EP0000742A1 - Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel Download PDF

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EP0000742A1
EP0000742A1 EP7878100524A EP78100524A EP0000742A1 EP 0000742 A1 EP0000742 A1 EP 0000742A1 EP 7878100524 A EP7878100524 A EP 7878100524A EP 78100524 A EP78100524 A EP 78100524A EP 0000742 A1 EP0000742 A1 EP 0000742A1
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EP
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acid chloride
methyl
chloroformate
prednisolone
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Werner Dr. Fritsch
Hans Georg Dr. Alpermann
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    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Definitions

  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter is preferably , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as, for example, p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic, nitric acid used.
  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter is preferably , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as, for example, p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic
  • water or / and inert organic solvents such as alcohols, linear or cyclic ethers, esters, dialkylformamides, dialkylsulfoxides or hexamethylphosphoric acid triamide, for dilution, often in addition to the dilution effect a catalytic or regioselective effect in the direction of the desired course of the reaction is brought about.
  • the course of the reaction in the desired direction is expediently followed by thin-layer chromatography. It is advantageous to terminate the reaction by neutralizing, for example, with dilute ammonia or adjusting the pH to above 7 if the thin-layer diagram, after optimal formation of the desired steroid-17-monoalkylcarbonate-21-hydroxy compounds, isometrized to their undesired steroid -17-Hydroxy-21- monoalkyl carbonate compounds.
  • the corticoid-17,21-orthoalkylcarbonate is preferably dissolved in a carboxylic acid, such as, for example, in acetic acid or propionic acid, preferably about 0.1 to 1% water is added and the mixture is left at a temperature of 0 for up to about 8 hours ° react to the boiling point of the acid or solvent used.
  • a carboxylic acid such as, for example, in acetic acid or propionic acid
  • the reaction mixture is stirred into water or saline, neutralized, for example, with aqueous ammonia or another weak base, either the precipitate is suctioned off or extracted in the usual way with organic solvents, evaporates, recrystallizes the products obtained and chromatographs them, if starting material or 21-alkyl carbonate is still detectable in the TLC diagram, if necessary on silica gel or aluminum oxide.
  • the steroid component is dissolved in an inert solvent, such as, for example, in an ether, such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, or optionally halogenated hydrocarbon, such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • an ether such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme
  • optionally halogenated hydrocarbon such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • a tertiary base such as pyridine, quinoline, triethylamine or dimethylaniline are added. You can also use an organic base such as sodium bicarbonate or calcium carbonate to remove the acid.
  • 1 to 200 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, of one of the above-mentioned acylating agents, optionally dissolved in one of the above-mentioned solvents, are added dropwise at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C. and 25 0 C, too.
  • the reaction mixture is then left to stand for from one to 120 hours at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 0 ° C. and 25 ° C.
  • reaction mixture For working up, the reaction mixture is poured into water, to which sodium bicarbonate has optionally been added, the reaction products generally precipitating out in crystalline form, often only after prolonged standing.
  • reaction products that remain oily are enriched by shaking with a suitable extractant and evaporation. , 'If necessary, be separated by recrystallization or by chromatography or purified the reaction products can. Intensive digestion is often sufficient, in one that dissolves the reaction product as little or as little as possible organic solvents, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, for further purification of the reaction products.
  • a hydroxy group in the 11-position can optionally be oxidized to the keto group by customary methods. This oxidation is preferably carried out with chromium trioxide in an acidic medium and in an inert organic solvent.
  • the process products have valuable pharmacological properties. They have a particularly strong local and topical anti-inflammatory activity and in some cases show an advantageous ratio of local to systemic anti-inflammatory activity, as can be derived from standard pharmacological tests.
  • the process products can be used in veterinary and human therapy for the treatment of inflammatory intestinal disorders of various origins in the form of suspensions, ointments, creams, sprays, etc. When applied topically, they can be in the form of crystal suspensions - e.g. with intra-articular injection. It should be emphasized as particularly advantageous for the local and topical form of therapy that, due to their favorable ratio of local to systemic antiphlogistic effect, the process products can cause practically only minor systemic side effects even with high-dose and long-lasting therapy. In addition, the process products used have a significantly better acid stability than the cyclic cortocoid-17,21-orthocarbonates on which they are based. This fact is of crucial importance for the safe and therapy-rich application of the products according to the invention.
  • ointments, creams, suspensions, etc. with a concentration of 0.01 to 2 (wt.) %, used in topical administrations in the form of local (non-systemic) injections doses from 0.1 mg to 100 mg.
  • the IR spectra (in KBr) are recorded with the Perkin-Elmer 521 grating spectrophotometer. Only the characteristic bands are listed.
  • the UV spectra (in methanol) were recorded using the Beckman DK 1 A spectrophotometer.
  • the mass spectrometric investigations (MS) are carried out using the MS 9 device (AEI).
  • the above substance is dissolved in 60 ml of absolute pyridine and, after cooling to 0 °, 2.3 ml of propionic acid chloride 10 are added. After 1 hour at 0 ° and a further hour at 20 °, the reaction mixture is stirred into 500 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is then extracted with 15 methylene chloride, the organic phase washed neutral with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The 4.95 g of crude 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ -ethylcar-20bonate-21-propionate obtained can be purified as follows.
  • the 6 ⁇ -methyl-prednisolone-17 ⁇ , 21-diethyl carbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP 16 68 079 as follows.
  • a solution of 17 g of Urbason in 600 ml of anhydrous dioxane is stirred for 5 hours at room temperature after the addition of 47.0 ml of tetraethyl orthocarbonate and 1.05 g of p-toluenesulfonic acid. Then the reaction mixture is poured into a solution of 6.0 g of sodium hydrogen carbonate in 4.0 l of water. The mixture is then worked up as described in Example 7. 21.1 g of 6 ⁇ -methyl-prednisolone-17 ⁇ 21-bis- (ethyl carbonate) of mp 109-112 ° are obtained.
  • bimedrazole-17-n-propyl carbonate (representation: bimedrazole + tetra-n-propyl-orthocarbonate instead of tetraethyl orthocarbonate initially gives the amorphous bimedrazole-17,21-di-n-propylorthocarbonate, the then selectively solvolysed analogously in glacial acetic acid / water), the corresponding -21-carboxylic acid esters, -21-carbonates and -21-sulfonic acid esters are shown.
  • the homologous corticoid-17-n-propyl-ocarbonates are used in the reaction, the corresponding corticoid-17-nipropyl carbonate-21-chloroacetates are obtained after the reaction has been carried out analogously and worked up .
  • reaction mixture is poured into water which contains a quantity of pyridine or alkali metal carbonate required for neutralization, extracted several times with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in Vacuum on.
  • the foam obtained is recrystallized from acetone / diisopropyl ether and gives 2.1 g of 11-dehydro-dexamethasone 17,21-bis- [ethylearbonate], mp. 212 ° C.
  • the corticoid 17-alkylearbonates shown in the previous examples which in 11-position have a hydroxyl and in the 21-position either an alkyl carbonate or alkyl carboxylic acid ester or alkyl or arylsulfonic acid ester group, used in the oxidation reaction just described, the corresponding 11-dehydrocorticoid-17 is obtained after an analogous reaction procedure and working up -alkyl carbonate -21-alkyl carbonates, or -21-alkyl carboxylic acid esters, or -21-alkyl sulfonic acid esters, or -21-aryl sulfonic acid esters.

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Abstract

Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von entzündlichen Dermatosen Corticoid-17- Alkylcarbonate der Formel <IMAGE> worin bedeuten: A die Gruppierungen <IMAGE> oder C = O oder, falls in 9,11-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, C - H Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe, R¹ Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II -?-(CH2)n-R<4> (II) worin R<4> Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 C-Atomen oder eien cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit3-8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 -4 steht oder R<4>, falls n ¬= 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel <IMAGE> darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterozyklus mit 5-7 Gliedern darstellen oder R¹ einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III -?-O-(CH2)n-R4 (III) in der n und R<4> die genannte Bedeutung haben, wobei R<4> ¬= H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV <IMAGE> in der R5 C1-C4 Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten, R2 einen verzweig

Description

  • Gegenstand der Erfindung sind neue Steroid-17-alkyicarbona- te der Formel I
    Figure imgb0001
    worin bedeuten:
    • A die Gruppierungen
      Figure imgb0002
      oder, falls in 9,11-stellung eine doppeloindung vorhanden ist, C - H
    • Y Wasserstoff, Fluor oder Oholr,
    • Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,
    • R1 Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II
      Figure imgb0003
    • worin R4 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 - 4 steht oder R4 2 falls n ≠ 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel
      Figure imgb0004
    • darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterozyklus mit 5 - 7 Gliedern darstellen oder R1 einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III
      Figure imgb0005
    • in der n und R4 die genannte Bedeutung haben, wobei R4 ≠ H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV
      Figure imgb0006
    • in der R5 C1-C4-Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten,
    • R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen und
    • R3 Wasserstoff, oder β-ständiges Methyl, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylgruppe
    • und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können und worin,
      Figure imgb0007
      ein an den Positionen 2 und 3 des 3-Desoxosteroidgerüstes annelierter Pyrazolring bedeutet, der gegegebenenfalls an einem der beiden N-Atome eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Corticosteroid-17,21-dialkyl- orthocarbonate der Formel
    Figure imgb0008
    • in der A, Y, Z
      Figure imgb0009
      R2 und R3 die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/ oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen verhanden sein können
    • zu Steroid-17-monoalkylcarbonaten der Formel III hydrolisiert
      Figure imgb0010
    • und diese dann in 21-Stellung mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden mit dem Rest
      Figure imgb0011
      oder mit Halogenameisensäureestern mit dem Rest
      Figure imgb0012
       oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden mit dem Rest
      Figure imgb0013
      wobei R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Steroid-1-7-alkylcarbonaten der Formel I umsetzt, und falls R1 ≠ H ist, gegebenenfalls eine OH-Gruppe in 11-Stellung nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert.
  • Von den für die Reste R2, R4 und R5 genannten Bedeutungen sind die folgenden bevorzugt:
    • Für R2: Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen,
    • Für R4: Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 - 6 C-Atomen oder; falls n ≠ 0 ist, Fluor, Chlor, Brom oder einen Piperidinrest,
    • Für R5: Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl und die anderen für R5 genannten substituierten Phenylreste, wobei die Substituenten jeweils in p-Stellung stehen.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Y und Z nicht Halogen bedeuten.
  • Die als Ausgangssubstanz benötigten Steroid-17 21-Dialkylorthocarbonate der Formel II sind bekannt und können z.B. gemäß der DP-S 16 68 079 hergestellt werden. Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die 17 21-Dialkylorthocarbonate folgender 17 21-Dihydroxysteroide bzw. -corticoide in Betracht:
    • Cortison, Hydroxycortison, Reichsteins Substanz S, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon, 16α- oder 16ß-Methylprednisolon, 9 α-Fluor- oder 9α-Chlor-prednisolon, 16-Methylenprednisolon, 6α,-9α-Difluorpredniso- lon, 6α-Methyl-9α-prednisolon, 6α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16-methyl-prednisolon, 6α-Fluor-16α-methyl- prednisolon, 6α-Fluor-16ß-methyl-prednisolon, 6α-Fluor-16-methylen-prednisolon, 6α, 9α-Difluor-16α-methyl- prednisolon, 6α,9α-Difluor-16β-methyl-prednisolon, 6α, 9α-Difluor-16-methylen-prednisolon, 9α-Fluor-6α, 16α-dimethylprednisolon, 9α, 16α-Difluor-prednisolon, 6α, 9α-Trifluor-prednisolon, 17α,21-Dihydroxy Δ (5)9,(11)-pregnadien-dion-(3,20), 17α,21-Dihydroxy-9β-11β-oxido-Δ4-pregnen-dion-(3,20), 17α,21-Dihy- droxy-9α,11β-diehlor-Δ1,4-pregnadien-dion-(3,20), 17α,21-Dihydroxy-Δ4(5),6(7)-pregnadien-dion-(3,20), Desoxycorticosteron, Corticosteron, 16α-Methyl-cortocosteron, 9α-Fluor-16α-methyl-corticosteron, 6α,9α-Difluor-l6cC-methyl-corticosteron, 6α-Fluor-16α-methyl- corticosteron, 6,16α-2-Dimethyl-4,6-pregnadien-118-17α, 21-triol-[3,2-c]-2'-phenylpyrazol bzw. -2'-p-fluorphenylpyrazol bzw. deren in 9α-Position durch Fluor substituierten Analoge. Ferner kommen solche der genannten Corticoide in Betracht, die anstelle einer 6α-Fluor- und/oder 9α-Fluor- und/oder 11β-Hydroxygruppe ein in entsprechender Konfiguration orientiertes Chloratom aufweisen.'
  • In der ersten Reaktionsstufe des Verfahrens, nämlich der protonenkatalysierten Hydrolyse des Steroid-17 ,21-dialkylorthocarbonates zu einer entsprechenden Steroid-17- monoalkylcarbonat-21-hydroxy-Verbindung wird vorzugsweise eine Carbonsäure wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein- oder Adipinsäure, oder eine organische Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluol-, Benzol-, p- oder o-oder m-Chlor- oder -Brom-benzolsulfonsäure oder eine anorganische Säure, wie beispielsweise Salz-, Schwefel-, Kohlen-, Salpetersäure, verwendet. Dabei ist der Reaktionsverlauf zu den gewünschten Steroid-17 -monoalkyl- carbonat-21-hydroxy-Verbindungen umso spezifischer je schwächer die Säure ist, d.h. je näher man im pH-Wert an den Wert 7 heran kommt. Das ist umso überraschender, als beide am Kohlenstoffatom der Orthokohlensäuregruppierung verknüpften Alkoxy-Liganden gleichwertig sind, also nicht, wie beispielsweise bei formal ähnlich strukturierten 17 ,21-Steroid-carbonsäureorthoestern ungleichwertig sind, und auf diese Weise keine den letzteren Liganden zukommenden Regiospezifität hinsichtlich einer bevorzugten Orthoesteraufspaltung entwickeln bzw. induzieren können. Um einen gewünschten pH-Wert mit den genannten Säuren einzustellen, ist es oft zweckmäßig, zum Verdünnen Wasser oder/und inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, lineare oder cyclische Äther, Ester, Dialkylformamide, Dialkylsulfoxyde oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zuzugeben, wobei neben dem Verdünnungseffekt oft ein katalytischer oder regioselekiver Effekt in Richtung des gewünschten Reaktionsverlaufs bewirkt wird.
  • Der Reaktionsablauf in der gewünschten Richtung wird zweckmäßigerweise durch Dünnschichtehromatographie verfolgt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion durch Neutralisieren beispielsweise mit verdünntem Ammoniak oder Einstellen auf pH-Wert von über 7 abzubrechen, wenn das Dünnschichtdiagramm nach optimaler Bildung der gewünschten Steroid-17 - monoalkylcarbonat-21-hydroxy-Verbindungen auf deren Isometrisierung zu den nicht gewünschten Steroid-17 -hydroxy-21- monoalkylcarbonat-Verbindungen hinweisen.
  • Vorzugsweise löst man das Corticoid-17,21-orthoalkylcarbo- nat in einer Carbonsäure, wie beispielsweise in Essigsäure oder Propionsäure, setzt vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 % Wasser zu und läßt das Gemisch bis zu ca. 8 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt der verwendeten Säure oder Lösungsmittel reagieren. Wenn im DC-Diagramm eine optimale Bildung des gewünschten Produkts festgestellt worden ist, rührt man das Reaktionsgemisch in Wasser oder Kochsalzlösung ein, neutralisiert beispielsweise mit wässrigem Ammoniak oder einer anderen schwachen Base, saugt entweder den Niederschlag ab oder extrahiert in üblicher Weise mit organischen Lösungsmitteln, dampft ein, kristallisiert die erhaltenen Produkte um und chromatographiert diese, falls im DC-Diagramm noch Ausgangsmaterial oder bereits 21-Alkylcarbonat nachweisbar ist, erforderlichenfalls am Kieselgel oder Aluminiumoxid.
  • Die 21-Hydroxygruppe kann, je nachdem ob ein 21-Alkylcarbonat, ein 21-Carbonsäurederivat oder ein 21-Alkyl- oder -Arylsulfonsäureester der zugrundeliegenden Cortocoid-17-alkylcarbonate hergestellt werden soll, mit den dazu üblichen Acylierungsmitteln umgesetzt werden:
    • a) Zur Herstellung von 21-Alkylcarbonaten werden vorzugsweise Chlorameisensäurealkylester der Formel
      Figure imgb0014
      verwendet, in der.R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise wird Chlorameisensäure-methylester, -äthylester, -propylester oder -butylester verwendet.
    • b) Zur Herstellung von 21-Carbonsäureestern werden vorzugsweise entweder Carbonsäurehalogenide der Formel
      Figure imgb0015
      in der Hal Cl, Br oder J darstellt und R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydride der Formel (OC-(CH2)n-R4)20, in der R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, verwendet. Beispielsweise können verwendet werden: Essigsäure-, Propionsäure, Buttersäure-, Valeriansäurechlorid oder -anhydrid, Cyclopropancarbonsäure-, Cyclopentylpropionsäure- oder Önanthsäurechlorid.
    • c) Zur Herstellung von 21-Sulfonsäureestern kommen Sulfonsäurehalogenide der Formel Cl-SO2-R5, in der R5 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, in Frage. Vorzugsweise werden Methansulfonsäure- oder o-, m- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid eingesetzt.
  • Für die zweite Verfahrensstufe löst man die Steroidkomponente in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zur Entfernung der in der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäure setzt man 1 - 1000 Moläquivalente einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin zu. Man kann aber auch eine an organische Base wie.Natriumhydrogencarbonat oder Calciumcarbonat zur Entfernung der Säure benutzen. Anschließend tropft man 1 - 200 Moläquivalente, vorzugsweise 1 - 3 Moläquivalente eines der oben angeführten Acylierungsmittel, gegebenenfalls gelöst in einem der oben angeführten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 250C, zu. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine bis 120 Stunden bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C stehen.
  • Bei Verwendung von Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmittel ist es oft von Vorteil, ohne Zusatz von Lösungsmitteln zu arbeiten. Es reicht in der Regel aus, lediglich die organische Base, vorzugsweise Pyridin, dem imn Überschuß angewandten Säureanhydrid zuzufügen.
  • Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, das gegebenenfalls mit Natriumbicarbonat versetzt wurde, wobei die Reaktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, im allgemeinen kristallin ausfallen. ölig gebliebene Reaktionsprodukte werden durch Ausschütteln mit einem geeigneten Extraktionsmittel und Eindampfen angereichert. Die Reaktionsprodukte können, 'falls erforderlich, durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie aufgetrennt oder gereinigt werden. Oft genügt auch intensives Digerieren.in einem das Reaktionsprodukt möglichst wenig oder nicht lösenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Cyclohexan oder einem Gemisch aus diesen Komponenten, zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte.
  • Eine Hydroxygruppe in 11-Stellung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert werden. Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Chromtrioxid in saurem Medium und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere lokal und topisch sehr stark antiphlogistisch wirksam und zeigen teilweise ein vorteilhaftes Verhältnis von lokaler zu systemischer antiinflammatorischer Wirkung, wie aus pharmakologischen Standardtests hergeleitet werden kann.
  • Die Verfahrensprodukte können in der Veterinär- und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Darmatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden. Bei topischer Anwendung können sie in Form von Kristallsuspensionen - z.B. bei intraartikulärer Injektion - appliziert werden. Dabei ist als besonders vorteilhaft für die lokale und topische Therapieform herauszuheben, daß die Verfahrensprodukte aufgrund ihres günstigen Verhältnisses von lokaler zu systemischer antiphlogistischer Wirkung auch bei hochdosierter und langanhaltender Therapie praktisch nur geringfügige systemische Nebenwirkungen hervorrufen können. Darüberhinaus weisen die eingesetzten Verfahrensprodukte eine signifikant bessere Säurestabilität auf als die ihnen zugrundeliegenden cyclischen Cortocoid-17,21-ortho- carbonate. Dieser Tatbestand ist für eine sichere und therapiegereichte Anwendung der erfindungsgemäßen Produkte von ausschlaggebender Bedeutung.
  • Bei äußerlicher Behandlung werden Salben, Cremes, Suspensionen usw. mit einer Konzentration von 0,01 bis 2 (Gew.-) %, bei topischen Verabreichungen in Form von lokalen (nicht-systemischen) Injektionen Dosierungen von 0,1 mg bis 100 mg verwendet.
  • Zu den im folgenden aufgeführten Beispielen sind die nachstehenden allgemeinen Bemerkungen zu machen:
    • Die Schmelzpunkte werden im Apparat nach Tottoli (Fa. Büchi) bestimmt und sind nicht korrigiert.
  • Die IR-Spektren (in KBr) werden mit dem Gitterspektrophotometer Perkin-Elmer 521 aufgenommen. Es werden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt. Die Aufnahme der UV-Spektren (in Methanol) erfolgte mit dem Spektralphotometer Beckman DK 1 A. Die massenspektroskopischen Untersuchungen (MS) werden mit dem Gerät MS 9 (Fa. AEI) durchgeführt.
  • Für die Dünnschichtchromatographie (DC) dienten Fertigplatten Kieselgel F254 (Fa. Merck).
  • Wenn nicht anders angegeben, wurde als Laufmittel Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 benutzt. Es wurde jeweils einmal entwickelt. Die Flecken wurden durch Besprühen mit 10 %-iger methanolischer Schwefelsäure sowie durch Erhitzen auf 100°C sichtbar gemacht. Die Rf-Werte sind immer nur relativ zu verstehen. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60, Korngröße 0,063 - 0,2 mm (Fa. Merck) verwendet.
    • Beispiel 1:
    • a) Eine Lösung von 3 g Dexamethason -17,21-diäthylortho- carbonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22° C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Dexamethason-17-äthylcarbonat.vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1.5 1 Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH=5 gebracht worden war, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Nach dem Abfiltrieren Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Digerieren 1,8 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 154° (Tottoli). Das zurückgebliebene wässrige Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein schaumiger Rückstand zurück, der aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht wird und weitere 1,2 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 152° ergibt. Beide Präparationen 1,8 + 1,2 g werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.
      • Schmp. 156° C (Tottoli)
      • Charakter. IR-Banden: 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, 1265 cm-1
      • Massensprektrum: Mol-Gew. Peak bei M⊕ : 464
      • DC: Rf = 0,43
      • (CH2Cl2 : CH3OH = 19 : 1)
    • b) Eine Lösung von 4 g Dexamethason-17,21-dimethylortho- carbonat in 250 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird 15 Min. bei 200 C stehengelassen und danach in 2,5 1 halbgesättigten Kochsalzlösung eingerührt. Nach analoger Aufarbeitung und Weiterbehandlung wie unter Beispiel 1) a) angegeben, erhält man 3,2 g Dexamethason-17-methylcarbonat vom Schmp.
      • Massenspektrum: M+ : 450
      • Charakter. IR-Banden:
      • DC: Rf = 0,42
    • c) Eine Lösung von 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-propyl)- orthocarbonat in 280 ml Eisessig und 1,2 ml Wasser wird 5 Stunden bei 20° C stehengelassen und auf 4 1 halbge- 5 sättigte Kochsalzlösung gegossen. Man dekantiert von der öligen Ausfällung ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 3,3 g Dexamethason-17-n-propylacrbonat 10 als amorphen Schaum, der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktionen eingesetzt wird.
      • Charakter. IR-Banden: 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm-1
      • Massenspektrum: M + = 476
      • 15 DC : Rf = 0,42
    • d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dekamethason-17,21-di-(n-butyl)-orthocarbonat 20 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Digerieren mit Diisopropyläther 2,9 g Dexamethason-17-n-bütylcarbonat vom Schmp. 92° C.
      • IR: 3430, 1730, 1655, 1605, 1270cm-1 25
    • e) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-pentyl)-orthocarbo-30 nat (Fp. 106°), hergestellt aus Dexamethason und Tetra-n-pentylorthocarbonat gemäß DBP 1 668 079, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,4 g amorphes Dexamethason-17-n-pentylcarbonat.
      • 35 IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm-1
    Beispiel 2:
    • a) Zu einer Lösung von 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in ? ml abs. Dioxan und 4,5 ml Pyridin wird bei ca. 0° C 5 eine Lösung von 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 9 ml Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 0° C gießt man in ca. 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische 10 Phase mit Wasser, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 1,4 g Dexamethason-17,21-bis-[äthylcarbonat] vom Schmp. 202 - 204° C.
      15 Im DC zeigt das Produkt neben dem starken Hauptfleck bei Rf = 0,57 noch schwache Nebenflecke bei Rf = 0,47 und 0,33 Zur Reinstdarstellung wird daher das Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 10 cm) mit säurefreiem Methylen-20 chlorid als Aufzieh- und Eluationsmittel chromatographisch aufgetrennt. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Verfahrensprodukt 25 identifiziert wird (Rf = 0,57), werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.
      • Man erhält 1,2 g Dexamethason-17,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 210° C
      • 30 DC:Rf = 0,57 (keine Nebenflecke!)
      • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-1
    • b) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 a) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,1 g 35 Chlorameisensäure-methylesters statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
      • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat
      • IR: 3420, 1740, 1665, 1615, 1260 cm-1
    • 5 c) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1;2 g Chlorameisensäure-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
      • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propyl-carbonat.
      • IR: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm-1
    • d) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,3 g 20 Chlorameisen-säure-n-butylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
      • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-butyl- carbonat.
      • 25 IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm-1
    • e) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,2 g 30 Chlorameisensäure-iso-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
      • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-iso- propylcarbonat.
      • IR: 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm-1
    • f) Zu einer Lösung von 3 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 35 ml abs. Aceton und 12 ml abs. Pyridin werden bei 0° C 5 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 0° bis 22° C (allmählich Temperatur ansteigen lassen) wird in Wasser eingegossen, mit Methvlenchlorid extrahiert, gewaschen und das Extraktionsmittel im Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Säule 4 x 14 cm) mit Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert. 10 Die DC-reinen Fraktionen mit Rf = 0,62 werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.
      • Man erhält 2,6 g Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat vom Schmp. 193° C.
      • Massenspektrum: M + = 542
      • IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm-1
    • 20 g Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml abs. Pyridin werden 0,3 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 20°C wird 25 auf Wasser/NaCl-Lösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 1 g. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Säule 2 x 10 cm) mit Methylenchlorid gegebenenfalls unter Zusatz von 2 % Methanol, werden die Fraktionen mit 30 nur einem Fleck bei Rf = 0,6 vereinigt und aus Äthanol/ Äther kristallisiert.
      • Man erhält 730 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclo- propancarbonsäureester vom Schmp. 219° C
      • IR: 3440, 1730, 1660, 1610, 1260 cm-1
      • MS-Spektrum: M = 532
    • h) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml Pyridin tropft man bei 0° C 0,26 ml Propionsäurechlorid und rührt anschließend 3 Stunden bei 20° C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, 5 trennt das ausgefallene Öl ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, engt im Vakuum ein chromatographiert, wie in Beispiel 2 g angegeben, und kristallisiert den . Rückstand aus Äther um.
      • 10 Man erhält 817 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propionat vom Schmp. 220 - 222° C;
      • DC : Rf = 0,6
      • IR: 3450, 1730, 1660, 1610, 1600, 1260 cm-1
      • MS-Spektrum: M + = 520
    • i) In gleicher Weise wie unter Beispiel 2 h) beschrieben werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit Acetylchlorid 20 statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-acetat vom Schmp. 236 - 240°
      • IR: 3460, 1740, 1660, 1610, 1265 cm-1 25
      • Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man statt Acetylchlorid 4 ml Acetanhydrid wählt und nach 16 Stunden Stehen bei 200 in analoger Weise aufarbeitet.
    • 30 j) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 0,3 ml Buttersäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt 35 und aufgearbeitet.
      • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-butyrat vom Schmp. 202 - 205° C.
    • k) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 0,4 ml Valeriansäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
      • 5 Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-valerat.
      • IR: 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-1
    • 1) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 g) beschrieben, 10 werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,28 g Cyclopentylpropionsäurechlorid, gelöst in 3 ml absol. Dioxan, statt des Cyclopropancarbönsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.
      • 15 Man erhält 645 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclopentyl-propionat vom Schmp. 202° C
      • IR: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm-1
      • 20 MS-Spektrum : M + = 588
    Beispiel 3:
    • a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-methylcarbonat in 25 6 ml abs. Dioxan und 4 ml abs. Pyridin wird unter Rühren bei 0° C eine Lösung von 0,32 ml Chlorameisensäuremethylester in 2 ml abs. Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in 300 ml halbgesättigte wässrige 30 Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
      • Man erhält 1,2 g rohes Dexamethason-17,21-bis-[methyl- carbonat], das an Kieselgel (Säule 3 x 13 cm) mit Methyl-35 enchlorid chromatographiert wird. Die Fraktionen, die im DC ausschließlich einen Punkt bei Rf =~0,55 zeigen, werden vereinigt und aus Alkohol/Äther kristallisiert.
      • Man erhält das Dexamethason-17,21-bis-(methylcarbonat) vom Schmp. 250° C
      • DC : Rf = 0,55
      • 5 IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm-1
      • MS-Spektrum: M+ = 508
    • b) Zu einer Lösung von 700 mg DC-einheitlichem Dexamethason- 10 17-methylcarbonat in 4,5 ml Dioxan und 2,8 ml Pyridin wird bei 0° und unter Rühren eine Lösung von 550 mg Chlorameisensäureäthylester in 2,7 ml Dioxan getropft. Nach weiteren 15 16 Stunden Rühren bei 0° C wird in wässrige Kochsalzlösung eingerührt, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, getrocknet (710 mg) und aus Aceton/Äther umkristallisiert.
      • Man erhält 630 mg DC-einheitliches (Rf = 0,53) Dexamethason-20 17-methylcarbonat-21-äthylcarbonat vom Schmp. 249°
      • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
      • Massenspektrum: M + = 522
    • 25 c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 b) beschrieben, werdeh 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit
      • 1) 600 mg Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 30 2) 650 mg Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 3) 600 mg Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 4) 650 mg Chlorameisensäure-iso-butylester statt des Chlorameisensäureäthylesters umgesetzt und aufgearbeitet. 35 Man erhält so jeweils das entsprechende
        • 1) Dexamethason-17-methylcarbonate-21-n-propylcarbonat,
        • 2) -21-n-butylcarbonat,
        • 3) -21-iso-propylcarbonat,
        • 4) -21-iso-butylcarbonat .
    • d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
      • Man erhält 2,4 g Dexamethason-17-methylcarbonat-21-methan- 10 sulfat vom Schmp. 210 - 214° (Zers.)
      • MS-Spektrum: M += 528
    • e) Zu einer Lösung von 600 mg Dexamethason-17-methylcarbonat in 3 ml Pyridin und 5 ml Dioxan werden 0,5 ml Cyclopropan- 15 carbonsäurechlorid, in 1 ml Dioxan gelöst, bei 0° C und unter Rühren getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 20° C wird auf Wasser/Kochsalzlösung gegossen und der Nieder-20 schlag abfiltriert. Ausbeute 510 mg. Nach analoger chromatographie, wie in Beispiel 2 g) angegeben, erhält man aus Aceton/Äther den Dexamethason-17-methylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 274° C
      • 25 IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
      • MS-Spektrum: M + = 518
    • f) Zu einer Lösung von 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat 30 in 8,4 ml Pyridin tropft man bei 0° 0,2 ml Propionsäurechlorid in 1 ml Dioxan und rührt anschließend 3 Stunden bei 2'2° C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. 35 Salzsäure, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Bei einem weiteren Ansatz, bei dem das Reaktionsprodukt ölig ausgefallen ist, trennt man das Öl ab, nimmt es mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und engt im Vakuum ein. Das jeweils erhaltene Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 g angegeben, chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ 5 Äther erhält man 550 mg Dexamethason-17-methylcarbonat-. 21-n-propionat vom Schmp. 260 C
      • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
      • 10 MS-Spektrum : M + = 506
    • g) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 f beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit
      • 15 1) 0,2 ml Acetylchlorid,
      • 2) 0,3 ml Buttersäurechlorid,
      • 3) 0,4 ml Valeransäurechlorid und
      • 4) 1 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid anstatt des Propion-20 säurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Dexamethason-17-methylcarbonat-21-acetat,
      • 2) -21-butyrat,
      • 25 3) -21-valerat,
      • 4) -21-cyclopentylpropionat
    Beispiel 4:
    • a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat in 8 ml Dioxan und 4 ml Pyridin tropft man bei 0° C und unter Rühren eine Lösung von 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester in 1 ml Dioxan und rührt das Reaktionsgemisch 35 16 Stunden bei 22° C. Danach gießt man in 250 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, filtriert vom ausgefallenem Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn DC :
      • Rf = 0,60. Bei einem weiteren analogen Ansatz wird der Niederschlag mit Methylenchlorid aufgenommen bzw. extrahiert.
      • Man wäscht mit Wasser und destilliert im Vakuum vom Lösungsmittel ab, wobei ein Rückstand hinterbleibt. DC : 5 Rf = 0,60. Ausbeute in beiden Fällen jeweils 900 mg.
      • Zur Reindarstellung wird das rohe Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 7 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-10 Diagramms ausschließlich das gewünschte Reaktionsprodukt nachgewiesen wird (DC : Rf = 0,60), werden vereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält 720 mg 15 Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat vom Schmp. 167° C.
      • IR: 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
      • MS-Spektrum: M + = 536
    • 20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,9 ml Chlorameisensäure-äthylester,
      • 25 2) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 3) 1,1 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 5) 1,1 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 8) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 9) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 35 10) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 11) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Dexamethason-17-n-pronylcarbonat-21-äthylcarbonat,
      • 2) -21-n-propylcarbonat,
      • 3) -21-n-butylcarbonat,
      • 5 4) -21-iso-propylcarbonat,
      • 5) -21-iso-butylcarbonat,
      • 6) -21-acetat,
      • 7) -21-propionat,
      • 10 8) -21-butyrat,
      • 9) -21-valerat,
      • 10) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 15 11) -21-cyclopentylpropionat
    • c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, .werden 3 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 20 nach dem Kristallisieren aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat
    Beispiel 5:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 25 werden 1 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chloxameisensäureäthylester,
      • 30 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      5 Man erhält jeweils das entsprechende.
      • 1) Dexamethason-17-n-butvlcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 15 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 20 11) -21-cycloprcpancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat 30
    Beispiel 6:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit
      • 35 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,9 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-valerylester,
      • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 5 8) 0,9 ml Valeriansäurechlorid,
      • 9) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 10 1) Dexamethason-17-valervlcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 15 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-valerylcarbonat,
      • 6) -21-acetat,
      • 7) -21-propionat,
      • 20 8) -21-valerat,
      • 9) -21-cyclopropancarbonsäureester
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so das
      • 30 Dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat,
    Beispiel 7: 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-propionat
  • 35 5,4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in 200 ml Eisessig und 2 ml Wasser 5 Stunden lang bei 20° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 halbgesättigte Kochsalzlösung eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Die so erhaltenen 4,45 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthyl-5 carbonat vom Schmp. 133 - 136° können ohne weitere Reinigung wie folgt sogleich weiter umgesetzt werden.
  • Hierzu wird obige Substanz in 60 ml absoluten Pyridin gelöst und nach Abkühlen auf 0° mit 2,3 ml Propionsäurechlorid 10 versetzt. Nach 1 Stunde bei 0° und einer weiteren Stunde bei 20° wird das Reaktionsgemisch in 500 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung eingerührt. Anschliessend wird mit 15 Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser, verdünnten Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trocknen eingedampft. Die erhaltenen 4,95 g rohes 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcar-20bonat-21-propionat können wie folgt gereinigt werden.
  • Hierzu wird wie in Beispiel 2 a beschrieben an einer Säule aus 250 g Kieselgel chromatographiert und aufgearbeitet. 25 Am Schluß wird hier aus Äther/Petroläther umkristallisiert und man erhält 2,55 g 6a-Fluor-prednisolon-17a-äthylcarbo- nat-21-propionat vom Schmp. 147 - 148°
  • 30 Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat wird analog gemäss DBP16 68 079 wie folgt erhalten.
  • 35 Eine Lösung von 4,75 g 6α-Fluor-prednisolon in 180 ml Wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 13 ml Tetraäthylorthocarbonat und 0 29 g p-Toluolsulfonsäure Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 950 ml Wasser eingegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton 5 umkristallisiert.
  • Es werden 4,1 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthylortho- carbonat vom Schmp. 178 - 180° erhalten.
    • 10 Beispiel 8: 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-chloracetat
  • '4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,69 g Chloressigsäureanhydrid und 0,65 ml abs. Pyridin versetzt und 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wurden 20 ml Wasser zugegeben, im Vakuum und H.V. bei 40° Badtemperatur zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml Essigester aufgenommen, mit 12 ml 2n Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abermals zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Petrol- äther umkristallisiert.
  • Es werden 3,9 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21- chloracetat vom Schmo. 134 - 138° erhalten.
    • Beispiel 9: 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonal-21-morpholinacetat- hydrochlorid
  • 0,5 g 6a-Fluor-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-chloracetat werden mit 0,4 ml Morpholin in 16 ml Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml Essigester gelöst und 3 mal mit je 15,5 ml 0,10n Salzsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und im V. zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in.5 ml abs. Äthanol aufgenommen, mit 3,2 ml 0,30n Chlorwasserstoff in abs. Äthanol versetzt. Anschliessend wird abermals im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan zur Kristallisation gebracht.
  • Es werden 290 mg 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-morpholinacetat-hydrochlorid vom Schmp. 185 - 1880 erhalten.
    • Beispiel 10: 6o-Methyi-prednisolon-17a-äthylcarbonat
  • 21,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in einer Mischung aus 700 ml Eisessig und 1,0 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in 3,0 1 Eiswasser gegossen, mit 875 ml konzentrierter wässrigen Ammoniaklösung neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Methylenchlorid extrahiert und der obige Filterrückstand in der organischen Phase gelöst, die selbe über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methylenchlorid und Äther werden 16,7 g 6α-Methyl- prednisolon-17a-äthylcarbonat vom Schmp. 188 - 190° erhalten.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthylcarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 079 wie folgt erhalten. Eine Lösung von 17 g Urbason in 600 ml wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 47,0 ml Tetraäthylorthocarbonat und 1,05 g p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 6,0 g Natriumhydrogencarbonat -in 4,0 1 Wasser eingegossen. Dann wird wie unter Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 21,1 g 6α-Methyl-prednisolon-17α21- bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 109 - 112° erhalten.
    • Beispiel 11: 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methylcarbonat
  • 8,5 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat werden in einer Mischung aus 85 ml wasserfreien Dioxan und 42 ml wasserfreien Pyridin gelöst. Dann werden bei 0° unter Eiskühlung und Rühren 7,2 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Nach 15 Stunden langem Stehen bei 0° wird in 800 ml halbkonzentrierten wässrigen Kochsalzlösung eingerührt. Nach 53 stündigen Stehen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°. getrocknet.
  • Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Hexan werden 8,2 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat vom Schmp. 121 - 123° erhalten.
    • Beispiel 12: 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat)
  • Zu einer eiskalten Lösung von 3,2 g 6α-Methyl-17α-äthyl- carbonat in 10,5 ml wasserfreien Pyridin wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3 g (= 2 ml) Chlorameisensäure- äthylester in 18 ml abs. Dioxan tropfenweise unter Rühren gegen. Nach 4 1/2 Stunden bei 0° wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml halbgesättigte Köchsalzlösung eingerührt.
  • Dann wurde 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,5n Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum z.Tr. eingeengt. Es werden ) 3,15 g rohes 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 136 - 140° erhalten. Zur weiteren Reinigung wird an einer 4 x 10 cm grossen Säule aus Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel fraktioniert chromatographiert.
  • Die im Dünnschicht einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren mit Diisopropyläther werden 2,3 g 6α-Methyl- prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 142 - 1430 erhalten.
    • Beispiel 13: 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-propionat
  • Zu einer Lösung von 3,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat in 36 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0,78 ml Propionsäurechlorid eingerührt.
  • Es wurde anschliessend 30 Minuten bei 0°, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schliesslich in 200 ml wässrige Kochsalzlösung eingegossen. Weiter wurde wie in Beispiel 12 beschrieben aufgearbeitet.
  • Nach der Chromatographie und der Kristallisation mit Diisopropyläther wurden 2,4 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat-21-propionat vom Schmp. 156 - 158° erhalten.
    • Beispiel 14: 6α-Methyl-prednisolon-27α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbon- säureester
  • Zu einer Lösung von 5,23 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat in 60 ml abs. Pyridin werden unter Eiskühlung 1,0 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid eingerührt. Es wurde 30 Min. bei 0° gerührt und dann noch 16 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Nach Einrühren in 350 ml Wasser wird wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert (an 180 g Kieselgel). Nach dem Umkristalli-5sieren aus Diisopropyläther (Hexan werden 3,93 g 6α-Methyl- prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 167 - 170° erhalten.
    • Beispiel 15: 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)
  • Zu einer Lösung von 2,0 g 6a-Methyl-prednisolon in 130 ml Toluol werden 1,73 g Adamantancarbonsäurechlorid und 1,0 ml abs. Pyridin gegeben und dann 15 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
  • Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mittels Toluol/Essig- ester 3 : 1 chromatographiert (vergl. Beispiel 12).
  • Nach dem Digerieren mit Äther werden 1,1 g 6a-Methyl- prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)vom Schmp. 265 - 266° erhalten.
    • Beispiel 16: 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat
  • 5Zu einer 30° C warmen Lösung von 5,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat in einer Mischung aus 23 ml wassertreien Pyridin und 25 ml wasserfreien Aceton werden unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 6,4 g Cyclopentylpropionsäurechlorid 0 unter Rühren zugetropft. Danach wird noch eine Stunde bei 46 - 48° nachgerührt. Dann wurden bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 2,17 ml Diäthylaminoäthanol unter Rühren zugetropft und 20 Minuten nachgerührt. Dann wird auf 20° abgekühlt und innerhalb 20 Minuten 30 ml Wasser eingerührt. Nach weiteren 20 Minuten langem Rühren wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und anschliessend wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert. Es werden 2,6 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat vom Schmp. 175 - 176° erhalten.
    • Beispiel 17:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 35 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1.0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 511) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 113 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende 10
      • 1) Prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat, .
      • 15 4) -21-n-butylcarbonat, .
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetatetat,
      • 20 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 25 1# -21-cyclopentylpropionat
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Frednisolon-17-metikylcarbonat mit Methansulfonsäure- 30chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallistieren aus'Äther das Prednisolon-17-methylcarbonat- 21-methansulfonat.
      • 35Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. - 21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Pre.dnisolon-dimethyl- 5 orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Predni- solon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 10 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-methyl-carbonat
      • (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 18:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g Prednison-17-methylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 30 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 'Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende 35
      • 1) Prednison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylzarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) - 21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12)-21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
      • 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-ToluoLsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-25 chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-dimethyl- 30 orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-methylcarbonat (RF ≅= 0,4) 35 hydrolisiert.
    Beispiel 19:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-methylcarbonat mit
      • 51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des

      Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Cortison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 25 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) =21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7)-21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat.
      • 10) 21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureeater,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-methylcarbonat-21-methan-5 sulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
      • Abschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-20 .
      • spiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-methylcarbonat
      • (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    25 Beispiel 20:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-methyloarbonat mit
      • 30 1) 0,8 ml Chlprameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chiorameisensäuren-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriamsäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 512) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters'umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Cortisol-17-methvlcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 10 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 15 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 20 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat
    • 25 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 35Menge des p-Toluolsulfohsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 5Cortisol und Tetraorthocarbonat hergestellt.
      • Anschlietiend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    10 Beispiel 21:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-methylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 20 5) 1,0 ml ehlorameisensäare-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 3012) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des
      Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Beclbmethason-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat.
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 5 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 10 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3g Beclomethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem 15 Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-mothylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 2D Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethasondimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gomäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetramethylorthocarbonat hergestellt. 30 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-methylcarbpnat (RF, ≅ 0,4 ) hydrolisiert. 35
    Beispiel 22;
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden g 6α-Flaordexamethason-17-methylcarbonat mit
      • 51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester, .
      • 3) O,g ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyiester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriaizsäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 2012) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des
      Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluordexamethason-'7-methylcarbonat-2'-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbbnat,
      • 30 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6oα-Fluordexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-5 17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- 10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-methylearbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • 15 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 60α-Fluordexamethason und Tetramethylorthocarbonat herge-20 stellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    25 Beispiel 23:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-methylcarbonat mit 30
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleater,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 5 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 10 1) Betamethason-17-methvlcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 15 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 20 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 25 12) -21-cyclopentylpropianat.
    • b) In gleicher weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäure-30 chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-methylcarbanat- 21-methansulfonat.
      • 35 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 35 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-5 dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra methylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-10 spiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-methylcarbonat (RF, ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 24:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 15 1 g 6α-Fluor-Prednisolon-17-methylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 20 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 3011),1 ml Cyclopropancarbonsäurecülorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende 35
      • 1) 6α-Fluor-Prednisolon-'11-me-thyl-earbonat-21-methylearbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 5 8) -21-propionat, ,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 1012) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-Predmisolon-17-methylcarbnnat mit Methansulfon- 15säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon-17-metliYi- carbonat-21-methansulfonat.
      • 20Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-25 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-Prednisolon- 30 dimethyl-orthocarbonat (RF ≇ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-Prednisolon und Tetra-methylorthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 35 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-methylearbonat (RF≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 25t
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß-Methylprednisolon-17-methylcarbonat mit
      • 51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 10 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 15 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 2012) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 16α oder ß-Methylurednisolon-17-methylcarbonat-21-methyl-25 carbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3)-21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 30 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 35 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) Za gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäurc- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-dimethyl-ortriocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methylprer3nisolon und Tetra- methylorthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methyl- carhonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 26:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonatmit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyiester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 5 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid;
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 10 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 15 1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 20 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat
      • 25 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Diniethyl-prednisolon-17-methylcarbonat 35 mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α-oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 5 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon 15 und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon- 20 17-methylbarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 27:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor, 16α,-methyl-prednisolon-17-methyl-carbonat mit 25
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 358) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 5 1) 9α-Chlor.16α-methyl-urednisolon-17-methylcarbonat-21-methyl carbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat.
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 15 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-Valerat,
      • 20 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 25 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-prednisolo-17-methylcarbonat-21-methansulfonat. 30
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechen- 35 de 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolaulfonat.
      • Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16α-methylprcdnisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF,
        Figure imgb0016
        0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.
      • 5 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    10 Beispiel 28:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit 15
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester;
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methvlcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,.
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-methyl- carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolaro Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolondimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat. hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednieolon-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 29:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisplon-17-äthylcarbonat mit
      • 5 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlörameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäuro-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 25 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolondiäthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- spiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-äthyl-cartronat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    25 Beispiel 30:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-äthylcarbonat mit 30
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 35 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml.Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 5 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednison-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 10 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 20 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropäncarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat, 25
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 35 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-diäthylorthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 31:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g Cortison-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende 35
      • 1) Cortison-17-äthvlcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäure- chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-äthylcarbonat-21- methansulfonat.
      • 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-25 chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 32:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 25 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-välerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-äthylcarbonat-21- 5 methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte.Cortisol-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 33:
    • 25a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 66) 1 0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      5 Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Beclomethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem.Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-äthyl- carbonat-21-methansulfonat.
      • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-. sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolaulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 34:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 15 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluordexamethyason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat..
      • 5 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäuresster,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexa- methason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder das p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-äthylcärbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondi-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-fluordexamethason-17-äthyl- carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 35:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml ChlorameisensäUre-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid, .
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Betamethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-äthyl-5 carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- 10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 36:
    • 25 a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 30 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleaten
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 5 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluorurednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 15 6) -21-iso-butylcarbonat, .
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 20 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäuresster,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 25 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon. 17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolondi-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprodnisolon-17-äthyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    10 Beispiel 37:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
      • 15 1) 0,8 ml Chlorameisensäuromethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäuren-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butyleater,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 16x- oder β-Methylprednisolon-17-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 5 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 10 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluol-25 sulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthyl- carbonat (RF ∃ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 38:
    • a) In gleicher Welse, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder ß-Dimethylprednisolon-17-äthyl-5 carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechiorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopontylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat, '
      • 6) -21-iso-butylcarbonat.
      • 35 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbo- nat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α-oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-20 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-diäthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- . oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 30 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 39:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor,16αmethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) O,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9α-Chlor,16α-methvl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat
      • 20 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,- 16α-Methyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl- 15 di-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthyl- carbonat (RF =≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 40:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclcpentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      5 Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 15 7) -21-acetat,
      • 8)-21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 20 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 35 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9x-Chlor-prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF ≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
      • 5 Anschließerid wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-äthyl- carbonat (RF ≅0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 41:
    • 10 a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 15 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-nbutylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 20 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 25 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 30 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 35 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 5 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 10 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel.2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach 15 dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-20 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. 30 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 42: 35
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5 5) 1,0 ml Chloramoisensäure-iso-propylester,
      • , 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäürochlorid,
      • 10 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 1512) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednison-17-n-proDylcarbonat-21-methylcarbonat
      • 20 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 25 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 30 10) -21-valerat,
      • 11)-21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 5 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-n-propylorthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. 15 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 20
    Beispiel 43:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a ) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit 25
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 5 1) Cortison-17-n-Dropylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 10 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 15 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 20 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfon-25 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 30 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus Cortison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-npropyl-carbonat (RF ≅ 0,4) 5 hydrolisiert.
    Beispiel 44:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 10 werden 1 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 15 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 20. 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 25 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 30 1) Cortisol-17-n-propylcarbonat-21-methylearbonat.
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 35 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat, 511) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzalsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 2CCortisol-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-n-propyl-25 orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 30 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 45:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g'Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,.
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      15 Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Belomethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 20 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 25 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-prapylcarbonat mit Methan-35 sulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Heclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimciare Menge des p-Toluolaulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethaaon-1?-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 5-21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 10 aus Beclomethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 15 1 c) beschrieben, zu Heclomethason-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 46:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethyleater,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameiasnaäure-iso-butylester,
      • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 3511) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6-Fluordexametha5on-17-n-propylcarbonat-21-methvieArbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 54) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat, .
      • 10 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 15 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylearbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexa- methason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
      • 25 Wird anstatt des Methanaulfonsäurechlorida eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbonzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entaprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-30 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethason- 35 di-n-propyl-orthocarbonaty RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-n-propyl- carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 47:
    • a) In gieicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-prapylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Betamethason-17-n-lcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbönat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -(21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 10 nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-15 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamcthason-17-n-propylcarbonat-21-proluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • 20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat herge-25 stellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 30
    Beispiel 48:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit 35
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbanat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluur- prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfönsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfant säurechlorids eingesetzt, so erhält man das eritsprechende; 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-prednisolon- 10di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- 15 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor-prednisolan-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 49:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-prapyl- carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 25 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleater,
      • 30 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 35 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • -12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des est Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 16α- oder ß-Methvl-orednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat, 5 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat.
      • 10 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 15 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cycloprapancarbonsäureester,
      • 12)-21-cyclopentylpropionat.
    • 20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α. oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufge-25 arbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aua Äther das 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.
      • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolaulfonsäurs- oder des p-Chlorbenzolaulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-35 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolaultonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 10
    Beispiel 50:
    • a) in gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-15 carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 20 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 30 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende 35
      • 1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-prorylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlarbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α, oder β-Dimethyl-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon 17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 51:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-5 carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      25 Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9α-Chlors, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 30 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4). -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 35
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufge-10 arbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 15 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-20 carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16αmethylprednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF, ≅ 0,6) wird gemäß 25 DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-30 17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 52:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      15 Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat, . 20 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 25 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-predniaolon-17-n-propylcarbonat mit 35 Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methanaulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-n-Propyl-carbonat-21-p-toluolsulfonat 5 bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-Prednisoiondi-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 10 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 53:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid, 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und sufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • .2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 5 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 10 8) -21-propionat,
      • 9) -21-bütyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 15 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-butyl- carbonat-21-methanaulfonat, 25
      • Wird anstatt des Methanaulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolaulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 30 Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsaulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-35 (n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird erstores in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 54:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 5 werden 1 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      25 Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-prbpylcarbonat,
      • 30 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butyocarbonat,
      • 7) -21-äcetat,
      • 35 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat.
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach 10 dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-15 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • 20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 . aus Prednison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. 25 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert. 30
    Beispiel 55:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit 35
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure -n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid, 5 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, .
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 10 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 15 1) Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 20. 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 25 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat. 30
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfon-35 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 5 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 10 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 56:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat, 5 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 10 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 15 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit Methansulfoisäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-butylcarbo- nat-21-methansulfonat.
      • 25 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-30 chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di(n-butyl)-35 orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-butyl-carbonat
      • (RF = 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 57:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 5 werden 1 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyloster,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und sufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende 25
      • 1) Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 30 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 35 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 10 nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-15 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • 20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-(n-butyl)-arthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat 25 hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 58:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      15 Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 20 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 25 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11)-21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 35 werdon 3 g 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-5 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • 10 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethason- di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-butyl-15 orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a-Fluordexamethason-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert. 20
    Beispiel 59:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 25 werden 1 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • -9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechloridstatt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 5 1) Betame thason-17-butylcarbonat-21-methylcarbonat,u
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 15 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 20 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfon-25 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
      • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason- di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 5 Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    10 Beispiel 60:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluorprednisolan-17-n-butylcarbonat mit 15
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuromethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 30 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 35 1) 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) .·21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylearbcnat,
      • 7) -21-acetat,
      • 5 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 10 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel.2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat mit 15 Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent- sprechende 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-25 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolon- di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 30 1 668 079 aus 6α-Fluorprednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 35 Beispisl 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 61:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder B-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat 5 mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 15 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 25 1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonait,
      • 30 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 35 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. 10 Man erhält nach.dem Kristallisieren aus Äther das l6α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 15 Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 20
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder ß-Methyl- prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder ß-Methyl-prednisolon und 25 Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder ß-Methyl-prednisolon- 30 17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 62:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester, 5 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • , 7) 0,8 ml Acetylchlorid, .
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 20 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 25 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 30 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cycloprapanoarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21- methansulfonat.
      • 5 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechen-10 de 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α,16α- oder ß- 15 Dimethyl-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-20 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    25 Beispiel 63:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat 30 mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, 35
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlarameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 5 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. 10

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9α-Chlor,16α-methyl-prednisalon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 15 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 20 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 25 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • 30 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α0-methyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und auf-35 gearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,16α-Methyl-Prednisolon-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-5 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl-10 prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-Methyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 64:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet,

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 9αChlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 5 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 10 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 15 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. 25 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 30 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. r21-p-chlorbenzqlsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolon 35 di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP ' 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-butyl-butyl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- spiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert. 5
    Beispiel 65:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit
      • 10 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 15 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 20 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid, .
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 25 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat
      • 30 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat, 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -27-acetat, -21-acotat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 5 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfon- säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
      • 15 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat 20 bzw. -21-p-chlorbenzolsulforiat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-25 valeryl-orthocarbonat. (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 09 aus Prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat bergestllt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-valeryl-30 carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 66:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g Prednison-17-valerylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 15 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Prednison-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 20 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 20
    Beispiel 67:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-valerylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisenpäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Cortison-17-valervlcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 15 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 20 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-valerylcarbonat mit Methansulfon- säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
      • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellte. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 68:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 10 werden 1 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 20 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 25 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 35 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 5 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
      • Wird arstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfou- säure clorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das fur die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-valeryl- ortho carbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschleßend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0.4) hydrolisiert.
    Beispiel 5:
    • a) In glenher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden
      Figure imgb0017
      g Beclomethason-17-valerylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • 10 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethasondi-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat her-15 gestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-valeryl- 20 carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 70:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondi-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17- valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 10
    Beispiel 71:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-valerylcarbonat mit 15
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester.
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbönsäurechlorid und
      • 30 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 35 1) Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-valeryl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17- valerylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason- 30 di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-valeryl- carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 72:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 5 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 10 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbona
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 25 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonät,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 35 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, worden 3 g 6α-Fluor-predniselon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-5 prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • 15 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-valeryl- 20 orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor-prednisolon-17- 25 valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 73:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl-30 carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent- sprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl- 5 carbonat-21p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte-16α- oder ß-Methyl-10 prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder ß-Methyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 15 Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4 hydrolisiert.
    20 Beispiel 74:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl-25 carbonat mit
      • 1) ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propiansäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) 6α 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-yaleryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder ß- 5 Dimethyl-prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
      • 10 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    15 Beispiel 75:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-20 carbonat mit carbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 25 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende.
      • 1) 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 5 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 10 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 15 9.) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    • 20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und auf- 25 gearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-Prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
      • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-35 carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw.-21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor, 16α-methyl- prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6 wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisoion und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
      • 5 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 10
    Beispiel 76:
    • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 30 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

      Man erhält jeweils das entsprechende
      • 35 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbori
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat,
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropanearbonsäureester,
      • 10 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
      • 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent-25 sprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-predni-30 solon-di-valeryl-orthocerbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
      • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 35 Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    Beispiel 77:
  • 6 g 6, 16α-Dimethyl-4,6-pregnadien-11β-17α, 21-triol-3,2-c -2 -phenylpyrazol (= Bimedrazol, diese Abkürzung wird auch im folgenden für diese vollständige Nomeklatur benutzt) werden in 125 g abs. Dioxan gelöst und nacheinander mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 16,5 ml Tetra- äthylorthocarbonat versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei 20°C fügt man zur Neutralisation'der Säure einige Tropfen Pyridin hinzu, gießt in Wasser ein, wobei ein Öl ausfällt, das über ein Faltenfilter abfiltriert wird. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält 7,9 g Bimedrazol-17,21-di- äthylcarbonat als Schaum.
    • IR (KBr): 3560, 3400, 2980, 2930, 2880, 1720, 1595, 1500, 1200, 1130, 1035, 755 em-1
    • UV (CH3OH):λmax1= 213 m/u (ε = 20600) λmax1 = 280 m/u (ε = 17100)
    • DC: (Laufmittel: Methylenehlorid/Methanol = 19 : 1,1 entwickelt) Rf = 0,45 (Reaktionsprodukt) Rf = 0,10 (Ausgangsprodukt Bimedrazol)
    Beispiel 78:
  • a) Eine Lösung von 3 g Bimedrazol-17,21-diäthylorthocar- bonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Bimedrazol-17-äthylcarbonat vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1,5 ml Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH = 5 gebracht worden war, wobei ein amorpher Niedersehlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Dispergieren 2,8 g amorphes Bimedrazol-17-äthyl-carbonat.
  • IR: 3420 - 3500 (breit), 2940, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 760 cm-1 DC: Rf = 0,25 UV:λmax1 = 312 m/u (= 20600) λmax2 = 280 m7u (= 17100)
    • Beispiel 79:
    • a) In gleicher Weise wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit
      • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester
      • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester
      • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
      • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
      • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
      • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
      • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
      • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
      • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
      • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
      • 11) 1 ml Cyclocarbonsäurechlorid und
      • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
      • 1) Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
      • 2) -21-äthylcarbonat,
      • 3) -21-n-propylcarbonat,
      • 4) -21-n-butylcarbonat, .
      • 5) -21-iso-propylcarbonat,
      • 6) -21-iso-butylcarbonat,
      • 7) -21-acetat,
      • 8) -21-propionat,
      • 9) -21-butyrat,
      • 10) -21-valerat,
      • 11) -21-cyclopropanearbonsäureester,
      • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    • b) in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man er- hält nach dem Kristallisieren aus Äther das Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
      • Wird anstatt des Methansulfonsäurechorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    Beispiel 80:
  • In gleicher Weise, wie oben beschrieben, werden aus Bimedrazol-17-n-propylcarbonat (Darstellung: Bimedrazol + Tetra-n-propyl-orthocarbonat statt Tetraäthylorthocarbonat ergibt zunächst das amorphe Bimedrazol-17,21-di-n-propylorthocar- bonat, das dann analog in Eisessig/Wasser selektiv solvolysiert wird) die entsprechenden -21-carbonsäureester, -21-carbonate sowie -21-sulfonsäureester, dargestellt.
    • Beispiel 81:
  • Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 8 ml abs. Pyridin gibt man bei 20°C 1 ml Chloressigsäureanhydrid. Nach etwa 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Kochsalz enthaltendes Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum liefert nach Umkristallisation aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-äthylcarbo- nat-21-chloracetat vom Schmp. 209°C:
    • IR: 3460, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 cm-1 MS: M+ = 540
  • Werden anstelle des Dexamethason-17-äthylcarbonats das Cortisol-, Cortison-, Prednisolon-, Prednison-, 6α-Methylprednisolon-, 6α-Fluor-prednisolon-, Betamethason-, Beclomethason-, 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-, 9α-Fluor-dexamethason-17-äthylcarbonat in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reatkionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 21-Chloracetate der oben angeführten Corticoid-17-äthylcarbonate.
  • Werden anstelle des Dexamethason- und der anderen oben angegebenen Corticoid-17-äthylcarbonate die homologen Corti- coid-17-n-propylöcarbonate in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden Corticoid-17-nipropylcarbonat-21-chloracetate.
    • Beispiel 82:
  • Zu einer Lösung von 2,5 g Dexamethason-17,21-bis-[äthyl- carbonat 7 (hergestellt nach Beispiel 2) in 75 ml Aceton P.A. werden bei 0°C und unter Rühren 2 ml einer CrO3-Oxy- dationslösung (Herstellung: 13,36 g CrO3 werden in 30 ml Wasser gelöst; unter Eiskühlung läßt man dazu 11,5 ml konz. Schwefelsäure zutropfen; anschließend füllt man auf 50 ml auf) zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1,5 Stunden Rühren bei 20°C gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, das eine zur Neutralisation erforderliche Menge Pyridin oder Alkalicarbonat enthält, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum wird aus Aceton/ Diisopropyl-äther umkristallisert und ergibt 2,1 g 11-Dehy- drodexamethason-17,21-bis-[äthylearbonat] vom Schmp. 212°C.
  • IR: 1720 - 1735, 1660, 1625, 1280, 1260 cm-1, keine Bande im Bereich um 3420 cm-1 (OH) mehr vorhanden MS: M+ = 533,5
  • Werden anstelle des Dexamethosan-17,21-bis-[äthyl- carbonat] jeweils die in den vorausgegangenen Beispielen dargestellten Corticoid-17-alkylearbonate, die im 11-Stellung eine Hydroxyl- und in 21-Stellung entweder eine Alkylcarbonat- oder Alkylcarbonsäureester- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureestergruppe aufweisen, in die eben beschriebene Oxydationsreaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 11-Dehydro-corticoid-17-alkylcarbonat -21-alkylcarbonate, bzw. -21-alkylcarbonsäureester, bzw. -21-alkylsulfonsäureester, bzw. -21-arylsulfonsäureester.

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel
Figure imgb0018
worin bedeuten:
A die Gruppierungen
Figure imgb0019
oder, falls in 9,11-Stellung eine Doppelbindung
vorhanden ist, C - H
Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,
R1 Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II
Figure imgb0020
worin R4 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit i - 10 C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 - 4 steht oder R , falls n ≠ 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel
Figure imgb0021
darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffston ainen gesättigten Heterozyklus mit 5 - 7 Gliedern darstellen oder R1 einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III
Figure imgb0022
in der n und R4 die genannte Bedeutung haben, wobei R4 ≠ H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten.kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV
Figure imgb0023
in der R5 C1-C4-Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten, R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen und
R3 Wasserstoff, α- oder ß-ständiges Methyl, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylgruppe
und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können und worin
Figure imgb0024
ein an den Positionen 2 und 3 des 3-Desoxosteroidgerüstes annelierter Pyrazolring bedeutet, der gegegebenenfalls an einem der beiden N-Atome eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann.
2. Verfahren zur Herstellung von Corticoid-17-alkylcarbonaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Corticosteroid-17,21-dialkylorthocarbonate der Formel
Figure imgb0025
in der A, Y, Z,
Figure imgb0026
 R 2 und B3 die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 9,11-Stelluing zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können
zu Steroid-17-monoalkylcarbonaten der Formel III hydrolisiert
Figure imgb0027
und diese dann in 21-Stellung mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden mit dem Rest
Figure imgb0028
oder mit Halogenameisensäureestern mit dem Rest
Figure imgb0029
oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden mit dem Rest
Figure imgb0030
wobei R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Steroid-17-alkylcarbonaten der Formel I umsetzt, und falls R1 ≠ H ist, gegebenenfalls eine OH-Gruppe in 11-Stellung nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert.
3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Darreichungsform bringt.
4. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I bei der Bekämpfung von entzündlichen Dermatosen.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004975A2 (de) * 1978-04-25 1979-10-31 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen
FR2486529A1 (fr) * 1980-07-10 1982-01-15 Otsuka Pharma Co Ltd Steroides doux anti-inflammatoires et medicament contenant ces substances
EP0104746A1 (de) * 1982-08-30 1984-04-04 The Upjohn Company 21-Hydroxy-corticosteroid Esters und Zusammenstellungen die sie enthalten
EP0136586A2 (de) * 1983-09-07 1985-04-10 Mitsubishi Kasei Corporation Korticoidderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0266719A1 (de) * 1986-11-06 1988-05-11 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Prednisolon-17-ethylcarbonat durch Umlagerung von Prednisolon-21-ethylcarbonat
EP0470617A2 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Hoechst Aktiengesellschaft In 17-Stellung substituierte Corticoid-17-alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0640616A2 (de) * 1993-08-27 1995-03-01 Hoechst Aktiengesellschaft Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21-(O)-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0646593A1 (de) * 1993-10-05 1995-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4456602A (en) * 1982-08-23 1984-06-26 The Upjohn Company Amine containing ester prodrugs of corticosteroids
JPS6056997A (ja) * 1983-09-07 1985-04-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法
AU572589B2 (en) 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
PT78973A (en) * 1984-07-25 1984-08-01 Joao Emerico Villax New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid
US20060229258A1 (en) * 2003-07-30 2006-10-12 Daniela Serikaku Steroidal compositions containing hydroxycarboxylic acids and methods of using the same
WO2005021515A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
EP1694655A2 (de) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesteraseinhibitoren
EP1934219A1 (de) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituierte pyrazolo-[3,4-b]-pyridine als phosphodiesterase-inhibitoren
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
BRPI0617673C1 (pt) * 2005-10-19 2012-05-22 Ranbaxy Lab Ltd composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv
EP2066661A2 (de) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesteraseinhibitoren
KR20090069309A (ko) * 2006-09-22 2009-06-30 랜박시 래보러터리스 리미티드 포스포디에스터라제 타입-ⅳ의 저해제
CN101200484B (zh) * 2006-12-13 2010-12-08 天津天药药业股份有限公司 一种甾体开环物的生产工艺方法
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
PT2124944E (pt) 2007-03-14 2012-05-17 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de fosfodiesterase
EP2207788A1 (de) * 2007-10-04 2010-07-21 AstraZeneca AB Steroidale [3,2-c]pyrazolverbindungen mit glucocorticoidaktivität
JP2011507836A (ja) * 2007-12-20 2011-03-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ グルココルチコステロイド受容体アゴニストとして作用するステロイド誘導体
EP2111861A1 (de) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Zusammensetzungen von Phosphodiesterase-IV-Hemmern
UY32521A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias
UY32520A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
UY32523A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides
UY32525A (es) * 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides
UA111867C2 (uk) * 2011-11-11 2016-06-24 Аллерган, Інк. ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ПОХІДНИХ 4-ПРЕГНЕН-11β-17-21-ТРІОЛ-3,20-ДІОНУ
CN102964414A (zh) * 2012-12-14 2013-03-13 中国科学院上海有机化学研究所 17位甾体羧酸酯的合成方法
CN110684068A (zh) * 2018-07-04 2020-01-14 成都文帆生物医药研发有限公司 一种制备泼尼卡松中间体的方法
CN116023425B (zh) * 2023-03-28 2023-06-20 南京师范大学 曲安西龙衍生物及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558675A (en) * 1969-06-30 1971-01-26 Merck & Co Inc Steroid carbonates and process
LU68212A1 (de) * 1972-08-11 1973-10-16

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195748B (de) * 1961-06-24 1965-07-01 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden
US3422193A (en) * 1966-08-11 1969-01-14 Schering Corp 17-mono esters of corticoids
DE1668079B2 (de) * 1968-01-18 1976-09-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558675A (en) * 1969-06-30 1971-01-26 Merck & Co Inc Steroid carbonates and process
LU68212A1 (de) * 1972-08-11 1973-10-16

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004975A2 (de) * 1978-04-25 1979-10-31 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen
EP0004975A3 (en) * 1978-04-25 1979-11-14 Hoechst Aktiengesellschaft 17-alkylcarbonates of corticoids, process for their preparation and their use as medicines against dermatoses
US4377575A (en) * 1978-04-25 1983-03-22 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture
FR2486529A1 (fr) * 1980-07-10 1982-01-15 Otsuka Pharma Co Ltd Steroides doux anti-inflammatoires et medicament contenant ces substances
EP0104746A1 (de) * 1982-08-30 1984-04-04 The Upjohn Company 21-Hydroxy-corticosteroid Esters und Zusammenstellungen die sie enthalten
EP0136586A3 (en) * 1983-09-07 1986-01-29 Mitsubishi Chemical Industries Limited Novel corticoid derivatives and process for production thereof
EP0136586A2 (de) * 1983-09-07 1985-04-10 Mitsubishi Kasei Corporation Korticoidderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0266719A1 (de) * 1986-11-06 1988-05-11 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Prednisolon-17-ethylcarbonat durch Umlagerung von Prednisolon-21-ethylcarbonat
EP0470617A2 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Hoechst Aktiengesellschaft In 17-Stellung substituierte Corticoid-17-alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0470617A3 (en) * 1990-08-10 1992-04-01 Hoechst Aktiengesellschaft 17-substituted corticoid-17-alkylcarbonates, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU646066B2 (en) * 1990-08-10 1994-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17-alkylcarbonates substituted in the 17-position process for their preparation and pharmaceuticals containing them
EP0640616A2 (de) * 1993-08-27 1995-03-01 Hoechst Aktiengesellschaft Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21-(O)-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0640616A3 (de) * 1993-08-27 1995-06-28 Hoechst Ag Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21-(O)-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
EP0646593A1 (de) * 1993-10-05 1995-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA1118411A (en) 1982-02-16
ZA784417B (en) 1979-08-29
AU3861178A (en) 1980-02-07
DK154145B (da) 1988-10-17
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DK154145C (da) 1989-02-27
JPS5436248A (en) 1979-03-16
DE2735110A1 (de) 1979-02-15
HU182732B (en) 1984-03-28
EG13560A (en) 1981-12-31
EP0000742B1 (de) 1982-05-12
AT372093B (de) 1983-08-25
ES472147A1 (es) 1979-03-16
US4242334A (en) 1980-12-30
IT1097652B (it) 1985-08-31
IT7826424A0 (it) 1978-08-02
ATA564578A (de) 1983-01-15
DE2861809D1 (en) 1982-07-01
DK344978A (da) 1979-02-05

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