -p-to Luo.Lsu 1 fount bzw. -21-p-chlorbeneolsulfonat,

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Becloine l-hasondi-valeryl-orthocarbonat Ο*,, =' 0,6) wird gemäß DDP 1 663 Ο79 aus Beclomethason und Tetra-valeryl-orthocarbomi t hergostellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Becioine thason-17-valory.L-carbonat (R ~ 0,b) hydrolysiert.

- 130 -

909807/0319

-- 150 -

Beispiel 70;

a) In gleicher Weiss, ν;ie in Dei spiel U a) beschrieben, werden 1 g o-C-Fluordexamethason- 17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml ChLorameiseiisäurenie thyles ter ,

2) 0,8 ml Ch ioraniei sonsäureä tnyles ter,

3) 0,9 mi Chlorameisonöäuie-n-propylester, k) 0,9 ml Chloramuisensaure-ii-butylesier,

5) 1|0 ml Chloranieisensäurc-i so-propylos ter ,

6) 1,0 ml Cliioraineiseiisöure-iüo-butyles tor,

7) 0,8 ml Acotylchlorid,

8) 0,8 ml Propiciisüurech ioi'id

9) 0,9 ml Buttorsäurochlorid, 10) 1 ml Vcileriansäurechlοrld.

Ί 1 ) 1 mi Cyclopropancarbonsäurcchlcrid und

I2) 1,3 ml Cyc] open tylpropicnsLLurechlorid statt du a Chloi-aniciheiisäiire-rnothyJ ofters nniijesetzt und auff;i.'a.rlic-i t.ct.

Man erhält jeweils das entsprechende

^ ) '**■- ^" K-l_».o_ytlo χ '■ Hu* I; h.-; r: ο η - 1J₁- va 1 ο ry 1 c arho π a t - 2 1 -ine tiiy 1 carbotin t ,

2) -2 1-ätliy 1 carbon« ν.,

3/ -2 1-ri-propylcarbonat ,

h) -2 1 -η-butyl, carbon at,

5) ~2 1-j.30-propylenrbonat,

6 ) ·■?. 1 - j.so-bii t /lcarbona t,

7) -21-acotat,

8) -21-propionat

9) -2 1-butyral,

909807/031

10) -21-valerat,

11) -Si-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S o^O-Fluordexamethason-^-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 606-Fluordexamethason-^-valerylcarbonat-ZI-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquiinolare Menge des p—Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfor>säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende öcÄ-Fluordexamethason-17-valorylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chiοrbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6j&-Fluordexaniothasondi-valeryl-orthocarbonat (R_ = 0,6) wird gemäß DDP 1 668 079 aus 6cX>-Fluordexainothn;ion und Tetra-valerylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6c&·Fluordexamethason-17-valeryl-carbonat (R₁, ="' 0 , h) hydrolisiert.

- 152 -

909807/0319

Beispiel 71:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel h a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloraineisensäuremethvles ter,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Clüorameisensaure-n-butyJester.

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylcster,

7) 0,8 ml AcGtylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäureclilorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid.

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäuren:!orid und

12) 1,3 ral Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuro-methyloetcrs umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) Botarrethason- 1 7-val crylcarbonat-2 1 -inethylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,·

3) -21-n~propylcarbonat, '4) -2 1-n-buty.lcarbonat,

5) -2 1 -iso-propylcarboiiat,

6) -21-iso-butylcarbonat.

* Si·

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 153 -

909807/0319

r 153 -

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-valeryl-carbonat mit Metliansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so, erhält man das entsprechende Betamethason-^-valerylcarbonat^i-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betarnethasondi-valeryl-orthocarbonat (R ~0,6) wird gemäß DBP 1 668 aus Betaniethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-valerylcarbonat (R„ ~ 0,4) hydrolisiert.

909807/0319

Beispiel 72;

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g 606-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbona t mit

1) 0,8 ml Chlorameisenatiuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Chloratneisensäure-n-propylestcr, k) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorainaisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chloraraeisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 nrl Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlornire.isensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält Jeweils das entsprechende

1 ) 6.-/.-F1 uor-predni sol on- 1 7-valeryl carbonnt-»2 1 -me thy 1 carbona t

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, '-"

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 155 -

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g öoG-Fluor-prednisolon-^-valerylcarbonat'mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6orFluorprednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulf onsäurechlorids eine aquirnolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chloruciizolsulfoneäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 606-Fluor-prednisolon- 17-valerylearbonat-2 1-p- toluolsulf onat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6^6-Fluor-prednisolondi-valeryl-orthocarbonat (R-, 's'0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus oi^-Fluor-prednisolon und Tetra-valerylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6cx>Fluor-predni3olon-17-valeryl-carbonat (R 'sTo.'i) hydrolisiert.

- 156 -

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Beispiel 73t

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel A a) beschrieben, werden 1 g \6cC- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 nil Chloraraeisensäureinethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-propyiester, k) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäuro-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chloramoisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil Cyclopentylpropionsaurschlorid statt des Chlorameisonsäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1 ) IOXj·· oder ß-Mcthyl-prednisolon- 17-valerylnarboTiat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, k) -idi-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylca'rbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat, - 157 -

909807/0319

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16j6- oder.ß-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16Λ- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält.man das entsprechende i6o6- oder ß-Methyl-prednisolon- 17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16^/r oder ß-Methyl-

prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (R₁; ~ 0,6) wird gemäß

DBP 1 668 079 aus I6o6· oder ß-Methyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbona fc hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu i6cO oder ß-Methyl-prudnisolon-17-valeryl-carbonat (R-, = O₁M hydrolisiert.

Jf

- 158 909807/0319

Beispiel Tk:

a) In gleicher Weise, wie in Eeispiel k a) beschrieben, werden 1 g oc^iooO· oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml ChlorameJ sensäureniethylcster,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthyloster,

3) 0,9 ml Chloraineisensäure -n-propyles ter, k) 0,9 ml Chloramoisensäure-n-biitylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chloraraeisensäure iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchiorid,

8) 0,8 ml Propjonsäurechlcrid,

9) 0,9 ml Buttersäurech-loi^id,

10) 1 ml Valeriansäurochlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarboniiäurechlorid und

12) 1,3 nil Cyclopontylpropionsäurochlorid statt des Chlorateisensäure-methylesters umg«setzt und aufgearbeitete Man orhält jeweils das entsprechende

1 ) 6,7,, 1 6Λr oder ß-Dirne thyl-predni solon- 1 7-valerylcarhorip t-2 1-me thj'lcarbona t,

2) -21-äthylcarbonat.

3) -21-n-propylcarbonat,
k) -21-n-butylcarbonat,

5) -2 i-iso-prupyloai-'b'oria t,

6) -21-iso-buLylcarbonat,

7) -21-acctat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat, - 159'-

909807/0319

273511Q

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6^C_ti6^- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dom Kristallisieren aus Äther das 60C I60C- oder ß-Dimethyl-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäuren oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so' erhält man das entsprechende 6OOI60G. oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chiorbenzolsulfonat,

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 60^1606- oder ß-Dimethyl-prednisolon-di-valeryl-orthqcar.bonat (R_p =^0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6c?u i6cx.r- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6^16^0- oder ß-Dimethylprednisolon- 17-valeryl-carbonat (Rp =""0,^) hydrolisiert.

- I60 -

909807/0319

- 16O -

Beispiel 75t

a) In gleicher Weise, vie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g 9,X-Chlor, i6.X>-me thyl-prednisolon- 1 7-valerylcarbonat mit

1) 0,8 nil Chloraraoisensaureraethylester,

2) 0,8 nil Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 nil Chlorameisensäure-n-propylester, k) 0,9 ml Chloraraeisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure~iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acßtylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurochlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurochlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechloi'id statt des Chloramoisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

^ ) 9^-Cblor , 1 bOj-methyl-prednisolon - Ί 7-valory.lcarbona t-2 1 methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, '4) -21-n-butylcarbonat,

5) -2 1-iso-propy.lcarbonav ,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat, "

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- 16Γ-

10) -21—valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9'^Chlor, lo^z-methyl-prednisolon- 17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9cX^Chlor, I6oo-Methyl-Prednisolon- 1 7-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende oiXyChlor, 16o&-methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6(?G.Chlor, prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (li_p = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 Ο79 aus 6iXr-Chlor, i6^-methyl-predn.isolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6<X-Chlor, i6>£-niethyl-predni solon- 17-valeryl-carbonat (R_p '=" 0,k) hydrolysiert.

- 162 -

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Beispiel l6:

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9<^-Chlor~prednisolon-.17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chloramei.sensäUreniethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, U) 0,9 nil Chloratneisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chloranieisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäuie-iso-butylester,

7) 0,8 in 1 Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propicnsäurechlorid,

9) 0,0 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 nil Cyclopentylpropioiisäurechlorid statt dos Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9>?6-Chlor-prednisolon- 1 7-valerylcarbonat_-2 1-roe thylcarbonaT ,

2) »21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, h) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butyicarbonat,

7) »21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

- 163 -

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10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9<?C'-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9'XrChlor-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbeuzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9ö6"Chlor-prednisolon- 17-valerylcarbonat-21 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9c6-Chlor-prednieolon-di-valeryl-orthocarbonat (HP, ~ 0,6) \vird gemäß DBP 1 668 079 aus 9<#-Cnlor-prednisolon und Tetra-valerylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9o6-Chlor-prednisolon-17-valeryl-carbonat (R ^ 0,4) hydrolysiert.

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Beispiel 77:

6 g 6,i6oC- -Dimethyl-4 , 6-pregnadien-1 1ß-17cX» 2 1-triol- 3,2-c 2 -phenylpyrazol (= Bimedrazol , diese Abkürzung wird auch im folgenden für diese vollständige Nomenklatur benutzt) werden in 125 S abs. Dioxan gelöst und nacheinander mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 16,5 ml Tetraäthylorthocarbonat versetzt, Nach 6 Stunden Rühren bei 20 C fügt man zur Neutralisation der Säure einige Tropfen Pyridin hinzu, gießt in Wasser ein, wobei ein Öl ausfällt, das über ein Faltenfilter abfiltriert wird. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält 7.9 g Bimedrazol-17»21-diäthylcarbonat als Schaum. IR (KBr) : 3560, 3²<ΟΟ, 2980, 2930, 2880, 1720', 1595, 1500, 1200,

1130, 1035, 755 cm"¹
UV (CH OH): X = 312 mu ( £ = 2O6OO)

X = 280 mu (£ = 17IOO) inaXg /

DCi (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1, 1 entwickelt) R„ = 0,45 (Realctionsprodukt)

R„ = 0,10 (Ausgangsprodukt Bimedrazol)

Beispiel 78; _%

a) Eine Lösung von 3 ß JBimcdrazol-17,2l-diäthylorthocarbonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Bimedrazol-17-äthylcarbonat vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch

909807/031Ö

4 - I65 - '

3735110

in 1,5 1 Wasser ein,-das mit Ammoniak-Lösung auf pH = gebracht worden war, wobei ein amorpher Niederschlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Digerieren 2,8 g amorphes Bimedrazol-17-äthylcarbonat

IRi 3^20 - 3500 (brei-t), 29^0, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 760 cm"¹

Rp = 0,25

UVt X_max = 312 «nu (£ = 2O6OO) \nax ^{C 28}° T (£ ^B 17100)

Beispiel 79:

a) In gleicher Weise wie in Beispiel k a) beschrieben, werden 1 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, h) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäuro-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 «nl Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des

-

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Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,
U) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 S Bimödrazol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Bimedrazol- 1 7-äthylc'arbonat-2 1 -p-toluolsulfonat bzw. -2 1 -pchlorbenzolsulfonat.

- 167 -

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Beispiel 80t

In gleicher Weise, wie eben beschrieben, werden aus Bimedrazol-17-n-propylcarbonat (Darstellung: Bimedrazol + Tetra-n-propylorthocarbonat statt Tetraäthylorthocarbonat ergibt zunächst das amorphe Bimedrazol-17.21-di-n-propylorthocarbonat, das dann analog in Eisessig/Wasser selektiv solvolysiert wird) die entsprechenden -21-carbonsäureester, -21-carbonate sowie -21-sulfensäureester, dargestellt.

Beispiel 81t

Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 8 ml abs. Pyridin gibt man bei 20°C 1 ml Chloressigsäureanhydrid. Nach etwa 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Kochsalz enthaltendes Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum liefert nach Umkristallisation aus Aceton/Xther das Dexamethason' 17-äthylcarbonat-21-chloracetat vom Schmp. 209°C. IRt 3^60, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 cm"¹ MSt M⁺ = 5*t0

Werden anstelle des Dexamethason-17-äthylcarbonats das Cortisol-Cortison-, Prednisolon-, Prednison-, 6,^J-Me thy lpredni sol on-, oöG-Fluor-prednisolon-j ■ Betarnethason- , Beclomethason-, 9»Chlor,-1i*Xi-methyl-prednisolon- » 9<?(rFluor-dexamethason- 17-äthylcarbonat in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger ReaktionsfUhrung und Aufarbeitung die entsprechenden 21-Chloracetate

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der eben angeführten Corticoid-17-Hthylcarbonate.

Werden anstelle des Dexamethason- und der anderen eben ageführten Corticoid-17-äthylcarbonate die homologen Corticoid-17-n-propylcarbonate in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden Corticoid- ^-n-propylcarbonat^i-chloracetato.

Beispiel 82;

Zu einer Lösung von 2,5 g Dexamethason-17.21-bis- äthylcarbojia t (hergestellt nach Beispiel 2) in 75 nil Aceton p. A. werdon bei O C und unter Rühren 2 ml einer CrO„-Oxydationslösung (Herstellung: 13,36 g CrO werden in 3° "i.f Wasser gelöst; unter Eiskühlung läßt man dazu 11,5 "Jl konz. Schwefelsaures zutropf o;*·.; anschließend füllt man auf 50 ml auf) zugetropft. Nach 1 Sturnt α Rühren bei 0°C und 1,5 Stunden Rühren bei 2O°C gießt man das» Reaktionsgomisch in Wasser ein, das eine zur Neutralisation erforderliche Menge Pyridin oder Alkalibicarbonat enthält, extrahiert mehrmals mit Methylonchlorid, wäscht mit Wasser, trock.ici. und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum wird aus Ace ton/T»iisopropyl-äther umkristallisiert und ergibt 2,1 g 11-Dehydrodexamethason-17 , 2 1-bis- fäthylcarbonat J vom Schmp. ?12^PC.

IR : 1720 - 1735, 1C.60, 1625, 1280, I26O cm"¹, keine Bande in Bereich um 3^20 ein" ( OH) mehr vorhanden !

MS j M⁺ = 533,5

r~ "Ί

Werden anstelle des Dexamothason-17 . 2 1-bit;- üthyJoörbo»ai;s ι jeweils die in den vorausgegangenen Beitspi c-I vn dargnstol 1 ton

- 16S? -

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Corticoid-IT-alkylcarbonate, dia in 11-Stellung eine Hydroxyl- und in 21-Stellung entweder eine Alkylcarbonat- oder Alkylcarbonsäureester- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureostergruppe aufweisen, in die eben beschriebene Oxydationsreaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 11-Dehydro-corticoid-17-alkylcarbonat -21-alkylcarbonate. bzw. -21-alky!carbonsäureester, bzw. -21-3IkYlSUIfQnSaUrOeStBr. bzw. -21-arylsulfonsäureester.

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   oder falls i;i 0 , 1 1 -S; e i ! 'Hi₁; eine Do·,· blml'.i.nk vorluunton ist·, C - H,
   Y Vm iiio)>^: i of L'. F.l;ioJ- oder Chlor.

   '/ Vassorst'.ilT, Oilor. Fludr odjr <; i uft ϊ)ο t >■ y I.ί,\ ν.τ-ι: , Ji ι-.¹?; Et π/·:;, ι οι'!"". oinc-ii Acyl.rsii Cw Γαι·\ι.:.-1 1.1

   #i' η

   vjiirin Ii V.'assoi'R^off oaji* «:Lü!.'U ;·,.■.v;irUr.\ oder v;.:,'.'.\'i;,tih it! i ph.« t i fic.'.ioii Koh i nnv:r> csars i ν i'.f'ri:-:' κ' i ι, 1 - )0 C --Λ i cnitiii !.Ci)]¹ i'i-.jon rye i Or·. 1 lmIki ti:schoii Keil I .>:i.'.< .;ö(j.i-s to i'f toH t MlJt C-ΛI uiueii bi;t't!iil.(ji. VJDci η i'i.ii· d\ \: /,uhlo;) O ~ ■! .stcliL odsi*

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   HOE 77/F 15¹»

   falls η>^0 ist Halogen oder einen Rest der Formel - N

   ' .. Ii"

   darstellt, wobei R¹ und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - ·'* C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterozyklus mit 5-7 Gliedern darstellen
   oder R einen Carbonyloxyaikylrest der Formel III

   O
   -C-O-. (CH₂ )_n - R₂₄ III

   in der η und R die genannte Bedeutung haben, wobei R F H ist, wonn η = O ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn
   η = 2 - ¹I ist,
   oder oincn aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV

   SR

   '5 ^IV

   in der R C -C_;. -Alkyl , PlienyJ , Methy'.phenyl-, Athyiphoriyl, Fluor-, Urcm-oder Chlorpheny1 bedeuten,

   R oinnn verzweigten odor unverzwcigtcn Alkylresi mit 1 bis ο C-Atomen uml

   H.. V.Viiiserij tof f, ¹X- oder ü-s tändiß'os Methyl, Fluor oder eino gegebenenfalls durcli ein oder zwei Kluoratoine üuIks (. i tu icrtr; Me thy !gruppe

   und worin in 1 ,2- und/oder 2,'3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-StclJung zusätzlich Doppelbindungen vorlinnden aeJn liöiineii
   und worin -^₀

   ¹ _ ein an don Posit ionon 2 und 3 des Ί-Dn sox.os t croidgerüs tos annulierter Pyrazoiring liodeutet, doi" i;oßcbonenfal. Ls an oincua der beiden K-Atomo oinc C -C^-Alky!- grnppo otter ο in υ ßOKobcnenfal ! s }ial.ogctit;ul>s t i tuior tα I'honylgr\ipj>e trasiüi k'inn. '--'

   2«) Verfuhren zur Herstellung von Corticoid- 1 7-alky Lcaibona t en ί«.Γ Formel J., dadurch gokennzciohno t, daß man Corticor, luruid-l'/,-2 l-di;iJ ky Lorthocarbona to der- l'ornel

   909807/0319 BAD ORIGINÄR

   2 7 3 b 11Ü

   iOE 77/F 15'ί

   in der A, Y₁ Z₁ »' ^N„ »

   und R die zur Formel I E.n£e- J

   gebenc Bedeutung haben, und worin in 1 ,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7~ und/oder 9.11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können zu Steroid- 17-Kioiioalkylcarbonaten der Foi~mel III hy ei ro 1 i η i'.-r ι

   CH₂OII

   III

   und diese dann in 21-Stellunc mit Carbonsäurehalogeni tion bzw. -anhydr"iden mit dom Rest 0

   - C - (CH„) - R₁ oder üii t

   Hal ogcnaineisensäurees'i ern mit dom Rest

   -I.

   O-

   oder mit alijihatischcn ccior aroinalischen Sulfonsäurehaici» ßcnidon mit dein Rost 0

   ' ,,- S - R_r . Vfoboi H^ iujd i«,. die oboi)

   angegebenen Bedeutungen! habßi:, zu Steroid-17-all-'.yJ carbcr'ate:i der Fortnel I umsetzt;, und i aJ J a Ιί / Il .ipt, (icKebcjieiU'alis eine OH-Grup]-.G ix) 1 1-Stellung nach üblichen Methoden ynr Ketogruppe oxydiert.

   Ö09807/0319

   "' " HdE 77/F 15'«

   3.) Vorfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch ge te Darreichungsform bringt.

   A.) Verwendung einer Verbindung der*in Anspruch 1 genannten Formel I bei der Bekämpfung von entzündlichen Derrnatosen.

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