EP0000742A1 - Corticoids-17-alkylcarbonates, process for their preparation and preparations containing them - Google Patents

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EP0000742A1
EP0000742A1 EP7878100524A EP78100524A EP0000742A1 EP 0000742 A1 EP0000742 A1 EP 0000742A1 EP 7878100524 A EP7878100524 A EP 7878100524A EP 78100524 A EP78100524 A EP 78100524A EP 0000742 A1 EP0000742 A1 EP 0000742A1
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EP
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acid chloride
methyl
chloroformate
prednisolone
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Werner Dr. Fritsch
Hans Georg Dr. Alpermann
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Hoechst AG
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    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Definitions

  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter is preferably , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as, for example, p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic, nitric acid used.
  • a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter is preferably , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as, for example, p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic
  • water or / and inert organic solvents such as alcohols, linear or cyclic ethers, esters, dialkylformamides, dialkylsulfoxides or hexamethylphosphoric acid triamide, for dilution, often in addition to the dilution effect a catalytic or regioselective effect in the direction of the desired course of the reaction is brought about.
  • the course of the reaction in the desired direction is expediently followed by thin-layer chromatography. It is advantageous to terminate the reaction by neutralizing, for example, with dilute ammonia or adjusting the pH to above 7 if the thin-layer diagram, after optimal formation of the desired steroid-17-monoalkylcarbonate-21-hydroxy compounds, isometrized to their undesired steroid -17-Hydroxy-21- monoalkyl carbonate compounds.
  • the corticoid-17,21-orthoalkylcarbonate is preferably dissolved in a carboxylic acid, such as, for example, in acetic acid or propionic acid, preferably about 0.1 to 1% water is added and the mixture is left at a temperature of 0 for up to about 8 hours ° react to the boiling point of the acid or solvent used.
  • a carboxylic acid such as, for example, in acetic acid or propionic acid
  • the reaction mixture is stirred into water or saline, neutralized, for example, with aqueous ammonia or another weak base, either the precipitate is suctioned off or extracted in the usual way with organic solvents, evaporates, recrystallizes the products obtained and chromatographs them, if starting material or 21-alkyl carbonate is still detectable in the TLC diagram, if necessary on silica gel or aluminum oxide.
  • the steroid component is dissolved in an inert solvent, such as, for example, in an ether, such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, or optionally halogenated hydrocarbon, such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • an ether such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme
  • optionally halogenated hydrocarbon such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents.
  • a tertiary base such as pyridine, quinoline, triethylamine or dimethylaniline are added. You can also use an organic base such as sodium bicarbonate or calcium carbonate to remove the acid.
  • 1 to 200 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, of one of the above-mentioned acylating agents, optionally dissolved in one of the above-mentioned solvents, are added dropwise at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C. and 25 0 C, too.
  • the reaction mixture is then left to stand for from one to 120 hours at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 0 ° C. and 25 ° C.
  • reaction mixture For working up, the reaction mixture is poured into water, to which sodium bicarbonate has optionally been added, the reaction products generally precipitating out in crystalline form, often only after prolonged standing.
  • reaction products that remain oily are enriched by shaking with a suitable extractant and evaporation. , 'If necessary, be separated by recrystallization or by chromatography or purified the reaction products can. Intensive digestion is often sufficient, in one that dissolves the reaction product as little or as little as possible organic solvents, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, for further purification of the reaction products.
  • a hydroxy group in the 11-position can optionally be oxidized to the keto group by customary methods. This oxidation is preferably carried out with chromium trioxide in an acidic medium and in an inert organic solvent.
  • the process products have valuable pharmacological properties. They have a particularly strong local and topical anti-inflammatory activity and in some cases show an advantageous ratio of local to systemic anti-inflammatory activity, as can be derived from standard pharmacological tests.
  • the process products can be used in veterinary and human therapy for the treatment of inflammatory intestinal disorders of various origins in the form of suspensions, ointments, creams, sprays, etc. When applied topically, they can be in the form of crystal suspensions - e.g. with intra-articular injection. It should be emphasized as particularly advantageous for the local and topical form of therapy that, due to their favorable ratio of local to systemic antiphlogistic effect, the process products can cause practically only minor systemic side effects even with high-dose and long-lasting therapy. In addition, the process products used have a significantly better acid stability than the cyclic cortocoid-17,21-orthocarbonates on which they are based. This fact is of crucial importance for the safe and therapy-rich application of the products according to the invention.
  • ointments, creams, suspensions, etc. with a concentration of 0.01 to 2 (wt.) %, used in topical administrations in the form of local (non-systemic) injections doses from 0.1 mg to 100 mg.
  • the IR spectra (in KBr) are recorded with the Perkin-Elmer 521 grating spectrophotometer. Only the characteristic bands are listed.
  • the UV spectra (in methanol) were recorded using the Beckman DK 1 A spectrophotometer.
  • the mass spectrometric investigations (MS) are carried out using the MS 9 device (AEI).
  • the above substance is dissolved in 60 ml of absolute pyridine and, after cooling to 0 °, 2.3 ml of propionic acid chloride 10 are added. After 1 hour at 0 ° and a further hour at 20 °, the reaction mixture is stirred into 500 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is then extracted with 15 methylene chloride, the organic phase washed neutral with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The 4.95 g of crude 6 ⁇ -fluoro-prednisolone-17 ⁇ -ethylcar-20bonate-21-propionate obtained can be purified as follows.
  • the 6 ⁇ -methyl-prednisolone-17 ⁇ , 21-diethyl carbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP 16 68 079 as follows.
  • a solution of 17 g of Urbason in 600 ml of anhydrous dioxane is stirred for 5 hours at room temperature after the addition of 47.0 ml of tetraethyl orthocarbonate and 1.05 g of p-toluenesulfonic acid. Then the reaction mixture is poured into a solution of 6.0 g of sodium hydrogen carbonate in 4.0 l of water. The mixture is then worked up as described in Example 7. 21.1 g of 6 ⁇ -methyl-prednisolone-17 ⁇ 21-bis- (ethyl carbonate) of mp 109-112 ° are obtained.
  • bimedrazole-17-n-propyl carbonate (representation: bimedrazole + tetra-n-propyl-orthocarbonate instead of tetraethyl orthocarbonate initially gives the amorphous bimedrazole-17,21-di-n-propylorthocarbonate, the then selectively solvolysed analogously in glacial acetic acid / water), the corresponding -21-carboxylic acid esters, -21-carbonates and -21-sulfonic acid esters are shown.
  • the homologous corticoid-17-n-propyl-ocarbonates are used in the reaction, the corresponding corticoid-17-nipropyl carbonate-21-chloroacetates are obtained after the reaction has been carried out analogously and worked up .
  • reaction mixture is poured into water which contains a quantity of pyridine or alkali metal carbonate required for neutralization, extracted several times with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in Vacuum on.
  • the foam obtained is recrystallized from acetone / diisopropyl ether and gives 2.1 g of 11-dehydro-dexamethasone 17,21-bis- [ethylearbonate], mp. 212 ° C.
  • the corticoid 17-alkylearbonates shown in the previous examples which in 11-position have a hydroxyl and in the 21-position either an alkyl carbonate or alkyl carboxylic acid ester or alkyl or arylsulfonic acid ester group, used in the oxidation reaction just described, the corresponding 11-dehydrocorticoid-17 is obtained after an analogous reaction procedure and working up -alkyl carbonate -21-alkyl carbonates, or -21-alkyl carboxylic acid esters, or -21-alkyl sulfonic acid esters, or -21-aryl sulfonic acid esters.

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Abstract

Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von entzündlichen Dermatosen Corticoid-17- Alkylcarbonate der Formel <IMAGE> worin bedeuten: A die Gruppierungen <IMAGE> oder C = O oder, falls in 9,11-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, C - H Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe, R¹ Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II -?-(CH2)n-R<4> (II) worin R<4> Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 C-Atomen oder eien cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit3-8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 -4 steht oder R<4>, falls n ¬= 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel <IMAGE> darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterozyklus mit 5-7 Gliedern darstellen oder R¹ einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III -?-O-(CH2)n-R4 (III) in der n und R<4> die genannte Bedeutung haben, wobei R<4> ¬= H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV <IMAGE> in der R5 C1-C4 Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten, R2 einen verzweigCorticoid-17-alkyl carbonates and process for their preparation and their use in combating inflammatory dermatoses Corticoid-17-alkyl carbonates of the formula <IMAGE> in which: A denotes the groups <IMAGE> or C = O or, if in 9.11- Position there is a double bond, C - HY hydrogen, fluorine or chlorine, Z hydrogen, chlorine, fluorine or a methyl group, R¹ hydrogen, an acyl radical of the formula II -? - (CH2) nR <4> (II) where R <4 > Hydrogen or a straight or branched aliphatic hydrocarbon radical with 1-10 carbon atoms or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-8 carbon atoms and n stands for the numbers 0 -4 or R <4> if n ¬ = 0 is halogen or represents a radical of the formula <IMAGE>, where R 'and R "are identical or different and are hydrogen or alkyl radicals with 1-4 C atoms or R' and R" together with the nitrogen atom represent a saturated heterocycle with 5-7 members or R¹ is a carbonyloxyalkylr est of the formula III -? - O- (CH2) n-R4 (III) in which n and R <4> have the meaning given, where R <4> ¬ = H if n = 0 and only halogen if n = 2-4, or an aliphatic or aromatic sulfonic acid ester of the formula IV <IMAGE> in which R5 is C1-C4 alkyl, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluorine, bromine or chlorophenyl, R2 is a branch

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Steroid-17-alkyicarbona- te der Formel I

Figure imgb0001
worin bedeuten:

  • A die Gruppierungen
    Figure imgb0002
    oder, falls in 9,11-stellung eine doppeloindung vorhanden ist, C - H
  • Y Wasserstoff, Fluor oder Oholr,
  • Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,
  • R1 Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II
    Figure imgb0003
  • worin R4 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 - 4 steht oder R4 2 falls n ≠ 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel
    Figure imgb0004
  • darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterozyklus mit 5 - 7 Gliedern darstellen oder R1 einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III
    Figure imgb0005
  • in der n und R4 die genannte Bedeutung haben, wobei R4 ≠ H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV
    Figure imgb0006
  • in der R5 C1-C4-Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten,
  • R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen und
  • R3 Wasserstoff, oder β-ständiges Methyl, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylgruppe
  • und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können und worin,
    Figure imgb0007
    ein an den Positionen 2 und 3 des 3-Desoxosteroidgerüstes annelierter Pyrazolring bedeutet, der gegegebenenfalls an einem der beiden N-Atome eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann.
The invention relates to new steroid 17-alkyicarbonates of the formula I
Figure imgb0001
 in which mean:
  • A the groupings
    Figure imgb0002
     or, if there is a double bond in the 9.11 position, C - H
  • Y is hydrogen, fluorine or oholr,
  • Z is hydrogen, chlorine, fluorine or a methyl group,
  • R 1 is hydrogen, an acyl radical of the formula II
    Figure imgb0003
  • in which R 4 is hydrogen or a straight or branched aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 10 carbon atoms or a cycloaliphatic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms and n is the numbers 0 to 4 or R 4 2 if n ≠ 0 is halogen or a remainder of the formula
    Figure imgb0004
  • represents, where R 'and R "are identical or different and represent hydrogen or alkyl radicals with 1-4 C atoms or R' and R" together with the nitrogen atom represent a saturated heterocycle with 5-7 members or R 1 is a carbonyloxyalkyl radical of the formula III
    Figure imgb0005
  • in which n and R 4 have the meaning given, where R 4 ≠ H if n = 0 and can only mean halogen if n = 2-4, or an aliphatic or aromatic sulfonic acid ester of the formula IV
    Figure imgb0006
  • in which R 5 is C 1 -C 4 alkyl, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluorine, bromine or chlorophenyl,
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms and
  • R 3 is hydrogen, or methyl, fluorine or a methyl group optionally substituted by one or two fluorine atoms
  • and in which 1,2- and / or 2,3- and / or 6,7- and / or 9,11-position additional double bonds can be present and in which
    Figure imgb0007
     a fused at positions 2 and 3 of the 3-deoxosteroid skeleton means pyrazole ring, the ge can optionally carry a C 1 -C 4 alkyl group or an optionally halogen-substituted phenyl group on one of the two N atoms.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Corticosteroid-17,21-dialkyl- orthocarbonate der Formel

Figure imgb0008

  • in der A, Y, Z
    Figure imgb0009
    R2 und R3 die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/ oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen verhanden sein können
  • zu Steroid-17-monoalkylcarbonaten der Formel III hydrolisiert
    Figure imgb0010
  • und diese dann in 21-Stellung mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden mit dem Rest
    Figure imgb0011
    oder mit Halogenameisensäureestern mit dem Rest
    Figure imgb0012
     oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden mit dem Rest
    Figure imgb0013
    wobei R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Steroid-1-7-alkylcarbonaten der Formel I umsetzt, und falls R1 ≠ H ist, gegebenenfalls eine OH-Gruppe in 11-Stellung nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert.
The invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, which is characterized in that corticosteroid-17,21-dialkyl orthocarbonates of the formula
Figure imgb0008
  • in the A, Y, Z
    Figure imgb0009
     R 2 and R 3 have the meaning given for the formula I, and in which double bonds may also be present in the 1,2- and / or 2,3- and / or 6,7- and / or 9,11-position
  • hydrolyzed to steroid 17-monoalkyl carbonates of the formula III
    Figure imgb0010
  • and this then in the 21 position with carboxylic acid halides or anhydrides with the rest
    Figure imgb0011
     or with halogen formate with the rest
    Figure imgb0012
     or with aliphatic or aromatic sulfonic acid halides with the rest
    Figure imgb0013
     where R 4 and R 5 have the meanings given above, are converted to steroid 1-7-alkylcarbonates of the formula I, and if R 1 ≠ H, an OH group in the 11-position is optionally oxidized to the keto group by customary methods.

Von den für die Reste R2, R4 und R5 genannten Bedeutungen sind die folgenden bevorzugt:

  • Für R2: Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen,
  • Für R4: Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 - 6 C-Atomen oder; falls n ≠ 0 ist, Fluor, Chlor, Brom oder einen Piperidinrest,
  • Für R5: Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl und die anderen für R5 genannten substituierten Phenylreste, wobei die Substituenten jeweils in p-Stellung stehen.
Of the meanings given for the radicals R 2 , R 4 and R 5 , the following are preferred:
  • For R 2 : alkyl with 1 - 5 carbon atoms,
  • For R 4 : hydrogen, alkyl with 1-10 C atoms, cycloalkyl with 3-6 C atoms or; if n ≠ 0, fluorine, chlorine, bromine or a piperidine residue,
  • For R 5 : methyl, ethyl, propyl, phenyl and the other substituted phenyl radicals mentioned for R 5 , the substituents each being in the p-position.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Y und Z nicht Halogen bedeuten.Compounds of the formula I in which Y and Z are not halogen are particularly preferred.

Die als Ausgangssubstanz benötigten Steroid-17 21-Dialkylorthocarbonate der Formel II sind bekannt und können z.B. gemäß der DP-S 16 68 079 hergestellt werden. Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die 17 21-Dialkylorthocarbonate folgender 17 21-Dihydroxysteroide bzw. -corticoide in Betracht:

  • Cortison, Hydroxycortison, Reichsteins Substanz S, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon, 16α- oder 16ß-Methylprednisolon, 9 α-Fluor- oder 9α-Chlor-prednisolon, 16-Methylenprednisolon, 6α,-9α-Difluorpredniso- lon, 6α-Methyl-9α-prednisolon, 6α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16-methyl-prednisolon, 6α-Fluor-16α-methyl- prednisolon, 6α-Fluor-16ß-methyl-prednisolon, 6α-Fluor-16-methylen-prednisolon, 6α, 9α-Difluor-16α-methyl- prednisolon, 6α,9α-Difluor-16β-methyl-prednisolon, 6α, 9α-Difluor-16-methylen-prednisolon, 9α-Fluor-6α, 16α-dimethylprednisolon, 9α, 16α-Difluor-prednisolon, 6α, 9α-Trifluor-prednisolon, 17α,21-Dihydroxy Δ (5)9,(11)-pregnadien-dion-(3,20), 17α,21-Dihydroxy-9β-11β-oxido-Δ4-pregnen-dion-(3,20), 17α,21-Dihy- droxy-9α,11β-diehlor-Δ1,4-pregnadien-dion-(3,20), 17α,21-Dihydroxy-Δ4(5),6(7)-pregnadien-dion-(3,20), Desoxycorticosteron, Corticosteron, 16α-Methyl-cortocosteron, 9α-Fluor-16α-methyl-corticosteron, 6α,9α-Difluor-l6cC-methyl-corticosteron, 6α-Fluor-16α-methyl- corticosteron, 6,16α-2-Dimethyl-4,6-pregnadien-118-17α, 21-triol-[3,2-c]-2'-phenylpyrazol bzw. -2'-p-fluorphenylpyrazol bzw. deren in 9α-Position durch Fluor substituierten Analoge. Ferner kommen solche der genannten Corticoide in Betracht, die anstelle einer 6α-Fluor- und/oder 9α-Fluor- und/oder 11β-Hydroxygruppe ein in entsprechender Konfiguration orientiertes Chloratom aufweisen.'
The steroid 17 21 dialkyl orthocarbonates of the formula II required as starting substance are known and can be prepared, for example, in accordance with DP-S 16 68 079. The 17 21-dialkyl orthocarbonates of the following 17 21-dihydroxysteroids or corticoids are particularly suitable as starting materials:
  • Cortisone, hydroxycortisone, Reichstein's substance S, prednisone, prednisolone, 6α-methylprednisolone, 16α- or 16ß-methylprednisolone, 9 α-fluoro- or 9α-chloro-prednisolone, 16-methylene prednisolone, 6α, -9α-difluoroprednisolone, 6α- Methyl-9α-prednisolone, 6α-fluoro-prednisolone, 9α-fluoro-16α-methyl-prednisolone, 9α-fluoro-prednisolone, 9α-fluoro-16α-methyl-prednisolone, 9α-fluoro-prednisolone, 9α-fluoro-16- methyl-prednisolone, 6α-fluoro-16α-methyl- prednisolone, 6α-fluoro-16ß-methyl-prednisolone, 6α-fluoro-16-methylene-prednisolone, 6α, 9α-difluoro-16α-methyl-prednisolone, 6α, 9α-difluoro-16β-methyl-prednisolone, 6α, 9α- Difluoro-16-methylene-prednisolone, 9α-fluoro-6α, 16α-dimethylprednisolone, 9α, 16α-difluoro-prednisolone, 6α, 9α-trifluoro-prednisolone, 17α, 21-dihydroxy Δ (5) 9, (11) -pregnadiene -dione- (3.20), 17α, 21-dihydroxy-9β-11β-oxido-Δ 4 -pregnen-dione- (3.20), 17α, 21-dihydroxy-9α, 11β-diehlor-Δ 1 , 4 -pregnadiene-dione- (3.20), 17α, 21-dihydroxy-Δ 4 (5), 6 (7) -pregnadiene-dione- (3.20), deoxycorticosterone, corticosterone, 16α-methyl-cortocosterone, 9α-fluoro-16α-methyl-corticosterone, 6α, 9α-difluoro-16cC-methyl-corticosterone, 6α-fluoro-16α-methyl-corticosterone, 6,16α-2-dimethyl-4,6-pregnadiene-118-17α, 21-triol- [3,2-c] -2'-phenylpyrazole or -2'-p-fluorophenylpyrazole or their analogs substituted in the 9α position by fluorine. Also suitable are those of the corticoids mentioned which, instead of a 6α-fluorine and / or 9α-fluorine and / or 11β-hydroxy group, have a chlorine atom oriented in a corresponding configuration. '

In der ersten Reaktionsstufe des Verfahrens, nämlich der protonenkatalysierten Hydrolyse des Steroid-17 ,21-dialkylorthocarbonates zu einer entsprechenden Steroid-17- monoalkylcarbonat-21-hydroxy-Verbindung wird vorzugsweise eine Carbonsäure wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein- oder Adipinsäure, oder eine organische Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluol-, Benzol-, p- oder o-oder m-Chlor- oder -Brom-benzolsulfonsäure oder eine anorganische Säure, wie beispielsweise Salz-, Schwefel-, Kohlen-, Salpetersäure, verwendet. Dabei ist der Reaktionsverlauf zu den gewünschten Steroid-17 -monoalkyl- carbonat-21-hydroxy-Verbindungen umso spezifischer je schwächer die Säure ist, d.h. je näher man im pH-Wert an den Wert 7 heran kommt. Das ist umso überraschender, als beide am Kohlenstoffatom der Orthokohlensäuregruppierung verknüpften Alkoxy-Liganden gleichwertig sind, also nicht, wie beispielsweise bei formal ähnlich strukturierten 17 ,21-Steroid-carbonsäureorthoestern ungleichwertig sind, und auf diese Weise keine den letzteren Liganden zukommenden Regiospezifität hinsichtlich einer bevorzugten Orthoesteraufspaltung entwickeln bzw. induzieren können. Um einen gewünschten pH-Wert mit den genannten Säuren einzustellen, ist es oft zweckmäßig, zum Verdünnen Wasser oder/und inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, lineare oder cyclische Äther, Ester, Dialkylformamide, Dialkylsulfoxyde oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zuzugeben, wobei neben dem Verdünnungseffekt oft ein katalytischer oder regioselekiver Effekt in Richtung des gewünschten Reaktionsverlaufs bewirkt wird.In the first reaction stage of the process, namely the proton-catalyzed hydrolysis of the steroid 17, 21-dialkyl orthocarbonate to a corresponding steroid 17-monoalkyl carbonate-21-hydroxy compound, a carboxylic acid such as, for example, ants, vinegars, propions, butter is preferably , Valerian, oxalic, maleic, fumaric, succinic or adipic acid, or an organic sulfonic acid, such as, for example, p-toluene, benzene, p- or o- or m-chloro- or bromobenzenesulfonic acid or one inorganic acid, such as hydrochloric, sulfuric, carbonic, nitric acid used. The course of the reaction to the desired steroid 17 -monoalkylcarbonate-21-hydroxy compounds is the more specific the weaker the acid, ie the closer the pH value is to 7. This is all the more surprising since both are on the carbon atom of the orthocarbon group linked alkoxy ligands are equivalent, i.e. not, as is the case, for example, with 17, 21-steroid carboxylic acid orthoesters with a similar structure, and in this way cannot develop or induce the regiospecificity of the latter ligands with regard to preferred orthoester splitting. In order to set a desired pH with the acids mentioned, it is often expedient to add water or / and inert organic solvents, such as alcohols, linear or cyclic ethers, esters, dialkylformamides, dialkylsulfoxides or hexamethylphosphoric acid triamide, for dilution, often in addition to the dilution effect a catalytic or regioselective effect in the direction of the desired course of the reaction is brought about.

Der Reaktionsablauf in der gewünschten Richtung wird zweckmäßigerweise durch Dünnschichtehromatographie verfolgt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion durch Neutralisieren beispielsweise mit verdünntem Ammoniak oder Einstellen auf pH-Wert von über 7 abzubrechen, wenn das Dünnschichtdiagramm nach optimaler Bildung der gewünschten Steroid-17 - monoalkylcarbonat-21-hydroxy-Verbindungen auf deren Isometrisierung zu den nicht gewünschten Steroid-17 -hydroxy-21- monoalkylcarbonat-Verbindungen hinweisen.The course of the reaction in the desired direction is expediently followed by thin-layer chromatography. It is advantageous to terminate the reaction by neutralizing, for example, with dilute ammonia or adjusting the pH to above 7 if the thin-layer diagram, after optimal formation of the desired steroid-17-monoalkylcarbonate-21-hydroxy compounds, isometrized to their undesired steroid -17-Hydroxy-21- monoalkyl carbonate compounds.

Vorzugsweise löst man das Corticoid-17,21-orthoalkylcarbo- nat in einer Carbonsäure, wie beispielsweise in Essigsäure oder Propionsäure, setzt vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 % Wasser zu und läßt das Gemisch bis zu ca. 8 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt der verwendeten Säure oder Lösungsmittel reagieren. Wenn im DC-Diagramm eine optimale Bildung des gewünschten Produkts festgestellt worden ist, rührt man das Reaktionsgemisch in Wasser oder Kochsalzlösung ein, neutralisiert beispielsweise mit wässrigem Ammoniak oder einer anderen schwachen Base, saugt entweder den Niederschlag ab oder extrahiert in üblicher Weise mit organischen Lösungsmitteln, dampft ein, kristallisiert die erhaltenen Produkte um und chromatographiert diese, falls im DC-Diagramm noch Ausgangsmaterial oder bereits 21-Alkylcarbonat nachweisbar ist, erforderlichenfalls am Kieselgel oder Aluminiumoxid.The corticoid-17,21-orthoalkylcarbonate is preferably dissolved in a carboxylic acid, such as, for example, in acetic acid or propionic acid, preferably about 0.1 to 1% water is added and the mixture is left at a temperature of 0 for up to about 8 hours ° react to the boiling point of the acid or solvent used. When an optimal formation of the desired product has been determined in the TLC diagram, the reaction mixture is stirred into water or saline, neutralized, for example, with aqueous ammonia or another weak base, either the precipitate is suctioned off or extracted in the usual way with organic solvents, evaporates, recrystallizes the products obtained and chromatographs them, if starting material or 21-alkyl carbonate is still detectable in the TLC diagram, if necessary on silica gel or aluminum oxide.

Die 21-Hydroxygruppe kann, je nachdem ob ein 21-Alkylcarbonat, ein 21-Carbonsäurederivat oder ein 21-Alkyl- oder -Arylsulfonsäureester der zugrundeliegenden Cortocoid-17-alkylcarbonate hergestellt werden soll, mit den dazu üblichen Acylierungsmitteln umgesetzt werden:

  • a) Zur Herstellung von 21-Alkylcarbonaten werden vorzugsweise Chlorameisensäurealkylester der Formel
    Figure imgb0014
    verwendet, in der.R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise wird Chlorameisensäure-methylester, -äthylester, -propylester oder -butylester verwendet.
  • b) Zur Herstellung von 21-Carbonsäureestern werden vorzugsweise entweder Carbonsäurehalogenide der Formel
    Figure imgb0015
    in der Hal Cl, Br oder J darstellt und R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydride der Formel (OC-(CH2)n-R4)20, in der R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, verwendet. Beispielsweise können verwendet werden: Essigsäure-, Propionsäure, Buttersäure-, Valeriansäurechlorid oder -anhydrid, Cyclopropancarbonsäure-, Cyclopentylpropionsäure- oder Önanthsäurechlorid.
  • c) Zur Herstellung von 21-Sulfonsäureestern kommen Sulfonsäurehalogenide der Formel Cl-SO2-R5, in der R5 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, in Frage. Vorzugsweise werden Methansulfonsäure- oder o-, m- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid eingesetzt.
The 21-hydroxy group can, depending on whether a 21-alkyl carbonate, a 21-carboxylic acid derivative or a 21-alkyl or arylsulfonic acid ester of the underlying cortocoid-17-alkyl carbonates should be produced, can be reacted with the acylating agents customary for this purpose:
  • a) For the preparation of 21-alkyl carbonates are preferably chloroformic acid alkyl esters of the formula
    Figure imgb0014
     used in der.R 4 has the meaning given for formula I. Chloroformic acid methyl ester, ethyl ester, propyl ester or butyl ester is preferably used.
  • b) For the preparation of 21-carboxylic acid esters, either carboxylic acid halides of the formula are preferably used
    Figure imgb0015
     in which Hal represents Cl, Br or J and R 4 has the meaning given for formula I, or carboxylic anhydrides of the formula (OC- (CH2) n-R4) 20 in which R 4 has the meaning given for formula I. For example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid chloride or anhydride, cyclopropanecarboxylic acid, cyclopentylpropionic acid or oenanthic acid chloride can be used.
  • c) For the preparation of 21-sulfonic acid esters, sulfonic acid halides of the formula Cl-SO 2 -R 5 , in which R 5 has the meaning given for the formula I, are suitable. Methanesulfonic acid or o-, m- or p-toluenesulfonic acid chloride are preferably used.

Für die zweite Verfahrensstufe löst man die Steroidkomponente in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zur Entfernung der in der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäure setzt man 1 - 1000 Moläquivalente einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin zu. Man kann aber auch eine an organische Base wie.Natriumhydrogencarbonat oder Calciumcarbonat zur Entfernung der Säure benutzen. Anschließend tropft man 1 - 200 Moläquivalente, vorzugsweise 1 - 3 Moläquivalente eines der oben angeführten Acylierungsmittel, gegebenenfalls gelöst in einem der oben angeführten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 250C, zu. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine bis 120 Stunden bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C stehen.For the second process step, the steroid component is dissolved in an inert solvent, such as, for example, in an ether, such as dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, or optionally halogenated hydrocarbon, such as benzene, toluene, cyclohexane, methylene chloride, chloroform or in a mixture of these solvents. To remove the hydrohalic acid formed in the reaction, 1 to 1000 molar equivalents of a tertiary base such as pyridine, quinoline, triethylamine or dimethylaniline are added. You can also use an organic base such as sodium bicarbonate or calcium carbonate to remove the acid. Subsequently, 1 to 200 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, of one of the above-mentioned acylating agents, optionally dissolved in one of the above-mentioned solvents, are added dropwise at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C. and 25 0 C, too. The reaction mixture is then left to stand for from one to 120 hours at a temperature between -40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably between 0 ° C. and 25 ° C.

Bei Verwendung von Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmittel ist es oft von Vorteil, ohne Zusatz von Lösungsmitteln zu arbeiten. Es reicht in der Regel aus, lediglich die organische Base, vorzugsweise Pyridin, dem imn Überschuß angewandten Säureanhydrid zuzufügen.When using carboxylic anhydrides as acylating agents, it is often advantageous to work without the addition of solvents. It is usually sufficient to add only the organic base, preferably pyridine, to the acid anhydride used in excess.

Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, das gegebenenfalls mit Natriumbicarbonat versetzt wurde, wobei die Reaktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, im allgemeinen kristallin ausfallen. ölig gebliebene Reaktionsprodukte werden durch Ausschütteln mit einem geeigneten Extraktionsmittel und Eindampfen angereichert. Die Reaktionsprodukte können, 'falls erforderlich, durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie aufgetrennt oder gereinigt werden. Oft genügt auch intensives Digerieren.in einem das Reaktionsprodukt möglichst wenig oder nicht lösenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Cyclohexan oder einem Gemisch aus diesen Komponenten, zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte.For working up, the reaction mixture is poured into water, to which sodium bicarbonate has optionally been added, the reaction products generally precipitating out in crystalline form, often only after prolonged standing. reaction products that remain oily are enriched by shaking with a suitable extractant and evaporation. , 'If necessary, be separated by recrystallization or by chromatography or purified the reaction products can. Intensive digestion is often sufficient, in one that dissolves the reaction product as little or as little as possible organic solvents, such as diethyl ether or cyclohexane or a mixture of these components, for further purification of the reaction products.

Eine Hydroxygruppe in 11-Stellung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert werden. Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Chromtrioxid in saurem Medium und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.A hydroxy group in the 11-position can optionally be oxidized to the keto group by customary methods. This oxidation is preferably carried out with chromium trioxide in an acidic medium and in an inert organic solvent.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere lokal und topisch sehr stark antiphlogistisch wirksam und zeigen teilweise ein vorteilhaftes Verhältnis von lokaler zu systemischer antiinflammatorischer Wirkung, wie aus pharmakologischen Standardtests hergeleitet werden kann.The process products have valuable pharmacological properties. They have a particularly strong local and topical anti-inflammatory activity and in some cases show an advantageous ratio of local to systemic anti-inflammatory activity, as can be derived from standard pharmacological tests.

Die Verfahrensprodukte können in der Veterinär- und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Darmatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden. Bei topischer Anwendung können sie in Form von Kristallsuspensionen - z.B. bei intraartikulärer Injektion - appliziert werden. Dabei ist als besonders vorteilhaft für die lokale und topische Therapieform herauszuheben, daß die Verfahrensprodukte aufgrund ihres günstigen Verhältnisses von lokaler zu systemischer antiphlogistischer Wirkung auch bei hochdosierter und langanhaltender Therapie praktisch nur geringfügige systemische Nebenwirkungen hervorrufen können. Darüberhinaus weisen die eingesetzten Verfahrensprodukte eine signifikant bessere Säurestabilität auf als die ihnen zugrundeliegenden cyclischen Cortocoid-17,21-ortho- carbonate. Dieser Tatbestand ist für eine sichere und therapiegereichte Anwendung der erfindungsgemäßen Produkte von ausschlaggebender Bedeutung.The process products can be used in veterinary and human therapy for the treatment of inflammatory intestinal disorders of various origins in the form of suspensions, ointments, creams, sprays, etc. When applied topically, they can be in the form of crystal suspensions - e.g. with intra-articular injection. It should be emphasized as particularly advantageous for the local and topical form of therapy that, due to their favorable ratio of local to systemic antiphlogistic effect, the process products can cause practically only minor systemic side effects even with high-dose and long-lasting therapy. In addition, the process products used have a significantly better acid stability than the cyclic cortocoid-17,21-orthocarbonates on which they are based. This fact is of crucial importance for the safe and therapy-rich application of the products according to the invention.

Bei äußerlicher Behandlung werden Salben, Cremes, Suspensionen usw. mit einer Konzentration von 0,01 bis 2 (Gew.-) %, bei topischen Verabreichungen in Form von lokalen (nicht-systemischen) Injektionen Dosierungen von 0,1 mg bis 100 mg verwendet.With external treatment, ointments, creams, suspensions, etc. with a concentration of 0.01 to 2 (wt.) %, used in topical administrations in the form of local (non-systemic) injections doses from 0.1 mg to 100 mg.

Zu den im folgenden aufgeführten Beispielen sind die nachstehenden allgemeinen Bemerkungen zu machen:

  • Die Schmelzpunkte werden im Apparat nach Tottoli (Fa. Büchi) bestimmt und sind nicht korrigiert.
The following general remarks should be made regarding the examples listed below:
  • The melting points are determined in the apparatus according to Tottoli (Büchi) and are not corrected.

Die IR-Spektren (in KBr) werden mit dem Gitterspektrophotometer Perkin-Elmer 521 aufgenommen. Es werden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt. Die Aufnahme der UV-Spektren (in Methanol) erfolgte mit dem Spektralphotometer Beckman DK 1 A. Die massenspektroskopischen Untersuchungen (MS) werden mit dem Gerät MS 9 (Fa. AEI) durchgeführt.The IR spectra (in KBr) are recorded with the Perkin-Elmer 521 grating spectrophotometer. Only the characteristic bands are listed. The UV spectra (in methanol) were recorded using the Beckman DK 1 A spectrophotometer. The mass spectrometric investigations (MS) are carried out using the MS 9 device (AEI).

Für die Dünnschichtchromatographie (DC) dienten Fertigplatten Kieselgel F254 (Fa. Merck).Ready-made plates of silica gel F 254 (from Merck) were used for thin-layer chromatography (TLC).

Wenn nicht anders angegeben, wurde als Laufmittel Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 benutzt. Es wurde jeweils einmal entwickelt. Die Flecken wurden durch Besprühen mit 10 %-iger methanolischer Schwefelsäure sowie durch Erhitzen auf 100°C sichtbar gemacht. Die Rf-Werte sind immer nur relativ zu verstehen. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60, Korngröße 0,063 - 0,2 mm (Fa. Merck) verwendet.Unless otherwise stated, methylene chloride: methanol = 19: 1 was used as the eluent. It was developed once. The stains were made visible by spraying with 10% methanolic sulfuric acid and by heating to 100 ° C. The R f values are always only to be understood relatively. Silica gel 60, particle size 0.063-0.2 mm (from Merck) was used for column chromatography.

Beispiel 1:Example 1:

  • a) Eine Lösung von 3 g Dexamethason -17,21-diäthylortho- carbonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22° C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Dexamethason-17-äthylcarbonat.vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1.5 1 Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH=5 gebracht worden war, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Nach dem Abfiltrieren Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Digerieren 1,8 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 154° (Tottoli). Das zurückgebliebene wässrige Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein schaumiger Rückstand zurück, der aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht wird und weitere 1,2 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 152° ergibt. Beide Präparationen 1,8 + 1,2 g werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.
    • Schmp. 156° C (Tottoli)
    • Charakter. IR-Banden: 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, 1265 cm-1
    • Massensprektrum: Mol-Gew. Peak bei M⊕ : 464
    • DC: Rf = 0,43
    • (CH2Cl2 : CH3OH = 19 : 1)
    a) A solution of 3 g of dexamethasone -17,21-diethylorthocarbonate in 120 ml of glacial acetic acid and 0.6 ml of water is left to stand at 22 ° C. for 5 hours. A TLC check showed that an optimal amount of the desired dexamethasone-17-ethyl carbonate was present after this time. The reaction mixture is poured into 1.5 l of water, which had been brought to pH = 5 with ammonia solution, a crystalline precipitate being formed. After filtering, washing with water and drying, 1.8 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate of mp. 154 ° (Tottoli) are obtained after digestion. The remaining aqueous filtrate is extracted with methylene chloride. After the solvent has been distilled off, a foamy residue remains, which is crystallized from diisopropyl ether and gives a further 1.2 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate, mp. 152 °. Both preparations 1.8 + 1.2 g are combined and recrystallized from ethanol.
    • Mp 156 ° C (Tottoli)
    • Character. IR bands: 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, 1265 cm -1
    • Mass spectrum: mole weight Peak at M ⊕ : 464
    • DC: R f = 0.43
    • (CH 2 Cl 2 : CH 3 OH = 19: 1)
  • b) Eine Lösung von 4 g Dexamethason-17,21-dimethylortho- carbonat in 250 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird 15 Min. bei 200 C stehengelassen und danach in 2,5 1 halbgesättigten Kochsalzlösung eingerührt. Nach analoger Aufarbeitung und Weiterbehandlung wie unter Beispiel 1) a) angegeben, erhält man 3,2 g Dexamethason-17-methylcarbonat vom Schmp.
    • Massenspektrum: M+ : 450
    • Charakter. IR-Banden:
    • DC: Rf = 0,42
    b) A solution of 4 g of dexamethasone 17,21-dimethylortho- carbonate in 250 ml of glacial acetic acid and 1 ml of water is left standing for 15 min. at 20 0 C and then stirred into 2.5 1 half saturated brine. After working up and further processing analogously to that indicated in Example 1) a), 3.2 g of dexamethasone-17-methyl carbonate are obtained from the mp.
    • Mass spectrum: M + : 450
    • Character. IR bands:
    • DC: R f = 0.42
  • c) Eine Lösung von 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-propyl)- orthocarbonat in 280 ml Eisessig und 1,2 ml Wasser wird 5 Stunden bei 20° C stehengelassen und auf 4 1 halbge- 5 sättigte Kochsalzlösung gegossen. Man dekantiert von der öligen Ausfällung ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 3,3 g Dexamethason-17-n-propylacrbonat 10 als amorphen Schaum, der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktionen eingesetzt wird.
    • Charakter. IR-Banden: 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm-1
    • Massenspektrum: M + = 476
    • 15 DC : Rf = 0,42
    c) A solution of 4.5 g of dexamethasone-17,21-di- (n-propyl) orthocarbonate in 280 ml of glacial acetic acid and 1.2 ml of water is left to stand at 20 ° C. for 5 hours and saturated to 4 1 5 Poured saline. Decant from the oily precipitate, take up the oil in methylene chloride and wash with water. After the solvent has been distilled off, 3.3 g of dexamethasone 17-n-propylacrbonate 10 are obtained as an amorphous foam, which is used in the subsequent reactions without further treatment.
    • Character. IR bands: 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm -1
    • Mass spectrum: M + = 476
    • 15 DC: R f = 0.42
  • d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dekamethason-17,21-di-(n-butyl)-orthocarbonat 20 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Digerieren mit Diisopropyläther 2,9 g Dexamethason-17-n-bütylcarbonat vom Schmp. 92° C.
    • IR: 3430, 1730, 1655, 1605, 1270cm-1 25
    d) In the same way as described in Example 1) c), 4.5 g of decamethasone 17,21-di- (n-butyl) orthocarbonate 20 are reacted and worked up. After digestion with diisopropyl ether, 2.9 g of dexamethasone-17-n-butyl carbonate of mp 92 ° C. are obtained.
    • IR: 3430 , 1730 , 1655 , 1605 , 1270cm -1 25
  • e) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-pentyl)-orthocarbo-30 nat (Fp. 106°), hergestellt aus Dexamethason und Tetra-n-pentylorthocarbonat gemäß DBP 1 668 079, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,4 g amorphes Dexamethason-17-n-pentylcarbonat.
    • 35 IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm-1
    e) In the same way as described in Example 1) c), 4.5 g of dexamethasone-17,21-di- (n-pentyl) orthocarbo-30 nat (mp. 106 °), prepared from dexamethasone and tetra -n-Pentylorthocarbonate according to DBP 1 668 079, implemented and worked up. 3.4 g of amorphous dexamethasone-17-n-pentyl carbonate are obtained.
    • 35 IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm -1
Beispiel 2:Example 2:

  • a) Zu einer Lösung von 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in ? ml abs. Dioxan und 4,5 ml Pyridin wird bei ca. 0° C 5 eine Lösung von 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 9 ml Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 0° C gießt man in ca. 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische 10 Phase mit Wasser, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 1,4 g Dexamethason-17,21-bis-[äthylcarbonat] vom Schmp. 202 - 204° C.
    15 Im DC zeigt das Produkt neben dem starken Hauptfleck bei Rf = 0,57 noch schwache Nebenflecke bei Rf = 0,47 und 0,33 Zur Reinstdarstellung wird daher das Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 10 cm) mit säurefreiem Methylen-20 chlorid als Aufzieh- und Eluationsmittel chromatographisch aufgetrennt. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Verfahrensprodukt 25 identifiziert wird (Rf = 0,57), werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.
    • Man erhält 1,2 g Dexamethason-17,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 210° C
    • 30 DC:Rf = 0,57 (keine Nebenflecke!)
    • IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-1
    a) To a solution of 1.4 g dexamethasone-17-ethyl carbonate in? ml abs. A solution of 1.1 g of ethyl chloroformate in 9 ml of dioxane is added dropwise at about 0 ° C. 5 to dioxane and 4.5 ml of pyridine. After 5 hours of stirring at 0 ° C., the mixture is poured into about 300 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water, the solvent is evaporated in vacuo and 1.4 g of dexamethasone-17,21- are obtained. bis- [ethyl carbonate] melting point 202 - 204 ° C.
    15 In the DC, the product shows the strong main spot at R f = 0.57 and weak secondary spots at R f = 0.47 and 0.33. For the purest representation, the reaction product on silica gel (column 3 x 10 cm) with acid-free methylene 20 chloride chromatographed as ufzieh- A and eluent. The fractions in which only the desired process product 25 is identified on the basis of the TLC diagram (R f = 0.57) are combined and crystallized from ethanol / ether.
    • 1.2 g of dexamethasone-17,21-bis- (ethyl carbonate) of mp 210 ° C. are obtained
    • 30 DC: R f = 0.57 (no secondary stains!)
    • IR : 3 4 20 , 1 7 35 , 1 6 60 , 1610 , 1260 cm -1
  • b) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 a) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,1 g 35 Chlorameisensäure-methylesters statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat
    • IR: 3420, 1740, 1665, 1615, 1260 cm-1
    b) In the same way as described in Example 2a), 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with 1.1 g of 3 5 methyl chloroformate instead of the ethyl ester and worked up.
    • M an receives the dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate
    • IR : 3420 , 1740 , 1665 , 1 6 15 , 12 6 0 cm -1
  • 5 c) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1;2 g Chlorameisensäure-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propyl-carbonat.
    • IR: 3420, 1735, 1660, 1615, 1265 cm-1
    5 c) In the same manner as described in Example 2 b), 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with 1.2 g of propyl chloroformate instead of the ethyl ester and worked up.
    • The dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-n-propyl carbonate is obtained.
    • IR: 3420, 1735, 1 66 0 , 1615 , 1265 cm -1
  • d) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,3 g 20 Chlorameisen-säure-n-butylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-butyl- carbonat.
    • 25 IR: 3420, 1735, 1660, 1610, 1265 cm-1
    d) In the same manner as described in Example 2 b), 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with 1.3 g of 20- chloroformate n-butyl ester instead of the ethyl ester and worked up.
    • The dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-n-butyl carbonate is obtained.
    • 25 IR: 3 4 20 , 1 7 35 , 1660 , 1610 , 1265 cm -1
  • e) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,2 g 30 Chlorameisensäure-iso-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-iso- propylcarbonat.
    • IR: 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm-1
    e) In the same way as described in Example 2 b), 1.4 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with 1.2 g of 30-chloroformic acid isopropyl ester instead of the ethyl ester and worked up.
    • The dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-isopropyl carbonate is obtained.
    • IR: 3420, 1735, 1665, 1615, 1265 cm -1
  • f) Zu einer Lösung von 3 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 35 ml abs. Aceton und 12 ml abs. Pyridin werden bei 0° C 5 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 0° bis 22° C (allmählich Temperatur ansteigen lassen) wird in Wasser eingegossen, mit Methvlenchlorid extrahiert, gewaschen und das Extraktionsmittel im Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Säule 4 x 14 cm) mit Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert. 10 Die DC-reinen Fraktionen mit Rf = 0,62 werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.
    • Man erhält 2,6 g Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat vom Schmp. 193° C.
    • Massenspektrum: M + = 542
    • IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm-1
    f) To a solution of 3 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 35 ml of abs. Acetone and 12 ml abs. 5 ml of methanesulfonic acid chloride are added dropwise to pyridine at 0.degree. After stirring for 20 hours at 0 ° to 22 ° C (let the temperature rise gradually) is poured into water, extracted with methylene chloride, washed and the extractant in vacuo. constricted. The residue is chromatographed on silica gel (column 4 × 14 cm) using methylene chloride as the eluent. 10 The DC-pure fractions with R f = 0.62 are combined and crystallized from ethanol / ether.
    • 2.6 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate, mp. 193 ° C., are obtained .
    • Mass spectrum: M + = 542
    • IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm -1
  • 20 g Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml abs. Pyridin werden 0,3 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 20°C wird 25 auf Wasser/NaCl-Lösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 1 g. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Säule 2 x 10 cm) mit Methylenchlorid gegebenenfalls unter Zusatz von 2 % Methanol, werden die Fraktionen mit 30 nur einem Fleck bei Rf = 0,6 vereinigt und aus Äthanol/ Äther kristallisiert.
    • Man erhält 730 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclo- propancarbonsäureester vom Schmp. 219° C
    • IR: 3440, 1730, 1660, 1610, 1260 cm-1
    • MS-Spektrum: M = 532
    20 g to a solution of 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 12 ml abs. 0.3 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride are added dropwise to pyridine. After stirring at 20 ° C. for 24 hours, 2 5 is poured onto water / NaCl solution and the precipitate is filtered off. Yield 1 g. After chromatography on silica gel (column 2 × 10 cm) with methylene chloride, optionally with the addition of 2% methanol, the fractions are combined with only one spot at R f = 0.6 and crystallized from ethanol / ether.
    • This gives 730 mg dexamethasone 17-ethyl carbonate 21-cyclo p ro p ancarbonsäureester mp. 219 ° C
    • IR: 3 440, 1 73 0 , 1 66 0 , 1 6 10 , 126 0 cm -1
    • MS spectrum: M = 532
  • h) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml Pyridin tropft man bei 0° C 0,26 ml Propionsäurechlorid und rührt anschließend 3 Stunden bei 20° C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, 5 trennt das ausgefallene Öl ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, engt im Vakuum ein chromatographiert, wie in Beispiel 2 g angegeben, und kristallisiert den . Rückstand aus Äther um.
    • 10 Man erhält 817 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propionat vom Schmp. 220 - 222° C;
    • DC : Rf = 0,6
    • IR: 3450, 1730, 1660, 1610, 1600, 1260 cm-1
    • MS-Spektrum: M + = 520
    h) 0.26 ml of propionic acid chloride is added dropwise to a solution of 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 12 ml of pyridine at 0 ° C. and the mixture is then stirred for 3 hours at 20 ° C. It is poured onto water, neutralized with dilute hydrochloric acid, 5 the precipitated oil is separated off, taken up in methylene chloride, washed with water, concentrated by chromatography in vacuo, as indicated in Example 2 g, and crystallized. Residue from ether around.
    • 10 817 mg of dexamethasone 17-ethyl carbonate-21-n-propionate are obtained, mp 220-222 ° C .;
    • DC: R f = 0.6
    • IR: 3 4 50 , 1 7 30 , 1 66 0 , 1610 , 1600 , 1260 cm -1
    • MS spectrum: M + = 520
  • i) In gleicher Weise wie unter Beispiel 2 h) beschrieben werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit Acetylchlorid 20 statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-acetat vom Schmp. 236 - 240°
    • IR: 3460, 1740, 1660, 1610, 1265 cm-1 25
    • Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man statt Acetylchlorid 4 ml Acetanhydrid wählt und nach 16 Stunden Stehen bei 200 in analoger Weise aufarbeitet.
    i) In the same way as described in Example 2 h), 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate is reacted with acetyl chloride 20 instead of propionic acid chloride and worked up. The dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-acetate of mp. 236-240 ° is obtained
    • IR: 3460 , 1740 , 1660 , 1610 , 1265 cm -1 25
    • On the same product is obtained if one chooses instead of acetyl chloride 4 ml of acetic anhydride and worked up in an analogous manner after 16 hours standing at 20 0th
  • 30 j) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 0,3 ml Buttersäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt 35 und aufgearbeitet.
    • Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-butyrat vom Schmp. 202 - 205° C.
    30 j) In the same manner as in Example 2 h) above are, 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate with 0.3 ml of butyryl chloride instead of propionyl chloride reacted 35 and worked up.
    • The dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-butyrate of mp 202-205 ° C. is obtained.
  • k) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 0,4 ml Valeriansäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
    • 5 Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-valerat.
    • IR: 3460, 1735, 1660, 1610, 1260 cm-1
    k) In the same way as described in Example 2 h), 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate is reacted with 0.4 ml of valeric acid chloride instead of propionic acid chloride and worked up.
    • 5 The dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-valerate is obtained.
    • IR : 3 4 6 0 , 1 7 35 , 1660 , 1610 , 1260 cm -1
  • 1) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 g) beschrieben, 10 werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,28 g Cyclopentylpropionsäurechlorid, gelöst in 3 ml absol. Dioxan, statt des Cyclopropancarbönsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.
    • 15 Man erhält 645 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclopentyl-propionat vom Schmp. 202° C
    • IR: 3440, 1735, 1660, 1600, 1265 cm-1
    • 20 MS-Spektrum : M + = 588
    1) In the same way as described in Example 2 g), 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate with 1.28 g of cyclopentylpropionic acid chloride, dissolved in 3 ml of absolute. Dioxane, instead of the cyclopropanecarboxylic acid chloride reacted and worked up.
    • 15 645 mg of dexamethasone-17-ethyl carbonate-21-cyclopentyl-propionate, mp. 202 ° C., are obtained
    • IR: 344 0 , 1735 , 1 6 60 , 1600 , 1265 cm -1
    • 20 MS spectrum: M + = 588
Beispiel 3:Example 3:

  • a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-methylcarbonat in 25 6 ml abs. Dioxan und 4 ml abs. Pyridin wird unter Rühren bei 0° C eine Lösung von 0,32 ml Chlorameisensäuremethylester in 2 ml abs. Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in 300 ml halbgesättigte wässrige 30 Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    • Man erhält 1,2 g rohes Dexamethason-17,21-bis-[methyl- carbonat], das an Kieselgel (Säule 3 x 13 cm) mit Methyl-35 enchlorid chromatographiert wird. Die Fraktionen, die im DC ausschließlich einen Punkt bei Rf =~0,55 zeigen, werden vereinigt und aus Alkohol/Äther kristallisiert.
    • Man erhält das Dexamethason-17,21-bis-(methylcarbonat) vom Schmp. 250° C
    • DC : Rf = 0,55
    • 5 IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm-1
    • MS-Spektrum: M+ = 508
    a) To a solution of 1 g of dexamethasone-17-methyl carbonate in 25 6 ml of abs. Dioxane and 4 ml abs. Pyridine is a solution of 0.32 ml of methyl chloroformate in 2 ml abs with stirring at 0 ° C. Dropped dioxane. After 5 hours stirring at room temperature for 30 saline solution in 300 ml of semi-saturated aqueous molded, filtering off the precipitated crystals, washed with water and dried.
    • 1.2 g of crude dexamethasone 17,21-bis [methyl carbonate] are obtained, which is chromatographed on silica gel (column 3 × 13 cm) with methyl 35 enchloride. The fractions, which only show a point at R f = ~ 0.55 in the TLC, are combined and crystallized from alcohol / ether.
    • Dexamethasone-17,21-bis- (methyl carbonate) with a melting point of 250 ° C. is obtained
    • DC: R f = 0.55
    • 5 IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm -1
    • MS spectrum: M + = 508
  • b) Zu einer Lösung von 700 mg DC-einheitlichem Dexamethason- 10 17-methylcarbonat in 4,5 ml Dioxan und 2,8 ml Pyridin wird bei 0° und unter Rühren eine Lösung von 550 mg Chlorameisensäureäthylester in 2,7 ml Dioxan getropft. Nach weiteren 15 16 Stunden Rühren bei 0° C wird in wässrige Kochsalzlösung eingerührt, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, getrocknet (710 mg) und aus Aceton/Äther umkristallisiert.
    • Man erhält 630 mg DC-einheitliches (Rf = 0,53) Dexamethason-20 17-methylcarbonat-21-äthylcarbonat vom Schmp. 249°
    • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
    • Massenspektrum: M + = 522
    b) A solution of 550 mg of ethyl chloroformate in 2.7 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 700 mg of DC-uniform dexamethasone 10 17-methyl carbonate in 4.5 ml of dioxane and 2.8 ml of pyridine with stirring. After stirring for a further 15 16 hours at 0 ° C., the mixture is stirred into aqueous sodium chloride solution, the precipitated crystals are filtered off, dried (710 mg) and recrystallized from acetone / ether.
    • 630 mg of TLC-uniform (R f = 0.53) dexamethasone-20 17-methyl carbonate-21-ethyl carbonate of mp 249 ° are obtained
    • IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm -1
    • Mass spectrum: M + = 522
  • 25 c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 b) beschrieben, werdeh 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit
    • 1) 600 mg Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 30 2) 650 mg Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 3) 600 mg Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 4) 650 mg Chlorameisensäure-iso-butylester statt des Chlorameisensäureäthylesters umgesetzt und aufgearbeitet. 35 Man erhält so jeweils das entsprechende
      • 1) Dexamethason-17-methylcarbonate-21-n-propylcarbonat,
      • 2) -21-n-butylcarbonat,
      • 3) -21-iso-propylcarbonat,
      • 4) -21-iso-butylcarbonat .
    25 c) In the same way as described in Example 3 b), 700 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate were added
    • 1) 600 mg of chloroformic acid n-propyl ester,
    • 30 2) 650 m g of n-butyl chloroformate,
    • 3) 600 mg isopropyl chloroformate,
    • 4) 650 mg of chloroformic acid iso-butyl ester instead of the chloroformic acid ethyl ester reacted and worked up. 35 M each receives the corresponding one
      • 1) dexamethasone-17-methylcarbonate-21-n-propyl carbonate,
      • 2) -21-n-butyl carbonate,
      • 3) -21-iso-propyl carbonate,
      • 4) -21-iso-butyl carbonate.
  • d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Man erhält 2,4 g Dexamethason-17-methylcarbonat-21-methan- 10 sulfat vom Schmp. 210 - 214° (Zers.)
    • MS-Spektrum: M += 528
    d) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up.
    • 2.4 g of dexamethasone-17-methylcarbonate-21-methane- 10 sulfate of mp 210-214 ° (dec.) Are obtained.
    • MS spectrum: M + = 528
  • e) Zu einer Lösung von 600 mg Dexamethason-17-methylcarbonat in 3 ml Pyridin und 5 ml Dioxan werden 0,5 ml Cyclopropan- 15 carbonsäurechlorid, in 1 ml Dioxan gelöst, bei 0° C und unter Rühren getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 20° C wird auf Wasser/Kochsalzlösung gegossen und der Nieder-20 schlag abfiltriert. Ausbeute 510 mg. Nach analoger chromatographie, wie in Beispiel 2 g) angegeben, erhält man aus Aceton/Äther den Dexamethason-17-methylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 274° C
    • 25 IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
    • MS-Spektrum: M + = 518
    e) To a solution of 600 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate in 3 ml of pyridine and 5 ml of dioxane, 0.5 ml of cyclopropane- 15 carboxylic acid chloride, dissolved in 1 ml of dioxane, are added dropwise at 0 ° C. and with stirring. After 5 hours of stirring at 20 ° C is poured onto water / saline and the precipitate is filtered off. Yield 510 mg. After analogous chromatography, as described in Example 2 g), obtained from acetone / ether to dexamethasone-17-meth y lcarbonat-21 cyclopropancarbonsäureester mp. 274 ° C
    • 25 IR: 3460 , 1735 , 1655 , 1610 , 1435 , 1270 cm -1
    • MS spectrum: M + = 518
  • f) Zu einer Lösung von 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat 30 in 8,4 ml Pyridin tropft man bei 0° 0,2 ml Propionsäurechlorid in 1 ml Dioxan und rührt anschließend 3 Stunden bei 2'2° C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. 35 Salzsäure, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Bei einem weiteren Ansatz, bei dem das Reaktionsprodukt ölig ausgefallen ist, trennt man das Öl ab, nimmt es mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und engt im Vakuum ein. Das jeweils erhaltene Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 g angegeben, chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ 5 Äther erhält man 550 mg Dexamethason-17-methylcarbonat-. 21-n-propionat vom Schmp. 260 C
    • IR: 3460, 1735, 1655, 1610, 1435, 1270 cm-1
    • 10 MS-Spektrum : M + = 506
    f) To a solution of 700 mg dexamethasone-17-methyl carbonate 30 in 8, 4 ml of pyridine is added dropwise at 0 ° 0.2 ml of propionyl chloride in 1 ml of dioxane and then stirred for 3 hours at 2'2 ° C. It is poured onto water , neutralized with dil. 35 hydrochloric acid, the precipitate is filtered off, washed with water and dried. In another approach, in which the reaction product is oily, separates the oil is removed, it is taken up in methylene chloride, washed with water and concentrated in vacuo. The reaction product obtained in each case is chromatographed, as indicated in Example 2 g. After recrystallization from acetone / 5 ether, 550 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate are obtained. 21-n-propionate, mp 260 C.
    • IR: 3 4 6 0 , 1735 , 1655 , 1610 , 1435, 1270 cm -1
    • 10 MS spectrum: M + = 506
  • g) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 f beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit
    • 15 1) 0,2 ml Acetylchlorid,
    • 2) 0,3 ml Buttersäurechlorid,
    • 3) 0,4 ml Valeransäurechlorid und
    • 4) 1 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid anstatt des Propion-20 säurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Dexamethason-17-methylcarbonat-21-acetat,
    • 2) -21-butyrat,
    • 25 3) -21-valerat,
    • 4) -21-cyclopentylpropionat
    g) In the same way as described in Example 3 f, 700 mg of dexamethasone-17-methyl carbonate
    • 15 1) 0.2 ml acetyl chloride,
    • 2) 0.3 ml butyric acid chloride,
    • 3) 0.4 ml of valeric acid chloride and
    • 4) 1 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the propion-20 acid chloride reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) dexamethasone-17-methylcarbonate-21-acetate,
    • 2) -21-butyrate,
    • 25 3 ) - 21 -valerate,
    • 4) -21-cyclopentyl propionate
Beispiel 4:Example 4:

  • a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat in 8 ml Dioxan und 4 ml Pyridin tropft man bei 0° C und unter Rühren eine Lösung von 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester in 1 ml Dioxan und rührt das Reaktionsgemisch 35 16 Stunden bei 22° C. Danach gießt man in 250 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, filtriert vom ausgefallenem Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn DC :
    • Rf = 0,60. Bei einem weiteren analogen Ansatz wird der Niederschlag mit Methylenchlorid aufgenommen bzw. extrahiert.
    • Man wäscht mit Wasser und destilliert im Vakuum vom Lösungsmittel ab, wobei ein Rückstand hinterbleibt. DC : 5 Rf = 0,60. Ausbeute in beiden Fällen jeweils 900 mg.
    • Zur Reindarstellung wird das rohe Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 7 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-10 Diagramms ausschließlich das gewünschte Reaktionsprodukt nachgewiesen wird (DC : Rf = 0,60), werden vereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält 720 mg 15 Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat vom Schmp. 167° C.
    • IR: 3440, 1730, 1655, 1610, 1440, 1265 cm-1
    • MS-Spektrum: M + = 536
    a) A solution of 0.8 ml of methyl chloroformate in 1 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 1 g of dexamethasone-17-n-propyl carbonate in 8 ml of dioxane and 4 ml of pyridine and with stirring, and the reaction mixture is stirred 35 16 Hours at 22 ° C. Then poured into 250 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution, filtered off from the precipitate, washed and dried TLC:
    • R f = 0.60. In a further analogous approach, the precipitate is taken up or extracted with methylene chloride.
    • It is washed with water and the solvent is distilled off in vacuo, leaving a residue. DC: 5 R f = 0.60. Yield in each case 900 mg.
    • To prepare the pure product, the crude reaction product is chromatographed on silica gel (column 3 × 7 cm) with methylene chloride. The fractions in which only the desired reaction product is detected on the basis of the DC-10 diagram (DC: R f = 0.60) are combined and crystallized from acetone / ether. 720 mg of 15 dexamethasone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate, mp. 167 ° C., are obtained.
    • IR: 3440, 1730, 1 6 55 , 1610 , 1440 , 1265 cm -1
    • MS spectrum: M + = 536
  • 20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,9 ml Chlorameisensäure-äthylester,
    • 25 2) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 3) 1,1 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 5) 1,1 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 8) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 9) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 35 10) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 11) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Dexamethason-17-n-pronylcarbonat-21-äthylcarbonat,
    • 2) -21-n-propylcarbonat,
    • 3) -21-n-butylcarbonat,
    • 5 4) -21-iso-propylcarbonat,
    • 5) -21-iso-butylcarbonat,
    • 6) -21-acetat,
    • 7) -21-propionat,
    • 10 8) -21-butyrat,
    • 9) -21-valerat,
    • 10) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 15 11) -21-cyclopentylpropionat
    20 b) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of dexamethasone-17-n-propyl carbonate
    • 1) 0.9 ml of ethyl chloroformate,
    • 25 2) 1.0 ml chloroformic acid n-propyl ester,
    • 3) 1.1 ml of n-butyl chloroformate,
    • 4) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 5) 1.1 ml isobutyl chloroformate,
    • 6) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 7) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 8) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 9) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 35 10) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 11) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) dexamethasone-17-n-pronyl carbonate-21-ethyl carbonate,
    • 2) -21-n-propyl carbonate,
    • 3) -21-n-butyl carbonate,
    • 5 4) -21-iso-propyl carbonate,
    • 5) -21-iso-butyl carbonate,
    • 6) -21-acetate,
    • 7) - 2 1-propionate,
    • 10 8) -21-butyrate,
    • 9) -21-valerate,
    • 10) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 15 11) -21-cyclopentyl propionate
  • c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, .werden 3 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 20 nach dem Kristallisieren aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonatc) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from acetone / ether, 20 the dexamethasone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained
Beispiel 5:Example 5:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 25 werden 1 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chloxameisensäureäthylester,
    • 30 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    5 Man erhält jeweils das entsprechende.
    • 1) Dexamethason-17-n-butvlcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 15 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 20 11) -21-cycloprcpancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
    a) In the same manner as described in Example 4 a), 25 g of dexamethasone-17-n-butyl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloxoformate,
    • 30 3) 0.9 ml chloroformic acid n-propyl ester,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 35 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10 ) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    5 You get the corresponding one.
    • 1) dexamethasone-17-n-butylene carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 10 4 ) -21 - n- butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 15 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 20 11) -21-cycloprcpancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat 30b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, dexamethasone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate 30 is obtained
Beispiel 6:Example 6:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit
    • 35 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,9 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-valerylester,
    • 6) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 5 8) 0,9 ml Valeriansäurechlorid,
    • 9) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 10 1) Dexamethason-17-valervlcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 15 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-valerylcarbonat,
    • 6) -21-acetat,
    • 7) -21-propionat,
    • 20 8) -21-valerat,
    • 9) -21-cyclopropancarbonsäureester
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of dexamethasone-17-valeryl carbonate
    • 35 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.9 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 1.0 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 1.0 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml chloroformic acid valerylester,
    • 6) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 7) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 5 8) 0.9 ml of valeric acid chloride,
    • 9) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 10 1) dexamethasone-17-valervlcarbonate-21-methylcarbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 15 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-valeryl carbonate,
    • 6) -21-acetate,
    • 7) -21-propionate,
    • 20 8) -21-valerate,
    • 9) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so das
    • 30 Dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat,
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of dexamethasone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. You get that
    • 30 dexamethasone 17-valeryl carbonate-21 methanesulfonate,
Beispiel 7:Example 7: 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-propionat6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-propionate

35 5,4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in 200 ml Eisessig und 2 ml Wasser 5 Stunden lang bei 20° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 halbgesättigte Kochsalzlösung eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 35 5.4 g of 6α-fluoro-prednisolone 17α, 21-diethyl-orthocarbonate are stirred in 200 ml glacial acetic acid and 2 ml of water for 5 hours at 20 °. Then the reaction mixture stirred in 1.5 l of semi-saturated saline. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried.

Die so erhaltenen 4,45 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthyl-5 carbonat vom Schmp. 133 - 136° können ohne weitere Reinigung wie folgt sogleich weiter umgesetzt werden.The 4.45 g of 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl-5 carbonate thus obtained, melting at 133 ° -136 °, can be reacted immediately without further purification as follows.

Hierzu wird obige Substanz in 60 ml absoluten Pyridin gelöst und nach Abkühlen auf 0° mit 2,3 ml Propionsäurechlorid 10 versetzt. Nach 1 Stunde bei 0° und einer weiteren Stunde bei 20° wird das Reaktionsgemisch in 500 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung eingerührt. Anschliessend wird mit 15 Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser, verdünnten Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trocknen eingedampft. Die erhaltenen 4,95 g rohes 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcar-20bonat-21-propionat können wie folgt gereinigt werden.For this purpose, the above substance is dissolved in 60 ml of absolute pyridine and, after cooling to 0 °, 2.3 ml of propionic acid chloride 10 are added. After 1 hour at 0 ° and a further hour at 20 °, the reaction mixture is stirred into 500 ml of semi-saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is then extracted with 15 methylene chloride, the organic phase washed neutral with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The 4.95 g of crude 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethylcar-20bonate-21-propionate obtained can be purified as follows.

Hierzu wird wie in Beispiel 2 a beschrieben an einer Säule aus 250 g Kieselgel chromatographiert und aufgearbeitet. 25 Am Schluß wird hier aus Äther/Petroläther umkristallisiert und man erhält 2,55 g 6a-Fluor-prednisolon-17a-äthylcarbo- nat-21-propionat vom Schmp. 147 - 148°For this purpose, chromatography is carried out on a column of 250 g of silica gel and worked up as described in Example 2a. 25 At the end, the product is recrystallized from ether / petroleum ether and 2.55 g of 6a-fluoro-prednisolone-17a-ethylcarbonate-21-propionate, mp. 147-148 °, are obtained

30 Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat wird analog gemäss DBP16 68 079 wie folgt erhalten.30 The 6α-fluoro-prednisolone-17α, 21-diethyl orthocarbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP16 68 079 as follows.

35 Eine Lösung von 4,75 g 6α-Fluor-prednisolon in 180 ml Wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 13 ml Tetraäthylorthocarbonat und 0 29 g p-Toluolsulfonsäure Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 950 ml Wasser eingegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton 5 umkristallisiert.35 A solution of 4.75 g of 6α-fluoro-prednisolone in 180 ml of anhydrous dioxane is added after adding 13 ml of tetraethyl orthocarbonate and 0 to 29 g of p-toluenesulfonic acid for hours Room temperature stirred. Then the reaction mixture is poured into a solution of 1.5 g of sodium hydrogen carbonate in 950 ml of water. The precipitated crystals are collected, washed with water, dried and recrystallized from acetone 5.

Es werden 4,1 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthylortho- carbonat vom Schmp. 178 - 180° erhalten.4.1 g of 6α-fluoro-prednisolone-17α, 21-diethylorthocarbonate of mp 178-180 ° are obtained.

10 Beispiel 8:10 Example 8: 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-chloracetat6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-chloroacetate

'4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,69 g Chloressigsäureanhydrid und 0,65 ml abs. Pyridin versetzt und 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.'4 g of 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate in 110 ml abs. Tetrahydrofuran dissolved, with 1.69 g of chloroacetic anhydride and 0.65 ml of abs. Pyridine added and stirred for 28 hours at room temperature.

Danach wurden 20 ml Wasser zugegeben, im Vakuum und H.V. bei 40° Badtemperatur zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml Essigester aufgenommen, mit 12 ml 2n Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abermals zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Petrol- äther umkristallisiert.Then 20 ml of water were added, in vacuo and H.V. evaporated to dryness at 40 ° bath temperature. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed neutral with 12 ml of 2N hydrochloric acid, water, dilute sodium hydrogen carbonate solution and water and the organic phase is dried over sodium sulfate and again evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from diisopropyl ether / petroleum ether.

Es werden 3,9 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21- chloracetat vom Schmo. 134 - 138° erhalten.3.9 g of 6α-fluoro-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-chloroacetate from Schmo. Obtain 134 - 138 °.

Beispiel 9:Example 9: 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonal-21-morpholinacetat- hydrochlorid6α-fluoro-prednisolone-17α-ethylcarbonal-21-morpholine acetate hydrochloride

0,5 g 6a-Fluor-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-chloracetat werden mit 0,4 ml Morpholin in 16 ml Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml Essigester gelöst und 3 mal mit je 15,5 ml 0,10n Salzsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und im V. zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in.5 ml abs. Äthanol aufgenommen, mit 3,2 ml 0,30n Chlorwasserstoff in abs. Äthanol versetzt. Anschliessend wird abermals im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan zur Kristallisation gebracht.0.5 g 6a-fluoro-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-chloroacetate are refluxed with 0.4 ml of morpholine in 16 ml of acetone for 3 hours. Then it is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and extracted 3 times with 15.5 ml of 0.10N hydrochloric acid. The combined aqueous phases are then made weakly alkaline with sodium hydrogen carbonate solution. The precipitate is collected, washed with a little water, dissolved in ethyl acetate, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in V. The residue is abs. In 5 ml. Ethanol added, with 3.2 ml 0.30n hydrogen chloride in abs. Ethanol added. The mixture is then evaporated to dryness again in vacuo and brought to crystallization with hexane.

Es werden 290 mg 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-morpholinacetat-hydrochlorid vom Schmp. 185 - 1880 erhalten.There are 290 mg 6α-fluoro-prednisolone 17α-ethyl carbonate 21-morpholinacetat hydrochloride of mp. 185 - 188 0 obtained.

Beispiel 10:Example 10: 6o-Methyi-prednisolon-17a-äthylcarbonat6o-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate

21,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in einer Mischung aus 700 ml Eisessig und 1,0 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in 3,0 1 Eiswasser gegossen, mit 875 ml konzentrierter wässrigen Ammoniaklösung neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Methylenchlorid extrahiert und der obige Filterrückstand in der organischen Phase gelöst, die selbe über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methylenchlorid und Äther werden 16,7 g 6α-Methyl- prednisolon-17a-äthylcarbonat vom Schmp. 188 - 190° erhalten.21.0 g of 6α-methyl-prednisolone-17α, 21-diethyl orthocarbonate are stirred in a mixture of 700 ml of glacial acetic acid and 1.0 ml of water for 2 hours at room temperature. Then it is poured into 3.0 l of ice water, neutralized with 875 ml of concentrated aqueous ammonia solution, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and washed with a little water. The combined filtrates were extracted with methylene chloride and the above filter residue was dissolved in the organic phase, the same was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from a little methylene chloride and ether, 16.7 g of 6α-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate of mp. 188-190 ° are obtained.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthylcarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 079 wie folgt erhalten. Eine Lösung von 17 g Urbason in 600 ml wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 47,0 ml Tetraäthylorthocarbonat und 1,05 g p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 6,0 g Natriumhydrogencarbonat -in 4,0 1 Wasser eingegossen. Dann wird wie unter Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 21,1 g 6α-Methyl-prednisolon-17α21- bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 109 - 112° erhalten.The 6α-methyl-prednisolone-17α, 21-diethyl carbonate used as starting material is obtained analogously according to DBP 16 68 079 as follows. A solution of 17 g of Urbason in 600 ml of anhydrous dioxane is stirred for 5 hours at room temperature after the addition of 47.0 ml of tetraethyl orthocarbonate and 1.05 g of p-toluenesulfonic acid. Then the reaction mixture is poured into a solution of 6.0 g of sodium hydrogen carbonate in 4.0 l of water. The mixture is then worked up as described in Example 7. 21.1 g of 6α-methyl-prednisolone-17α21-bis- (ethyl carbonate) of mp 109-112 ° are obtained.

Beispiel 11:Example 11: 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methylcarbonat6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-methyl carbonate

8,5 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat werden in einer Mischung aus 85 ml wasserfreien Dioxan und 42 ml wasserfreien Pyridin gelöst. Dann werden bei 0° unter Eiskühlung und Rühren 7,2 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Nach 15 Stunden langem Stehen bei 0° wird in 800 ml halbkonzentrierten wässrigen Kochsalzlösung eingerührt. Nach 53 stündigen Stehen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°. getrocknet.8.5 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate are dissolved in a mixture of 85 ml of anhydrous dioxane and 42 ml of anhydrous pyridine. Then 7.2 ml of methyl chloroformate are added dropwise at 0 ° with ice cooling and stirring. After standing at 0 ° for 15 hours, the mixture is stirred into 800 ml of semi-concentrated aqueous sodium chloride solution. After standing for 53 hours, the precipitated crystals are collected, washed with water and in vacuo at 60 °. dried.

Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Hexan werden 8,2 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat vom Schmp. 121 - 123° erhalten.After recrystallization from diisopropyl ether / hexane, 8.2 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-methyl carbonate of mp 121 ° -123 ° are obtained.

Beispiel 12:Example 12: 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat)6α-methyl-prednisolone-17α, 21-bis- (ethyl carbonate)

Zu einer eiskalten Lösung von 3,2 g 6α-Methyl-17α-äthyl- carbonat in 10,5 ml wasserfreien Pyridin wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3 g (= 2 ml) Chlorameisensäure- äthylester in 18 ml abs. Dioxan tropfenweise unter Rühren gegen. Nach 4 1/2 Stunden bei 0° wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml halbgesättigte Köchsalzlösung eingerührt.An ice-cold solution of 3.2 g of 6α-methyl-17α-ethyl carbonate in 10.5 ml of anhydrous pyridine was added under ice cooling a solution of 2.3 g (= 2 ml) ethyl chloroformate in 18 ml abs. Drop the dioxane with stirring. After 4 1/2 hours at 0 ° the reaction mixture was stirred into 200 ml of semi-saturated sodium chloride solution.

Dann wurde 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,5n Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum z.Tr. eingeengt. Es werden ) 3,15 g rohes 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 136 - 140° erhalten. Zur weiteren Reinigung wird an einer 4 x 10 cm grossen Säule aus Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel fraktioniert chromatographiert.Then was shaken 3 times with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases were washed neutral with 0.5N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and vacuum in part. constricted. 3.15 g of crude 6α-methyl-prednisolone-17α, 21-bis- (ethyl carbonate) with a melting point of 136-140 ° are obtained. For further purification, fractional chromatography is carried out on a 4 x 10 cm column of silica gel with methylene chloride as the eluent.

Die im Dünnschicht einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren mit Diisopropyläther werden 2,3 g 6α-Methyl- prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 142 - 1430 erhalten.The fractions uniform in the thin layer were combined and evaporated to dryness in vacuo. After trituration with diisopropyl ether 2.3 g 6α-methyl-prednisolone 17α, 21-bis (ethyl carbonate) of mp 142 -. 143 0 obtained.

Beispiel 13:Example 13: 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-propionat6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-propionate

Zu einer Lösung von 3,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat in 36 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0,78 ml Propionsäurechlorid eingerührt.0.78 ml of propionic acid chloride are stirred into a solution of 3.0 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate in 36 ml of pyridine with ice cooling.

Es wurde anschliessend 30 Minuten bei 0°, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schliesslich in 200 ml wässrige Kochsalzlösung eingegossen. Weiter wurde wie in Beispiel 12 beschrieben aufgearbeitet.The mixture was then stirred at 0 ° for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour, and the reaction mixture was finally poured into 200 ml of aqueous sodium chloride solution. Worked up as described in Example 12.

Nach der Chromatographie und der Kristallisation mit Diisopropyläther wurden 2,4 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat-21-propionat vom Schmp. 156 - 158° erhalten.After chromatography and crystallization with diisopropyl ether, 2.4 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-propionate with a melting point of 156 ° -158 ° were obtained.

Beispiel 14:Example 14: 6α-Methyl-prednisolon-27α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbon- säureester6α-methyl-prednisolone-27α-ethyl carbonate-21-cyclopropanecarboxylic acid ester

Zu einer Lösung von 5,23 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat in 60 ml abs. Pyridin werden unter Eiskühlung 1,0 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid eingerührt. Es wurde 30 Min. bei 0° gerührt und dann noch 16 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Nach Einrühren in 350 ml Wasser wird wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert (an 180 g Kieselgel). Nach dem Umkristalli-5sieren aus Diisopropyläther (Hexan werden 3,93 g 6α-Methyl- prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 167 - 170° erhalten.To a solution of 5.23 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate in 60 ml abs. Pyridine 1.0 ml cyclopropanecarboxylic acid chloride are stirred in with ice cooling. The mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and then left to stand at room temperature for a further 16 hours. After stirring into 350 ml of water, the mixture is worked up and chromatographed as described in Example 12 (on 180 g of silica gel). After recrystallization from diisopropyl ether (hexane, 3.93 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-cyclopropanecarboxylic acid ester, mp. 167-170 °.

Beispiel 15:Example 15: 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21- (1-adamantoate)

Zu einer Lösung von 2,0 g 6a-Methyl-prednisolon in 130 ml Toluol werden 1,73 g Adamantancarbonsäurechlorid und 1,0 ml abs. Pyridin gegeben und dann 15 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.To a solution of 2.0 g of 6a-methyl-prednisolone in 130 ml of toluene, 1.73 g of adamantane carboxylic acid chloride and 1.0 ml of abs. Added pyridine and then heated to reflux for 15 hours. It is cooled to room temperature and washed with sodium hydrogen carbonate solution and then until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.

Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mittels Toluol/Essig- ester 3 : 1 chromatographiert (vergl. Beispiel 12).The residue is chromatographed on 100 g of silica gel using toluene / ethyl acetate 3: 1 (cf. Example 12).

Nach dem Digerieren mit Äther werden 1,1 g 6a-Methyl- prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)vom Schmp. 265 - 266° erhalten.After digesting with ether, 1.1 g of 6a-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21- (1-adamantoate) of mp. 265-266 ° are obtained.

Beispiel 16:Example 16: 6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat6a-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate-21-cyclopentylpropionate

5Zu einer 30° C warmen Lösung von 5,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat in einer Mischung aus 23 ml wassertreien Pyridin und 25 ml wasserfreien Aceton werden unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 6,4 g Cyclopentylpropionsäurechlorid 0 unter Rühren zugetropft. Danach wird noch eine Stunde bei 46 - 48° nachgerührt. Dann wurden bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 2,17 ml Diäthylaminoäthanol unter Rühren zugetropft und 20 Minuten nachgerührt. Dann wird auf 20° abgekühlt und innerhalb 20 Minuten 30 ml Wasser eingerührt. Nach weiteren 20 Minuten langem Rühren wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und anschliessend wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert. Es werden 2,6 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat vom Schmp. 175 - 176° erhalten.5.4 g of cyclopentylpropionic acid chloride 0 are added dropwise over 30 minutes under nitrogen to a 30 ° C. warm solution of 5.0 g of 6α-methyl-prednisolone-17a-ethyl carbonate in a mixture of 23 ml of anhydrous pyridine and 25 ml of anhydrous acetone, with stirring . Then the mixture is stirred at 46-48 ° for an hour. Then 2.17 ml of diethylaminoethanol were added dropwise at this temperature with stirring and the mixture was stirred for a further 20 minutes. The mixture is then cooled to 20 ° and 30 ml of water are stirred in within 20 minutes. After stirring for a further 20 minutes, the organic solvent is evaporated off in vacuo and then worked up and chromatographed as described in Example 12. 2.6 g of 6α-methyl-prednisolone-17α-ethyl carbonate-21-cyclopentylpropionate of mp 175 ° -176 ° are obtained.

Beispiel 17:Example 17:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 35 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1.0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 511) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 113 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende 10
    • 1) Prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat, .
    • 15 4) -21-n-butylcarbonat, .
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetatetat,
    • 20 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 25 1# -21-cyclopentylpropionat
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolone-17-methyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 35 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 5 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1 13 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding 10th
    • 1) prednisolone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate.
    • 15 4) -21-n-butyl carbonate.
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate acetate,
    • 20 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 25 1 # - 21 -cyc l opentyl propionate
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Frednisolon-17-metikylcarbonat mit Methansulfonsäure- 30chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallistieren aus'Äther das Prednisolon-17-methylcarbonat- 21-methansulfonat.
    • 35Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. - 21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g Frednisolon-17 metikylcarbonat with methanesulfonic acid 30 chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone 17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 35If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding amount is obtained Prednisolone-17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or - 21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Pre.dnisolon-dimethyl- 5 orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Predni- solon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 10 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-methyl-carbonat
    • (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The pre-dnisolone dimethyl 5 orthocarbonate (R F = 0.6) required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra methyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
    • The former is then converted into prednisolone 17-methyl carbonate in the same manner as described in Example 10 1 c)
    • (R F ≅ 0.4) hydrolyzed.
Beispiel 18:Example 18:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g Prednison-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 30 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 'Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende 35
    • 1) Prednison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylzarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) - 21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12)-21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 15 g of prednisone-17-methyl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 30 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 25 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the 'chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    The corresponding 35 is obtained in each case
    • 1) prednisone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) - 21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
    • 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-ToluoLsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-25 chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisone 17-methyl carbonate-21 methanesulfonate is obtained.
    • 20 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-25 chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-dimethyl- 30 orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-methylcarbonat (RF ≅= 0,4) 35 hydrolisiert.
    c) The prednisone dimethyl 30 orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetramethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to prednisone-17-methyl carbonate (R F ≅ = 0.4) 35 in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 19:Example 19:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-methylcarbonat mit
    • 51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des

    Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 25 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) =21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7)-21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat.
    • 10) 21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureeater,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-17-methyl carbonate
    • 5 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 1 5 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of

    Chloroformic acid methyl ester implemented and worked up. You get the corresponding one
    • 1) cortisone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 25 2 ) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) = 21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6 ) -21- i so - b utyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate.
    • 10) 21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-methylcarbonat-21-methan-5 sulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone 17-methyl carbonate-21-methane-5 sulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfone-10 acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
    • Abschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-20 .
    • spiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-methylcarbonat
    • (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The cortisone dimethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetramethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • Finally, the former is done in the same way as in Bei-20.
    • game 1 c) described, to cortisone-17-methyl carbonate
    • (R F ≅ 0.4) hydrolyzed.
25 Beispiel 20:25 Example 20:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-methyloarbonat mit
    • 30 1) 0,8 ml Chlprameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chiorameisensäuren-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriamsäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 512) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters'umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol-17-methvlcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 10 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 15 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 20 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisol-17-methyloarbonate
    • 30 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 5 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester and reacted.

    You get the corresponding one
    • 1) cortisol-17-methylene carbonate-21-methyl carbonate,
    • 10 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 15 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 20 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate
  • 25 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 35Menge des p-Toluolsulfohsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    25 b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-methyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 5Cortisol und Tetraorthocarbonat hergestellt.
    • Anschlietiend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The cortisol dimethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is produced from 5cortisol and tetraorthocarbonate according to DBP 1 668 079.
    • The first is then hydrolyzed to cortisol-17-methyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in Example 1 c).
10 Beispiel 21:10 Example 21:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 20 5) 1,0 ml ehlorameisensäare-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 3012) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des
    Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclbmethason-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat.
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 5 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of beclomethasone-17-methyl carbonate
    • 1) 0, 8 m l methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 20 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 3 0 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of
    Chloroformic acid methyl ester implemented and worked up. You get the corresponding one
    • 1) Beclbmethasone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate.
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 5 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 10 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3g Beclomethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem 15 Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-mothylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 2D Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25
    10 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. Is obtained after crystallization from 15 ether beclomethasone 17-mothylcarbonat-21-methanesulfonate.
    • If an equimolar 2D amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding beclomethasone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained. 25th
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethasondimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gomäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetramethylorthocarbonat hergestellt. 30 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-methylcarbpnat (RF, ≅ 0,4 ) hydrolisiert. 35c) The beclomethasone dimethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is produced in accordance with DBP 1 668 079 from beclomethasone and tetramethyl orthocarbonate. 30 The former is then hydrolyzed to beclomethasone 17-methylcarbpnate (R F , ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 35
Beispiel 22;Example 22;

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden g 6α-Flaordexamethason-17-methylcarbonat mit
    • 51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester, .
    • 3) O,g ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyiester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriaizsäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 2012) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des
    Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluordexamethason-'7-methylcarbonat-2'-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbbnat,
    • 30 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    a) In the same way as described in Example 4 a), g 6α-Flaordexamethason-17-methyl carbonate with
    • 51) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,.
    • 3) 0, g ml of n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml chloroformic acid isobutyiester,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeriaic acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 2012) 1.3 ml cyclopentylpropionic acid chloride instead of
    Chloroformic acid methyl ester implemented and worked up.
    You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluorodexamethasone-'7-methyl carbonate-2'-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 30 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionate,
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6oα-Fluordexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-5 17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- 10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-methylearbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6oα-fluorodexamethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluorodexamethasone-5 17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • Acid chloride is used instead of the Methansulfonsäurechlorids an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic 10, one obtains the corresponding 6α-Fluordexamethason-17 methylearbonat-21-p-toluenesulfonate and -21 p-chlorobenzenesulfonate.
  • 15 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 60α-Fluordexamethason und Tetramethylorthocarbonat herge-20 stellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    15 c) The 6α-fluorodexamethasone dimethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is produced from 60α-fluorodexamethasone and tetramethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluorodexamethasone-17-methyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
25 Beispiel 23:25 Example 23:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-methylcarbonat mit 30
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleater,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 5 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 10 1) Betamethason-17-methvlcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 15 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 20 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 25 12) -21-cyclopentylpropianat.
    a) In the same manner as a) described in Example 4, 1 g of a Bet m ethason-17-methyl carbonate 30
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml chloroformic acid iso-propyleater,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 5 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 10 1) betamethasone-17-methylene carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 15 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 20 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 25 12) -21-cyclopentyl propianate.
  • b) In gleicher weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäure-30 chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-methylcarbanat- 21-methansulfonat.
    • 35 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 35 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid 30 chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone 17-methylcarbanate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 35 If an aquimolar instead of the methanesulfonic acid chloride 35 If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding is obtained Betamethasone 17-methyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-5 dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra methylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-10 spiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-methylcarbonat (RF, ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The betamethasone-5 dimethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetra methyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-methyl carbonate (R F , ≅ 0.4) in the same way as described in Example 1 c).
Beispiel 24:Example 24:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 15 1 g 6α-Fluor-Prednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 20 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 3011),1 ml Cyclopropancarbonsäurecülorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende 35
    • 1) 6α-Fluor-Prednisolon-'11-me-thyl-earbonat-21-methylearbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 5 8) -21-propionat, ,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 1012) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 15 1 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-methyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 20 3) 0.9 ml chloroformic acid n-propyl ester,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 25 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 30 11), 1 ml cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    The corresponding 35 is obtained in each case
    • 1) 6α-fluoro-prednisolone-'11-methyl-earbonate-21-methylearbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 5 8) -21-propionate,,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 1012) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-Predmisolon-17-methylcarbnnat mit Methansulfon- 15säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon-17-metliYi- carbonat-21-methansulfonat.
    • 20Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-25 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluoro-Predmisolon-17 methylcarbnnat acid chloride and worked up with methanesulfonic 15th After crystallization from ether, 6α-fluoro-prednisolone-17-methyl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluoro-prednisolone-17-methyl carbonate-21-p-25 toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-Prednisolon- 30 dimethyl-orthocarbonat (RF ≇ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-Prednisolon und Tetra-methylorthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 35 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-methylearbonat (RF≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-fluoro-prednisolone- 30- dimethyl-orthocarbonate (R F ≇ 0.6) initially required for the reaction is prepared from 6α-fluoro-prednisolone and tetra-methylorthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluoroprednisolone-17-methylearbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 35 1 c).
Beispiel 25tExample 25t

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß-Methylprednisolon-17-methylcarbonat mit
    • 51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 10 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 15 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 2012) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16α oder ß-Methylurednisolon-17-methylcarbonat-21-methyl-25 carbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3)-21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 30 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 35 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16α- or ß-methylprednisolone-17-methyl carbonate
    • 51) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 10 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml of chloroformic acid - iso-butyl ester,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 15 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 20 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 16α or ß-methylurednisolone-17-methylcarbonate-21-methyl-25 carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 30 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 35 8 ) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) Za gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäurc- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16α- or β-methylprednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 16α- or β-methylprednisolone-17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 16α or β-methylprednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-dimethyl-ortriocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methylprer3nisolon und Tetra- methylorthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methyl- carhonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 16α- or β-methyl-prednisolone-dimethyl-ortriocarbonate (R F ≅ 0.6) required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from 16α- or β-methylprer3nisolone and tetra-methylorthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 16α- or β-methylprednisolone-17-methylcarhonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 26:Example 26:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonatmit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyiester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 5 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid;
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 10 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 15 1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 20 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat
    • 25 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same manner as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate are
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml chloroformic acid isobutyiester,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 5 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride;
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 10 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 15 1) 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 20 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate
    • 25 8 ) -21- propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 30 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Diniethyl-prednisolon-17-methylcarbonat 35 mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α-oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 5 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16α- or β-diniethyl-prednisolone-17-methyl carbonate 35 are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methanesulfonate.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21- p-chlorobenzenesulfonate. 10th
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon 15 und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon- 20 17-methylbarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-dimethyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made according to DBP 1 668 079 from 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone 15 and tetramethylorthocarbonate manufactured.
    • The former is then hydrolyzed to 6α 16α- or β-dimethyl-prednisolone- 20 17-methylbarbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 27:Example 27:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor, 16α,-methyl-prednisolon-17-methyl-carbonat mit 25
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 358) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 5 1) 9α-Chlor.16α-methyl-urednisolon-17-methylcarbonat-21-methyl carbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat.
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 15 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-Valerat,
    • 20 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9α-chloro, 16α, -methyl-prednisolone-17-methyl-carbonate with 25
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 358) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 5 1) 9α-chloro. 16α-methyl-urednisolone-17-methylcarbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate.
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 10 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 15 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 20 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionate,
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 25 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-prednisolo-17-methylcarbonat-21-methansulfonat. 30
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechen- 35 de 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolaulfonat.
    • Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16α-methylprcdnisolon-dimethyl-orthocarbonat (RF,
      Figure imgb0016
      0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.
    • 5 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 25 3 g of 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolo-17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained. 30th
    • If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 35 de 9α-chlorine, 16α-methyl-prednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21 is obtained -p-chlorobenzene sulfonate.
    • The 9α-chloro, 16α-methylprcdnisolone-dimethyl-orthocarbonate (R F ,
      Figure imgb0016
      0.6) is produced according to DBP 1 668 079 from 9α-chlorine, 16α-methyl-prednisolone and tetra-methyl-orthocarbonate.
    • 5 The former is then hydrolyzed to 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-methyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
10 Beispiel 28:10 Example 28:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit 15
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester;
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methvlcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,.
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9α-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate with 15
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate;
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 25 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate-21-methylene carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate ,.
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-methyl- carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolaro Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-methyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro-prednisolone-17-methylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 9α-chloro-prednisolone-17-methylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolondimethyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat. hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednieolon-17-methylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 9α-chloro-prednisolone dimethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 9α-chloro-prednisolone and tetra-methyl-orthocarbonate according to DBP 1 668 079. manufactured.
    • The former is then hydrolyzed to 9α-chloro-prednieolone-17-methyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 29:Example 29:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisplon-17-äthylcarbonat mit
    • 5 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlörameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäuro-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 25 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of Prednisplon-17-ethyl carbonate
    • 5 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml of n-butyl chloroformate,
    • 5 ) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 25 2 ) - 2 1-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6 ) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9 ) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolondiäthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- spiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-äthyl-cartronat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The prednisolone diethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079. The first is then hydrolysed to prednisolone 17-ethyl-cartronate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in example 1 c).
25 Beispiel 30:25 Example 30:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-äthylcarbonat mit 30
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 35 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml.Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 5 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 10 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 20 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropäncarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat, 25
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisone-17-ethyl carbonate with 30
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 35 4 ) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml. Cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 5 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) prednisone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 10 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 20 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropenecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionate, 25
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 35 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding result is obtained Prednisone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-diäthylorthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The prednisone diethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is produced from prednisone and tetraethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to prednisone-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 31:Example 31:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g Cortison-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende 35
    • 1) Cortison-17-äthvlcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    are a) in the same manner as in Example 4 a), 15 1 g of cortisone-17-ethyl carbonate with
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 20 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 2 5 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11 ) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    The corresponding 35 is obtained in each case
    • 1) cortisone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) - 21- propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäure- chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-äthylcarbonat-21- methansulfonat.
    • 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-25 chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 20 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-25 chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The cortisone diethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) required for the reaction is prepared from cortisone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisone-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 32:Example 32:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 25 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-välerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisol-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1, 0 m l chloroformic acid iso-propyl ester,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 15 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) cortisol-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 25 2 ) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6 ) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10 ) -21- valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-äthylcarbonat-21- 5 methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-ethyl carbonate-21- 5 methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte.Cortisol-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The cortisol-di-ethyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-ethyl-orthocarbonate according to DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisol-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 33:Example 33:

  • 25a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 66) 1 0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    5 Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat
     2 5a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of beclomethasone-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 66) 10 ml of isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    5 You get the corresponding one
    • 1) beclomethasone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Beclomethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem.Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-äthyl- carbonat-21-methansulfonat.
    • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-. sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolaulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 25 3 g of beclomethasone 17-ethyl carbonate reacted and worked up with methanesulfonyl chloride. After crystallization, the beclomethasone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained from ether.
    • 30 Instead of methanesulfonic acid chloride, use an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzene. sulfonic acid chloride used, the corresponding beclomethasone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The beclomethasone diethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetraethyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to beclomethasone-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 34:Example 34:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 15 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluordexamethyason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat..
    • 5 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäuresster,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 15 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7 ) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluorodexamethyasone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate ..
    • 5 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexa- methason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder das p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-äthylcärbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or the p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α-fluorodexamethasone-17-ethyl carbenate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained. 25th
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondi-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-fluordexamethason-17-äthyl- carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-fluorodexamethasone di-ethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared in accordance with DBP 1 668 079 from 6α-fluorodexamethasone and tetra-ethyl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluorodexamethasone-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in Example 1 c).
Beispiel 35:Example 35:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml ChlorameisensäUre-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid, .
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Betamethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml of n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,.
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) betamethasone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9 ) - 21 -butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-äthyl-5 carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- 10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone-17-ethyl-5 carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • Acid chloride is used instead of the Methansulfonsäurechlorids an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic 10, one obtains the corresponding betamethasone-ethyl carbonate 21-p-toluenesulfonate-17 or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di- äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-äthylcarbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The betamethasone diethyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetraethyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to betamethasone-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 36:Example 36:

  • 25 a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 30 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleaten
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 5 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluorurednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 15 6) -21-iso-butylcarbonat, .
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 20 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäuresster,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    25 a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 30 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml chloroformic acid iso-propyleat
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the 5 chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluorurednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3 ) -21-n- propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 15 6 ) - 21-i so-butyl carbonate,.
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 20 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 25 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon. 17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    25 b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluoro-prednisolone is obtained. 17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate.
    • If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α-fluoroprednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolondi-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprodnisolon-17-äthyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-fluoroprednisolondi-ethyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from 6α-fluoro-prednisolone and tetra-ethyl-orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluoroprodnisolone-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
10 Beispiel 37:10 Example 37:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
    • 15 1) 0,8 ml Chlorameisensäuromethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäuren-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butyleater,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16x- oder β-Methylprednisolon-17-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 5 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 10 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16α- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate
    • 15 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml chloroformic acid n-butyleater,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 25 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 16x- or β-methylprednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 5 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 10 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluol-25 sulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16α- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 16α- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 16α- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluene-25 sulfonate or -21- p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthyl- carbonat (RF ∃ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 16α- or β-methyl- prednisolone- diethyl- orthocarbonate (R F ≅ 0.6) required for the reaction is made from 16α- or β-methyl-prednisolone and tetra-ethyl- according to DBP 1 668 079 made of orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 16α- or β-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F ∃ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 38:Example 38:

  • a) In gleicher Welse, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder ß-Dimethylprednisolon-17-äthyl-5 carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechiorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopontylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat, '
    • 6) -21-iso-butylcarbonat.
    • 35 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same catfish as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16α- or ß-dimethylprednisolone-17-ethyl-5 carbonate with
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0, 9 m l of chloroformic acid n-butyl ester,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 15 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopontylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate, '
    • 6) -21-iso-butyl carbonate.
    • 35 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbo- nat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α-oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-20 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-20 p-toluenesulfonate or -21- p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-diäthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- . oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 30 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-diethyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 6α, 16α- according to DBP 1 668 079. or β-dimethyl prednisolone and tetraethyl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 30 1 c).
Beispiel 39:Example 39:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor,16αmethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) O,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor,16α-methvl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 20 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9α-chloro, 16αmethyl-prednisolone-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 9α-chloro, 16α-methvl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate
    • 20 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,- 16α-Methyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    35 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-ethyl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl- 15 di-äthyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthyl- carbonat (RF =≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-chloro, 16α-methyl- 15 d i-ethyl- o rthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone and tetra according to DBP 1 668 079 -ethyl orthocarbonate produced.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F = ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 40:Example 40:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclcpentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    5 Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 15 7) -21-acetat,
    • 8)-21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 20 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same manner as described in Example 4 a), 1 g of 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 35 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    5 You get the corresponding one
    • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 10 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 15 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 20 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 35 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 2 5 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 30 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 35 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9x-Chlor-prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (RF ≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.
    • 5 Anschließerid wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-äthyl- carbonat (RF ≅0,4) hydrolisiert.
    c) The 9x-chloro-prednisolone-di-ethyl-orthocarbonate (R F ≅0.6) initially required for the reaction is prepared from 9α-chloro-prednisolone and tetra-ethyl-orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • 5 Anschlußerid is hydrolyzed to 9α-chloro-prednisolone-17-ethyl carbonate (R F ≅0.4) in the same way as described in Example 1 c).
Beispiel 41:Example 41:

  • 10 a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 15 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-nbutylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 20 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 25 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 30 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 35 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 5 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    10 a) In the same manner as described in Example 4a), 1 g of prednisolone-17-n-propyl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 15 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 20 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 25 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the 3 0 methyl chloroformate and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 35 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 5 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 10 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel.2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach 15 dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-20 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25
    10 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After 15 obtained crystallization from ether the prednisolone 17-n-propyl carbonate 21-methanesulfonate.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfone-20 acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained. 25th
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. 30 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The prednisolone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079. 30 The first is then hydrolyzed to prednisolone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in Example 1 c).
Beispiel 42: 35Example 42: 35

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5 5) 1,0 ml Chloramoisensäure-iso-propylester,
    • , 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäürochlorid,
    • 10 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 1512) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-n-proDylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 20 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 25 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 30 10) -21-valerat,
    • 11)-21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisone-17-n-propyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5 5) 1.0 ml of chloramoisenic acid iso-propyl ester,
    • , 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 10 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 15 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) Prednisone-17-n-proDyl carbonate-21-methyl carbonate
    • 20 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 25 6 ) -21- i s o- b utyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 30 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 5 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10
    35 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. You get after the crystallization from ether the prednisone-17-n-propyl-carbonate-21-methanesulfonate.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained. 10th
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-n-propylorthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. 15 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 20c) The prednisone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079. 15 The former is then hydrolyzed to prednisone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 20th
Beispiel 43:Example 43:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a ) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit 25
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 5 1) Cortison-17-n-Dropylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 10 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 15 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 20 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone 17-n-propyl carbonate with 25
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 30 4) 0.9 ml of chloroformic acid n-butyl ester,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 35 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 5 1) cortisone-17-n-dropyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 10 5 ) -21- i so -propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 15 8 ) - 2 1-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 20 12 ) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfon-25 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 30 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfone-25 acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding cortisone 17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or 35 -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus Cortison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-npropyl-carbonat (RF ≅ 0,4) 5 hydrolisiert.
    c) The cortisone di-n-propyl initially required for the reaction Orthocarbonate (R F ≅ 0.6) is manufactured according to DBP 1 668079 from cortisone and tetra - n-propyl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to cortisone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) 5 in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 44:Example 44:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 10 werden 1 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 15 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 20. 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 25 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 30 1) Cortisol-17-n-propylcarbonat-21-methylearbonat.
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 35 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat, 511) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 10 g of cortisol-17-n-propyl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 15 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 20. 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 25 11 ) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 30 1) Cortisol-17-n-propyl carbonate-21-methylearbonate.
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 35 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9 ) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate, 511) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzalsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 2CCortisol-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-n-propyl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 2C cortisol-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-n-propyl-25 orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 30 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The cortisol-di-n-propyl-25 orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-n-propyl-orthocarbonate according to DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to cortisol-17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in Example 30 1 c).
Beispiel 45:Example 45:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g'Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,.
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    15 Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Belomethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 20 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 25 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) in the same manner as in Example 4 a), 35 1 g 'beclomethasone-17-n-propyl carbonate with
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 5 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride.
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 10 11 ) 1 ml C y cl oprop a ncarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    15 You get the corresponding one
    • 1) belomethasone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 20 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 25 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 3 0 1 2) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-prapylcarbonat mit Methan-35 sulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Heclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimciare Menge des p-Toluolaulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethaaon-1?-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 5-21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-n-prapyl carbonate are reacted with methane-35 sulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the heclomethasone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If instead of the methanesulfonic acid chloride an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding beclomethaaone-1? -N-propylcarbonate-21-p-toluenesulfonate or 5-21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 10 aus Beclomethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 15 1 c) beschrieben, zu Heclomethason-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The beclomethasone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079 10.
    • The former is then hydrolyzed to heclomethasone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 15 1 c).
Beispiel 46:Example 46:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethyleater,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameiasnaäure-iso-butylester,
    • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 3511) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6-Fluordexametha5on-17-n-propylcarbonat-21-methvieArbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 54) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat, .
    • 10 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 15 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 20 g of 6α-fluorodexamethasone-17-n-propyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroamate,
    • 30 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 3511) 1 ml cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6-fluorodexametha5on-17-n-propylcarbonate-21-methvie arbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 54) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,.
    • 10 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 15 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylearbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexa- methason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
    • 25 Wird anstatt des Methanaulfonsäurechlorida eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbonzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entaprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-30 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) 3 g of 6α-Fluordexamethason-17-n-propylearbonat reacted with methanesulphonyl chloride and worked up in the same manner as described in Example 2 f), 20th After crystallization from ether, 6α-fluorodexamethasone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 25 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobonzenesulfonic acid chloride is used instead of methanaulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluorodexamethasone-17-n-propyl carbonate-21-30 p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethason- 35 di-n-propyl-orthocarbonaty RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-n-propyl- carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-fluorodexamethasone ( 35 di-n-propyl-orthocarbonate R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared in accordance with DBP 1 668 079 from 6α-fluorodexamethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluorodexamethasone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 47:Example 47:

  • a) In gieicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-prapylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Betamethason-17-n-lcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbönat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -(21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone-17-n-propyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml of n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) betamethasone-17-n-lcarbonate-21-methylcarbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) - (21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 10 nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-15 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamcthason-17-n-propylcarbonat-21-proluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
     5 b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. 10 After crystallization from ether, the betamethasone 17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzene-15 sulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding betamcthasone-17-n-propyl carbonate-21-proluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • 20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat herge-25 stellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 30
    20 c) The betamethasone di-n-propyl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is produced from betamethasone and tetra-n-propyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to betamethasone 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 30th
Beispiel 48:Example 48:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit 35
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbanat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate with 35
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methylcarbanate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluur- prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfönsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfant säurechlorids eingesetzt, so erhält man das eritsprechende; 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfant acid chloride is used, the corresponding is obtained; 6α-fluoro-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-prednisolon- 10di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- 15 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor-prednisolan-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-fluoro-prednisolone- 10 di-n-propyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 6α-fluoro-prednisolone and tetra-n-propyl-orthocarbonate according to DBP 1 668 079 manufactured.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluoro-prednisolane-17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in example 15 c).
Beispiel 49:Example 49:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-prapyl- carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 25 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleater,
    • 30 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 35 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • -12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des est Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16α- oder ß-Methvl-orednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat, 5 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat.
    • 10 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 15 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cycloprapancarbonsäureester,
    • 12)-21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 20 g of 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-n-prapyl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 25 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml chloroformic acid iso-propyleater,
    • 30 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 35 10) 1 ml valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • -12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the est Chloroformic acid methyl ester implemented and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 16α- or ß-methvl-orednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate, 5 2 ) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate.
    • 10 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 15 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cycloprapane carboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α. oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufge-25 arbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aua Äther das 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.
    • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolaulfonsäurs- oder des p-Chlorbenzolaulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-35 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolaultonat.
    20 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16α. or ß-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-n-propylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 30 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-35 p-toluenesulfonate or -21 is obtained -p-chlorobenzolaultonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 10c) The 16α- or β-methyl-prednisolone-di-n-propyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 16α- or β-methyl-prednisolone and tetrahydrofuran according to DBP 1 668 079 n-propyl orthocarbonate produced. The former is then hydrolyzed to 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 10th
Beispiel 50:Example 50:

  • a) in gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-15 carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 20 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 30 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende 35
    • 1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-prorylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) in the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl-15 carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 20 3) 0.9 m l of chloroformic acid n-propyl ester,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 25 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 30 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    The corresponding 35 is obtained in each case
    • 1) 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-proryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlarbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21 is obtained -p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α, oder β-Dimethyl-di-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon 17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α, 16α or β-dimethyl-di-n-propyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone and according to DBP 1 668 079 Tetra-n-propyl orthocarbonate produced.
    • The former is then converted into 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone in the same way as described in Example 1 c) 17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) hydrolyzed.
Beispiel 51:Example 51:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-5 carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    25 Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlors, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 30 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4). -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 35
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-propyl-5 carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 10 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 15 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 20 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    25 You get the corresponding one
    • 1) 9α-chlorine, 16α-methyl-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 30 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4). -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 35
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionate,
  • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufge-10 arbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 15 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-20 carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    5 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-propyl-carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-propylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-propyl-20 carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16αmethylprednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (RF, ≅ 0,6) wird gemäß 25 DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-30 17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 9α-chloro, 16αmethylprednisolone-di-n-propyl-orthocarbonate (R F , ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone and tetrahydrofuran according to 25 DBP 1 668 079 n-propyl orthocarbonate produced.
    • The former is then hydrolyzed to 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-30 17- n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 52:Example 52:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    15 Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat, . 20 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 25 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 35 g of 9α-chloro-prednisolone-17-n-propyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 5 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 10 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    15 You get the corresponding one
    • 1) 9α-chloro-prednisolone-17-n-propyl carbonate-21-methyl carbonate
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate. 20 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 25 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 30 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-predniaolon-17-n-propylcarbonat mit 35 Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methanaulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-n-Propyl-carbonat-21-p-toluolsulfonat 5 bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-predniaolone-17-n-propyl carbonate are reacted with 35 methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro-prednisolone-17-n-propylcarbonate-21-methane sulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 9α-chloro-prednisolone-17-n-propyl-carbonate-21-p-toluenesulfonate 5 or -21-p is obtained -chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-Prednisoiondi-n-propyl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 10 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 9α-chloro-prednisoiondi-n-propyl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from 9α-chloro-prednisolone and tetra-n-propyl-orthocarbonate in accordance with DBP 10 1 668 079 .
    • The former is then hydrolyzed to 9α-chloro-prednisolone-17-n-propyl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in Example 15 c).
Beispiel 53:Example 53:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid, 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und sufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • .2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 5 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 10 8) -21-propionat,
    • 9) -21-bütyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 15 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same manner as described in Example 4 a), 20 g of prednisolone-17-n-butyl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 30 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml valeric acid chloride, 35 11) 1 ml cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked.

    You get the corresponding one
    • 1) prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • .2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 5 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 10 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 15 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-butyl- carbonat-21-methanaulfonat, 25
    • Wird anstatt des Methanaulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolaulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 30 Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsaulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone 17-n-butyl carbonate-21-methane sulfonate, 25 is obtained
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methane sulfonic acid chloride, the corresponding 30 prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-35 (n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird erstores in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.c) The prednisolone di-35 (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisolone and tetra-n-butyl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. Subsequently, it is stored in the same way as in Bei game 1 c) described, hydrolyzed to prednisolone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4).
Beispiel 54:Example 54:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 5 werden 1 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    25 Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-prbpylcarbonat,
    • 30 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butyocarbonat,
    • 7) -21-äcetat,
    • 35 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat.
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same manner as described in Example 4 a), 1 g of prednisone-17-n-butyl carbonate is added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 10 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 15 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 20 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    25 You get the corresponding one
    • 1) prednisone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-prbpyl carbonate,
    • 30 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyocarbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 35 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate.
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach 10 dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-15 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    5 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After 10 crystallization from ether, the prednisone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzene-15 sulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • 20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 . aus Prednison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. 25 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert. 3020 c) The prednisone di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) required for the reaction is obtained according to DBP 1 668 079. made from prednisone and tetra-n-butyl orthocarbonate. 25 The former is then hydrolyzed to prednisone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 30th
Beispiel 55:Example 55:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit 35
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure -n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid, 5 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, .
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 10 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 15 1) Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 20. 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 25 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat. 30
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-17-n-butyl carbonate with 35
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride, 5 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml of butyric acid chloride,.
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 10 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 15 1) cortisone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 20. 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 25 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate. 30th
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfon-35 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 5 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfone-35 acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p - toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or 5 -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 10 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    c) The cortisone di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisone and tetra-n-butyl orthocarbonate in accordance with DBP 10 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to cortisone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same way as described in Example 15 c).
Beispiel 56:Example 56:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat, 5 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 10 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 15 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) in the same manner as in Example 4 a), 20 1 g of cortisol-17-n-butyl carbonate with
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 30 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 35 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionoyl chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) cortisol-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate, 5 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 10 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 15 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit Methansulfoisäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-butylcarbo- nat-21-methansulfonat.
    • 25 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-30 chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfoic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-n-butylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 25 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-30 chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di(n-butyl)-35 orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-butyl-carbonat
    • (RF = 0,4) hydrolisiert.
    c) The cortisol di (n-butyl) -35 orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from cortisol and tetra-n-butyl orthocarbonate according to DBP 1 668 079.
    • Then the former is done in the same way as in Bei game 1 c) described, to cortisol-17-n-butyl carbonate
    • (R F = 0.4) hydrolyzed.
Beispiel 57:Example 57:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 5 werden 1 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyloster,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und sufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende 25
    • 1) Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 30 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 35 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 5 g of beclomethasone-17-n-butyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 10 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml chloroformic acid iso-propyloster,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 15 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 20 11) 1 ml C yclopropancarbonsäurechlorid and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked.

    You get the corresponding 25th
    • 1) beclomethasone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 30 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 35 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 10 nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-15 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    5 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. 10 After crystallization from ether, the beclomethasone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If instead of the methanesulfonic acid chloride an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfone-15 acid chloride is used, the corresponding beclomethasone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • 20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-(n-butyl)-arthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat 25 hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    20 c) The beclomethasone di (n-butyl) arthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetra-n-butyl orthocarbonate 25 in accordance with DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to beclomethasone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 58:Example 58:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    15 Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 20 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 25 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11)-21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 30 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 35 g of 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 5 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 10 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    15 You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 20 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 25 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 30 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 35 werdon 3 g 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-5 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 35 g of 3 g of 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α-fluorine dexamethasone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzene-5 sulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluorodexamethasone-17-n-butyl carbonate-21- p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • 10 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethason- di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-butyl-15 orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a-Fluordexamethason-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert. 20
    10 c) The 6α-fluorodexamethasone di (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from 6α-fluorodexamethasone and tetra-n-butyl-15 orthocarbonate .
    • The former is then hydrolyzed to 6a-fluorodexamethasone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 20th
Beispiel 59:Example 59:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 25 werden 1 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • -9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechloridstatt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 5 1) Betame thason-17-butylcarbonat-21-methylcarbonat,u
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 15 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 20 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 25 g of betamethasone-17-n-butyl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 35 8) 0.8 m l P ropionsäurechlorid,
    • -9) 0.9 ml of butyric acid chloride,
    • 10) ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 5 1) Betams thason-17-butyl carbonate-21-methyl carbonate, u
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 10 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 15 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 20 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfon-25 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.
    • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfone-25 acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone 17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 30 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding betamethasone 17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or 35 -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason- di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 5 Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    c) The beta-methasone di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) is produced according to DBP 1 668 079 from betamethasone and tetra-n-butyl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to betamethasone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
10 Beispiel 60:10 Example 60:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluorprednisolan-17-n-butylcarbonat mit 15
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuromethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 30 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 35 1) 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) .·21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylearbcnat,
    • 7) -21-acetat,
    • 5 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 10 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4a), 1 g of 6α-fluoro-prednisolane-17-n-butyl carbonate with 15
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 20 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 25 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 30 12) 1 , 3 ml of cyclopentylpropionoyl chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 35 1) 6α-fluoroprednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) .21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butylearcnate,
    • 7) -21-acetate,
    • 5 8) - 2 1-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 10 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel.2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat mit 15 Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent- sprechende 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-25 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with 15 methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluoro-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained. 20 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluoroprednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p- 25 toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolon- di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 30 1 668 079 aus 6α-Fluorprednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 35 Beispisl 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-fluoroprednisolone di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is prepared from 6α-fluoroprednisolone and tetra-n-butyl orthocarbonate according to DBP 30 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluoroprednisolone 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in 35 Example 1 c).
Beispiel 61:Example 61:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder B-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat 5 mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 15 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 25 1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonait,
    • 30 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 35 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16α- or B-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate 5 are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 m l of acetyl chloride,
    • 15 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 20 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 25 1) 16α- or β-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 30 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 35 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionate,
  • 5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. 10 Man erhält nach.dem Kristallisieren aus Äther das l6α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 15 Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 205 b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. 10 After the crystallization from ether, the l6α- or ß-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained. If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p is obtained -chlorobenzenesulfonate. 20th
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder ß-Methyl- prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder ß-Methyl-prednisolon und 25 Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder ß-Methyl-prednisolon- 30 17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    c) The 16α- or ß-methyl-prednisolone-di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is made from 16α- or ß-methyl-prednisolone and according to DBP 1 668 079 25 tetra-n-butyl orthocarbonate prepared.
    • The former is then hydrolyzed to 16α- or β-methyl-prednisolone 30 17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 62:Example 62:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester, 5 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • , 7) 0,8 ml Acetylchlorid, .
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 20 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 25 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 30 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cycloprapanoarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 35 1 g of 6α, 16α- or β-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml Chlorameisensäureäth y lester,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate, 5 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • , 7) 0.8 ml acetyl chloride,.
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10 10) 1 ml valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 20 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 25 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 30 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cycloprapanoarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21- methansulfonat.
    • 5 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechen-10 de 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    35 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl- carbonate reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 5 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 10-de 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate is obtained or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α,16α- oder ß- 15 Dimethyl-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-20 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.c) The 6α, 16α- or ß- 15 dimethyl-prednisolone-di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is made from 6α, 16α- or ß according to DBP 1 668 079 -Dimethyl-prednisolone and tetra-n-butyl orthocarbonate. The former is then hydrolyzed to 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same way as described in Example 20 c).
25 Beispiel 63:25 Example 63:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat 30 mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, 35
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlarameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 5 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. 10

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9α-Chlor,16α-methyl-prednisalon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 15 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 20 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 25 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate 30 with
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate, 35
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 5 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. 10th

    You get the corresponding one
    • 1) 9α-chloro, 16α-methyl-prednisalon-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 15 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 20 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 25 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • 30 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α0-methyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und auf-35 gearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,16α-Methyl-Prednisolon-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-5 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    30 b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro, 16α0-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up to -35. After crystallization from ether, the 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-butylcarbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-5 toluenesulfonate or -21 is obtained -p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl-10 prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-Methyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α-chloro, 16α-methyl-10 prednisolone-di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is made from 6α-chloro, 16α-methyl according to DBP 1 668 079 -prednisolone and tetra-n-butyl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same way as described in Example 15 c).
Beispiel 64:Example 64:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet,

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 9αChlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 5 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 10 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 15 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 20 g of 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 30 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 35 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester are reacted and worked up,

    You get the corresponding one
    • 1) 9αchloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 5 4) - 21 -n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 10 7 ) - 2 1-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 15 11 ) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. 25 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 30 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. r21-p-chlorbenzqlsulfonat.b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained. 25 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 30 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or r21-p-chlorobenzene sulfonate is obtained .
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolon 35 di-(n-butyl)-orthocarbonat (RF = 0,6) wird gemäß DBP ' 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-butyl-butyl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- spiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butyl- carbonat (RF = 0,4) hydrolisiert. 5
    c) The 9α-chloro-prednisolone 35 di- (n-butyl) orthocarbonate (R F = 0.6) initially required for the reaction is made from 9α-chloro-prednisolone and tetra-n-butyl according to DBP '1 668 079 -butyl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 9α-chloro-prednisolone-17-n-butyl carbonate (R F = 0.4) in the same way as described in Example 1 c). 5
Beispiel 65:Example 65:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit
    • 10 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 15 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 20 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid, .
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 25 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat
    • 30 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat, 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -27-acetat, -21-acotat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 5 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of prednisolone-17-valeryl carbonate
    • 10 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 15 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 20 8) 0.8 ml propionic acid chloride,.
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 25 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) Prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate
    • 30 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate, 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -27-acetate, -21-acotate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 5 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfon- säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
    • 15 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat 20 bzw. -21-p-chlorbenzolsulforiat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the prednisolone 17-valeryl carbonate-21 methanesulfonate is obtained.
    • 15 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisolone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate 20 or -21-p-chlorobenzenesulforiate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-25 valeryl-orthocarbonat. (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 09 aus Prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat bergestllt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-valeryl-30 carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The prednisolone di-25 valeryl orthocarbonate initially required for the reaction. (R F ≅ 0.6) is recovered from prednisolone and tetravaleryl orthocarbonate according to DBP 1 668 09. The former is then hydrolyzed to prednisolone-17-valeryl-30 carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 66:Example 66:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g Prednison-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 15 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Prednison-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 20 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 35 g of prednisone-17-valeryl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the 15 chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) prednisone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 20 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21- acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of prednisone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. You get after the crystallization from ether the prednisone-17-valeryl-carbonate-21-methanesulfonate.
    • If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding prednisone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained. 10th
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 20c) The prednisone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from prednisone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to prednisone 17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 20th
Beispiel 67:Example 67:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisenpäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortison-17-valervlcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 10 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 15 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 20 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of cortisone-17-valeryl carbonate
    • 1) 0.8 ml of chloroformic acid methyl ester,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 35 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) cortisone-17-valervlcarbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 10 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 15 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 1 0) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 20 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-valerylcarbonat mit Methansulfon- säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
    • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisone 17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 30 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or 35 -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellte. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The cortisone di-valeryl initially required for the reaction Orthocarbonate (R F ≅ 0.6) is produced according to DBP 1 668 079 from cortisone and tetravaleryl orthocarbonate. The former is then hydrolyzed to cortisone 17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 68:Example 68:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 10 werden 1 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 20 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 25 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 35 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 5 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 10 g of cortisol-17-valeryl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml of chloroformic acid - iso-propyl,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 20 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 25 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1 ) cortisol-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 35 5 ) - 21 - is o-propy lcarbona t,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 5 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
    • Wird arstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfou- säure clorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of cortisol-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the cortisol-17-valeryl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding cortisol-17-valeryl-carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das fur die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-valeryl- ortho carbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschleßend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0.4) hydrolisiert.c) The cortisol di-valeryl ortho carbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared according to DBP 1 668 079 from cortisol and tetra valeryl orthocarbonate. The first is then hydrolyzed to cortisol-17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in Example 1 c).
Beispiel 5:Example 5:

  • a) In glenher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden
    Figure imgb0017
    g Beclomethason-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same manner as described in Example 4 a)
    Figure imgb0017
    g beclomethasone-17-valeryl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionoyl chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) beclomethasone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of beclomethasone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the beclomethasone is obtained. 17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding beclomethasone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • 10 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethasondi-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat her-15 gestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-valeryl- 20 carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    10 c) The beclomethasone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from beclomethasone and tetravaleryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to beclomethasone 17-valeryl 20 carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 70:Example 70:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluorodexamethasone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondi-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17- valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 10
    c) The 6α-fluorodexamethasone di-valeryl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) required for the reaction is prepared from 6α-fluorodexamethasone and tetra-valeryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to 6α-fluorodexamethasone 17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example c). 10th
Beispiel 71:Example 71:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-valerylcarbonat mit 15
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester.
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbönsäurechlorid und
    • 30 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 35 1) Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of betamethasone-17-valeryl carbonate with 15
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate.
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 25 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 30 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionoyl chloride instead of the chloroformic acid methyl ester and worked up.

    You get the corresponding one
    • 35 1) betamethasone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-valeryl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17- valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of betamethasone 17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the betamethasone 17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding betamethasone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason- 30 di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-valeryl- carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.c) The betamethasone 30-di-valeryl orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from betamethasone and tetravaleryl orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079. The former is then hydrolyzed to betamethasone 17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 72:Example 72:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 5 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 10 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbona
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 25 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonät,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 35 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 5 2 ) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 10 5) 1.0 ml of isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 15 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methylcarbona
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 25 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6 ) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 35 1 0 ) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, worden 3 g 6α-Fluor-predniselon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-5 prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 6α-fluoro-predniselone-17-valeryl carbonate were reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 6α-fluoro-5 prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid 10 chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 6α-fluoro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained .
  • 15 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-valeryl- 20 orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor-prednisolon-17- 25 valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    15 c) The 6α-fluoro-prednisolone-di-valeryl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is prepared from 6α-fluoro-prednisolone and tetra-valeryl- 20 orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • Subsequently, the former is described in the same manner as in Example 1 c), hydrolyzed to 6α-fluoro-prednisolone-17- 25 valeryl carbonate (R F ≅ 0.4).
Beispiel 73:Example 73:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl-30 carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-valeryl-30 carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 16α- or β-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent- sprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl- 5 carbonat-21p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 16α- or β-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, the corresponding 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-valeryl-5 carbonate-21p-toluenesulfonate or -21- p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte-16α- oder ß-Methyl-10 prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder ß-Methyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 15 Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4 hydrolisiert.
    c) The 16α- or ß-methyl-10-prednisolone-di-valeryl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) initially required for the reaction is made from 16α- or ß-methyl-prednisolone and tetra- according to DBP 1 668 079 valeryl orthocarbonate.
    • The former is then hydrolyzed to 16α- or ß-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same way as described in 15 Example 1 c).
20 Beispiel 74:20 Example 74:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl-25 carbonat mit
    • 1) ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propiansäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) 6α 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-valeryl-25 carbonate
    • 1) ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 35 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propian acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 1) 6α 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) - 21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-yaleryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same way as described in Example 2 f), 3 g of 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-yaleryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of the methanesulfonic acid chloride, this is obtained speaking 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-valeryl-carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder ß- 5 Dimethyl-prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
    • 10 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 6α, 16α- or ß- 5 dimethyl-prednisolone-di-valeryl-orthocarbonate (R F ≅ 0.6) required for the reaction is made from 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone according to DBP 1 668 079 and tetra valeryl orthocarbonate.
    • 10 The former is then hydrolyzed to 6α, 16α- or ß-dimethyl-prednisolone-17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
15 Beispiel 75:15 Example 75:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-20 carbonat mit carbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 25 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende.
    • 1) 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 5 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 10 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 15 9.) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat,
    a) In the same way as described in Example 4 a), g 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl-20 carbonate with carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 25 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 30 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml Bu tt e rsäurechlorid,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 35 11 ) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of Chloroformic acid methyl ester implemented and worked up.

    You get the corresponding one.
    • 1) 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 5 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 10 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 15 9.) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanecarboxylic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionate,
  • 20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und auf- 25 gearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-Prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.
    • 30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-35 carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw.-21-p-chlorbenzolsulfonat.
    20 b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone 17-valeryl carbonate is reacted with methanesulfonyl chloride and up 2 5 worked. After crystallization from ether, 9α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl-carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 30 If, instead of the methanesulfonic acid chloride, an equimolar amount of the p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used, the corresponding 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl-35 carbonate-21-p-toluenesulfonate or 21-p-chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor, 16α-methyl- prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (RF ≅ 0,6 wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisoion und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
    • 5 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert. 10
    c) The 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-di-valeryl-orthocarbonate initially required for the reaction (R F ≅ 0.6 is, according to DBP 1 668 079, from 6α-chloro, 16α-methyl-prednisoion and tetra-valeryl -orthocarbonate manufactured.
    • 5 The former is then hydrolyzed to 6α-chloro, 16α-methyl-prednisolone-17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c). 10th
Beispiel 76:Example 76:

  • a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 30 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

    Man erhält jeweils das entsprechende
    • 35 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbori
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat,
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropanearbonsäureester,
    • 10 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 15 g of 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate are added
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate,
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate,
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 20 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 25 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 30 11) 1 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up.

    You get the corresponding one
    • 35 1) 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methylcarbori
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate,
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) - 21- propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanearbonic acid ester,
    • 10 12 ) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.
    • 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent-25 sprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) In the same manner as described in Example 2 f), 3 g of 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • 20 If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p- chlorobenzenesulfonate.
  • c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-predni-30 solon-di-valeryl-orthocerbonat (RF ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.
    • Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 35 Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-valeryl-carbonat (RF ≅ 0,4) hydrolisiert.
    c) The 9α-chloro-predni-30 solon-di-valeryl-orthocerbonate (R F ≅ 0.6) required for the reaction is prepared from 9α-chloro-prednisolone and tetra-valeryl-orthocarbonate in accordance with DBP 1 668 079.
    • The former is then hydrolyzed to 9α-chloro-prednisolone-17-valeryl carbonate (R F ≅ 0.4) in the same manner as described in Example 1 c).
Beispiel 77:Example 77:

6 g 6, 16α-Dimethyl-4,6-pregnadien-11β-17α, 21-triol-3,2-c -2 -phenylpyrazol (= Bimedrazol, diese Abkürzung wird auch im folgenden für diese vollständige Nomeklatur benutzt) werden in 125 g abs. Dioxan gelöst und nacheinander mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 16,5 ml Tetra- äthylorthocarbonat versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei 20°C fügt man zur Neutralisation'der Säure einige Tropfen Pyridin hinzu, gießt in Wasser ein, wobei ein Öl ausfällt, das über ein Faltenfilter abfiltriert wird. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält 7,9 g Bimedrazol-17,21-di- äthylcarbonat als Schaum.

  • IR (KBr): 3560, 3400, 2980, 2930, 2880, 1720, 1595, 1500, 1200, 1130, 1035, 755 em-1
  • UV (CH3OH):λmax1= 213 m/u (ε = 20600) λmax1 = 280 m/u (ε = 17100)
  • DC: (Laufmittel: Methylenehlorid/Methanol = 19 : 1,1 entwickelt) Rf = 0,45 (Reaktionsprodukt) Rf = 0,10 (Ausgangsprodukt Bimedrazol)
6 g of 6, 16α-dimethyl-4,6-pregnadiene-11β-17α, 21-triol-3,2-c -2 -phenylpyrazole (= bimedrazole, this abbreviation is also used in the following for this complete nomenclature) are used in 125 g abs. Dissolved dioxane and successively mixed with 500 mg of p-toluenesulfonic acid and 16.5 ml of tetraethyl orthocarbonate. After 6 hours of stirring at 20 ° C., a few drops of pyridine are added to neutralize the acid, and the mixture is poured into water, an oil precipitating out, which is filtered off through a pleated filter. The oil is taken up in methylene chloride, the extract is washed with water, dried and distilled to dryness in vacuo. 7.9 g of bimedrazole-17,21-diethyl carbonate are obtained as a foam.
  • IR ( KB r) : 3560 , 3400 , 2980 , 2930 , 2880 , 1720 , 1595 , 1500, 1200, 1130, 103 5 , 755 em -1
  • UV (CH 3 OH): λ max1 = 213 m / u (ε = 20600) λ max1 = 280 m / u (ε = 17100)
  • TLC: (eluent: methylene chloride / methanol = 19: 1.1 developed) R f = 0.45 (reaction product) R f = 0.10 (starting product bimedrazole)

Beispiel 78:Example 78:

a) Eine Lösung von 3 g Bimedrazol-17,21-diäthylorthocar- bonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Bimedrazol-17-äthylcarbonat vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1,5 ml Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH = 5 gebracht worden war, wobei ein amorpher Niedersehlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Dispergieren 2,8 g amorphes Bimedrazol-17-äthyl-carbonat.a) A solution of 3 g of bimedrazole-17,21-diethylorthocarbonate in 120 ml of glacial acetic acid and 0.6 ml of water is left to stand at 22 ° C. for 5 hours. A TLC check showed that an optimal amount of the desired bimedrazole-17-ethyl carbonate was present after this time. The reaction mixture is poured into 1.5 ml of water, which had been brought to pH = 5 with ammonia solution, an amorphous low precipitate precipitating out. After filtering, washing with water and drying, 2.8 g of amorphous bimedrazole-17-ethyl carbonate are obtained after dispersing.

IR: 3420 - 3500 (breit), 2940, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 760 cm-1 DC: Rf = 0,25 UV:λmax1 = 312 m/u (= 20600) λmax2 = 280 m7u (= 17100)IR: 3420 - 3500 (broad), 2940, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 76 0 cm -1 DC: R f = 0.25 UV: λ max1 = 312 m / u (= 20600) λ max2 = 280 m 7 u (= 17100)

Beispiel 79:Example 79:

  • a) In gleicher Weise wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit
    • 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester
    • 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester
    • 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,
    • 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,
    • 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,
    • 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,
    • 7) 0,8 ml Acetylchlorid,
    • 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,
    • 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,
    • 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,
    • 11) 1 ml Cyclocarbonsäurechlorid und
    • 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende
    • 1) Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,
    • 2) -21-äthylcarbonat,
    • 3) -21-n-propylcarbonat,
    • 4) -21-n-butylcarbonat, .
    • 5) -21-iso-propylcarbonat,
    • 6) -21-iso-butylcarbonat,
    • 7) -21-acetat,
    • 8) -21-propionat,
    • 9) -21-butyrat,
    • 10) -21-valerat,
    • 11) -21-cyclopropanearbonsäureester,
    • 12) -21-cyclopentylpropionat.
    a) In the same way as described in Example 4 a), 1 g of bimedrazole-17-ethyl carbonate
    • 1) 0.8 ml of methyl chloroformate
    • 2) 0.8 ml of ethyl chloroformate
    • 3) 0.9 ml n-propyl chloroformate,
    • 4) 0.9 ml n-butyl chloroformate,
    • 5) 1.0 ml isopropyl chloroformate,
    • 6) 1.0 ml isobutyl chloroformate,
    • 7) 0.8 ml acetyl chloride,
    • 8) 0.8 ml propionic acid chloride,
    • 9) 0.9 ml butyric acid chloride,
    • 10) 1 ml of valeric acid chloride,
    • 11) 1 ml of cyclocarboxylic acid chloride and
    • 12) 1.3 ml of cyclopentylpropionic acid chloride instead of the chloroformic acid methyl ester reacted and worked up. You get the corresponding one
    • 1) bimedrazole-17-ethyl carbonate-21-methyl carbonate,
    • 2) -21-ethyl carbonate,
    • 3) -21-n-propyl carbonate,
    • 4) -21-n-butyl carbonate.
    • 5) -21-iso-propyl carbonate,
    • 6) -21-iso-butyl carbonate,
    • 7) -21-acetate,
    • 8) -21-propionate,
    • 9) -21-butyrate,
    • 10) -21-valerate,
    • 11) -21-cyclopropanearbonic acid ester,
    • 12) -21-cyclopentyl propionate.
  • b) in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man er- hält nach dem Kristallisieren aus Äther das Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.
    • Wird anstatt des Methansulfonsäurechorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.
    b) in the same manner as described in Example 2 f), 3 g of bimedrazole-17-ethyl carbonate are reacted with methanesulfonic acid chloride and worked up. After crystallization from ether, the bimedrazole-17-ethyl carbonate-21-methanesulfonate is obtained.
    • If an equimolar amount of p-toluenesulfonic acid or p-chlorobenzenesulfonic acid chloride is used instead of methanesulfonic acid chloride, the corresponding bimedrazole-17-ethyl carbonate-21-p-toluenesulfonate or -21-p-chlorobenzenesulfonate is obtained.
Beispiel 80:Example 80:

In gleicher Weise, wie oben beschrieben, werden aus Bimedrazol-17-n-propylcarbonat (Darstellung: Bimedrazol + Tetra-n-propyl-orthocarbonat statt Tetraäthylorthocarbonat ergibt zunächst das amorphe Bimedrazol-17,21-di-n-propylorthocar- bonat, das dann analog in Eisessig/Wasser selektiv solvolysiert wird) die entsprechenden -21-carbonsäureester, -21-carbonate sowie -21-sulfonsäureester, dargestellt.In the same way as described above, bimedrazole-17-n-propyl carbonate (representation: bimedrazole + tetra-n-propyl-orthocarbonate instead of tetraethyl orthocarbonate initially gives the amorphous bimedrazole-17,21-di-n-propylorthocarbonate, the then selectively solvolysed analogously in glacial acetic acid / water), the corresponding -21-carboxylic acid esters, -21-carbonates and -21-sulfonic acid esters are shown.

Beispiel 81:Example 81:

Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 8 ml abs. Pyridin gibt man bei 20°C 1 ml Chloressigsäureanhydrid. Nach etwa 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Kochsalz enthaltendes Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum liefert nach Umkristallisation aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-äthylcarbo- nat-21-chloracetat vom Schmp. 209°C:

  • IR: 3460, 1730, 1660, 1615, 1600, 1260 cm-1 MS: M+ = 540
To a solution of 1 g of dexamethasone-17-ethyl carbonate in 30 ml of abs. Tetrahydrofuran and 8 ml abs. 1 ml of chloroacetic anhydride is added to pyridine at 20 ° C. After stirring for about 3 days at room temperature, the reaction mixture is poured into water containing common salt, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in vacuo. After recrystallization from acetone / ether, the foam obtained gives the dexamethasone-17-ethylcarbonate-21-chloroacetate, mp. 209 ° C.:
  • IR: 3460, 1730, 1 66 0 , 1 6 15 , 1 6 00 , 12 6 0 cm -1 MS: M + = 540

Werden anstelle des Dexamethason-17-äthylcarbonats das Cortisol-, Cortison-, Prednisolon-, Prednison-, 6α-Methylprednisolon-, 6α-Fluor-prednisolon-, Betamethason-, Beclomethason-, 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-, 9α-Fluor-dexamethason-17-äthylcarbonat in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reatkionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 21-Chloracetate der oben angeführten Corticoid-17-äthylcarbonate.Instead of the dexamethasone 17-ethyl carbonate, the cortisol, cortisone, prednisolone, prednisone, 6α- Methylprednisolone-, 6α-fluoro-prednisolone-, betamethasone-, beclomethasone-, 9α-chlorine, 16α-methyl-prednisolone-, 9α-fluoro-dexamethasone-17-ethyl carbonate used in the reaction, so you get after analogous reaction and processing that corresponding 21-chloroacetates of the corticoid-17-ethyl carbonates listed above.

Werden anstelle des Dexamethason- und der anderen oben angegebenen Corticoid-17-äthylcarbonate die homologen Corti- coid-17-n-propylöcarbonate in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden Corticoid-17-nipropylcarbonat-21-chloracetate.If, instead of the dexamethasone and the other corticoid-17-ethyl carbonates given above, the homologous corticoid-17-n-propyl-ocarbonates are used in the reaction, the corresponding corticoid-17-nipropyl carbonate-21-chloroacetates are obtained after the reaction has been carried out analogously and worked up .

Beispiel 82:Example 82:

Zu einer Lösung von 2,5 g Dexamethason-17,21-bis-[äthyl- carbonat 7 (hergestellt nach Beispiel 2) in 75 ml Aceton P.A. werden bei 0°C und unter Rühren 2 ml einer CrO3-Oxy- dationslösung (Herstellung: 13,36 g CrO3 werden in 30 ml Wasser gelöst; unter Eiskühlung läßt man dazu 11,5 ml konz. Schwefelsäure zutropfen; anschließend füllt man auf 50 ml auf) zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1,5 Stunden Rühren bei 20°C gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, das eine zur Neutralisation erforderliche Menge Pyridin oder Alkalicarbonat enthält, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum wird aus Aceton/ Diisopropyl-äther umkristallisert und ergibt 2,1 g 11-Dehy- drodexamethason-17,21-bis-[äthylearbonat] vom Schmp. 212°C.To a solution of 2.5 g of dexamethasone 17,21-bis- [ethyl carbonate 7 (prepared according to Example 2) in 75 ml of acetone PA, 2 ml of a CrO 3 oxidation solution (0 ° C. and with stirring) Preparation: 13.36 g of CrO 3 are dissolved in 30 ml of water; while cooling with ice, 11.5 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise, and the mixture is then made up to 50 ml. After stirring for 1 hour at 0 ° C. and stirring for 1.5 hours at 20 ° C., the reaction mixture is poured into water which contains a quantity of pyridine or alkali metal carbonate required for neutralization, extracted several times with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated in Vacuum on. The foam obtained is recrystallized from acetone / diisopropyl ether and gives 2.1 g of 11-dehydro-dexamethasone 17,21-bis- [ethylearbonate], mp. 212 ° C.

IR: 1720 - 1735, 1660, 1625, 1280, 1260 cm-1, keine Bande im Bereich um 3420 cm-1 (OH) mehr vorhanden MS: M+ = 533,5IR: 1720 - 1735, 1660, 1625, 1280, 1260 cm -1 , no more bands around 3420 cm -1 (OH) MS: M + = 533.5

Werden anstelle des Dexamethosan-17,21-bis-[äthyl- carbonat] jeweils die in den vorausgegangenen Beispielen dargestellten Corticoid-17-alkylearbonate, die im 11-Stellung eine Hydroxyl- und in 21-Stellung entweder eine Alkylcarbonat- oder Alkylcarbonsäureester- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureestergruppe aufweisen, in die eben beschriebene Oxydationsreaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 11-Dehydro-corticoid-17-alkylcarbonat -21-alkylcarbonate, bzw. -21-alkylcarbonsäureester, bzw. -21-alkylsulfonsäureester, bzw. -21-arylsulfonsäureester.Instead of the dexamethosane 17,21-bis- [ethyl carbonate], the corticoid 17-alkylearbonates shown in the previous examples, which in 11-position have a hydroxyl and in the 21-position either an alkyl carbonate or alkyl carboxylic acid ester or alkyl or arylsulfonic acid ester group, used in the oxidation reaction just described, the corresponding 11-dehydrocorticoid-17 is obtained after an analogous reaction procedure and working up -alkyl carbonate -21-alkyl carbonates, or -21-alkyl carboxylic acid esters, or -21-alkyl sulfonic acid esters, or -21-aryl sulfonic acid esters.

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel
Figure imgb0018
worin bedeuten: A die Gruppierungen
Figure imgb0019
oder, falls in 9,11-Stellung eine Doppelbindung
vorhanden ist, C - H Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe, R1 Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II
Figure imgb0020
 worin R4 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit i - 10 C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 - 4 steht oder R , falls n ≠ 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel
Figure imgb0021
 darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffston ainen gesättigten Heterozyklus mit 5 - 7 Gliedern darstellen oder R1 einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III
Figure imgb0022
 in der n und R4 die genannte Bedeutung haben, wobei R4 ≠ H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten.kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV
Figure imgb0023
 in der R5 C1-C4-Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten, R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen und R3 Wasserstoff, α- oder ß-ständiges Methyl, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylgruppe und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können und worin
Figure imgb0024
ein an den Positionen 2 und 3 des 3-Desoxosteroidgerüstes annelierter Pyrazolring bedeutet, der gegegebenenfalls an einem der beiden N-Atome eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann. 1. Compounds of the formula
Figure imgb0018
 in which mean: A the groupings
Figure imgb0019
 or, if in the 9,11 position, a double bond
is present, C - H Y is hydrogen, fluorine or chlorine, Z is hydrogen, chlorine, fluorine or a methyl group, R 1 is hydrogen, an acyl radical of the formula II
Figure imgb0020
 wherein R 4 is hydrogen or a straight or branched aliphatic hydrocarbon radical with i - 10 C atoms or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3 - 8 C atoms and n stands for the numbers 0 - 4 or R, if n ≠ 0 is halogen or one Rest of the formula
Figure imgb0021
 represents, where R 'and R "are the same or different and are hydrogen or alkyl radicals with 1-4 carbon atoms or R' and R" together with the nitrogen tone represent a saturated heterocycle with 5-7 members or R 1 is a carbonyloxyalkyl radical of the formula III
Figure imgb0022
 in which n and R 4 have the meaning given, where R 4 ≠ H if n = 0 and only halogen.can, if n = 2-4, or an aliphatic or aromatic sulfonic acid ester of the formula IV
Figure imgb0023
 in which R 5 is C 1 -C 4 alkyl, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluorine, bromine or chlorophenyl, R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 8 C atoms and R 3 is hydrogen, α- or ß-methyl, fluorine or a methyl group optionally substituted by one or two fluorine atoms and in which 1,2- and / or 2,3- and / or 6,7- and / or 9,11-position additional double bonds can be present and wherein
Figure imgb0024
 means a fused pyrazole ring at positions 2 and 3 of the 3-deoxosteroid skeleton, which may optionally carry a C 1 -C 4 alkyl group or an optionally halogen-substituted phenyl group on one of the two N atoms. 2. Verfahren zur Herstellung von Corticoid-17-alkylcarbonaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Corticosteroid-17,21-dialkylorthocarbonate der Formel
Figure imgb0025
 in der A, Y, Z,
Figure imgb0026
 R 2 und B3 die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 9,11-Stelluing zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können zu Steroid-17-monoalkylcarbonaten der Formel III hydrolisiert
Figure imgb0027
 und diese dann in 21-Stellung mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden mit dem Rest
Figure imgb0028
oder mit Halogenameisensäureestern mit dem Rest
Figure imgb0029
oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden mit dem Rest
Figure imgb0030
wobei R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Steroid-17-alkylcarbonaten der Formel I umsetzt, und falls R1 ≠ H ist, gegebenenfalls eine OH-Gruppe in 11-Stellung nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert. 2. Process for the preparation of corticoid-17-alkylcarbonates of the formula I, characterized in that corticosteroid-17,21-dialkylorthocarbonates of the formula
Figure imgb0025
 in the A, Y, Z,
Figure imgb0026
 R 2 and B 3 have the meaning given for the formula I, and in which double bonds can additionally be present in 1,2- and / or 2,3- and / or 9,11-Stelluing hydrolyzed to steroid 17-monoalkyl carbonates of the formula III
Figure imgb0027
 and this then in the 21 position with carboxylic acid halides or anhydrides with the rest
Figure imgb0028
 or with halogen formate with the rest
Figure imgb0029
 or with aliphatic or aromatic sulfonic acid halides with the rest
Figure imgb0030
 where R 4 and R 5 have the meanings given above, converted to steroid 17-alkylcarbonates of the formula I, and if R 1 ≠ H, an OH group in the 11-position is oxidized to the keto group by conventional methods. 3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Darreichungsform bringt.3. A process for the preparation of medicaments, characterized in that a compound of the formula I mentioned in claim 1, optionally with customary pharmaceutical carriers and / or stabilizers, is brought into a therapeutically suitable dosage form. 4. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I bei der Bekämpfung von entzündlichen Dermatosen.4. Use of a compound of formula I mentioned in claim 1 in combating inflammatory dermatoses.
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