NL8102602A - Werkwijze voor selectieve solvolyse. - Google Patents
Werkwijze voor selectieve solvolyse. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102602A NL8102602A NL8102602A NL8102602A NL8102602A NL 8102602 A NL8102602 A NL 8102602A NL 8102602 A NL8102602 A NL 8102602A NL 8102602 A NL8102602 A NL 8102602A NL 8102602 A NL8102602 A NL 8102602A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- valerate
- trifluoroacetate
- product
- acid
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
----------· · - · - ·· - · · i'v %·
' N/30.282-Kp/vdM
- 1 -
Werkwijze voor selectieve solvolyse.
De 17a-monoesters en 17a,21-diesters van corticosteroïden zijn bekend en vertegenwoordigen op dit moment de meest effectieve groep van anti-ontstekingsverbin-dingen voor uitwendige toepassing met minimale inwerking op 5 het gehele systeem.
De onderhavige uitvinding verschaft een nieuwe en doelmatige weg voor de bereiding van l7a-mono- en 17a,21-diesters van 20-ketosteroxden met goede opbrengst en hoge zuiverheid, en omvat de selectieve solvolyse onder water-10 vrije omstandigheden op de 21-plaats van een 17a,21-diester, ondervorming van de 17a-monoester, of van een Ιΐβ-trifluor-acetaat-17a,2l-diester, onder vorming van de ll$-trifluorace-taat-17a-monoester, gevolgd door selectieve verwijdering van de ll$-trifluoracetaatgroep, indien aanwezig, door solvolyse 15 onder alkalische omstandigheden, onder oplevering van de 17a-monoesters.
Een volgend doel van de onderhavige uitvinding is de 11β-trifluoracetaatgroep van een 11$-trifluoracet-taat-17a,21-diester onder alkalische omstandigheden te solvo-20 lyseren onder vorming van een 17a/21-diester en verder tegelijkertijd op de 11$- en 21-plaats een ll$-trifluoracetaat-17a,21-orthodiester in alkalische media te solvolyseren onder oplevering van de 17a~monoesters.
De acylering met een lager alifatisch carbonr 25 zuur met tot aan 5 koolstofatomen van de 17-hydroxygroep van 17-hydroxy-20 ketopregnanen wordt beschreven door Huang-Minlon e.a.ï "Steroid 17(a)-acetates", Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, biz. 5394-96 (1952), alsmede in het Britse octrooischrift nr. 737.291, door behandeling van een 30 17-hydroxy-20-ketopregnaan met een zuuranhydride van een lager alifatisch zuur, bij voorkeur in aanwezigheid van een sterk zuur, zoals para-tolueensulfonzuur. De selectieve zuurhydro-lyse van 17a/21-diesters tot 17-monoesters is gerapporteerd door R.M. Evans e.a., in Journal of the Chemical Society 35 (1956), blz. 4359.
In het Belgische octrooischrift nr. 618.831 81 02 6 02 N, ' 2 “ (prioriteit 1962) wordt voor de eerste keer de bereiding van cyclische 17a,21-ortho-diesters van corticosteröïden met een 17a,2l-dihydroxy-20-keto-zijketen beschreven, welke daarop worden gehydrolyseerd onder zure omstandigheden tot 17a-acyl-5 esters, zoals beschreven in het Belgische octrooischrift nr. 619.180 (prioriteit 1962). In deze twee Belgische octrooi-schriften wordt eveneens melding gemaakt van de hoge anti-ontstekingsactiviteit van de 17a-monoacylaten en in het bijzonder wordt gewezen op hun mogelijke dermatologische toepas-10 sing.
In het Britse octrooischrift nr. 1.047.518 (prioriteit 1963) wordt de bereiding van een aantal verbindingen analoog met die uit de Belgische octrooischriften nrs.
618,831 en 619.180 beschreven, via zuurhydrolyse van de 15 cyclische 17a,21-ortho-diesters of 17a/21-diesters met 17a-estergroepen van 2-6 koolstofatomen. Daarnaast wordt de wate-rig-perchloorzuurhydrolyse van 17,21-diesters beschreven.
In het Britse octrooischrift nr. 1.070.751 (prioriteit 1964) worden 17-esters van 17-hydroxy-21-desoxy-20 steroïden beschreven, die zijn verkregen door directe acyle-ring van de l7a-hydroxygroep met een zuuranhydride of zuur-chloride in aanwezigheid van een sterk-zuurkatalysator, zoals para-tolueensulfonzuur, waarbij de esterfunctie tot aan 3 koolstofatomen bevat.
25 In het Britse octrooischrift nr. 1.097.165 (prioriteit 1965) wordt een nieuwe 17-acyleringswerkwijze beschreven, waarbij een llg-trihalogeenacetaat van een 17a~ hydroxy-21-ester van 20-ketopregnaan wordt behandeld met een acylerend medium, bestaande uit een trihalogeencarbonzuuran-30 hydride, een sterlc-zuurkatalysator, zoals para-tolueensulf onzuur en een carbonzüur met 1-9 atomen, onder oplevering van ll$-trihalogeenacetaat-17a/2l-diesters. De selectieve bescherming van de 11-hydroxygroep van steroïden met trifluor-azijnzuuranhydride, die werd gebruikt, was voor het eerst be-35 schreven in het Amerikaanse octrooischrift nr. 2.800.489 (prioriteit 1953).
In het Britse octrooischrift nr. 1.097.164 (prioriteit 1965) wordt de selectieve solvolyse van lig-tri- 8102602 _ t i -3- halogeenacetaat-17<*,21-diesters in aanwezigheid van bepaalde zouten in een lager alcohol, onder vorming van 17«,21-diesters beschreven. Bovendien wordt in dit octrooischrift hydrolyse met geconcentreerd waterig perchloorzuur vermeld voor de be-5 reiding van 17<*-monoesters uit I7a,21-diesters.
In het Britse octrooischrift nr. 1.227.992 (prioriteit 1968) wordt een daarop gelijkende weg beschreven, waarbij echter llB-trimethylsilyl-bescherming werd gebruikt, de llB-ethergroep werd geëlimineerd en daarop de 21-ester-10 groep door middel van zuurhydrolyse.
• Volgens het Amerikaanse octrooischrift nr. 4.024.131 (prioriteiten 1974 en 1975) worden 17a-mono- en ll8,17«x-diesters van 21 -desoxy-20-ketosteroïden en 17a-mono-esters, 17a,21-diesters en ll8,17a,21-triesters met 1-17 15 koolstofatomen beréid via 118-trihalogeenacetaten of 118-tetrahydropyran (21yl)-ethers van 9 α-halogeen-16-methyl-2 0-keto-21-desoxysteroïden door 17-acylering en 21-acetoxylering en daarop volgende selectieve verwijdering van 118-beschermende groep door hydrolyse met verdunde natriumbicarbonaatoplos-20 sing of door selectieve solvolyse met silicagel. Daarnaast wordt in dit octrooischrift voor de eerste keer de selectieve hydrolyse op de 21-plaats van een HB-trihalogeenacetaat-17, 21-diester beschreven.
Samenvattend kunnen de werkwijzen volgens de 25 stand der techniek in drie groepen worden onderverdeeld: a) directe verestering van de 17a-hydroxy-groep zonder bescherming van de 118-hydroxygroep, zoals wordt beschreven in de Britse octroorschriften nrs. 737.291 en 1.070.751.
30 b) Directe verestering van de 17a-hydroxy- groep, nadat vooraf de 118-hydroxy- en 21-hydroxygroepen, indien aanwezig, zijn beschermd, gevolgd door selectieve verwijdering van de 118-bescherming (Britse octrooischriften nrs. 1.097.165, 1.227.992 en Amerikaans octrooischrift nr. 4.024.
35 131), en daarop volgende hydrolyse op de 21-plaats, teneinde de 17a-monoesters te bereiden (Britse octrooischriften nrs.
1.047.518, 1.097.164, 1.227.992 en Amerikaanse octrooischrift nr. 4.024.131).
81 0 2 6 02 _ #·· It - 4 - c) Bereiding van de cyclische 17α,21-ortho-diesters, gevolgd door hydrolyse, onder oplevering van de 17α-monoesters (Belgische octrooischriften nrs. 618.831, 619.180 en Britse octrooischriften nrs. 1.043.347 en 1.047.
5 518).
Volgens de werkwijzen in groep a) wordt tegelijkertijd de 11$-hydroxygroep hetzij volledig, hetzij gedeeltelijk veresterd en daarom zijn deze werkwijzen niet langer van industriëel belang voor de bereiding van 17a-mono-10 esters in een aanvaardbare opbrengst, aangezien geen werkwijze bekend is voor de selectieve verwijdering van een 11β-estergroep uit een 11β,17a-diester of uit een 11β,17α/21-triester, tenzij de 11β-beschermende groep gevormd wordt door een di- of trihalogeenacetaat of een paar andere specifieke 15 groepen.
De werkwijzen in groep b) leveren de 11β-beschermdë -17a-mono-2I-desoxy- en 11β-beschermde -17a/21-diesters in goede opbrengst, alsmede werkwijzen met eveneens goede opbrengst voor de verwijdering van de 113-bescherming.
20 Dientengevolge worden de 17a,21-diesters op een bevredigende manier verkregen. De verwijdering van de 21-estergroep is echter niet voldoende selectief en levert een onzuivere 17a~ ester gemengd met een aantal nevenprodukten. Daarom zijn de opbrengsten bij de bereiding van 17a-monoesters in zuivere 25 toestand in verhouding gering.
Tenslotte verloopt bij de bekende werkwijzen uit groep c) de bereiding van de cyclische 17a,21-ortho-diesters gewoonlijk met een goede opbrengst zonder de noodzakelijkheid de 118-hydroxygroep te beschermen. De zuurhydro-30 lyse van deze cyclische orthodiesters is echter niet voldoende selectief en is zeer gevoelig voor de reactieomstandighe-den. Naast de 17a.-monoester worden 2l-monöester en vrije 118, 17a,21-triol verkregen.
Volgens de stand der techniek waarbij 35 directie 17a-acylering van een 118-beschermde-21-ester wordt gebruikt, is de 118-bescherming degene die allereerst wordt verwijderd, zodat de 17a,21-diesters worden bereid, die daarop worden gehydrolyseerd met geconcentreerd waterig perchloor-zuur.
81 0 2 6 02 _ *· ‘ * - 5 -
De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking dat: a) bij toepassing van zuursolvolyse op 17a, 2l-diesters of op llf5-trifluoracetaat-17a,21-diesters onder 5 strikt watervrije omstandigheden, zulks in tegenstelling tot het gebruik van waterige zuren volgens de stand der techniek, de selectiviteit in onverwachte mate toeneemt en geen 21-monoester en geen lig ,17a,21-triol, althans slechts kleine hoeveelheden, worden gevormd en dat opbrengsten worden ver-10 hoogd.
b) De aanwezigheid van de Ιΐβ-trifluorace-taatgroep de 17α-estergroep stabiliseert en de isomerisatie van de 17a-monoester tot de 21-monoester zelfs onder zwak alkalische omstandigheden verhindert, hetgeen een absoluut 15 onverwacht resultaat is van het hoogste belang.
Volgens de onderhavige uitvinding levert selectieve solvolyse met natriummethoxide op de 11 -plaats van Ιΐβ-tri-fluoracetaat-17a/21-diesters van corticosteroïden de overeenkomstige 17a/21-diesters in stoechiometrische opbrengsten van 20 ca. 93-94 %. De laatste verbindingen kunnen volgens de onderhavige uitvinding weer worden gesolvolyseerd op de 2l-plaats, onder strikt watervrije omstandigheden met toegenomen opbrengsten en hogere selectiviteiten dan bij de bekende werkwijzen.
25 Een volgende uitvoeringsvorm van de onderha vige uitvinding is de solvolyse van llg-trifluoracetaat-17af 21-diesters van een 20-ketosteroïde op de 21-plaats, onder watervrije omstandigheden met hoge selectiviteit en opbrengst tot llg-trifluoracetaat-17a-monoesters, waarna de laatste ver-30 bindingen kunnen worden gesolvolyseerd met hoge opbrengst tot de gewenste 17a-monoesters.
Eén van de belangrijkste inventieve aspecten van de onderhavige uitvinding is gelegen in het feit, dat de 21- en 11-estergroepen worden verwijderd onder strikt 35 watervrije omstandigheden, hetgeen een drastische en onverwachte verbetering in opbrengst en zuiverheid ten opzichte van de stand der techniek oplevert. In feite wordt bij verwijdering van de Ιΐβ-trifluoracetaatgroep door solvolyse in aan- 81 0 2 6 02 _____ * ψ - 6 - wezigheid van katalytische hoeveelheden natriummethoxide en daarop volgende verwijdering van de 21-acetaatgroep door sol-volyse gekatalyseerd door een watervrij sterk zuur uit het 163-methyl-9 α-fluorpredni solon-113-tri fluoracetaat-17a-5 valeraat-21-acetaat, de gewenste 17a-monoester verkregen met een zuiverheid van 97,8 % en een totale opbrengst van 90 %.
Een ander belangrijk aspect van de onderhavige uitvinding, is het feit, dat deze route kan worden omgekeerd, zodat eerst selectief de 21-estergroep wordt gesolvo-10 lyseerd en vervolgens de Ιΐβ-bescherming.
Volgens de bekende reactietrappen met de hoogste opbrengsten, n.1. de solvolyse van Ιΐβ-trifluorace-taat-17a-valeraat-21-acetaat op de 11β-plaats met natriumben-zoaat (Brits octrooischrift nr. 1.097.164, voorbeeld V, omge-15 kristalliseerd uit aceton/hexaan), gevolgd door perchloorzuur-hydrolyse op de 21-plaats (Brits octrooischrift nr. 1.097.164, voorbeeld!X) is de totale stoechiometrische opbrengst 58,8 %, terwijl de zuiverheid 89,3 % is.
Zo betekent de onderhavige uitvinding ten 20 opzichte van de stand der techniek een duidelijke verbetering omdat de 17a-monoesters worden verkregen met een veel hogere zuiverheid en in veel hogere opbrengsten.
De uitgangsmaterialen zijn 17a,21-diesters, 113-trifluoracetaat-17a,21-diesters van een 20-ketosteroïde 25 of H3-trifluoracetaat-17a-esters van een 20-keto-21-desoxy-steroïde.
De uitgangsmaterialen zijn met de bekende werkwijze op eenvoudige wijze verkrijgbaar. Een 11β,17α,21-triol- of llB,17a-diol, 21-ester van een 20-ketosteroïde 30 wordt selectief 'getrifluoracetyleerd op de 11 β-plaats door toepassing van de werkwijzen van Reichstein (Amerikaans oc- 8102602 __ - 7 - trooischrift nr. 2.800.489), gevolgd door directe acylering op de 17a-plaats wanneer de 21-hydroxygroep reeds veresterd is of gelijktijdige diacylering op de 17a,21-plaats, wanneer de 21-hydroxygroep vrij is volgens de werkwijze van Hnang-Minlon 5 (Brits octrooischrift nr. 737.291).
Daarnaast kunnen de 110-trifluoracetaat-17a,21-diesters en de 17a,21-diesters gunstig worden bereid volgens de werkwijze, die is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nr. 4.024.131,via de 21-joodderivaten, of via 10 een in chemisch opzicht aanvaardbare herindeling van de daarin beschreven reactietrappen.
De selectieve solvolyse op de 11-plaats wordt uitgevoerd in een absolute lageie alcohol, bij voorkeur methanol, in de aanwezigheid van kleine hoeveelheden natrium-15 methoxide, gevolgd door neerslaan in ijskoud water. De zuiverheid van de ruwe 17a/21-diesters is ca. 99 %.
Een buitengemeen onverwacht en verrassend effect van de onderhavige uitvinding is het feit, dat de 110-trifluoracetaatgroep wordt verwijderd zonder of met zeer 20 weinig verdere reactie, ondanks de alkalische omstandigheden. Daarentegen wordt bij toepassing van methanolisch natrium-methoxide in dezelfde verhouding tot 17ct/2l-diesters, een mengsel verkregen dat hoofdzakelijk de 2l-monoester (89,3 %) bevat plus enig uitgangsmateriaal (2,9 %), 17a-monoester 25 (3,0 %) en 17a,2l-diol (4,8 %).
Het reactiemedium is methanol of ethanol of een mengsel van beide, de hoeveelheid natriummethoxide is 0,05-0,5 mol per mol 110-trifluoracetaat-llg,2l-diester en 0,05-0,25 mol per mol 110-trifluoracetaat-17a-monoester, waar-30 bij de reactietijd een paar minuten is en de temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur wordt gehouden, bij voorkeur bij +10°C. Wanneer de reactie is afgelopen wordt het reactie-mengsel aangezuurd met 50 % waterig azijnzuur en wordt het produkt neergeslagen door toevoeging van ijskoud water.
35 Volgens de onderhavige uitvinding wordt de zo verkregen 17a,21-diester vervolgens selectief gesolvoly-seerd op de 21-plaats, zonder verdere zuivering. Dit wordt uitgevoerd in een absolute lagere alcohol, bij voorkeur metha- 8102602 _ ' U-.-..—.. . —jf....................-..................
- 8 - nol, eventueel gemengd met een ander in de reactie inert oplosmiddel, in aanwezigheid van een sterk watervrij zuur, zoals watervrij perchloorzuur of watervrij para-tolueensul-fonzuur.
5 Een praktische manier voor de bereiding van het watervrije perchloorzuur is menging van een methanolische oplossing van magnesiumperchloraat met een ethanolische oplossing van chloorwaterstof in stoechiometrische verhoudingen onder watervrije omstandigheden.
10 De reactietemperatuur is tussen -20°C en +30°C en de reactietijd is tussen enkele uren en ca. 350 uren.
Het eind van de reactie kan gemakkelijk worden nagegaan met behulp van dunne-laagchromatografie.
Zodra de solvolyse op de 21-plaats volledig 15 is, wordt de 17a-monoester geïsoleerd volgens gebruikelijke technieken, bij voorkeur door neerslaan met ijskoud water.
Het zo verkregen ruwe produkt bevat doorgaans zeer kleine hoeveelheden uitgangsmateriaal, 21-monoester en vrij 11β,17α, 2l-triol, totaal minder dan 3 %. Deze waarde valt binnen de 20 vereisten van de verschillende farmacopeën in allerlei landen, en daarom is verdere zuivering niet nodig. · Het produkt kan echter verder worden gezuiverd volgens gebruikelijke technieken, zoals omkristallisatie uit een geschikt oplosmiddel door toevoeging van een slecht oplosmiddel, bijv. aceton/hexaan, 25 of uit een warm oplosmiddel, waarin de oplosbaarheid drastisch afneemt bij koelen, bijv. methanol.
De stoechiometrische opbrengst van de ver-wijderingstrap van de 2l-estergroep is ca. 95-98 %, berekend voor het produkt als zodanig.
30 Daarentegen geeft de verwijdering van de 2l-estergroep uit een 17a,2l-diester van een 20-ketosteroïde door de hydrolyse met waterig perchloorzuur volgens de stand der techniek doorgaans lagere opbrengsten, d.w.z. 80-85 % voor het produkt als zodanig en slechtere selectiviteit, d.w.z.
35 10-20 % verontreinigingen. In tabel A worden de opbrengsten en zuiverheden van de ruwe reactieprodukten volgens de Britse octrooischriften nrs. 1.047.518 en 1.097.164 vergeleken met die volgens de onderhavige uitvinding. De toename van de 81 0 2 6 02 ______ ' * --------- - ..... · · - -·- .....- ........... · ..... ί e - 9 “ stoechiometrische opbrengst bij de verwijdering van de 21-estergroep volgens de onderhavige werkwijze is in de orde van 20-25 %.
Een alternatieve procedure uitgaande van de 5 113-trifluoracetaat-l7a,21-diester van een corticosteroïde is de omkering van de twee trappen en vormt nog een ander inventief aspect van de onderhavige werkwijze.
Zo wordt de selectieve solvolyse op de 21-plaats uitgevoerd in een absolute lagere alcohol, bij voorkeur 10 methanol, eventueel gemengd met een ander in de reactie inert oplosmiddel, in aanwezigheid van een sterk watervrij zuur, zoals watervrij perchloorzuur, chloorwaterstofzuur in methanol of ethanol, watervrij methaansulfonzuur of watervrij para-tolueensulfonzuur.
15 De reactietemperatuur is tussen -20°C en +30°C en de reactietijd is tussen enkele uren en ca. 250 uren. Het eind van de reactie kan eenvoudig worden nagegaan met behulp van dunne-laagchromatografie.
Zodra de solvolyse op de 21-plaats voltooid 20 is, wordt de ll3-trifluoracetaat-17a-ester geïsoleerd volgens gebruikelijke technieken, bij voorkeur door neerslaan met ijskoud water. Het zo verkregen ruwe produkt bevat doorgaans 0,3-1,0 % 17a-monoester. Aangezien dit het gewenste eindprodukt is, vormt het geen ongewenst ..nevenprodukt. Vrije 11 β ,17a/ 25 2l-triol wordt als nevenprodukt gevormd in de hoeveelheid van 0,1-0,4 %, hetgeen geen invloed heeft op de volgende trap. Deze solvolyse op de 21-plaats levert ook enige niet-geïden-tificeerde vreemde steroïden,.waarneembaar met boger-druk-vloeistof-vloeistofchromatografie, welke op eenvoudige wijze te zamen 30 met enig niet gereageerd uitgangsmateriaal worden verwijderd.
De ruwe 11β-trifluoracetaat-17α-monoesters worden volgens gebruikelijke technieken gezuiverd, zoals omkristallisatie of door oplossen in dimethylformamide of tetrahydrofuraan bevattende het carbonzuur dat de 17a-hydroxygroep verestert en 35 methaan- of para-tolueensulfonzuur, onder goed roeren, filtreren van de oplossing en kristalliseren door toevoeging aan ijswater of methanol. De stoechiometrische opbrengst voor de verwij-deringstrap van de 21-estergroep is ca. 92-96 %, berekend 8102602 - 10 - voor het produkt als zodanig, terwijl geen 17a,2l-diester of 2l-monoester waarneembaar is met hoge-druk-vloeistof-vloei-stofchromatografie met een gevoeligheidsniveau van 0,1 %,
Volgens de onderhavige uitvinding wordt de 5 zo verkregen 113-trifluoracetaat-17a-ester vervolgens gesol-volyseerd in methanol in aanwezigheid van kleine hoeveelheden natriummethoxide onder watervrije omstandigheden, gevolgd door neerslaan met ijskoud water. De zuiverheid van de ruwe 17a-monoesters is groter dan 97 %, zulks in tegenstelling tot 10 de zuiverheid van 80-90 % van de 17a-monoester volgens de stand der techniek, die werd verkregen uit de hydrolyse van de I7a,2l-diester in aanwezigheid van waterig perchloorzuur„
Dezelfde werkwijze kan worden toegepast op de equivalente 21-desoxyserie.
15 Het stabiliserende effect van het 113-tri- fluoracetaat op de 17a-substituent wordt verder aangetoond door het feit, dat 113-trifluoracetaat-17a,21-ortho-diesters met succes aan solvolyse kunnen worden onderworpen in aanwezigheid van natriummethoxide op 113- en de 21-plaats tegelij-20 kertijd; onder vorming van de 17a-monoester als het belangrijkste produkt. Onder dezelfde omstandigheden reageren de 113-hydroxy-l7α,21-ortho-diesters niet.
De hoeveelheid natriummethoxide is 0,05-0,15 mol per mol 113-trifluoracetaat-17a,21-cyclische-ortho-25 diesters en de reactie wordt uitgevoerd in methanol of ethanol of in een mengsel van beide bij een temperatuur tussen -20°C en +30°C.
Zoals bekend vertonen de 17a-monoesters van corticosteroïden een hoge anti-ontstekingsactiviteit bij uit-30 wendige toepassing en de meest gebruikelijke vormen van preparaten zijn crèmes en zalven. Gebleken is dat deze preparaten van de 17-esters van corticosteroïden, wanneer deze worden bereid volgens de tot op dit moment gebruikelijke methodes, doorgaans onstabiel zijn en langzaam isomerisatie onder-35 gaan, d.w.z. dat de 17-ester gedeeltelijk wordt omgelegd tot de 2l-ester. De onderhavige uitvinding verschaft ook een voorschrift voor de bereiding van een crème met een goede stabiliteit, waarin geen 21-ester kon worden aangetoond bij 8102602 __ - 11 - een gevoeligheidsniveau van 0,1 % na 24 maanden bij kamertemperatuur, zoals beschreven in voorbeeld XXII.
Gezien het feit dat de concentratie in uitwendige preparaten laag is, ca. 0,05-0,12 %, heeft het de 5 voorkeur een microkristallijn produkt te bereiden.
Volgens de onderhavige uitvinding worden de 17a-monoesters opgelost in ca. tweemaal het volume dimethyl-formamide, dat wordt aangezuurd met het zuur dat de 17-ester-groep vormt, in aanwezigheid van pyridine of een sterk zuur, 10 teneinde 21-isomerisatie te vermijden. De zo verkregen oplossing wordt gefiltreerd en druppelsgewijs toegevoegd aan ca.
10 volumina ijskoud gefiltreerd water onder doelmatig roeren.
De kristallen worden afgefiltreerd, gewassen en gedroogd. Ca.
85 % van de kristallen zijn kleiner dan 10 ^am. Deze procedure • 15 kan met voordeel worden gecombineerd met gelijktijdige ontkleuring van het produkt door toevoeging van 2-5 % actieve kool aan de oplossing en roeren van het produkt gedurende 1 h tot ten hoogste een gehele nacht vóór het filteren. In het geval dat actieve kool wordt toegevoegd, wordt de stabilisa-20 tie bij voorkeur bewerkstelligd met het carbonzuur overeenkomend met de 17-esterfunctie in een hoeveelheid van 0,1-1,0 % betrokken op de hoeveelheid dimethylformamide, plus een sterk zuur, bij voorkeur para-tolueensulfonzuur of methaansulfonzuur.
25 Indien het pyridineadditiezout van het over eenkomstige carbonzuur wordt gebruikt, dan moet dit bij voorkeur worden bereid in situ en onder volledig watervrije omstandigheden .
Het zo verkregen microkristallijne produkt 30 verzekert na opname in het preparaat een homogene verdeling in crèmes en zalven.
De onderhavige uitvinding kan worden toegepast op de bekende 113,17a-dihydroxy- en 113,17a,21 -trihydro-xy-20-ketosteroïden, meer in het bijzonder op l6a-methyl-9a-35 fluorprednisolon en 163-methyl-9a-fluorprednisolon.
Thans wordt de uitvinding nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.
81 02 6 02 _____ - 12 -
VOORBEELD I
Bereiding van betamethason-ll-trifluor- acetaat-17-valeraat.
Methaansulfonzuur (1,0 ml) werd toegevoegd 5 aan een suspensie van 9a-fluor-116,17ci,2r-trihydroxy-16 6-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluoracetaat-17-valeraat-21-acetaat (20,0 g) in absolute methanol (60 ml), en vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 24,5 h bij 18°C geroerd, daarna nog gedurende 2,75 h bij 25°C, telkens onder 10 uitsluiting van vocht. Het produkt werd neergeslagen door het reactiemengsel uit te gieten in ijskoud water (750 ml), vervolgens afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C, waarbij een opbrengst van 17,98 g werd verkregén.
Door chromatografische vergelijking met een authentiek monster 15 werd aangetoond, dat het hoofdprodukt betamethason-ll-tri-fluoracetaat-17-valeraat was met de volgende analytische gegevens:
smp 158-9°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 20 3.400, 2.900, 2.840, 1.780, 1.720, 1.660, 1.630 cm"1 ÜV e}^ 277 bij 238-9 nm in methanol.
1 cm
De geringe verontreiniging bleek betematha-son-17-valeraat te zijn, hetgeen het gewenste produkt is in 25 de volgende reactie in de serie.
VOORBEELD II
Bereiding van betamethason-ll-trifluorace- taat-17-valeraat.
9ot-fluor-116,17 ,21 -trihydroxy-16 6-methyl-30 pregna-1,4-dieen-3,20-dion-11-trifluoracetaat-17-valeraat-21-acetaat (10,0 g) werd toegevoegd aan een mengsel van absolute methanol (25 ml), ethanolische chloorwaterstofoplossing (11,3 ml; 16,22 % gew./gew.) en watervrij magnesiumperchloraat (5,55 g). De twee laatste reagentia leveren watervrij per-35 chloorzuur (5,00 g) in situ. Het mengsel dat tegen vocht werd beschermd, werd gedurende 90 h bij 10°C geroerd en vervolgens uitgegoten in ijskoud water (300 ml). Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 81 02 6 02 _____ * * - 13 - o 40-50 C en gaf een opbrengst van 8,91 g. Het hoofdprodukt werd geïdentificeerd als betamethason-ll-trifluoracetaat-17-valeraat door chromatografische vergelijking met een authentiek monster. De analytische gegevens waren:
5 smp 155-8°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.400, 2.900, 2.850, 1.780, 1.720, 1.670, 1.630 cm-1 DV E, ^ 274 bij 238-9 mm in methanol 1 cm 10 De geringe verontreiniging bleek betametha- son-17-valeraat te zijn, hetgeen het gewenste produkt is in de volgende reactie uit de serie.
VOORBEELD III
Bereiding van betamethason-ll-trifluor-15 acetaat-i7-Valeraat.
p-Tolueensulfonzuur (2,50 g, van tevoren gedroogd bij 130°C gedurende 16 h) werd toegevoegd aan absolute methanol (15 ml), gevolgd door 9a-fluor-llg,l7a,21-tri-hydroxy-16 β-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion-l1-trifluor-20 acetaat-l7-valeraat-2l-acetaat (5,00 g). Het mengsel dat tegen vocht werd beschermd door een calciumchloride-droogbuisje, werd gedurende 72 h bij 10°C geroerd, waarna het werd uitgegoten in ijskoud water (300 ml). Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C 25 en gaf een opbrengst van 4,31 g. Het hoofdprodukt werd geïdentificeerd als betamethason-ll-trifluoracetaat-17-valeraat door vergelijking met een authentiek monster via dunne-laag-chromatografie. De analytische gegeven waren:
smp 156-9°C
30 IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.6Q0, 2.900, 2.830, 1.760, 1.725, L650 cm"1 UV E1 % 275 bij 238-9 nm in methanol 1 cm
De geringe verontreiniging bleek betametha-35 son-17-valeraat te zijn, het eindprodukt van de volgende reactie in de serie. Van het als boven verkregen 17-trifluor-acetaat-17-valeraat werd 2 g in 4 ml tetrahydrofuran, bevattende 2 % valeriaanzuur en 2/5 % p-tolueensulfonzuur onder 8102602 - 14 - roeren opgelost en gefiltreerd, waarna de oplossing werd verdund met 9,6 ml methanol onmiddellijk gevolgd door toevoeging van 2,4 ml water onder goed roeren. De zo gevormde kristallen werden afgefiltreerd, gewassen en gedroogd. Het filtraat werd 5 verdund met water en het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, gedroogd en door herhaling van bovenstaande procedure gezuiverd onder oplevering van een tweede opbrengst met voldoende zuiverheid voor gebruik in de volgende stap. Totale opbrengst van de zuivering was 93,1 S.
8102602 _ - 15 -
VOORBEELD IV
Bereiding van betamethason-ll-trifluorace-taat-17-valeraat 9a-Fluor-ll0,17a,21-trihydroxy-16g-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion-l1-trifluoracetaat-17-valeraat-2l-acetaat (1,50 g) werd opgelost in een mengsel van absolute 5 methanol (9 ml) en ethanolische chloorwaterstof (17,78 % gew/ vol, 3,0 ml) en het mengsel werd geroerd gedurende 8 h bij 23,5°C. Na neerslaan in ijskoud water (100 ml) werd het pro-dukt door filtratie gewonnen, gewassen met water, gedroogd bij 40-50°C, in een opbrengst van 1,32 g. Het werd gexdenti-10 ficeerd als betamethason-ll-trifluoracetaat-17-valeraat door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
smp 150-152°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 15 3.400, 1.770, 1.720, 1.660, 1.635, 1.610 cm”1 UV E 1% 273 bij 238-9 nm in methanol
1 cm J
VOORBEELD V
Bereiding van dexamethason-ll-trifluor-20 acetaat-17-valeraat
Methaansulfonzuur (3,0 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 9 a-fluor-11β,17 a,21-1rihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluoracetaat-17-vale-raat-21-acetaat (10,0 g) in absolute methanol (50 ml), waarna 25 het mengsel gedurende 65 h bij -20°C werd gehouden, onder uitsluiting van vocht. Het produkt werd neergeslagen door het mengsel in ijskoud water uit te gieten (50 ml), vervolgens af-gefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C en gaf een opbrengst van 8,87 g. Het produkt bleek dexamethason-30 ll-trifluoracetaat-17-valeraat te zijn volgens chromatogra-fische vergelijking met een authentiek monster en volgens de volgende analytische gegevens: IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.400, 2.920, 2.850, 1.790, 35 1.740, 1.670, 1.630, 1.610 (s) cm”1 UV E1 % 271 bij 236 nm in methanol 1 cm.
Slechts één geringe verontreiniging was 81 02 6 02 ____ - 16 - aanwezig en bleek dexamethason-17-valeraat te zijn, hetgeen het eindprodukt is van de volgende omzetting in de serie.
VOORBEELD VI
Bereiding van dexamethason-ll-trifluor-5 acetaat-17-valeraat.
p-Tolueensulfonzuur (1,0 g, van tevoren gedroogd gedurende 16 h bij 130°C) werd toegevoegd aan een oplossing van 9a-fluor-ll3,17a,2l-trihydroxy-16a-methylpregna- 1,4-dieen-3,2 0-dion-11-trifluoracetaat-17-valeraat-21-acetaat 10 (2,0 g) in absolute methanol (10 ml). Het mengsel dat tegen vocht werd beschermd door een calciumchloride-droogbuisje, werd gedurende 8 d bij -19°C gehouden. Het produkt werd neergeslagen door het mengsel in ijskoud water (100 ml) uit te gieten, verzameld door filtratie, gewassen met water, gedroogd 15 bij 40-50°C, met een opbrengst van 1,77 g. Het hoofdprodukt bleek dexamethason-ll-trifluoracetaat-17-valeraat te zijn door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
smp 108-110°C
20 IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.390, 1.770, 1.720, 1.660, 1.630 cm 1
UV E?· J. 275 bij 236-8 nm in methanol 1 cm J
Eén geringe verontreiniging was aanwezig in 25 het produkt en deze bleek dexamethason-17-valeraat te zijn, het gewenste produkt in de volgende reactie uit de serie.
VOORBEELD VII
Bereiding van dexamethason-ll-trifluor-acetaat-17-valeraat 30 9a-Fluor-llB,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl- pregna-1,4-dieen-3,20-dion-11-tri fluoracetaat-17-valeraat- 21-acetaat (2,00 g) werd opgelost in absolute methanol (10 ml) en vervolgens gekoeld tot -20°C. Hierop werden watervrij mag-nesiumperchloraat (1,0 g) en ethanolische chloorwaterstof 35 (17,15 %, 1,72 ml), die in situ watervrij perchloorzuur (813 mg) leveren, toegevoegd en werd het mengsel gedurende 15 d bij -20°C gehouden. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (100 ml), verzameld door filtratie, gewassen met water 81 0 2 6 02 - 17 - \ en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 1,8 g. Het werd geïdentificeerd als dexamethason-ll-trifluoracetaat-17-valeraat door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
5 smp 120°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.350, 1.750, 1.720, 1.660, 1.630, 1.610 cm"1 UV E1 % 268 bij 235-6 nm in methanol 1 cm
10 VOORBEELD' VIII
Bereiding van dexamethason-Tl-trïfiuör-acetaat-17-va:leraat
Een mengsel van 9a-fluor-ll6,l7a,2l-tri-hydroxy-l6a-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluor-15 acetaat-17-valeraat-21-acetaat (2,00 g) en ethanolische chloorwaterstof (12,82 %, gew/gew, 4 ml) in absolute methanol (10 ml) werd geroerd gedurende 7 h bij 21-22°C. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (100 ml), afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst 20 van 1,71 g. Het werd geïdentificeerd als dexamethason-ll-trifluoracetaat-17-valeraat door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
smp 112-5°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 25 3.350, 1.770, 1.720, 1.660, 1.630, 1.600 cm"1 UV E?· ^ 261 bij 235-7 nm in methanol 1 cm
VOORBEELD IX
Bereiding van betamethason-17-valeraat 30 Al.
Volgens de onderhavige uitvinding werd een mengsel van 9 a-fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16β-methyIpregna- 1,4-dieen-3,20-dion-17-valeraat-21-acetaat (2,00 g), p-tolueensulfonzuur (van tevoren gedroogd gedurende 16 h bij 35 130°C, 0,10 g) in absolute methanol (6 ml) geroerd gedurende 8 d bij 10°C. Na uitgieten in ijskoud water (60 ml) werd het produkt afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 1,80 g. Het werd geïdentificeerd als betamethason-17-valeraat door chromatografische vergelij- «102602 _____ - 18 - king met een authentiek monster en door de volgende analyse: IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.350, 1.725, 1.710 (sh), 1.660, 1.600 cm"1 • 5 uv E1 % 319 bij 239 hm-in-absolute 1 cm alcohol A2.
Volgens de onderhavige uitvinding werd 9ct-fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16 β-methylpregna-1,4-dieen-3,20-10 dion-17-valeraat-21-acetaat (2,00 g) toegevoegd aan absolute methanol (6 ml), gevolgd door watervrij magnesiumperchloraat (0,11 g) en ethanolische chloorwaterstof (17,15 % gew/gew, 0,19 ml). De twee laatste reagentia leveren watervrij per-chloorzuur (90 mg) in situ. Het mengsel werd geroerd geduren-15 de 14 d bij 10°C en vervolgens uitgegoten in ijskoud water (60 ml). Het neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 1,75 g. Door chromatografische vergelijking met een authentiek monster bleek het betamethason-17-valeraat te zijn en tevens door de 20 volgende analyse:
smp 184-90°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.250, 1.725, 1.710 (sh), 1*660, 1.600 cm"1 25 UV E1 317 bij 238-9 nm in absolute 1 cm alcohol BI*
Vergelijkende bereiding volgens het Britse octrooischrift 1.047.518 (voorbeeld XI): 30 9a-Eluor-ll3,17a,21-trihydroxy-163-methyl- pregna-l,4-dieen-3,20-dion-17-valeraat-21-acetaat (10,00 g) werd opgelost in methanol (556 ml) en waterig perchloorzuur (70 %, 38,9 ml) werd langzaam toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 h bij kamertemperatuur gehouden en vervolgens 35 uitgegoten in ijskoud water (5550 ml) . Het neergeslagen pro-dukt werd afgefiltreerd, gewassen met water tot de wasvloeistof neutraal was en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 7,80 g. Volgens dunne-laagchromatografie bestond het pro- 81 02 6 02 ___ - 19 - dukt hoofdzakelijk uit betamethason-17-valeraat, plus uitgangsmateriaal en betamethason-21-valeraat. De analytische gegevens waren als volgt:
smp 180-5°C
5 IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.400, 1.735, 1.660, 1.620, 1600 (sh) cm”1 DV eJ ^ 325 bij 239 nm in methanol 1 cm B2.
10 Vergelijkende bereiding volgens het Britse octrooischrift 1.097.164 (voorbeeld X): 9a-Fluor-l1g,17a,21-trihydroxy-l6g-methyl-pregna-l,4-dieen-3,20-dion-17-valeraat-2l-acetaat (10,00 g) werd opgelost in methanol (680 ml) en de oplossing werd ge-15 koeld tot 0°C. Watervrij perchloorzuur (70 %, 70 ml) werd langzaam toegevoegd en het mengsel werd onder roeren gedurende 48 h bij 0°C gehouden. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (7000 ml), afgefiltreerd, gewassen met water tot de wasvloeistof neutraal was en gedroogd bij 40-50°C met 20 een opbrengst van 7,56 g. Het hoofdprodukt bleek betamethason- 17-valeraat te zijn volgens dunne-laagchromatografie te zamen met enig uitgangsmateriaal en betamethason-12-valeraat.
De analytische gegevens waren als volgt:
smp 185°C
25 IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.400, 1.735, 1.720 (sh), 1.660, 1,620, 1.600 (sh) -1 cm UV E1 * 329 bij 238 nm in methanol 30 1 cm
De verontreinigingen van alle verbindingen die in dit voorbeeld werden verkregen, werden bepaald met hoge-prestatie-vloeistofchromatografie en de resultaten worden vergeleken in tabel A.
VOORBEELD X
35 Bereiding van dexamethason-17-valeraat
Een mengsel van 9a-fluor-118,17a,2l-tri-hydroxy-16a-methyIpregna-l,4-dieen-3,20-dion-17-valeraat-21-acetaat (2,00 g), p-tolueensulfonzuur (van tevoren gedroogd 8102602 ______ - 20 - gedurende 6 h bij 130°C, 1.,0-0 g) in absolute methanol (10 ml) werd gedurende 9 d bij -20°C gehouden. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (100 ml), verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst 5 van 1,58 g. Het werd geïdentificeerd als dexamethason-17-valeraat door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
smp 193-6°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 10 3.340, 1.710, 1.645, 1.600 cm 1 UV e! ^ 318 bij 239 nm in methanol
1 cm J
VOORBEELD XI
Bereiding Van dexamethason-i7-valeraat 15 Een oplossing van 9a-fluor-llB/17a,21-tri- hydroxy-16a-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion-17-valeraat-21-acetaat (1,50 g), absolute methanol (7,5 ml), watervrij mag-nesiumperchloraat (0,59 g) en ethanolische chloorwaterstof (1,15 ml) werd gedurende 16 d bij -20°C gehouden onder uit-20 sluiting van vocht. De twee laatste reagentia leverden watervrij perchloorzuur (531 mg) in situ. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (100 ml), afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 1,21 g.
Het werd geïdentificeerd als dexamethason-17-valeraat door 25 chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse: IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.400, 1.725, 1.655, 1.610 cm 1 30 UV E* S 325 bij 239 nm in methanol l cm
VOORBEELD XII
Bereiding van dexamethason-17-valeraat Een mengsel van 9a-fluor-IlB,17a,2l-tri-hydroxy-16a-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion-17-valeraat-21-35 acetaat (2,00 g), absolute methanol (10 ml), watervrij magne-siumperchloraat (0,78 g) en ethanolische chloorwaterstof (1,36 ml) werd gedurende 13 d bij -20°C gehouden. De twee laatste reagentia leveren watervrij perchloorzuur (642 mg) in 8102602 _______ - 21 - situ. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (100 ml), afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 1,72 g. Het bleek dexamethason-17-valeraat te zijn volgens chromatografische vergelijking met een auten-5 tiek monster en volgens de volgende analyse: IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.350, 1.720, 1.655, 1.610 cm 1 ÜV EÏ % 315 bij 237-9 nm in methanol l cm
10 VOORBEELD XIII
Bereiding van betamethason-17-valeraat-21-acetaat A. Volgens de onderhavige uitvinding werd 9a" » fluor-11β,17 α,21-trihydroxy-16 β-methylpregna-l,4-dieen-3,20-15 dion-ll-trifluoracetaat-l7-valeraat-21-acetaat (10,00 g) op-gelost in absolute methanol (60 ml) en werd de oplossing gekoeld tot 10°C. Methanolisch natriummethoxide (1,056 N, 1,0 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 10 min bij 10°C. Na neutralisatie met 50 % waterig azijnzuur, 20 werd het produkt neergeslagen in ijskoud water (1000 ml). Het werd verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 8,03 g. Chromatografische vergelijking met een authentiek monster toonde aan dat het produkt betamethason-l7-valeraat-21-acetaat was met de volgen-25 de analyse:
smp 203-7°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.450, 1.750, 1.735, 1.660, 1.625, 1.600 cm-1 30 UV E, * 297 bij 238 nm in methanol l cm B. Vergelijkende bereiding volgens het Britse octrooischrift 1.097.164 (voorbeeld V)
Een suspensie van natriumbenzoaat (100,0 g),
9 a-fluor-11β,17 a,21-trihydroxy-16 β-methylpregna-1,4-dieen-35 3,20-dion-ll-trifluoracetaat-17-valeraat-2l-acetaat (10,0 g) in ethanol (450 ml) werd gedurende 1 h krachtig geroerd bij 20°C. Na neerslaan in ijskoud water (4500 ml), werd het produkt afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C
8102602
V
- 22 - in een opbrengst van 8,60 g. Het produkt bleek volgens dunne-laagchromatografie een mengsel van uitgangsmateriaal en beta-methason-17-valeraat-21-acetaat te zijn. De analytische gegevens waren als volgt:
5 smp 185-92°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 1.800, 1.750, 1.735, 1.660, 1,625, 1.600 cm”1 ÜV E, 1, 186 bij 238-9 nm in methanol 1 cm 10 De verontreinigingen van alle in dit voor beeld verkregen verbindingen werden bepaald met hoge-presta-tie-vloeistofchromatografie en de resultaten worden vergeleken in tabel A. Van het boven verkregen ruwe produkt werd 5 g opgelost in 25 ml aceton, gefiltreerd en, gekristalliseerd 15 door toevoeging van 250 ml hexaan. De zo gevormde kristallen werden afgefiltreerd, gewassen en gedroogd. Vervolgens werd het filtraat ingedampt onder verminderde druk. Het residu werd opgelost in de minimale hoeveelheid aceton (12 ml) , waarna 120 ml hexaan werd toegevoegd. De kristallen van deze twee-20 de fractie waren voldoende zuiver voor gebruik in de volgende stap. De totale opbrengst van de zuivering was 70,1 %.
VOORBEELD XIV
Bereiding van betamethason-17,21-diacetaat
Aan een suspensie van 9a-fluor-llB,17a,21-25 trihydroxy-16B-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluor-acetaat-17,21-diacetaat (2,00 g) in absolute methanol (12 ml) werd toegevoegd methanolisch natriummethoxide (1,045 N, 0,8 ml). Het mengsel werd gedurende 5 min geroerd bij 10°C en vervolgens geneutraliseerd met 50 % waterig azijnzuur. Het 30 produkt werd neergeslagen in ijskoud water (120 ml), afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 1,58 g. Het werd geïdentificeerd als betametha-son-17,21-diacetaat door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
35 smp 155°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.600, 3.390, 1.750, 1.725, 1.660, 1.625, 1.600 cm”1 UV E1 % 316 bij 238-9 nm in methanol 1 cm 8102602 ___ - 23 -
VOORBEELD XV
Bereiding van dexamethason-17-valeraat-21-acetaat 9 α-Fluor-118,17a,21-trihydroxy-16 a-methyl-5 pregna-1,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluoracetaat-17~valeraat-21-acetaat (2,00 g) werd opgelost in absolute methanol (12 ml). Na toevoeging van methanolisch natriummethoxide (1,051 N, \ \ \ \ \ \ \ \ 81 02 6 02 4 » * . . ' - 24 - 1/6 ml) werd het mengsel gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd het geneutraliseerd met 50 % waterig azijnzuur. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (200 ml)/ afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd 5 bij 40-50°C in een opbrengst van 1,40 g. Het bleek dexametha-son-17-valeraat-2l-acetaat te zijn door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analysei
smp 129-32°C
10 IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.370, 1.760 (sh), 1.725, 1.660, 1.620, 1.600 cm"1 UV E1 % 300 bij 238-240 nm in 1 cm methanol
15 VOORBEELD XVI
Bereiding van betamethason-17-valeraat 9 a-Fluor-11 β, 17 cc, 2 l-trihydroxy-16 β-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluoracetaat-17-valeraat (50,0 g) werd gesuspendeerd in absolute methanol (400 ml) en 20 methanolisch natriummethoxide (1,118 N, 11,8 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 min bij 26°C goed geroerd, gedurende welke tijd het uitgangsmateriaal oploste en vervolgens het produkt uitkristalliseerde. Na toevoeging van 50 % waterig azijnzuur voor neutralisatie, werd het volume 25 verminderd tot 100 ml door concentrering onder vacuum. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (1.500 ml), verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van ‘*40,69 g. Het produkt voldeed aan de farmacopee-specificaties, waaronder de USP XX HPLC-test. De 30 stoechiometrische opbrengst aan betamethason-17-valeraat was 97,8 %. De verontreinigingen van de in dit voorbeeld verkregen verbinding werden bepaald met hoge-prestatie-vloeistofchroma-tografie en de resultaten worden gegeven in tabel A.
VOORBEELD XVII
35 Bereiding van dexamethason-17-valeraat 9a-Eluor-113,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluoracetaat-17-valeraat (2,50 g) werd opgelost in absolute methanol (12,5 ml) en 8102602 _ - 25 - natriumbicarbonaat (250 mg) werd toegevoegd. De suspensie werd gedurende 45 min geroerd bij kamertemperatuur, gevolgd door neutralisatie met 50 % waterig azijnzuur. Het produkt werd neergeslagen door uitgiéten in ijskoud water (150 ml), 5 verzameld door filtratie, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 2,01 g. Het produkt werd geïdentificeerd als dexamethason-17-valeraat door chromatogra-fische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
10 smp 175-183°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.460, 3.350, 1.720, 1.650, 1.610 cm * ÜV E* % 325 bij 237-240 nm in 1 cm 15 methanol
VOORBEELD XVIII
Bereiding van dexamethason-17-valeraat 9a-Pluor-llg,17a,2l-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion-ll-trifluoracetaat-l7-valeraat 20 (5,0 g) werd opgelost in absolute methanol (30 ml) en metha-nolisch natriummethoxide (1,067 N, 0,5 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 min geroerd bij 10°C en vervolgens geneutraliseerd met 50 % waterig azijnzuur. Het produkt werd neergeslagen in ijskoud water (300 ml), afgefiltreerd, 25 gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 4,30 g. Door chromatografische vergelijking met een authentiek monster werd het produkt geïdentificeerd als dexa-methason-17-valeraat. De analyse was:
smp 174-8°C
30 IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.410, 3.310, 1.730, 1.660, 1.620 cm * ÜV E* * 324 bij 239 nm in methanol 1 cm
VOORBEELD XIX
35 Bereiding van 2r-desoxybetamethason-17- valeraat
Methanolisch natriummethoxide (1,004 N, 1,3 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van 9a-fluor-llg,- 8102602 *4· » - 26 - 17 α-dihydroxy-16 β-methylpregna-1,4-dieen-3,2 Ο-dion-11-tri-fluoracetaat-17-valeraat (5,00 g) in absolute methanol (80 ml) en het mengsel werd gedurende 4 min bij 22°C geroerd. Na neutralisatie met 50 % waterig azijnzuur en concentering onder 5 vacuum tot 10 ml, werd het produkt neergeslagen in ijskoud water (150 ml), afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 40-50°C in een opbrengst van 4,05 g. Het werd geïdendifi-ceerd als 2l-desoxybetamethason-17-valeraat door chromatogra-fische vergelijking met een authentiek monster en door de 10 volgende analyse:
smp 212-4°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 3.350, 1.780, 1.650, 1.610 (sh), 1.590 cm * 1 % 15 UV En 345 bij 239 nm in methanol 1 cm
' VOORBEELD XX
Bereiding van betamethason-17-propionaat 9 α-F luor-1113,17 a, 21-tr ihydr oxy-16 β-methyl-pregna-1,4-dieen-3,2 0-dion-l1-trifluoracetaat-17,21-ortho-20 propionaat (1,50 g) werd toegevoegd aan een mengsel van absolute methanol (18 ml) en methanolisch natriummethoxide (1,045 N, 0,15 ml). Het mengsel werd gedurende 1 h bij 2l°C geroerd, voordat het werd uitgegoten in ijskoud water (180 ml). De opbrengst na filtrering, wassen met water en drogen bij 25 40-50°C was 1,10 g. Het produkt werd geïdentificeerd als betamethason-17-propionaat door chromatografische vergelijking met een authentiek monster en door de volgende analyse:
smp 232°C
IR (nujol muil) belangrijkste pieken bij 30 3.410, 3.310, 1.720, 1.660, 1.600 cm * DV eJ % 356 bij 238-9 nm in methanol 1 cm
VOORBEELD XXI
Een kilogram betamethason-17a-valeraat, 35 verkregen volgens de werkwijze van voorbeeld IX Al, werd opgelost in 2 1 dimethylformamide, bevattende 40 ml valeriaan-zuur en 50 g watervrij p-tolueensulfonzuur. Daarop werd 50 g actieve kool toegevoegd en werd het mengsel gedurende de 81 0 2 6 02 - Ti - nacht geroerd, daarna gefiltreerd en druppelsgewijs toegevoegd gedurende een periode van 2-3 h aan 10 1 ijskoud, gefiltreerd bidest water. Het produkt werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd bij 45°C onder oplevering van 5 989 g kleurloos produkt, waarvan de kristalgrootte voor 85 % kleiner dan 10 ^im was. Het zo verkregen betamethasonvaleraat is in het bijzonder geschikt voor de bereiding van uitwendige preparaten.
VOORBEELD XXII
10 Een met water mengbare crème van betametha- son-17-valeraat werd als volgt bereid: component 1 - meng en smelt bij 70°C in een waterbad: cetostearylalcohol ("Lanette 0"R) 18,0 % 15 cetostearylalcohol bevattende onge veer 12 mol ethyleenoxide ("Emul-gin B1,,R) 1,5 % cetostearylalcohol bevattende ongeveer 12 mol ethyleenoxide ("Emul- 20 gin B2"R) 1,5 % capryl-/caprinezuurtriglyceride ("Myritol 318") 10,0 % component 2 - suspendeer'·, bij kamertemperatuur : 25 betamethason-17-valeraat het equivalent van 0,1 % beta-methason glycerol 5 % en bewerk het in een kogelmolen.
30 component 3 - los op bij het kookpunt: methyl-p-hydroxybenzoaat 0,3 % in bidest water 63,6 %
Koel tot 70 C en stel het volume indien noodzakelijk bij.
81 02 6 02 35 V > - 28 -
Voeg 1/3 gedeelte van component 3 toe aan component 1 onder roeren bij 70°C, voeg component 2 toe en voeg tenslotte het restant van component 3 toe bij 70°C, terwijl het roeren wordt voortgezet. Een gelei begint zich te 5 vormen bij ca. 55°C. Zet het roeren voort teneinde een goede homogeniteit te verkrijgen totdat koeling tot kamertemperatuur heeft plaatsgevonden. De pH zal uiteindelijk beneden 5-5/3 zijn.
Tubes gevuld met deze crème vertoonden na 10 24 maanden volgens hoge-prestatie-vloeistofchromatografie bij een gevoeligheidsniveau van 0/1 % geen vorming van 21-valeraat.
15 8102602 - 29 - ΠΓ+3 ” ο Λ ra u , Λ m β > ί m ^ ™ *1 ^ ® β S 3 Ό ο m g £J 2 σ! •ρ ω ft μ οι s ο ft__ §§§ 00 ω γ* 3 ΛΛΛ ο ο -
PU Η Η CNJ
S3__—-- • § Φ J. ' ω η *« ® Ί ^ 8L J. d ^ «Γ πΓ -tfr- ο ο
[τι Μ Λ 1 0Ί 01 2! L
η ο !> ·Ρ 03 οο σι σ> Ο I I <β > τ-ι Γ-- <ΰ W «η »*· Μ Ο 01 Ö--i----- +j <υ « BSJ . ° ® °1 ^ § I I?(d ο so ο ο ο ο ϋ) Η S *"< ιΰ (0 Η Η Οί Μ Β ----
(U ( I
Jmrt^i'lo'd* ‘'ΐ *1 °ί °1 °ί * ηίί - " " ° s §
Qj rl Η Μ (Ö § I 1 £ <®£ , . , « t 8> ii£i> 1 1 1 I I (0 <υ τ-i t" ns Μ rf Ijl WH Si Ο * Β--:---
Η a II
§0) I φ *-Ι +> S gi 7 3 & ?ΐ«« 1 1 a ° HMJ Ο ^ Η Η Si β I Η & Ο Ö3 to • ffiwscn η ° ‘Ί a a s 5? in ο «τ « a O^ffloo οο σισι ο σι Β* W ft 01 S ο S £ 0Ι0Ο ΙΟ ο in ο ® SOH00 ιη ΟΓ^ so ο Μ κ {> Γ^· φ οο οο οο
Ο CQ
(¾ S . X Τ* X CM X ^ XCN H^-J
Q H 04 H ffl Hffl Hrt! Hrt! HCQ H
£> Jg 2 S X
N 13 0100 13 ra ^1* Τ-» fj 3 n £j (U H -P [niiri h M3 · *-» M 3 «SO Ή 0 3 ·Η Ο Λ Ο H L d η aiNoioinaiNoio^MgjNPO S > £{ ^5«
1» Q. U fl . Q. y C · > p G > H 3 . W · · P Q
2 o B ® > Ο Φ Β Mi-SO M .3 T1 t! m 1 £\ Tl 8
2 iP o OUJ sf dPOCn+>oi αιοΉ Ji p ^ H 5 2 « 2 M'S
5 ηΛ·ΡΟ H--1-PO +J-P-P β M 3 -22500¾¾ g g-gga^g-gga^s^gg&g s8g. ^ g8
I I 9SÏ llvilS
ica +5a>-P £ S Ή 8 I SdS . - . iTjieSo" si iss " 1 ΐί is s s
DS Jjii +» I a» η I
nj cm 1) Η O pi H
_ .q £ ü-l___ Λ ^ 3 > cn_ m o m o <n ° 81 02 6 02 - * " «f * - 30 -
i g g J
H U O (U κ a ω a a ρ ^ u h a > o g a a a h o vo $· 0 eh m P a σ' Φ <*
Eh H A N Ρι > ago -d ^ __________ö II _ o aam ö S o o φ s O lil O 0) (ö (4 vh r- f* > A H rl (N -n
a H
- JQ
οι i i Ö Φ Ö Φ I H CM CM (!)
O’ B <β I *· U
Η O > -P P*· <0 o I I (β σι 5 fi > πμι a , ω i-l rl Μ Ο Μ +>
Μ CO (D
U--(β a Ο) I Λ Ο +> α) +) θ’ ω ι ι η α) α> a a λ ω φ g G Ο Ο > +1 - S <u o ι ι ι <o cm σ
(Q ι «H (Ö G G
(β Ύ-Ι τ-t CM Μ Φ ·Η Λ +) Οι
•μ----A
φ ι ι 3 G
a φ «η 4-) ό ·η ίο I Η CM (β Ο Φ +> a (0 ι <0 ι μ η φ Ο > 4-> +) ft -Ρ
Λ I I <0 Φ G
^ wr> ι! ο Φ Ο Οι φ η η Μ Ο Ό Μ Η 'O ‘S> Ο 5 4-> > > Η I I (0 Μ Ο I Φ Ά Ό Φ Φ > < ι-Ι cm · Μ > <υ |Χ4 (0 ι ft ~ φ w 0> frt > +) Ο ΦΌΌ ι ι (0 ο μ ΰ α Φτηγ^φβ ρ φ φ θ’ η *η Μ C cnp
μι (0 +) > G
a +j - Φ φ φ a c ι ι φ o’ φ SJ Φ|φ·τΗ+! 4J4-) O’ B O rtj H CM Φ Φ-Η
P ft φ I Φ Ü 3 G
φ B > +) 4-) . I Ιϋ Φ ft I I (0 Φ M O’ Ό
rl Mil t) O ->4 P
TH μ (0 P P Φ
Η Φ S
------m Ό 1 a B - -Η Ο T3 o S w μ n -π hup +> . « '
a ω a σ „ g -G
u H H - Φ Φ O’ a a a ω ο ο -h o eh cq σι μ η Ει Η & P φ Φ ago o 5 o o > --> ω φ g tt φ o>
H W +> W
u I P Ό- rtS >« Φ
\ Pi 2 - (0 Η N
ΒΟΗ -π +> Φ Φ M S ω 0) C Ό pa ns __< *n a φ ·η ι o E4 q w a j · h 8 a a > ...
a a >< ^ <n μ > a ·· --ö φ a φ ö>
N I Ό G
B 8---1 -H
H 3 X! X
S -rl O M
S S4 Λ Φ a +) 4J a a ns Φ ft És g a o 1 2 3 81 0 2 6 02 " 2 - 2 g ι ι a o u ι w ra o r~ p cC 0 3 n a η +J H I +) 3 a +) tH 4-) ns pa φ η ns ns
Eh B 8 P <Ö M
H rt! (3 +) 4-> Φ P g +) I Φ r4 Φ .π O (0 X) rH <0 !>
Claims (8)
1. Werkwijze voor de solvolyse met hoge selectiviteit en hoge opbrengst van 16-methylcorticosteroxde-esters met de formules 1 en 2 van het formuleblad, waarin de 5 methylgroep in de 16a- of 16g-positie is, X waterstof of fluor is, ^ waterstof of een trihalogeenacetylgroep is, R2 een acylgroep is en waterstof of een alifatische acylgroep met 2-5 koolstofatomen is, R2 en R^ te zamen een cyclische ortho-ester vormen, R2 veresterd is en R^ of R3, of beide, veresterd 10 zijn, met het kenmerk, dat een verbinding met of 2 . formule 1~selectief aan solvolyse wordt onderworpen in een watervrij medium, bevattende een lagere alcohols a) in de 21-positie in aanwezigheid van watervrij p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, perchloor- 15 zuur of chloorwaterstof als katalysatoren, onder vorming van 11 β-trifluoracetyl-17a-monoesters, wanneer R^^ waterstof is; b) in de llg-positie in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid natriummethoxide, onder vorming van 17aj2l“diesters, wanneer R2 en R^ veresterd zijn en niet te 20 zamen een cyclische orthoester vormen en 17a-monoesters, wanneer R3 niet veresterd is; of wanneer de verbinding formule 2 heeft; c) in de lig- en 21-posities in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid natriummethoxide, wanneer R^ 25 trifluoracetyl is en R2 en R3 te zamen een cyclische orthoester vormen.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het medium watervrije methanol of ethanol is, in aanwezigheid of afwezigheid van andere in de 30 reactie inerte oplosmiddelen.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hoeveelheid natriummethoxide in b) tussen 0,05 en 0,6 mol per mol triester en 0,05-0,25 mol per mol te solvolyseren diester is.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de katalytische hoeveelheid natriummethoxide in c) tussen 0,05 en 0,15 mol per mol llg-trifluoracetyl-l7a,21-cyclische-orthoester is. 81 02 602 ' - 32 - t· t
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de cyclische orthoester de structuur volgens formule 3 van het formuleblad heeft, waarin R^ een alkyl met 1-3 koolstofatomen is en R5 een alkyl met 1-16 5 koolstofatomen, een cycloalifatischè of arylalifatische koolwaterstof met 7-8 koolstofatomen, of fenyl is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de solvolyse wordt verwezenlijkt bij een temperatuur tussen -20°C en +30°C, totdat de uitgangs- 10 verbinding praktisch gesolvolyseerd is. 15 81 0 2 6 02 N/30.282-Kp/Pf/et Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. riuncnemie ^ Anstalt, Vaduz, Lichtenstein. FORMULEBLAD
21 CH2OR3 c=o R,CL· Jkr~ OR2 21CH3 CsO R,0^ .___ Jkr- OR2 X^XjO~2
21 Cl-L—O. _OR4 1 \r/ 0=0 /C i -o^ 81 02602 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT7130980 | 1980-05-27 | ||
| PT71309A PT71309A (en) | 1980-05-27 | 1980-05-27 | Process of selective |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102602A true NL8102602A (nl) | 1981-12-16 |
| NL182963B NL182963B (nl) | 1988-01-18 |
| NL182963C NL182963C (nl) | 1988-06-16 |
Family
ID=20082722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8102602,A NL182963C (nl) | 1980-05-27 | 1981-05-27 | Werkwijze voor de bereiding van een 11beta-hydroxy-16-methyl-17alfa-acyloxycorticosteroide door solvolyse van de overeenkomstige 11-trifluoracetoxyverbinding. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4343739A (nl) |
| JP (1) | JPS5767598A (nl) |
| KR (1) | KR840001809B1 (nl) |
| CH (1) | CH655320A5 (nl) |
| GB (1) | GB2079754B (nl) |
| HK (1) | HK52186A (nl) |
| IL (1) | IL62948A (nl) |
| NL (1) | NL182963C (nl) |
| PT (1) | PT71309A (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510582B1 (fr) | 1981-07-30 | 1986-05-30 | Sipsy | Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| IL66432A0 (en) * | 1981-08-04 | 1982-12-31 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of steroidal esters |
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| DE19741874A1 (de) | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Henkel Ecolab Gmbh & Co Ohg | Alkoholathaltiger Reiniger |
| FR2800635B1 (fr) * | 1999-11-05 | 2002-07-26 | Bio Merieux | Nanospheres composites, conjugues derives, procede de preparation et leurs utilisations |
| CN105646630A (zh) * | 2015-08-10 | 2016-06-08 | 山东泰华生物科技有限公司 | 一锅法制备丙酸氯倍他索中间体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2512915A1 (de) * | 1974-03-27 | 1975-10-09 | Plurichemie Anstalt | 16-methyl-9 alpha-halogen-steroide ester, aether und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS50157357A (nl) * | 1974-06-10 | 1975-12-19 |
-
1980
- 1980-05-27 PT PT71309A patent/PT71309A/pt unknown
-
1981
- 1981-05-19 GB GB8115317A patent/GB2079754B/en not_active Expired
- 1981-05-25 IL IL62948A patent/IL62948A/xx unknown
- 1981-05-26 JP JP56078794A patent/JPS5767598A/ja active Granted
- 1981-05-26 CH CH3452/81A patent/CH655320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 NL NLAANVRAGE8102602,A patent/NL182963C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 US US06/267,553 patent/US4343739A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-27 KR KR1019810001857A patent/KR840001809B1/ko active
-
1986
- 1986-07-10 HK HK521/86A patent/HK52186A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6411038B2 (nl) | 1989-02-23 |
| KR840001809B1 (ko) | 1984-10-20 |
| PT71309A (en) | 1980-06-01 |
| GB2079754A (en) | 1982-01-27 |
| HK52186A (en) | 1986-07-18 |
| IL62948A (en) | 1984-08-31 |
| NL182963C (nl) | 1988-06-16 |
| JPS5767598A (en) | 1982-04-24 |
| US4343739A (en) | 1982-08-10 |
| NL182963B (nl) | 1988-01-18 |
| KR830006328A (ko) | 1983-09-24 |
| GB2079754B (en) | 1984-11-07 |
| CH655320A5 (de) | 1986-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1005876A5 (nl) | Nieuwe pregna-1,4-dieen-3,20-dion-16-17-acetaal-21 esters, werkwijze voor een bereiding, preparaat en werkwijze voor de behandeling van ontstekingscondities. | |
| US4187301A (en) | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes | |
| GB1578243A (en) | Androstadiene - 17 - carboxylic acids and their esters | |
| RU2060997C1 (ru) | Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов | |
| RU2208616C2 (ru) | Способ получения фуроата мометазона | |
| US4567172A (en) | 6α-Methylprednisolone derivatives | |
| NL8102602A (nl) | Werkwijze voor selectieve solvolyse. | |
| MXPA04001274A (es) | Esteres de 17 alfa, 21-dihidroxipregneno como agentes antiandrogenicos. | |
| JPH045680B2 (nl) | ||
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| CA2450661C (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| JPS5837320B2 (ja) | プレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウ | |
| US4260464A (en) | Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs | |
| US4588718A (en) | Carboxy containing ester prodrugs of corticosteroids | |
| US4968822A (en) | 21-alkoxysteroid compounds | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| CA2584052C (en) | Process for the esterification of a carbothioic acid | |
| SE440656B (sv) | Sett att framstella 16-metyl-9alfa-halogen-prednisolonestrar och -etrar | |
| US4198404A (en) | 6 Alpha, 6 beta-difluoro-etianic acid derivatives | |
| EP0503388B1 (en) | Pregna-21-oic acid esters | |
| US4164504A (en) | Steroidal[16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters | |
| US4160772A (en) | Steroidal[16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters | |
| JPS5817480B2 (ja) | コルチコステロイド ２１− エステルユウドウタイノ セイゾウホウ | |
| US3996358A (en) | 21-Esters of steroidal-21-aldehyde hydrates and 21-aldehyde hemiacetals and methods of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BK | Erratum |
Free format text: CORRECTION TO PAMPHLET |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19991201 |