SE440656B - Sett att framstella 16-metyl-9alfa-halogen-prednisolonestrar och -etrar - Google Patents
Sett att framstella 16-metyl-9alfa-halogen-prednisolonestrar och -etrarInfo
- Publication number
- SE440656B SE440656B SE7803041A SE7803041A SE440656B SE 440656 B SE440656 B SE 440656B SE 7803041 A SE7803041 A SE 7803041A SE 7803041 A SE7803041 A SE 7803041A SE 440656 B SE440656 B SE 440656B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- methyl
- tetrahydropyran
- chloro
- fluoro
- Prior art date
Links
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- -1 tetrahydropyran-2-yloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 4
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 abstract description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract 1
- 229940051868 antimigraine drug corticosteroid derivative Drugs 0.000 abstract 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical class OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000701193 Mutellina purpurea Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
'78030M-8 2 kan leda till ett monojodderivat - på en produkt med för- estrad l7d-hydroxigrupp; det är överraskande att det vid joderingen inte sker någon hydrolys av l7a-estergruppen, och att det inte vid den senare acyleringen av jodderivatet med en annan syra än den som motsvarar l7d-estergruppen sker partiell acylvandring från l7d till 21. Ett viktigt särdrag vid sättet enligt uppfinningen är att llß-hydroxi- gruppen i utgångsmaterialet är skyddad såsom beskrivits i kravet 1; härvid blir det möjligt att efter behov fram- ställa 118-hydroxiföreningar av angivet slag vid avlägsnande av skyddsgruppen; eller llß-estrar genom utbyte av en tetra- hydropyran-2'-yloxiskyddsgrupp med den önskade esterfunk- tionen; eller en llß-eter genom att låta nämnda eterskydds- grupp kvarbli i molekylen. Föreliggande framställningssätt är således mycket flexibelt jämfört med det kända sättet.
Framställning av de ovan angivna utgångsföreningarna a och g har beskrivits i det svenska patentet 418 294.
En speciell fördel med föreliggande framställningssätt är att det tillåter framställning av vissa hittills okända föreningar. Exempel på dessa är bl a de ovannämnda llß-tetrahyd- ropyran-2'-yloxiderivaterna, föreningar som har hög topisk (lokal) aktivitet; l7d-monoestrar med upp till 16 kolatomer i estergruppen, varvid det hittills endast varit möjligt att framställa sådana estrar med upp till 6 kolatomer i l7d-estergruppen; och en rad llß,l7d- samt lld,2l-diestrar och llß,17d,21-triestrar. Några sådana föreningar har upp- tagits i en tabell i slutet av beskrivningen i samband med angivande av deras anti-inflammatoriska verkningsgrad.
I det sammanhanget påpekas att topisk påföring av en rad, särskilt anti-inflammatoriska steroider nu för tiden är av stor betydelse och att det har utförts omfattan- de arbete för att utforska kraftigt verkande anti-inflamma- toriska steroider för lokal användning. De enligt föreliggan- de uppfinning framställda nya föreningarna har högre förhål- lande mellan topisk anti-inflammatorisk styrka och systemisk 78030141-8 3 aktivitet än någon hittills beskriven topisk anti-inflam- matorisk steroid.
Det har visat sig att llß,17d,2l-triestrar med ett totalt antal kolatomer i de tre esterfunktionerna av 6-11 utövar en hög anti-inflammatorisk styrka och har en mycket låg systemisk aktivitet vid topisk administrering, speciellt de föreningar som innehåller en kloratom, och när det totala antalet kolatomer i estergrupperna är mer än ll uppvisar dessa hitintills okända triestrar långvarig aktivitet vid parenteral administrering, speciellt de föreningar, som innehåller en fluoratom.
Bland de vid sättet enligt uppfinningen framställ- da föreningarna föredrages bl a: A. Topisk användning: l6ß-metyl-9cfklor- och 9affluorprednisolon-llß,2l-diacetat-l7d- -propionat, l6ß-metyl-9drklor- och 9d-fluorprednisolon-llß,l7drdipropionat- -21-acetat, l6ß-metyl-9arklor- och 9affluorprednisolon-llß,l7a,2l-tripropio- nat, och l6B~metyl-9afklor- och 9drfluorprednisolon-llB-propionat-l7a- -valerat-»Zl-acetat.
Alla dessaföredragna föreningar ha hög anti~inflammatorisk styrka och mycket låg systematisk aktivitet vid lokal pâföring, och förhållandet mellan dessa båda egenskaper är mera gynnsamt än i någon hitintills känd, anti-inflammatorisk, topisk steroid.
B. För förlängd aktivitet vid intramuskulär administrering: l6B~metyl-9drfluorpredniso1on-llB-propionat-l7a-heptanoat, 16ß~metyl-9d-fluorprednisolon-llß,2l-dipropionat-l7d-valerat, och l6ß~metyl-9drfluorprednisolon-llß,l7a,2l-tripropionat.
Dessa föredragna föreningar kännetecknas av en depåeffekt vid intramuskulär administrering och ger kliniskt värdefulla förråds~ nivåer under långa tidsperioder, 2-12 dygn efter den administrerade 7803M14 dosen och bäraren för den administrerade dosen, hos patienter där långtidsverkande kortisonterpai är indikerad. Således ned- sättes administreringsfrekvensen och undviks biverkningar, såsom magblödningar, som kan inträffa vid förlängd oral terapi.
Till de föredragna föreningarna räknas naturligtvis de ekvi- valenta l6u-metylanalogerna.
Den vanliga utgångsföreningen för framställning av före- ningar tillhörande l6ß-metyl-9u-fluorserien är l6B-metyl-9a- -fluor-llß,l7crdihydroxi-l,4-pregnadien-3,20-dion, vars syntes för första gången beskrevs i US patentet 3 792 046. Qarklorana- logen kan lätt erhållas från l6B-metyl-9(ll)-epoxi-l7u-hydroxi- -l,4-pregnadien-3,20-dion, en förening som beskrivs i samma patentskrift, genom att bringa densamma i kontakt med vattenhal- tig, koncentrerad saltsyra.
De analoga utgångsföreningarna i l6d-metylserien beskrivs i den brittiska patentskriften 934 701.
Enligt föreliggande uppfinning kan en 21-förestrad hydroxigrupp införas i en l7d-monoester med skyddad 1lB-hyd- roxigrupp. Det har visat sig att den i och för sig kända Zl-hydroxyleringen via 2l-mono- eller 21,21-dijodderivat framgångsrikt kan genomföras utan hydrolys av estergrupperna i l7a- eller llß-ställning. 2l-mono- eller 21-dijodderivat framställs, på i och för sig känt sätt, genom att bringa llß,l7u-mono- eller -diestrar (eller vissa llß-eter-l7d- -monoestrar§av 21-desoxisteroider att reagera med jod i metanol, eventuellt blandad med tetrahydrofuran, i närvaro av alkali, såsom kalciumoxid, och i frånvaro av vatten, vilket ger det Zl-monojoderade derivatet; om reaktionsbland- ningen innehåller kalciumklorid bildas respektive 2l-di- jodderivat. Monojod- eller dijodderivater bringas sedan att reagera med ett alkalimetallsalt eller med ett aminsalt av en karboxylsyra eller av fosforsyra eller svavelsyra, vilket ger det respektive 21-hydroxylerade derivatet i förestrad form.
Om föreningen, som skall joderas, har en llß-di- eller -tri- klor- eller -fluoracetoxigrupp, kan betingelserna vid jodering och efterföljande acyloxylering väljas så, att denna skyddande grupp kvarstannar i molekylen, varjämte det även är möjligt att välja betingelserna så, att den elimineras; \ 78030141-8 5 om utfällningen àstadkommes genom att sätta reaktionsblandningen för dessa rekationssteg mycket sakta till isvatten, som har en volym av ca lO ggr volymen av reaktionsblandningen, inträffar ingen väsentlig hydrolys i llß-ställning; om emellertid utfällningsvattnet sättes långsamt till reaktions- blandningen, inom loppet av 1-4 h, blir 118-skyddsgruppen full- ständigt hydrolyserad utan hydrolys av 17d- och 21-estergrupperna. 21-acyloxyleringen ger således l7d,2l-diestrar och llß,l7d,2l- -triestrar av l6a- eller 16ß-metyl-9d-fluor- eller 9d-klor-pred- nisolon höga och konstanta utbyten, varvid alla estergrupper kan vara inbördes olika. Dessutom framkommer också 118-di-, triklor- eller -fluoracetoxi-l7a,21-triestrar allt efter de ovan angivna speciella betingelserna. I överensstämmelse med det som är känt frán DK patentet 117 350 har det visat sig att dessa 116-di-, -triklor- eller -fluorestrar selektivt kan hyd- rolyseras i 21-ställning med hjälp av perklorsyra (60-70 %) i metanol för att ge 116-di-, -triklor- eller -fluor-l7a-acet- oxiestrar. Reaktionstemperaturen ligger mellan OOC och rums- temperatur, och reaktionstiden är 12-24 h. Om emellertid en svagt alkalisk hydrolys används kan 118-di-, -triklor- eller -fluoracetylgruppen selektivt bortskaffas utan att påverka l7d- och 21-esterfunktionerna. En sådan selektiv hydrolys genom- förs genom att tillsätta 0,35-1,0 mol utspädd, vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning per mol av triestrarna i metanol under omröring i 30-90 min vid rumstemeratur. Efter surgöring med O,5N ättiksyra och utfällning med vatten erhålls l7a,2l-diestrarna i nästan kvan- titativt utbyte.
I-motsats till ovanstående iakttagelse leder behandling av llB-tetrahydropyranyloxi-l7u,21-diester med perklorsyra i metanol, såsom ovan, följt av långsam tillsättning av vatten, till utfäll- ning av respektive l7d-monoester, då llB-tetrahydropyranyloxi- gruppen är mycket mer känslig för sura betingelser än llß-tri- fluoracetatet. Emellertid undergår 1lß-tetrahydropyranyloxigrup- pen ingen spaltning i lägre karboxylsyror, såsom ättiksyra och propionsyra, vid rumstemperatur. '7803051-8 6 I analogi med vad som är känt från DE-OS 2 144 408 kan llß-di-, -triklor- eller -fluoracetoxigruppen solvolyseras selek- tivt utgående från respektive llß,l7a-diestrar såväl som från respektive llß,l7d,2l-triestrar, utan solvolysering av de andra närvarande esterfunktionerna. Solvolysen utförs i lämpliga or- ganiska lösningsmedel, såsom di-, tri- eller tetraklormetan, tetrahydrofuran, dioxan, bensen, etylacetat eller blandningar därav, genom katalytisk inverkan av aktiverad kiselsyra, dvs 1 silikagel. För att säkerställa goda utbyten måste emellertid några få betingelser vara uppfyllda, således bör silikagelen företrädesvis vara aktiverad vid l10°C. Ett föredraget sätt att utföra denna aktivering är såsom följer: en vattenmättad silikagel torkas genom värmning till llO°C under l-2 h. Solvolysutbytet kan variera så mycket som från 3 % till lOO % beroende på ursprunget och kvaliteten av silikagelen så- väl som på dess aktivering. Goda utbyten kan erhållas med "Silica Gel for TLC“ från "Camag", Muttern, Schweiz - en kvalitet som innehåller 20 % vatten - efter aktivering i l h vid llO°C. Si- likagelen är närvarande i ett betydligt överskott och bringas i kontakt med lösningen av den förening, som skall solvolyseras, under l-12 h. Solvolysen kan genomföras antingen genom att den or- ganiska lösningen långsamt föres genom en kromatografikolonn eller genom att den organiska lösningen helt enkelt omrörs med kiseldioxi-_ den, följt av filtrering. Den optimala tiden för solvolysen bör be- stämmas genom tunnskiktskromatografi under reaktionens lopp, då den kan variera betydligt allt efter kvaliteten och aktiverings- graden av den använda silikagelen och av den förening, som skall solvolyseras. Det bör noteras, att förlängning av kontakttiden utöver den optimala är skadlig och leder till lägre utbyten. Silika- gelen, som absorberar steroiden fullständigt, torkas sedan vid låg temperatur, mellan 25°C och 45°C, och elueras med en lämplig lösningsmedelsblandning, såsom en blandning av lika delar kloro- form och metanol. Andra lösningsmedelsblandningar kan också vara användbara beroende på de substituenter, som är närvarande i mole- kylen. Eluatet indunstas sedan under reducerat tryck och omkristal- liseras. Den silikagel-katalyserade solvolysen kan också användas för att solvolysera llß-tetrahydropyran-2'-yloxigrupp under samma betingelser som för llß-di-, -triklor- och -fluoracetaten, varvid utbytet är över 90 %. 7803041-8 7 Trityletersolvolys, som är katalyserad med aktiverad silika- gel, beskrivs av J. Lehrfeld, Journ, Org. Chem. vol 32, s 2544-2546 (1967).
Samtliga här beskrivna mono-, di- och triestrar är lite lös- liga i vatten och kan därför isoleras genom utfällning genom till- sättning av vatten till reaktionsblandningen. De råa estrarna renas sedan på i och för sig kända sätt. Följande exempel belyser olika sätt för isolering och rengöring.
Det är uppenbart att det här beskrivna sättet förutom att åstadkomma nämnda, hitintills okända föreningar också gör det möjligt att i högre utbyten och på enkelt vis utvinna de kända l7urmonoestrarna och l7a,2l-diestrarna av l6df och l6ß-metyl- -9d-fluor- eller -klorprednisolon. Framställningen av dessa estrar beskrivs i de brittiska patentskrifterna 996 080, 1 043 518 och 1047 519 och i US patentet 3 529 060. Alla dessa patentskrifter använder förestringen via l7d,2l-(ll-alkoxi)-ll-substituerade metylendioxisteroider (l7a,2l-cykliska ortoestrar), som därefter hydrolyseras under sura betingelser för att ge de motsvarande l7c-acylaten. Den brittiska patentskriften l 047 519 hänför sig till framställningen av l7a,2l-diestrar genom acylering av 21- -hydroxi-l7d-monoestarna under alkaliska betingelser på i och för sig kända sätt. Det skall noteras att denna patentskrift också avser direkt förestring av l7arhydroxigruppen hos 21-estrarna av llß,l7d,21-trihydroxisteroidföreningar. Det enda exemplet, exem- pel 25, visar att detta förfarande saknar praktiskt intresse på grund av alstringen av blandningar av llß,l7d,2l-triacetat, llB,2l-diacetat och l7a,2l-diacetat. Det önskade l7d,2l-diace- tatet erhölls inte i ren form ens efter preparativ kromatografi- kolonnseparation, och föreningens närvaro kunde endast påvisas genom tunnskiktskromatografi.
Följaktligen framställs vid alla kända, praktiskt användbara förfaranden först en cyklisk ortoester, som såsom reagens använ- der respektive ortoestrar, vilka inte är kommersiellt tillgäng- liga och vars framställning är komplicerad och begränsad till lägre alkylkedjor med upp till 9 kolatomer.
Föreliggande farmaceutiskt användbara nya föreningar kan blandas med lämpliga bärare för beredning av lotioner, salvor, krämer och andra preparat för topisk eller lokal användning, 78030111 #8 8 inbegripet sprayer för inhalering och injektionspreparat för intrapartikulär och intramuskulär administrering.
EXEMPEL l IVGJl-diestrar 812-16* °<=h 16ß-meëxlzâstlslsnêlærsëaisslsas; Steg a) 21,3 g 16B-metyl-9d-klor-21-desoxiprednisolon-11B-trif1uor- acetat-l7a-valerat sättes till en blandning av 56 ml absolut metanol och 14 ml 10 % metanolisk lösning av kalciumklorid.
Efter omröring i 5 min tillsätts 7 g kalciumoxidpulver, och omröringen fortsättes i 15 min vid rumstemperatur. Därefter sätts en lösning av 18,8 g resublimerad jod i 42 ml 10 % meta- nolisk lösning av vattenfri kalciumklorid och 28 ml absolut metanol till reaktionsblandningen av steroiden under kväveatmos- fär och under utestängning av direkt ljus vid 25-28°C på sådant sätt att en konstant färggivning upprätthålls varvid tillsättningen tar ca 40-60 min. Efter omröring i ytterligare 20 min kyls reak- tionsblandningen till -l5°C och uthälls i 2000 ml vatten innehål- lande 500 g is och 25 ml ättiksyra. Blandningen omrörs i 30 min, filtreras, tvättas med vatten och torkas vid 30-35OC. Det så erhållna 21,21-dijodderivatet (jodhalt 38,7%) är tillräckligt rent för att användas vid efterföljande reaktionssteg.
Steg b) 27,5 g av det vid steget a) erhållna 21,21-díjodderivatet löses i dimetylformamid, och lösningen sättes till en blandning av 210 ml aceton och 2,1 ml ättiksyra innehållande 21 g vatten- fritt kaliumacetat. Blandningen återflödas under 1,5 h i mörker och under kväveatmosfär. Sedan kyles blandningen till +lO°C, och 1200 ml vatten innehållande 300 g is och 20 ml ättiksyra till- sätts. Efter filtrering och torkning erhålls 20,1 g av det önska- de 165-metyl-9G-klor-llß,l7a,2l-trihydroxi-1,4-pregnadien-3,20- -dion-llß-trif1uoracetat-l7a-valerat-21-acetatet. Huvudtopparna i IR-spektrumet i mineralolja är vid 5,59 pm, 5,19-5,24 pm, (dubblett), 5,99 pm, 6,1 pm, 6,l8 pm, 8,1 pm, 8,5 pm, 8,7 pm, 11,28 pm. Inom.området 2,5-3,0 pm framträder ingen topp. 7803041-8 Steg c) l g av den vid det föregående steget erhållna produkten löses i 10 ml metanol, och l ml av en 5 % vattenhaltig lösning av natriumvätekarbonat tillsätts vid rumstemperatur. Efter om- röring i l h surgörs blandningen till pH 5 med O,5N ättiksyra och utfälls med 200 ml vatten, varvid 168-metyl-Qdrklor-llß,l7d,2l- -trihydroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion-l7d-valerat-21-acetat (amp 199-20100) utvinns. Genom upprepning av samma förfarande men med användning av 1 g 16ß~metyl-9a-klorprednisolon-1lB-trifluor- acetat~l7d,21-dipropionat och 2,5 ml av en 5 % natriumvätekarbo- natlösning erhålls l6ß-metyl-9d-klor-prednisolon-l7d,2l-dipropio- net 1 ett utbyte av 96,2 %<[e]š2= +a9°; e=o,s 1 diexen).
På analogt sätt framställs följande l7a,2l-diestrar genom respektive llß-trifluoracetat: l6ßfmetyl-9d~klorprednisoloner: l7a,2l-dibutyrat; IR (nujol) 2,92; 3,38; 3,50; 5,80; 6,05; 6,26; 6,90; 7,30; 8,13; 11,20; 14,20 pm. 17a,21-aiveleree; emp 215-216°c. l7u-propionat-21-acetat; [u]š5 = +9loC (c=1 i dioxan) 16a-metyl-9d-klorprednisoloner: 17e,21;aiprepienet; El % = z9o vid 237-238 nm (1 metanol) 1 c l7d-valerat-21-acetat; El gm = 286 vid 238 nm (i metanol).
EXEMPEL 2 129121-diestrar av 169: Och láß-me§2l:2§:äl9;:2l:9§sš9i§elsesë Steget b) i exempel l upprepas men med genomförande av ut- fällningen på ett omvänt sätt enligt följande: När återflödningen är färdig kyls reaktionsblandningen till 50°C, och 80 ml vatten sättes till densamma för att lösa de oorganiska salterna. Sedan tillsätts l300 ml vatten droppvis under omröring, vilket tar ca 4 h. Fällningen filtreras och torkas, varvid l7,4 g 166-metyl-9orklor-llß,l7a,2l-trihydroxi-l,4-pregnadien-3,20-dion- l7drvalerat-21-acetat erhålls. Det så erhållna 21-acetatet om- kristalliseras från aceton. Smp 200-20500. Eâ :m = 288 vid 234 nm 1 metanol. ušz = + 75° (c = 1 1 aiexen). Föreningen är löslig 1 metanol och kloroform, realtivt löslig i aceton och olöslig i vat- ten. Huvudtopparna i IR-spektrumet i mineralolja är vid 2,95 pm, 5,7 pm, 5,8 pm, 6,02 pm, 6,2 pm, 6,24 pm, 8,0 pm, 8,12 Pm, 11,9 Pm, 11,32 pm. 78030111-8 10 EXEMPEL 3 l7@,2l-diestëar av lfiflf Och 16ß-meëzlzâ9:šl29§:êl:§§§9ë;2;§êai§919nez Steg a) _- 21 g av 11B-trif1uoracetat-l7orva1eratet av l6ß-metyl-9uf -fluor-21-desoxiprednisolon dijoderas enligt steget a) i exempel l och acetoxyleras enligt steget b) i exempel 1, varvid 20,8 g 165-mety1-9a-fluor-llß,l7a,2l-trihydroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion- -11B-trif1uoracetat-17arva1erat-21-acetat erhålls. Smp 135-138°C.
Eâ :m = 223 vid 237 nm i metanol. Huvudtopparna i IR-spektrumet i mineralolja är vid 5,59 pm, 5,69-5,75 pm (dubblett), 5,98 pm, 6,1 pm, 6,15 pm, 8,1 pm, 10,25 pm, 11,0 Pm, 11,27 pm.
Steg b) 1 g av den vid det föregående steget erhållna produkten solvo- lyseras med silikagel, varvid 0,77 g 166-metyl-9arf1uor-llß,l7d,21- -trihydroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion-l7a-valerat-21-acetat erhålls.
Smp 196-202°C. Eâ :m = 302 vid 239 nm i metanol. Huvudtopparna i IR-spektrumet i mineralolja är vid 2,92 pm, 5,69-5,78 pm (dubblett), 6,0 pm, 6,15-6,21 pm, 8,1 pm, 9,4 pm, 11,06 pm, 11,2 pm.
På analogt sätt framställs följande 17a,21-diestrar av 16B-metyl-9a-fluorprednisolon från respektive l1B-trif1uorace- tat: 17a,21-diacetatet; [a]â7 = +68°C (c=1 i dioxan) l7a,2l-dipropionatet; smp 168-170°C 17a,21-aivaleratet, [u]š5 = +sz° (C=o,s i aioxan) 17u-propionat-21-acetatet; smp 158-159°C 17u-valerat-21-acetatet; Eå im = 302 vid 239 nm (i metanol) 17d-propionat-21-trimetylacetatet; [u]š5 = +6l° (c=O,5 i dioxan); och av 16a-metyl-9u-fluorprednisolon: 17a,21-aiacetatet; [a]š° = +34° (c=1 1 aioxan) l7a,2l-dipropionatet, smp 203-204°C 17a,21-aivaleratet, smp 158-16o°c 17@,21-aikaprylatet, Eâ :m =231 vid 237-239 nm <1 metanol) l7u-propionat-21-acetatet, smp 196~200°C 17u-valerat-21-acetatet, smp 159-161°C 17Q-propionat-21-trimetyl-acetatet, smp 221-223oC 78030411 ll EXEMPEL 4 aiëelw svefwm 501291118 av reßpslsëiys-llêïriílysrsssiëi Steg a) _ Till 20 g 166-metyl-9c-fluor-llß,l7a,21-trihydroxi-1,4-pregna- dien-3,20-dion-llß-trifluoracetat-17d-valerat-21-acetat, som er- hållits vid steget a) i exempel 3, i 3500 ml metanol sättes 140 ml 70 % perklorsyra. Efter att ha stått över natten vid rumstemperatur utfälls blandningen genom tillsättning av 14 liter vatten, varvid 14,1 g rått 115-trifluoracetat-l7d-valerat av betametason erhålls. 1 Smp l35~l38°C. Ei :m = 247 vid 237 nm i metanol. Huvudtopparna i IR-spektrumet i mineralolja är vid 2,9 pm, 5,58 pm, 5,77 pm, 5,98 pm, é,1-6,2 pm, 8,55 pm, 11,o pm, 11,24 pm.
Steg b) 1 g av den vid det föregående steget erhållna produkten löstes i 220 ml kloroform, blandas med silikagel (Silica Gel "Camag“ innehållande 20 % vatten) vilken silikagel är aktiverad vid 110°C i l h, och omröres. Varje timme uttages ett prov, som fil- treras, tvättas med en ringa mängd kloroform och elueras med l ml av en blandning av lika delar kloroform och metanol. Eluatet kon- trolleras medelst tunnskiktskromatografi. Efter 10 h är diester- fläcken inte längre synlig på tunnskiktskromatografiplattan (över- drag silikagel Merck 254; rörlig fas 95 delar dikloretan, 5 delar metanol och 0,2 delar vatten; fläckarna framkallas genom besprut- ning med 5O % ortofosforsyra och värmning till l80°C under 5 min).
Efter filtrering av reaktionsblandningen tvättas densamma med kloroform. Silikagelen extraheras med 120, 60 och 60 ml av en blandning av lika delar kloroform och metanol. Eluatet koncentre- ras till torrhet, löses i 10 ml aceton, utfälls genom tillsättning av 200 ml vatten och is, filtreras, tvättas och torkas. Betameta- son-l7c-valerat erhålls. Efter omkristallisation från aceton och hexan är produktens analysvärden samma som i litteraturen. Utbyte 93 %. 7eo3o41-a 12 EXEMPEL 5 l1B,l7a,2l-triestrar och llßL2l-diestr§§_§v löar och_l6B-mgtyl: :29:ël9r2:eêai§9l92 Steg a) 2l g 165-metyl-9a-klor-llß,l7urdihydroxi-l,4-pregnadíen-3,20- -dion-llB-propionat-l7ufvalerat, joderas och 21-acetoxyleras en- ligt steget a) och b)i exempel l,varvid llB-propionat-l7a-valerat- -21-acetat erhålls; IR (nujol): 3,40; 5,75, 5,80; 6,04; 6,20; 6,95; 7,33; 8,60 pm. _ V På analogt sätt erhålls följande triestrar av l6ß-metyl-9u- -klorprednisolonz llß,21-diacetat-170-propionatet; smp 195-l97oC 116,l70-dipropionat-21-acetatet; smp 195-l96oC llß,170,21-tripropionatet; smp 200-20400, och av l6a~metyl-90-klorprednisolon: llß,l7u-dipropionat-2l-acetatet; Eí % = 270 vid 236-237 nm cm (i metanol) Steg b) Exempel 5 upprepas men med användning av de vid det före- gående steget erhållna triestrarna i stället för llß-trifluor- acetat~17a~valerat-21-acetatet.
Solvolys ger respektive llß,l7a-diestrar av l6B-metyl-9a- -klor-prednisolon: 11ß,170-aiprøpionatet; IR och 11,20 pm llß,l7a-divaleratet; E n\° å = 269 vid 235-237 nm (i metanol) O m EXEMPEL 6 llëllZ@;2l-frieSfrar_99h llßr2l~dieSt§a§_§y_l§9:_99ë_l§ê:m§:yl:â9: zšlseëeäsëeiäelsa- Exemel l (steg a) och b)) upprepas men med utgångspunkt från llB,l7a-diestrar av l6ar eller 166-metyl-9a~fluor-2l~desoxipredni- solon, erhållna enligt steg d) i exempel 3 i det svenska patentet 418 294 varvid följande estrar av 16B-metyl~9u-fluorprednisolon erhålls: 'llß,l7u-divaleratet; El 78030141-8 . 13 llß,21-diacetat-l7u-propionatet; smp 201-2O4OC llß,l7a-dipropionat-2l-acetatet; [a]š3 = +9lO (c=O,5 i dioxan) 11ß,17@,21-tripropionatet; smp 182-1s3°c llß-propionat-l7a-valerat-21-acetatet, smp 162-l64OC llß,l7a-divalerat-21-acetatet; Eâ im = 250 vid 235-236 nm (i metanol) llß,l7u-dipropionatet; IR (nujol) 2,90; 3,45; 5,75; 6,00; 6,85, 3,50 pm ' 1 im = 283 vid 235-231 nm <1 metanol) och av 16-metyl-9a-fluorprednisolon: llß,21-diacetat-l7a-propionatet; smp 119-l23OC llß,l7u-dipropionat-21-acetatet; El % = 292 vid 235-237 nm 1 cm (i metanol) 11ß,173,21-tripropionatet; smp 179-1s2°c 11B-propionat-l7a-valerat-21-acetatet; Eâ im = 271 vid 235-237 nm (i metanol) llB,l7u-dipropionatet; Eâ :m = 310 vid 236-237 nm (i metanol). 7303041-a 14 Biologiska försök De vid föreliggande uppfinning erhållna föreningarna testa- des enligt McKenzie's vaskokonstriktionstest (A.W. McKenzie och R. M. Atkinson, Arch. Derma, vol 80, s 741-746, (1964). 34 friska personer deltog i huvudexperimentet. De tillförda doserna var 0,0l25, 0,025, 0,05 och 0,l pg. Dessa doser valdes för vardera föreningen (0,0l25-0,05 eller 0,1 pg) enligt beräkningar, som var baserade på preliminära resultat. Varje dos upprepades minst 6 ggr, dvs minst 18 tillföringar per förening gjordes, medan tillföringen med betametason-17-valerat, som användes som standard, upprepades 68 ggr vid 4 olika doser.
För att underlätta jämförelse med McKenzie's resultat sattes värdet för betametasonvalerat till 360, dvs styrkan uttrycktes i förhållande till fluocinolonacetonid, som sattes till 100, och resultaten anges i följande tabell. 15 78030414 Förening' 16B~mety1-9Q-klor~prednisolon-17a- -valerat l6ß-metyl-9a-fluorpredniso1on~l7a- -valerat löarmetyl-9uffluorprednisolon-l7a- -valerat 16ß-metyi-9a-klor-predniso1cn~17a~ -valerat-21-acetat 16B-metyl-9a-fluorprednisolon-17ur -valerat-21-acetat A l6a-mety1-9uff1uorprednisolon-l7a- -valerat-21-acetat 16B-mety1-9arfluorprednisclon-llß,l7a~ -dipropionat-21-acetat l6ß-metyl-9a-klor-ll6-(tetrahydropyran-2'- -yloxi)-prednisolon-l7a,21-divalerat l6ß-metyl-9a-fluor-llB-(tetrahydropyran-2'- -yloxi)-prednisolon-l7a,21-dipropionat 16B-metyl~9a-fluorprednisolon-l7arheptanoat l6a-metyl-9a-fluorprednisolon-l7a,2l-dipro- pionat "':' = ' ' ' ' ' íFIuoci Relativ styrka nolon-acetonid = 100) 90 360 280 450 186 <5O 470 640 760 80 1145 1aozoa1-a 16 Varje klart synlig, vit aureola eller fläck betraktades som positiv. Efter 15 h borttogs det ocklusiva polyetenröret och obser- vationerna gjordes efter 15 min, 1, 2, 3, 4 och 5 h. Det är anmärk- ningsvärt att i samtliga fall den maximala synligheten av den po- sitiva reaktionen var mellan l5 min och 3 h, medan för triestern alla fläckar visade sig efter bara 3 h eller deras intensitet ökade tills den fjärde timmen. K.
Föreningarna av lßarmetylserien är klart underlägsna 166- -metyl-isomererna vid denna test, vilket tyder på att den steriska konfigurationen av 16-metylgruppen har en betydelsefull roll i verkningsmekanismen för steroiderna vid denna test.
För att visa denna förlängda aktivitet genomfördes tassödem- test på råttor (J. Hillbrecht, Arzneim. Forsch., å, 607, 1954 och L. Chevillard, H. Giono, "Rhumatisme" - Paris, l2:te December 1952). 2 mg/kg intramuskulärt (i.m.) av varje förening som skulle testas injicerades löst i propylenglykcl i en grupp av 6 råttor, och 8, 14, 21 samt 28 dygn därefter mättes baktassvolymen. Sedan injicerades en 0,05 ml kaolinsuspension i plantarregionen och svällningen av tassen mättes efter 1,5 och 3 h, varefter sväll- ningen jämfördes med gruppen om 6 råttor som inte inledningsvis fått någon kortikosteroidadministrering utan endast kaolininji- cering i plantarregionen. För 8 och 14 dygns testen användes samma grupp av råttor, varvid svällningen åstadkoms med injicering av kaolin ena gången i den vänstra baktassen och andra gången i den högra baktassen, och för 21 samt 28 dygn användes andra grupper om 6 råttor. Testerna i vilka genomsnittsminskningen av sväll- ningen var 30 % eller mera, jämfört med kontrollgruppen, ansågs vara positiva.
Sålunda bestämdes depâaktivitet med följande resultat: 7803041-8 Förening Duration av antiinflam- matorisk aktivitet efter i.m, administrering (dygnfi _ l 166-metyl-9a-fluorprednisolon-l7a-hepta~ noat 16ß~metyl-9a-fluorprednisolon-l7a- -kaprylat l6ß-metyl-9orfluorprednisolon-llß,l7a- -divalerat-21-acetat 163-metyl-9a-fluorprednisolon-llß,l7a- -divalerat-21-propionat 21 21 21 28 2 É a78030l+1~8 Reaktionsschema I Noteras bör att föreningarna d och f bägge omfattas av definitionen för formeln I i kravet l. 7soso41-8 Reaktionsschema II Föreningarna i, j, k och l omfattas alla av definitionen för formeln I i kravet l.
Claims (6)
1. Sätt att framställa estrar och etrar av l6u- eller 168- -metyl-9a-klor- eller 9a-fluor-prednisolon med följande formel: i vilken X är klor eller fluor, R1 är en förestrad hydroxigrupp med l-16 kolatomer, R2 är en tetrahydropyran-2'-yloxigrupp, en hydroxigrupp eller en förestrad hydroxigrupp med 1-16 kolatomer, R3 är en hydroxigrupp eller en förestrad hydroxigrupp med l-16 kolatomer, och 16-metylgruppen är antingen i d- eller ß-stä1l- ningen, k ä n n e t e c k n a t därav, att en l6d- eller l6B-metyl-9a-klor- eller -fluor-21-desoxiprednisolon-l7a-mono- ester, som har llß-hydroxigruppen skyddad med en di- eller tri- klor- eller -fluoroacetylgrupp eller med en tetrahydropyran- -(2'-yl)-etergrupp, joderas i 21-ställningen, varefter det så- lunda erhållna mono- eller di-jodderivatet omsättes med ett kalinm- eller natriumsalt av en karboxylsyra med 1-16 kolatomer och eventuellt en tetrahydropyran-(2'-yl)-skyddsgrnpp avlägsnas eller en di- eller tri-klor- eller -fluor-acetylgrupp avlägsnas till bildning av en 17u,2l-diester, eller eventuellt en llß~tetra- hydropyran-(2'-yl)-etergrupp utbytes direkt med en esterfunktion till bildning av en 118,21-diester eller en l1B,17m,2l-triester, varefter eventuellt 21-estergruppen selektivt hydrolyseras till bildning av en l7u-monoester eller 1lß,l7a-diester av 16a- eller l6B-metyl-9a-klor- eller -fluor-prednisolon. 7803041-3 21
2. Sätt enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att 21-hydroxyleringen utföres genom att llß-hydroxigruppskyd- dad löd- eller l6ß-metyl-9d-klor- eller -f1uor-21-deoxi-pred- nisolon-l7d-monoestrar omsättes med elementär jod i närvaro av kalciumoxid i metanol och tetrahydrofuran för att ge 2l-mono- -jod-derivatet, eller i närvaro av kalciumklorid och kalciumoxid i metanol för att ge 21-di-jod-derivatet, och att mono- eller di-jodderivatet därefter omsättes med ett salt av en karboxyl- syra för införande av en 21-förestrad hydroxigrupp, för erhål- lande av llß-hydroxiskyddade l7d,2l-diestrar, när utfällningen av de 21-substituerade derivaten utföres genom snabb hällning av reaktionsblandningen i isvatten, eller för erhållande av llß-hydroxi-l7d,2l-diestrar, när skyddet är 1lB-di- eller tri-klor eller fluor-acetyl, varvid utfällningen av de 2l-substituerade derivaten utföres genom långsam tillsättning av vatten till reaktionsblandningen.
3. Sätt enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att selektivt avlägsnande av llß-di- eller tri-klor- eller fluor- acetylgruppen utföres genom att en 11ß~di- eller tri-klor- eller fluor-acetoxi-l7a-monoester eller l7d,2l-diester selektivt hydro- lyseras vid llß-positionen med utspätt vattenhaltigt natriumväte- akarbonat, eller selektivt solvolyseras med aktiverad silikagel, för erhållande av l7d-monoestrarna respektive l7a,2l-diestrarna.
4. Sätt enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att selektivt avlägsnande av llß-tetrahydropyran-(2'-yloxi)-grup- pen från l7a-monoestrar eller från l7d,2l-diestrar utföres genom att de 118-skyddade 21-hydroxi-l7a-estrarna eller l7d,2l-diestrar- na selektivt solvolyseras vid llß- med aktiverad silikagel i ett orgnaikt lösningsmedelssystem för erhållande av respektive llß-hydroxi-17a-mono- eller l7d,2l-diestrar.
5. Sätt enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att för samtidig hydrolys vid 21- och spaltning vid llß- en llß-tetrahydropyran-(2'-yloxi)-l7a,2l-diester omsättes med per- klorsyra i metanol och utfälles genom långsamt tillsättning av vatten för erhållande av llß,21-dihydroxi-17d-monoestrarna.
6. Sätt enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att direktutbytet av en llß-tetrahydropyran-(2'-yl)-etergrupp med en esterfunktion till bildning av en 1l6,l7a-diester eller vaozou1-a 22 l1ß,l7a,2l-triester utföres genøm upphettning av llß-fetrahydro- pyran~(2'-yl)-eter-l7a-monoestern eller 17a,2l-diestern i en. farmaceutiskt acceptabel karboxylsyra med 1-8 kolatomer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT6163674 | 1974-03-27 | ||
| PT6163774 | 1974-03-27 | ||
| PT6163675 | 1975-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7803041L SE7803041L (sv) | 1978-03-16 |
| SE440656B true SE440656B (sv) | 1985-08-12 |
Family
ID=27354092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7803041A SE440656B (sv) | 1974-03-27 | 1978-03-16 | Sett att framstella 16-metyl-9alfa-halogen-prednisolonestrar och -etrar |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE827275A (sv) |
| CH (2) | CH622811A5 (sv) |
| DK (1) | DK153556C (sv) |
| FR (1) | FR2274309A1 (sv) |
| GB (2) | GB1510617A (sv) |
| IE (2) | IE41138B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ177056A (sv) |
| SE (1) | SE440656B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR890000664B1 (ko) * | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| IT1285770B1 (it) | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
| CN102516348B (zh) * | 2011-11-10 | 2013-11-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种16s-甲基-20s-羟基孕甾化合物、合成方法及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1070751A (en) * | 1964-01-28 | 1967-06-01 | Glaxo Lab Ltd | 17-esters of 17-hydroxy-21-desoxy-steroids |
| GB1139505A (en) * | 1965-06-23 | 1969-01-08 | Glaxo Lab Ltd | A process for the production of 17-‡-monoesters of 17-‡-hydroxy-20-keto-steroids |
| CH481085A (de) * | 1965-08-30 | 1969-11-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 11B-Hydroxy-17 -alkanoyloxysteroiden der Pregnanreihe |
| US3383394A (en) * | 1965-08-30 | 1968-05-14 | Schering Corp | Novel 17-acylating process and products thereof |
| BE788355A (fr) * | 1971-09-07 | 1973-03-05 | Merck Patent Gmbh | Esters de 9 alpha-fluoro-16-methylene-prednisolone |
-
1975
- 1975-03-26 CH CH392475A patent/CH622811A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-26 DK DK129575A patent/DK153556C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-26 GB GB12608/75A patent/GB1510617A/en not_active Expired
- 1975-03-26 NZ NZ177056A patent/NZ177056A/xx unknown
- 1975-03-26 GB GB47940/77A patent/GB1511820A/en not_active Expired
- 1975-03-27 BE BE154849A patent/BE827275A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-27 IE IE2062/75A patent/IE41138B1/xx unknown
- 1975-03-27 FR FR7509621A patent/FR2274309A1/fr active Granted
- 1975-03-27 IE IE693/75A patent/IE41137B1/xx unknown
-
1978
- 1978-03-16 SE SE7803041A patent/SE440656B/sv not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-22 CH CH946879A patent/CH625254A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2274309A1 (fr) | 1976-01-09 |
| IE41137B1 (en) | 1979-10-24 |
| NZ177056A (en) | 1978-09-20 |
| DK153556B (da) | 1988-07-25 |
| DK129575A (sv) | 1975-09-28 |
| CH622811A5 (sv) | 1981-04-30 |
| BE827275A (fr) | 1975-07-16 |
| IE41137L (en) | 1975-09-27 |
| FR2274309B1 (sv) | 1978-11-24 |
| SE7803041L (sv) | 1978-03-16 |
| GB1511820A (en) | 1978-05-24 |
| IE41138B1 (en) | 1979-10-24 |
| CH625254A5 (sv) | 1981-09-15 |
| GB1510617A (en) | 1978-05-10 |
| DK153556C (da) | 1988-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| IE45023B1 (en) | Androstadiene-17-carboxylic acids and their esters | |
| DK147735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere | |
| GB2088877A (en) | Androstane 17 beta carbothioates | |
| CZ361698A3 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| WO1995032989A1 (en) | Process for preparing δ9,11 and 21-chloro corticosteroids | |
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| IE50829B1 (en) | 6alpha-fluoro-9alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters,pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| JPS6411037B2 (sv) | ||
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| SE440656B (sv) | Sett att framstella 16-metyl-9alfa-halogen-prednisolonestrar och -etrar | |
| US3842105A (en) | Process for the preparation of 16,17-unsaturated steroids | |
| US4021459A (en) | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes | |
| DK146017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16beta-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| US4343739A (en) | Process of selective solvolysis | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| US4261986A (en) | 4-Halo etianic acids and derivatives thereof | |
| US4207235A (en) | Selective epoxidation of steroidal bromohydrins | |
| US4001219A (en) | Steroidal derivatives of bendazolic acid and process for the preparation of the same | |
| JPS5899500A (ja) | ３―クロロ―プレグナン誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| NO127190B (sv) | ||
| US3996358A (en) | 21-Esters of steroidal-21-aldehyde hydrates and 21-aldehyde hemiacetals and methods of preparation | |
| US4602009A (en) | Corticoid derivatives and process for production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7803041-8 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7803041-8 Format of ref document f/p: F |