CH655320A5

CH655320A5 - Verfahren zur herstellung von corticosteroid-estern mittels selektiver solvolyse.

Info

Publication number: CH655320A5
Application number: CH3452/81A
Authority: CH
Inventors: Ivan Villax; Philip Ronald Dr Page
Original assignee: Plurichemie Anstalt
Priority date: 1980-05-27
Filing date: 1981-05-26
Publication date: 1986-04-15
Also published as: NL182963C; NL8102602A; KR830006328A; IL62948A; JPS5767598A; US4343739A; HK52186A; NL182963B; GB2079754B; PT71309A; GB2079754A; KR840001809B1; JPS6411038B2

Description

Die vorliegende Erfindung beruht auf den Befunden, dass a) die Anwesenheit der 1 lß-Trifluoracetat-Gruppe die I7a-Ester-Gruppe stabilisiert und die Isomerisierung des 17a-Monoesters in den 21-Monoester sogar unter milden

4o alkalischen Bedingungen verhindert, was vollständig unerwartet kommt und von grundlegender Bedeutung ist, und dass b) bei Durchführung der Säure-Solvolyse von 1 lß-Triflu-oracetat-17a,21-Diestern unter streng wasserfreien Bedingun-

45 gen, im Gegensatz zur Verwendung wässrier Säuren gemäss dem Stand der Technik, die Selektivität unerwartet stark erhöht wird und 21-Monoester sowie 1 lß,17a-21-Triol nicht, oder allenfalls in geringen Mengen, gebildet werden und auch die Ausbeuten vergrössert werden.

5o Die vorliegende Erfindung ist, was die Base-Solvolyse betrifft, im vorangestellten Patentanspruch 1 charakterisiert.

Bei der Base-Solvolyse ist das Trihalogenacetyl Ri bevorzugterweise Trifluoracetyl.

Das Medium, in dem diese Umsetzung abläuft, ist speziell 55 bevorzugterweise wasserfreies Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehrern weiteren, hinsichtlich der Reaktion inertem(n) Lösungsmittel(n).

Die gleiche Erfindung ist sodann weiter im vorangehenden Patentanspruch 5 charakterisiert.

m Das Medium, in dem die Umsetzung abläuft, ist bevorzugterweise wasserfreies Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren, hinsichtlich der Reaktion inertem(n), Lösungsmittel(n); die wasserfreie, starke Säure ist speziell wasserfreie p-Toluolsäure, 65 Methansulfonsäure, Perchlorsäure oder Chlorwasserstoff.

Die Ausgangsmaterialien sind mit Hilfe der Verfahren gemäss dem Stand der Technik leicht zugänglich. Ein

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1 lß,17a,21-Triol oder ein 1 lß, 17a-Diol-21 -ester eines

20-Keto-steroids wird in 1 Iß-Stellung selektiv nach den Verfahren von Reichstein (US-PS 2 800 489) trifluoracetyliert und dann nach dem Verfahren von Huang-Minlon (GB-PS 737 291) in 17a-Stellung direkt acyliert, wenn die

21-Hydroxy-Gruppe abwesend oder bereits verestert ist, oder gleichzeitig in 17a- und 21-Stellung diacyliert, wenn die 21-Hydroxy-Gruppe frei ist.

Weiterhin können die 1 lß-Trifluoracetat-17a,21-diester, 17a,21 -Diester und 21-Desoxy-l lß-trifluoracetat-17a-Mono-ester vorteilhaft mittels des in US-PS 4 024 131 beschriebenen Verfahrens über die 21-Jod-Derivate hergestellt werden oder durch eine chemisch vertretbare Änderung der Abfolge der dort beschriebenen Reaktionsschritte.

Die selektive Solvolyse in 11-Stellung wird in einem absoluten niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, in Gegenwart katalytischer Mengen Natriummethoxid durchgeführt, worauf die Ausfällung in bekannter Weise in eiskaltem Wasser folgt. Die Reinheit der rohen 17a,21 -Diester beträgt etwa 99%.

Die am wenigsten zu erwartende und überraschendste Wirkung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass die 1 lß-Trifluoracetat-Gruppe ohne jede oder nur mit einer ganz geringen Nebenreaktion entfernt wird, und dies trotz der alkalischen Bedingungen. Wenn im Gegensatz hierzu methanolisches Natriummethoxid im selben Verhältnis auf 17a,21 -Diester zur Einwirkung gebracht wird, erhält man ein Gemisch, das hauptsächlich den 21-Monoester (89,3%) und daneben etwas Ausgangsmaterial (2,9%) 17a-Monoester (3,0%) und 17a,21-Diol (4,8%) enthält.

Die stöchiometrische Ausbeute des Verfahrensschrittes der Entfernung der 21-Ester-Gruppe beträgt etwa 95 bis 98% für das bei der Reaktion unmittelbar anfallende Produkt.

Im Gegensatz hierzu verläuft die Entfernung der 21-Ester-Gruppe aus einem 17a,21 -Diester eines 20-Keto-steroids mit wässriger Perchlorsäure gemäss dem Stand der Technik für gewöhnlich mit niedrigeren Ausbeuten, d.h. 80 bis 85%, wenn man das unmittelbar anfallende Produkt zugrundelegt, und einer schlechteren Selektivität, d.h. 10 bis 20% Verunreinigungen. In Tabelle 1 werden die Ausbeuten und Reinheitsgrade der rohen Reaktionsprodukte, die nach den GB-PSen 1 047 518 und 1 097 164 erhalten wurden, mit denjenigen der vorliegenden Erfindung verglichen. Die Zunahme der stö-chiometrischen Ausbeute für die Entfernung der 21-Ester-Gruppe bei dem vorliegenden Verfahren liegt in der Grössen-ordnung von 20 bis 25%.

Die Solvolyse in 21-Stellung liefert ausserdem einige nicht-identifizierte fremde Steroide, die durch Hochdruck-Flüssig-Flüssig-Chromatographie nachweisbar sind und zusammen mit etwas unumgesetztem Ausgangsmaterial leicht entfernt werden können. Die rohen 1 lß-Trifluoracetat-17a-monoester werden mit Hilfe gebräuchlicher Verfahren gereinigt, so durch Umkristallisation oder durch Auflösen in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, die die Carbon-säure, die die 17a-Hydroxy-Gruppe verestert, und Methan-sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure enthalten, unter gutem Rühren, anschliessende Filtration der Lösung und Kristallisation durch Hinzufügen der Lösung zu Eiswasser oder wässri-gem Methanol. Die stöchiometrische Ausbeute des Verfahrensschrittes zur Entfernung der 21-Ester-Gruppe beträgt etwa 92 bis 96%, wenn man das bei der Reaktion unmittelbar anfallende Produkt zugrundelegt, und durch Hochdruck-Flüssig-Flüssig-Chromatographie mit einer Nachweisgrenze von 0,1% sind weder 17a,21 -Diester noch 21-Monoester nachweisbar.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird der auf diese Weise erhaltene 1 lß-Trifluoracetat-17a-ester anschliessend in Methanol in Gegenwart einer kleinen Menge Natriummethoxid unter wasserfreien Bedingungen und nachfolgende Fällung mit eiskaltem Wasser solvolysiert. Die Reinheit des rohen 17a-Monoesters liegt oberhalb von 97%, im Gegensatz zu 80 bis 90% Reinheit des gemäss dem Stand der Technik durch Hydrolyse des 17a,21-Diesters in Gegenwart wässriger Perchlorsäure erhaltenen 17a-Monoesters. Dasselbe Verfahren ist auch auf die äquivalente 21-Desoxy-Reihe anwendbar.

Die stabilisierende Wirkung des 1 lß-Trifluoracetats auf den 17a-Substituenten wird weiterhin dadurch demonstriert, dass 1 lß-Trifluoracetat-17a,21-orthodiester in Gegenwart von Natriummethoxid gleichzeitig in 1 lß- und in 21-Stellung erfolgreich solvolysiert werden können, wobei der 17a-Monoester als Hauptprodukt entsteht. Unter denselben Bedingungen reagieren die 1 lß-Hydroxy-17a,21-orthodiester nicht.

Die 17a-Monoester von Corticosteroiden üben, wie bekannt ist, eine hochspezifische lokale antientzündliche Wirkung aus, und die häufigsten Arten ihrer Formulierung sind Cremes und Salben. Es wurde gefunden, dass diese Formulierungen der 17-Ester von Corticosteroiden, sofern letztere nach den derzeit eingesetzten Verfahren hergestellt wurden, gewöhnlich unbeständig sind und langsame Isomerisierung erleiden, d.h. der 17-Ester lagert sich teilweise in den 21-Ester um. Die vorliegende Erfindung macht ebenfalls eine Formulierung verfügbar, nach der eine Creme mit guter Beständigkeit hergestellt werden kann, in der nach 24 Monaten bei Raumtemperatur bei einer Nachweisgrenze von 0,1% kein 21-Ester nachweisbar ist, wie in Beispiel 22 beschrieben wird.

Im Hinblick auf die Tatsache, dass die Konzentration in zur lokalen Anwendung bestimmten Formulierungen niedrig ist, etwa von 0,05 bis 0,12%, ist es vorteilhaft, ein mikrokristallines Produkt herzustellen.

Das auf diese Weise erhaltene mikrokristalline Produkt wird bei seiner Formulierung eine gleichmässige, homogene Verteilung in Cremes und Salben gewährleisten.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, vorerst wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen beschrieben:

Herstellung von Betamethason-1 l-trifluoracetat-17-valerat: Methansulfonsäure (1,0 ml) wurde zu einer Suspension von 9a-Fluoro-l lß,17a,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien -3,20-dion-l l-trifluoracetat-17-valerat-21-acetat (20,0 g) in abs. Methanol (60 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Feuçhtigkeitsausschluss 24,5 h bei 18 °C und danach noch 2,75 h bei 25 °C gerührt. Das Produkt wurde durch Ein-giessen in eiskaltes Wasser (750 ml) gefällt, gefiltert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 ° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 17,98 g. Durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe erwies sich das Hauptprodukt als Betamethason-1 l-trifluoracetat-17-valerat mit folgenden analytischen Daten:

Schmelzpunkt: 158-159 ÖC:

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3400,2900,2840, 1780, 1720, 1660, 1630 cm"1:

UV-Spektrum: E| cm = 277 bei 238-9 nm in Methanol. Die geringfügige Verunreinigung wurde als Betamethason-17-valerat identifiziert, das das angestrebte Produkt bei der folgenden Reaktion in der Reihe ist.

Herstellung von Betamethason-1 l-trifluoracetat-17-valerat:

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetat-17-valerat-21 -acetat (10,0 g) wurde zu einem Gemisch aus absolutem Methanol (25 ml), ethanolischer Hydrogenchlorid-Lösung (11,3 ml, 16.22 Gewichtsvolumen-%) und wasserfreiem Magnesiumper-chlorat (5,55 g) gegeben. Die beiden letztgenannten Reagen5

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zien erzeugen wasserfreie Perchlorsäure (5,00 g) in situ. Die Mischung wurde, geschützt vor Feuchtigkeit, 90 Stunden bei 10 °C gerührt und dann in eiskaltes Wasser (300 ml) eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 8,91 g. Durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe wurde das Hauptprodukt als Betamethason-1 l-trifluoracetat-17-valerat identifiziert, das folgende analytische Daten zeigte:

Schmelzpunkt: 155-158 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3400,2900,2850, 1780, 1720, 1670, 1630 cm-';

UV-Spektrum: E|"cm = 274 bei 238-239 nm in Methanol.

Die geringfügige Verunreinigung erwies sich als Betamethason-17-valerat, das das angestrebte Produkt bei der folgenden Reaktion in der Reihe ist.

Herstellung von Betamethason-11-trifluoracetat-l7-valerat:

p-Toluolsulfonsäure (2,50 g, vorher 16 h bei 130 °C getrocknet) wurde zu absolutem Methanol (15 ml) hinzugefügt, und anschliessend wurde zu dem Gemisch noch 9a-Fiuoro-11 ß, 17 a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna 1,4-dien-3,20-dion-l l-trifluoracetat-17-valerat-21-acetat (5,00 g) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde, durch ein Calcium-chlorid-Trockenrohr vor Feuchtigkeit geschützt, 72 h bei 10 °C gerührt und danach in eiskaltes Wasser (300 ml) gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,31 g. Durch Vergleich mit einer authentischen Probe mittels Dünnschichtchromatographie wurde das Hauptprodukt als Betamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat mit den nachstehenden analytischen Daten identifiziert:

Schmelzpunkt: 156-159 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3600, 2900,2830, 1760, 1725, 1650 cm-';

UV-Spektrum: E'"öm = 275 bei 238-239 nm.

Die geringfügige Verunreinigung erwies sich als Betamethason-17-valerat, das Endprodukt der nächsten Reaktion in der Reihe.

2 g des oben erhaltenen 1 l-Trifluoracetat-17-valerats wurden unter Rühren in 4 ml Tetrahydrofuran, welches 2% Vale-riansäure und 2,5% p-Toluolsulfonsäure enthielt, gelöst und filtriert. Dann wurde die Lösung mit 9,6 ml Methanol verdünnt und sofort danach mit 2,4 ml Wasser unter gutem Rühren versetzt. Die entstandenen Kristalle wurden filtriert, gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und durch Wiederholen des obigen Vorganges gereinigt, was einen zweiten Teil der Ausbeute von geeigneter Reinheit für die Verwendung im nächsten Schritt ergab. Gesamtreini-gungsausbeute 93,1%.

Herstellung von Betamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat:

9a- Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetat-17-valerat-21 -acetat (1,50 g) wurde in einem Gemisch aus absolutem Methanol (9 ml) und ethanolischem Hydrogenchlorid (3,0 ml; 17,78 Gewichts-Volumen-%) gelöst und die Mischung 8 h ei 23,5 °C gerührt. Nach dem Ausfällen in eiskaltem Wasser (100 ml) wurde das Prdoukt durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,32 g. Es wurde durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe und aufgrund der nachstehenden Analyse als Betamethason-11-trifluoroacetat-17-valerat identifiziert.

Schmelzpunkt: 150-152 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3400, 1770, 1720, 1660, 1635, 1610 cm-';

UV-Spektrum: Ej"ëm = 273 bei 238-239 nm in Methanol.

Herstellung von Dexamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat: Methansulfonsäure (3,0 ml) wurde zu einem Gemisch aus 9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-l 1 -trifluoracetat- 17-valerat-21 -acetat (10,0 g) und absolutem Methanol (50 ml) hinzugefügt und die erhaltene Mischung unter Ausschluss von Feuchtigkeit 65 h bei

— 20 °C stehen gelassen. Das Produkt wurde dann durch Ein-giessen in eiskaltes Wasser (500 ml) ausgefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 ° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 8,87 g. Aufgrund des chromatographischen Vergleichs mit einer authentischen Probe und der nachstehenden Analyse erwies sich das Produkt als Dexamethason-11-trifluoracetat- 17-valerat:

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3400,2920, 2850, 1790, 1740, 1670, 1630, 1610 (Schulter)

cm-1;

UV-Spektrum: Ej"cm = 271 bei 236 nm in Methanol.

Herstellung von Dexamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat:

p-Toluolsulfonsäure (1,0 g, vorher 16 h bei 130 °C getrocknet) wurde zu einer Lösung von 9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetat- 17-valerat-21 -acetat (2,0 g) in absolutem Methanol (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde, durch ein Calciumchlorid-Trockenrohr vor Feuchtigkeit geschützt, 8 Tage bei — 19 °C stehen gelassen. Das Prdoukt wurde durch Eingiessen in eiskaltes Wasser (100 ml) ausgefällt, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,77 g. Das Hauptprodukt erwies sich aufgrund des chromatographischen Vergleichs mit einer authentischen Probe und der nachstehenden Analyse als Dexamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat: Schmelzpunkt: 108-110 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3390, 1770, 1720, 1660, 1630 cm-';

UV-Spektrum: El"ëm = 275 bei 236-8 nm in Methanol.

Eine Verunreinigung war in geringer Menge im Produkt anwesend; sie erwies sich als Dexamethason-17-valerat, das angestrebte Produkt der nächsten Reaktion in der Reihe.

Herstellung von Dexamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat:

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetat-17-valerat-21 -acetat (2,00 g) wurde in absolutem Methanol (10 ml) aufgelöst und dann auf -20 °C gekühlt. Wasserfreies Magnesiumperchlo-rat (1,0 g) und ethanolisches Hydrogenchlorid (1,72 ml; 17,15%), die wasserfreie Perchlorsäure (0,813 g) in situ erzeugen, wurden dann hinzugefügt und die Mischung 15 Tage bei

— 20 °C stehen gelassen. Das Produkt wurde in eiskaltem Wasser (100 ml) ausgefällt, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,8 g. Durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe und die nachstehende Analyse wurde es als Dexamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat identifiziert:

Schmelzpunkt: 120 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3350,1750, 1720, 1660, 1630, 1610 cm-';

UV-Spektrum: Ej'cm = 268 bei 235-236 nm in Methanol.

Herstellung von Dexamethason-11-trifluoracetat-l 7-valerat:

Ein Gemisch aus 9a-Fiuoro-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetat-17-valerat-21-acetat (2,00 g) und ethanolischem Hydrogenchlorid (4 ml; 12,82 Gewichtsvolumen-%) in absolutem Methanol (10 ml) wurde 7 h bei 21-22 °C gerührt. Das Pro5

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dukt wurde in eiskaltem Wasser (100 ml) ausgefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet, Ausbeute 1,71 g. Durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe und die nachstehende Analyse wurde es als Dexamethason-1 l-trifluoracetat-17-valerat identifiziert: Schmelzpunkt: 112-115 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3350, 1770,1720, 1660, 1630,1600 cm-';

UV-Spektrum: El "£„, = 261 bei 235-237 nm in Methanol. Im folgenden werden Beispiele der erfindungsgemässen Säure-Solvolyse gegeben:

Beispiel 1

Herstellung von Betamethason-17-valerat:

A 1. Gemäss der vorliegenden Erfindung:

Eine Mischung aus 9a-FIuoro-l lß,17a,2I-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21 -acetat (2,0 g), p-Toluolsulfonsäure (0,10 g, vorher 16 h bei 130 °C getrocknet) und absolutem Methanol (6 ml) wurde 8 Tage bei 10 °C gerührt. Nach dem Eingiessen in eiskaltes Wasser (60 ml) wurde das erhaltene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,80 g. Durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe und die nachstehende Analyse wurde das Produkt als Betamethason-17-valerat identifiziert: IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3350, 1725,1710 (Schulter), 1660, 1600 cm-1;

UV-Spektrum: EÌ"cm = 319 bei 239 nm in absolutem Alkohol.

A 2. Gemäss der vorliegenden Erfindung:

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21-acetat (2,00 g) wurde zu absolutem Methanol (6 ml) hinzugefügt und anschliessend dazu wasserfreies Magnesiumperchlorat (0,11 g) und ethanolisches Hydrogenchlorid (0,19 ml; 17,15 Gewichtsvolumen-%) gegeben. Die beiden letzteren Reagenzien erzeugen in situ wasserfreie Perchlorsäure (90 mg). Das Gemisch wurde 14 Tage bei 10 °C gerührt und dann in eiskaltes Wasser (60 ml) eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,75 g. Aufgrund des chromatographischen Vergleichs mit einer authentischen Probe und der nachstehenden Analyse erwies sich das Produkt als Betamethason-17-valerat: Schmelzpunkt: 184-190 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3250, 1725, 1710 (Schulter), 1660,1600 cm-';

UV-Spektrum: E|'ëm = 317 bei 238-239 nm in absolutem Alkohol.

B 1. Vergleichsweise Herstellung gemäss GB-PS 1 047 518 (Beispiel 11):

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21-acetat (10,00 g) wurde in Methanol (556 ml) aufgelöst und dazu wässrige Perchlorsäure (70%, 38,9 ml) langsam hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumemperatur stehen gelassen und dann in eiskaltem Wasser (5550 ml) ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser bis zum Ablaufen neutraler Waschflüssig-keit gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,80 g. Aufgrund der dünnschichtchromatographi-schen Analyse bestand das Produkt hauptsächlich aus Betamethason-17-valerat und enthielt zusätzlich Ausgangsmaterial und Betamethason-21-valerat. Es zeigte folgende analytischen Daten:

Schmelzpunkt: 180-185 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3400, 1735, 1660, 1620, 1600 (Schulter) cm-';

UV-Spektrum: Ej cm = 325 bei 239 nm in Methanol. B 2. Vergleichsweise Herstellung gemäss GB-PS 1 097 164

(Beispiel 10):

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21 -acetat (10,00 g) wurde in Methanol (680 ml) aufgelöst und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Langsam wurde wässrige Perchlorsäure (70%, 70 ml) hinzugegeben und das Gemisch 48 h bei 0 °C gerührt. Das Produkt wurde in eiskaltem Wasser (7000 ml) ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser bis zum Ablaufen neutraler Waschflüssigkeit gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,56 g. Aufgrund der dünnschichtchromatogra-phischen Analyse erwies sich das Hauptprodukt als Betamethason-17-valerat; daneben lagen etwas Ausgangsmaterial sowie Betamethason-21-valerat vor. Gefunden wurden folgende analytischen Daten:

Schmelzpunkt: 185 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3400, 1735, 1720 (Schulter), 1660, 1620, 1600 (Schulter) cm"1; UV-Spektrum: Ei cm = 329 bei 238 nm in Methanol. Die Verunreinigungen sämtlicher in diesem Beispiel erhaltenen Verbindungen wurden mit Hilfe der Hochlei-stungs-Flüssigkeitschromatographie bestimmt, und die Ergebnisse werden in Tabelle 1 verglichen.

Beispiel 2

Herstellung von Dexamethason-17-valerat:

Ein Gemisch aus 9a-Fluoro-1 lß,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21 -acetat (2,00 g), p-Toluolsulfonsäure (1,00 g ; vorher 16 h bei 130 °C getrocknet) und absolutem Methanol (10 ml) wurde 9 Tage bei — 20 °C stehen gelassen. Das Produkt wurde in eiskaltem Wasser (100 ml) ausgefällt, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,58 g. Das Produkt wude durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe und durch die nachfolgende Analyse als Dexamethason-17-valerat identifiziert:

Schmelzpunkt: 193-196 °C;

IR-Spektrum (Anreibung in Nujol): Wichtigste Banden bei 3340, 1710, 1645, 1600 cm-';

UV-Spektrum: Ej cm = 318 bei 239 nm in Methanol.

Beispiel 3

Herstellung von Dexamethason-17-valerat:

Eine Lösung von 9a-Fluoro-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21 -acetat (1,50 g), absolutem Methanol (7,5 ml), wasserfreiem Magnesiumperchlorat (0,59 g) und ethanolischem Hydrogenchlorid (1,15 ml) wurde 16 Tage bei — 20 °C unter Feuchtigkeitsaus-schluss stehen gelassen. Die beiden letztgenannten Reagenzien bilden wasserfreie Perchlorsäure in situ (0,531 g). Das Produkt wurde in eiskaltem Wasser (100 ml) ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,21 g. Das Produkt wurde durch chromatographischen Vergleich mit einer authentischen Probe und durch die nachfolgende Analyse als Dexamethason-17-valerat identifiziert:

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3400,1725, 1655,1610 cm-';

UV-Spektrum: El cm = 325 bei 239 nm in Methanol.

Beispiel 4

Herstellung von Dexamethason-17-valerat:

Ein Gemisch aus 9a-Fluoro-1 lß,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21 -acetat (2,00 g), absolutem Methanol (10 ml), wasserfreiem Magnesiumperchlorat (0,78 g) und ethanolischem Hydrogenchlorid (1,36 ml) wurde 13 Tage bei — 20 °C stehen gelassen. Die beiden letztgenannten Reagenzien bilden wasserfreie Perchlor5

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säure in situ (0,642 g). Das Produkt wurde in eiskaltem Wasser (100 ml) ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,72 g. Aufgrund des chromatographischen Vergleichs mit einer authentischen Probe und der nachstehenden analytischen Daten erwies sich das Produkt als Dexamethason-17-valerat:

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3350, 1720, 1655, 1610 cm-';

UV-Spektrum: ëm = 315 bei 237-239 nm in Methanol.

Im folgenden werden Beispiele der erfindungsgemässen Base-Solvolyse gegeben:

Beispiel 5

Herstellung von Betamethason-17-valerat-21 -acetat:

A. Gemäss der vorliegenden Erfindung:

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetal-17-valerat-21 -acetat (10,00 g) wurde in absolutem Methanol (60 ml) aufgelöst und die Lösung auf 10 °C abgekühlt. Methanolisches Natriummethoxid (1,056-N, 1,0 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch 10 min bei 10 °C gerührt. Nach Neutralisation mit 50-proz. wässriger Essigsäure wurde das Produkt in eiskaltem Wasser (1000 ml) ausgefällt. Es wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 8,03 g. Der chromatographische Vergleich mit einer authentischen Probe ergab, ebenso wie die nachstehende Analyse, dass das Produkt Betametha-son-17-valerat-21-acetat war:

Schmelzpunkt: 203-207 °C:

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3450, 1750, 1735, 1660, 1625, 1600 cm-';

UV-Spektrum: E}"cm = 297 bei 238 nm in Methanol.

B. Vergleichsweise Herstellung gemäss GB-PS 1 097 164 (Beispiel 5):

Eine Suspension von Natriumbenzoat (100,0 g) und 9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-l 1 -trifluoracetat-17-valerat-21 -acetat (10,00 g) in Ethanol (450 ml) wurde 1 Stunde lang bei 20 °C energisch gerührt. Nach der Ausfällung in eiskaltem Wasser (4500 ml) wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 8,60 g. Die dünnschichtchromatographisch Analyse ergab, dass es sich bei dem Produkt um ein Gemisch aus dem Ausgangsmaterial und Betamethason-17-valerat-21-acetat handelte. Die analytischen Daten waren folgende:

Schmelzpunkt: 185-192 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 1800, 1750, 1735, 1660, 1625, 1600 cm-';

UV-Spektrum: E| cm = 286bei 238-239 nm in Methanol.

Die Verunreinigungen sämtlicher in diesem Beispiel erhaltenen Verbindungen wurden mit Hilfe der Hochlei-stungs-Flüssigkeitschromatographie bestimmt, und die Ergebnisse werden in Tabelle 1 verglichen.

5 g des nach dem obigen Verfahren erhaltenen rohen Produktes wurden in 25 ml Aceton gelöst, filtriert und durch die Zugabe von 250 ml Hexan kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert, gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge von Aceton (12 ml) gelöst, worauf 120 ml Hexan zugegeben wurden. Die Kristalle dieser zweiten Ausbeute hatten eine für die Verwendung im nächsten Schritt genügende Reinheit. Die Gesamtausbeute nach der Reinigung betrug 70,1%.

Beispiel 6

Herstellung von Betamethason-17,21-diacetat:

Zu einer Suspension von 9a-Fluoro-l lß,17a,21-trihy-droxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetat-

17,21-diacetat (2,00 g) in absolutem Methanol (12 ml) wurde methanolisches Natriummethoxid (1,045-N; 0,8 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 min bei 10 CC gerührt und sodann mit 50-proz. wässriger Essigsäure neutralisiert. Das 5 Produkt wurde in eiskaltem Wasser (120 ml) ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,58 g. Durch chromatographischen Vergleich mit einer authentsichen Probe und durch die nachfolgende Analyse wurde das Produkt als Betamethason-lo 17,21-diacetat identifiziert:

Schmelzpunkt: 155 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3600,3390, 1750, 1725, 1660, 1625, 1600 cm-';

UV-Spektrum: E} cm = 316 bei 238-239 nm in Methanol.

15

Beispiel 7

Herstellung von Dexamethason-17-valerat-21 -acetat:

9a-Fluoro-11 ß-17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-11 -trifluoracetat-17-valerat-21 -acetat 20 (2,00 g) wurde in absolutem Methanol (12 ml) aufgelöst.

Nach Zugabe von methanolischem Natriummethoxid (1,051-N; 1,6 ml) wurde das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 50-proz. wässriger Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wurde in eiskaltem Wasser 25 (200 ml) ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 =C getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,40 g. Aufgrund des chromatographischen Vergleichs mit einer authentischen Probe und der nachstehenden Analyse erwies sich das Produkt als Dexamethason-17-valerat-21-acetat: 3o Schmelzpunkt: 129-132 °C;

IR-Spektrum (Nujol-Anreibung): Wichtigste Banden bei 3370, 1760 (Schulter), 1725, 1660, 1620, 1600 cm-';

UV-Spektrum : E j"öm = 300 bei 238-240 nm in Methanol.

35 Beispiel 8

Herstellung von Betamethason-17-valerat:

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-l 1-trifluoracetat-l 7-valerat (50,0 g) wurde in absolutem Methanol (400 ml) suspendiert und methanoli-« sches Natriummethoxid (1,118-N; 11,8 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 min bei 26 °C gut gerührt; während dieser Zeit fand zunächst Auflösung und danach Kristallisation statt. Nach Zugabe von 50-proz. wässriger Essigsäure zur Neutralisation wurde das Volumen durch Einengen unter 45 Vakuum auf 100 ml vermindert. Das Produkt wurde in eiskaltem Wasser (1500 ml) ausgefällt, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 40 bis 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 40,69 g.

Das Produkt erfüllte die Vorschriften der Pharmacopoeen 5o einschliesslich der USPXX HPLC-Analyse. Dementsprechend betrug die stöchiometrische Ausbeute an Betamethason-17-valerat 97,8%. Die Verunreinigungen der in diesem Beispiel erhaltenen Verbindung wurden mit Hilfe der Hoch-leistungs-Flüssigkeitschromatographie bestimmt, und die 55 Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 9

1 kg Betamethason-17a-valerat, das gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 A 1. erhalten wurde, wird in 2 1 Dimethyl-bo formamid, das 40 ml Valerinsäure und 50 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure enthält, aufgelöst. Danach werden 50 g Aktivkohle zugesetzt; das Gemisch wird über Nacht gerührt, filtriert und das Filtrat tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 bis 3 Stunden in 10 1 eiskaltes, filtriertes bide-b5 stilliertes Wasser einfliessen lassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 45 "C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 989 g eines farblosen Produkts, von dem 85% der Kristalle eine Grösse von weniger als 10 um auf

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8

weisen. Das so erhaltene Betamethason-valerat ist für die Herstellung von Formulierungen zur lokalen Anwendung besonders geeignet.

Anwendungs-Beispiel

Eine mit Wasser mischbare Creme des Betamethason-17-valerats wird folgendermassen hergestellt:

Teil I: Man vermische und schmelze bei 70 °C im Wasserbad: Cetostearylalkohol («Lanette 0»®) 18,0%

Cetostearylalkohol, der etwa 12 mol Ethylenoxid enthält («Eumulgin B 1»®) 1,5%

Cetostearylalkohol, der etwa 12 mol Ethylenoxid enthält («Eumulgin B 2»®) 1,5%

Caprylsäure-Caprinsäure-Triglycerid («Myritol 318») 10,0%

Teil II: Man suspendiere bei Raumtemperatur

Betamethason-17-valerat, entsprechend dem Betamethason-Äquivalent von 0,1%

s in Glycerin 5%

und vermische in einer Kugelmühle;

Teil III: Man löse am Siedepunkt Methyl-p-hydroxy-benzoat 0,3%

io in bidestilliertem Wasser 63,6%

kühle auf 70 3C ab und stelle, falls erforderlich,

das Volumen wieder ein.

Man füge nunmehr 'A von Teil III unter Rühren bei 70 °C 15 zu Teil I, gebe Teil II dazu und gebe anschliessend unter weiterem Rühren den Rest von Teil III zu der Mischung. Das Produkt beginnt bei etwa 55 °C zu gelieren. Um eine gute Homogenität sicherzustellen, setze man das Rühren während des Abkühlens auf Raumtemperatur fort. Der pH des Präpa-2o rats liegt zwischen 5 bis 5,3.

Nach 24monatiger Aufbewahrung dieser Creme in Tuben ist mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie bei einer Nachweisgrenze von 0,1% eine Bildung des 21-Vale-rats nicht nachweisbar.

Tabelle 1

Ausgangsmaterial Verfahren

Beispiel Nr.

Gewichtsausbeute

Prozentuale Anteile der hergestellten Betamethason-Ester* aufgrund der H PLC-Analyse**

Stöchiome-11-TF 11-TF 11-OH 11-OH 11-OH trische 17-Va 17-Va 17-Va 17-OH 17-Va Ausbeute 21-Ac 21-OH 21-ac 21-Va 21-OH

11-OH 17-OH 21-OH

Stöchiometrische Ausbeute an reinem Produkt

%

Betamethason-

HCIO4 (70%) IBI

78,0

84,9

-

8,4

8,0

82,8

0,8

70,3

17-valerat-

gemäss

21-acetat

GB-PS 1047518

Betamethason-

HCIO4 (70%) 1B2

75,6

82,3

-

3,3

6,6

89,3

0,8

73,5

17-valerat-

gemäss

21-acetat

GB-PS 1097164

Betamethason-

Wasserfreie 1A1

90,0

97,9

-

3,3

0,9

94,1

1,7

92,2

17-valerat-

p-Toluolsulfon

21-acetat säure

Betamethason-

HCIO4, wasserfrei 1A2

87,5

95,2

-

0,2

0,6

97,8

1,4

93,1

17-valerat-

21-acetat

Betamethason-

Natriumbenzoat 5B

86,0

102,0

16,8

0,2

82,9

0

0,1

0

84,6

11-trifluoracetat-

gemäss

17-valerat-

GB-PS 1097164

21-acetat

Betamethason-

Natriummethoxid 5A

80,3

95,3

0

0,4

98,9

0

0,7

0

94,2

11-trifluoracetat-

17-valerat-

21-acetat

Betamethason-

Natriummethoxid 8

81,4

98,9

_

0

_

2,8

97,2

0

96,1

11-trifluoracetat-

17-valerat

Anmerkungen zu Tabelle 1 :

* TF steht für die Trifluoracetat-Gruppe; Va steht für die Valerat-Gruppe; Ac steht für die Acetat-Gruppe; OH bezeichnet die freie Hydroxy-Gruppe.

** Die Analysen mittels der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) wurden so durchgeführt, dass die Nachweisgrenze für die Produkte bei 0,1% lag; bei dieser Nachweisempfindlichkeit wurden keine anderen Verunreinigungen gefunden.

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Corticosteroiddiesters der Formel (Ia)

I 1 J

C=0

-ÜR

0

in der R.4 für Methyl in a- oder ß-Stellung, X für Wasserstoff oder Fluor, R2 für Acyl und R3 für aliphatisches Acyl mit 2 bis 5 C-Atomen stehen, daduch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)

21 ÇlIgOR^ C=0

— OR

in der Ri für Trihalogenacetyl und die anderen Bezeichnungen für die oben genannten Reste stehen, mittels einer kataly-tischen Menge Na-methoxid in einem wasserfreien einen niederen Alkohol enthaltenden Medium in 11-Stellung Base-sol-volysiert wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem das Trihalogenacetyl Ri Trifluoroacetyl ist.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem das Medium wasserfreies Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren, hinsichtlich der Reaktion inertem, Lösungsmittel(n) ist.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem die Base-Solvolyse in Anwesenheit von 0,05 bis 0,6 Molen Na-methoxid pro Mol Verbindung der Formel II ausgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung eines Corticosteroidesters der Formel (Ib)

24ch2oh

C=0
HO.

0

in der R-t für Methyl in a- oder ß-Stellung, X für Wasserstoff oder Fluor und R2 für Acyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II),

21ÇH2OR3 C=0

— OR,

in der R3 für aliphatisches Acyl mit 2 bis 5 C-Atomen, Ri für Trihalogenacetyl und die anderen Bezeichnungen für die oben genannten Reste stehen, vorerst mittels einer katalyti-schen Menge Na-methoxid in einem wasserfreien einen niederen Alkohol enthaltenden Medium in 11-Stellung Base-sol-volysiert und hierauf mittels wasserfreier, starker Säure in einem wasserfreien, einen niederen Alkohol enthaltenden Medium in 21-Stellung Säure-solvolysiert wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 5, in dem das Medium wasserfreies Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren, hinsichtlich der Reaktion inertem, Lösungsmittel(n) ist.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 5, in dem die wasserfreie, starke Säure wasserfreie p-Toluolsulfonsäure, Methan-sulfonsäure, Perchlorsäure oder Chlorwasserstoff ist.
8. Verfahren gemäss Patentanspruch 5, in dem die Säure-Solvolysebei einer Temperatur zwischen —20 und +30 °C durchgeführt wird.

Die 17a-Monoester und 17a,21 -Diester der Corticosteroide sind wohlbekannt und stellen heute die wirksamste Gruppe anti-entzündlicher Verbindungen zur lokalen Anwendung dar, da sie nur eine minimale systemische Wirkung besitzen.

Die vorliegend beschriebene Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Corticosteroidester der Formeln Ia:

2<CII.,0R, I 1 J

00

0

in der R4 für Methyl in a- oder ß-Stellung, X für Wasserstoff oder Fluor, R2 für Acyl und R3 für aliphatisches Acyl mit 2 bis 5 C-Atomen stehen, bzw. Ib:

i^CH^OH I 1 . C=0

-•ÜR
HO.

0

in der R4 für Methyl in a- oder ß-Stellung, X für Wasserstoff oder Fluor und R2 für Acyl stehen, mittels selektiver Solvo-lyse aus den gleichen Ausgangsverbindungen.

Die Acylierung der 17-Hydroxy-Gruppe der 17-Hydroxy-20-ketopregnane durch eine niedere aliphatische Carbonsäure mit bis zu 5 Kohlenstoff-Atomen wurde von Huang-Minlon et al. beschrieben: «Steroid- 17(«)-acetate», J. Amer. Chem. Soc. 74, 5394-5396 (1952), und ebenso auch in GB-PS 737 291 ; sie erfolgt durch Behandlung eines 17-Hydroxy-20-ketopregnans mit dem Säureanhydrid einer niederen aliphatischen Säure, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure wie z.B. p-Toluolsulfonsäure. Die selektive Säure-Hydrolyse von 17a,21 -Diestern zu 17-Monoestern wurde von R.M. Evans et al., J. Chem. Soc. (London), 1956,4359 mitgeteilt.

BE-PS 618 831 beschrieb erstmals die Herstellung cycli-scher 17a,21-Ortho-Diester von Corticosteroiden mit 17a,21-Dihydroxy-20-keto-Seitenkette, die unter sauren

5

10

15

20

25

30

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40

45

50

55

60

b5

3

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Bedingungen nachfolgend zu 17a-Acyl-estern hydrolysiert werden, wie in BE-PS 619 180 beschrieben ist. Diese beiden belgischen Patente weisen auch auf die hohe anti-entzündli-che Wirksamkeit der 17cx-Monoacylate und besonders auf deren dermatologische Anwendbarkeit hin.

GB-PS 1 047 518 beschreibt die Herstellung einer Anzahl Verbindungen, die zu den in den BE-PSen 618 831 und 619 180 beschriebenen analog sind, durch Säure-Hydrolyse der cyclischen 17a,21-Orthodiester oder von 17a,21 -Diestern mit einer 17a-Estergruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen. Zusätzlich wird die Hydrolyse von 17,21-Diestern mit wässri-ger Perchlorsäure beschrieben.

GB-PS 1 070 75! beschreibt 17-Estervon 17-Hydroxy-21-desoxysteroiden, die durch direkte Acylierung der 17a-Hydroxy-Gruppe mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart einer starken Säure, wie z.B. p-Toluol-sulfonsäure, als Katalysator hergestellt werden und in denen die Estergruppierung bis zu 3 Kohlenstoff-Atome enthält.

GB-PS 1 097 165 beschreibt ein neuartiges Acylierungs-verfahren in 17-Stellung durch Behandlung eines 1 lß-Trihalo-genacetats eines 17a-Hydroxy-21-esters von 20-Ketopregna-nen mit einem Acylierungsmittel, das aus einem Trihalogen-carbonsäureanhydrid, einer starken Säure, wie z.B. p-Toluol-sulfonsäure, als Katalysator und einer Carbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoff-Atomen zusammengesetzt ist, wobei 1 lß-Triha-logenacetat-17a,21-diester erhalten werden. Das dabei angewandte Verfahren zum selektiven Schutz der 11-Hydroxy-Gruppe von Steroiden mittels Trifluoressigsäureanhydrid wurde zuerst in US-PS 2 800 489 beschrieben.

• GB-PS 1 097 164 beschreibt eine selektive Solvolyse von 1 lß-Trihalogenacetat-17a,21-diestern zu 17a,21 -Diestern in Gegenwart bestimmter Salze in einem niederen Alkohol. Darüber hinaus wird darin die Hydrolyse in konzentrierter wäss-riger Perchlorsäure zur Herstellung von 17a-Monoestern aus 17a,21 -Diestern erläutert.

GB-PS 1 227 992 beschreibt einen dem vorstehenden ähnlichen Weg, jedoch unter Verwendung eines 1 lß-Trimethylsi-lyl-Schutzes und Eliminierung der 1 lß-Ether-Gruppe und anschliessend der 21-Ester-Gruppe durch Säure-Hydrolyse.

US-PS 4 024 131 offenbart die Herstellung von 17a-Mono- und 1 lß-17a-Diestern von 21-Desoxy-20-ketoste-roiden und 17a-Mono-Estern, 17a,21 -Diestern und 1 lß,17a,21-Triestern mit 1 bis 16 Kohlenstoff-Atomen über 1 lß-Trihalogenacetate oder 1 lß-Tetrahydropyran-(2'yl)-ether von 9a-Halogen-16-methyl-20-keto-21 -desoxy-steroiden durch 17-Acylierung und 21-Acetoxylierung und nachfolgende selektive Entfernung der 11 ß-Schutzgruppe durch Hydrolyse mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung oder selektive Solvolyse mit Silicagel. Weiterhin wurde in diesem Patent erstmals die selektive Hydrolyse eines 1 lß-Trihalogen-acetat-17,21-diesters in 21-Stellung beschrieben.

Dementsprechend lassen sich die Verfahren nach dem Stand der Technik in drei Gruppen einteilen:

a) Direkte Veresterung der 17a-Hydroxy-Gruppe ohne Schutz der 1 lß-Hydroxy-Gruppe wie in den GB-PSen 737 291 und 1 070 751 beschrieben.

b) Direkte Veresterung der 17a-Hydroxy-Gruppe nach vorherigem Schutz der 1 lß-Hydroxy-Gruppe und 21-Hydroxy-Gruppe, falls vorhanden, und nachfolgende selektive Entfernung der 1 lß-Schutzgrupe (GB-PSen

1 097 165 und 1 227 992 und US-PS 4 024 131) sowie anschliessende Hydrolyse in 21-Stellung, wodurch die 17a-Monoester hergestellt werden (GB-PSen 1 047 518, 1 097 164 und 1 227 992, und US-PS 4 024 131 ).

c) Herstellung der cyclischen 17a,21-Orthodiester und nachfolgende Hydrolyse unter Bildung der 17a-Monoester (BE-PSen 618 831 und 619 180 sowie GB-PSen 1 043 347 und 1 047 518).

Die Verfahren der Gruppe a) verestern gleichermassen, entweder vollständig oder teilweise, die 1 lß-Hydroxy-Gruppe und sind deshalb zur industriellen Herstellung der 17a-Monoester in annehmbarer Ausbeute nicht mehr brauch-5 bar, da kein Verfahren zur selektiven Entfernung einer 1 lß-Ester-Gruppe aus einem 1 Iß,l7a-Diester oder einem 1 lß,17a,21-Triester bekannt ist, wenn man von 1 lß-Di- oder Trihalogenacetat oder einigen anderen spezifischen

I lß-Ether-Schutzgruppen absieht.

io Die Verfahren der Gruppe b) liefern die 11 ß-geschützten 21-Desoxy-17a-Monoester und die 11 ß-geschützten 17a,21 -Diester in guten Ausbeuten sowie gleichermassen Verfahren zur Entfernung der 11 ß-Schutzgruppe in ähnlich guter Ausbeute. Demzufolge werden die 17a,21 -Diester in befriedi-15 gender Weise erhalten. Jedoch ist die Entfernung der

21-Ester-Gruppe nicht hinreichend selektiv, so dass ein unreiner 17a-Ester im Gemisch mit einr Anzahl von Nebenprodukten anfällt. Infolgedessen sind die Ausbeuten relativ niedrig, wenn die 17a-Monoester in reinem Zustand hergestellt wer-20 den.

Schliesslich verläuft, nach der den Stand der Technik beschreibenden Literatur, bei den Verfahren der Gruppe c) die Herstellung cyclischer 17a,21-Orthodiester gewöhnlich in guten Ausbeuten, ohne dass ein Schutz der 1 lß-Hydroxy-25 Gruppe nötig ist. Die Säure-Hydrolyse dieser cyclischen Orthodiester verläuft jedoch nicht hinreichend selektiv und ist sehr empfindlich gegenüber den Reaktionsbedingungen. Neben dem 17a-Monoester liefert sie auch den 21-Monoester sowie das freie 1 lß,17a,21-Triol.

jo Bei dem Verfahren der direkten 17a-Acylierung eines

II ß-geschützten 21-Esters gemäss dem Stand der Technik ist die 11 ß-Schutzgruppe diejenige, die zuerst entfernt wird, so dass die 17a,21 -Diester hergestellt werden, die anschliessend durch konzentrierte wässrige Perchlorsäure hydrolysiert wer-

35 den.