CN102516348B - 一种16s-甲基-20s-羟基孕甾化合物、合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物、合成方法及其用途。系以16R-溴代-20S-羟基孕甾化合物为原料经过甲基锂试剂反应高产率得到。并且通过此类化合物可以方便地合成倍她米松中间体16β-甲基-3β，17α，21-三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物。整个合成方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。为倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物、合成方法及其用途。它们以16R-溴代-20S-羟基孕甾化合物为原料经过甲基锂试剂反应高产率得到。并且通过此类化合物可以方便地合成倍他米松中间体16β-甲基-3β，17α，21-三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物。整个合成方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。为倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。
技术背景
倍他米松(Betamethasone)是一种具有中等抗炎和免疫抑制活性的糖皮质类固醇，在药物中主要以C21乙酸酯、C17/21丙酸酯、C17戊酸酯、C21磷酸酯或者磷酸钠盐的形式存在。1961年，美国食品药品管理局即首次批准倍他米松上市，到1999年二月批准葛兰素史克的泡状配方的倍他米松戊酸酯(Luxiq
)作为外用皮肤药上市，倍他米松及其衍生物已经作为药物使用了半个世纪，但是，截至目前它仍然是在临床使用最广泛的药物之一。因此，发展新的倍他米松及其衍生物的合成方法仍然具有重要意义。
16β-甲基-3β，17α，21-三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物(1)是合成倍他米松的重要中间体，关于此化合物的合成路线，国内外有大量文献报道，本发明是想利用国内剑麻工业副产品——剑麻皂甙元的洁净降解产物孕甾三醇为原料开发出一条新的合成路线。
田伟生小组在基于甾体皂甙元合理利用为导向的有机合成研究工作中，已经实现了在数十公斤级规模直接用双氧水降解剑麻皂甙元成为孕甾三醇(参见CN96116304.6)。新的降解方法不仅消除了经典降解方法中存在的重金属铬的环境污染问题，同时还提高了甾体皂甙元的利用度和降解产物的收率。在对孕甾三醇化学反应性能的考察中，进一步发展了区域选择性地转化孕甾三醇成为16R-溴代孕甾-20S-乙酸酯(参见CN200610024097.5)，然后进行取代基的转化，得到C3位单取代的16R-溴代-20S-羟基孕甾化合物的有效方法。本发明要解决的问题就是以此为原料，开发出一条具有应用前景的合成倍他米松的方法。
发明内容
本发明解决的技术方案是提供一种16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物。
本发明解决的另一个技术方案是提供合成上述16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物的方法。
本发明还提供上述化合物的用途，可以用于合成16β-甲基-3β，17α，21-三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物。
本发明所述的化合物的结构如下：
其中，R为TBS或TBDPS，其中，TBS为叔丁基二甲基硅基，TBDPS为叔丁基二苯基硅基。
本发明所述的16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物通过步骤1)合成；
本发明所述的16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物可以通过步骤2)～5)合成16β-甲基-3β，17α，21-三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物，具体合成路线如下：
其中，R为TBS或TBDPS；Ac为乙酰基。
具体操作步骤如下：
1)在非质子性溶剂中，化合物2与卤化亚铜(CuX)、甲基锂试剂在-10℃至50℃反应2～20小时，得到化合物3；化合物2与卤化亚铜、甲基锂试剂的摩尔比为1∶1～3∶1～5；其中所述的卤化亚铜为碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)或氯化亚铜(CuCl)；
2)化合物3溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂和辅剂，在0℃至室温反应0.1～24小时，得到化合物4，化合物3与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～5∶0～10；所述的氧化剂是琼斯试剂(Jones)、吡啶三氧化硫(SO3·Py)或戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂；所述的辅剂是三乙胺；
3)化合物4溶解在非质子性溶剂中，加入六甲基二硅胺(HMDS)和三甲基卤硅烷(TMSX)，在0℃至室温下反应0.5～2小时，然后与间氯过氧苯甲酸、无机碱在0℃至室温下反应1～4小时，得到化合物5；化合物4与三甲基卤硅烷、六甲基二硅胺的摩尔比为1∶1～4∶1～8；化合物4与间氯过氧苯甲酸、无机碱的摩尔比为1∶1～8∶5～25；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；
4)在非质子性溶剂中，4-二甲氨基吡啶的催化下，化合物5与三乙胺、乙酸酐在0℃至室温下反应0.5～3小时，得到化合物6；化合物5与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.1～1；化合物5与三乙胺、乙酸酐的的摩尔比为1∶1～8∶1～4；
6)在非质子性溶剂中，化合物6与保护基脱除试剂在室温至回流温度下反应1～10小时，得到化合物1；化合物6与保护基脱除试剂的摩尔比为1∶1～10；所述的保护基脱除试剂为四丁基氟化胺(TBAF)、稀盐酸；
上述反应中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、丙酮、吡啶、二甲基亚砜或者它们的混合物。
本发明提供了一种新的倍他米松的合成中间体，并且提供了它的合成方法及其用途，其特点是条件温和，操作简便，收率高，副产物少，同时也为甾体降解产物提供了新的用途，为今后继续研究倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，7093-7096)；
实施例1化合物3a的合成
化合物2a(10g)和CuI(4.47g，1.2eq)悬浮于100mL干燥的四氢呋喃中，冰水浴下滴加MeLi(3.0M，26mL，4eq)，滴完后除去冰水浴，体系室温反应3小时，饱和氯化铵溶液淬灭，敞口搅拌至体系呈蓝色，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3a 8.44g，产率为96.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97-3.82(m，1H)，3.61-3.33(m，1H)，2.37-2.16(m，1H)，1.25(d，J＝6.1Hz，3H)，114(d，J＝7.3Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.78(s，3H)，0.68(s，3H)，0.04(s，6H)；
实施例2化合物3a的合成
化合物2a(10g)和CuBr(5.6g，1.5eq)悬浮于100mL干燥的四氢呋喃中，冰盐浴下滴加MeLi(3.0M，32mL，5eq)，滴完后体系反应10小时，饱和氯化铵溶液淬灭，敞口搅拌至体系呈蓝色，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3a8.34g，产率为95.4％。
实施例3化合物3a的合成
化合物2a(10g)和CuI(7.4g，2eq)悬浮于100mL干燥的四氢呋喃中，冰水浴下滴加MeLi(3.0M，19mL，3eq)，滴完后体系在室温反应5小时，饱和氯化铵溶液淬灭，敞口搅拌至体系呈蓝色，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3a8.39g，产率为95.9％。
实施例4化合物3b的合成
化合物2b(10g)和CuI(9g，3eq)悬浮于100mL干燥的四氢呋喃中，冰水浴下滴加MeLi(3.0M，36mL，5eq)，滴完后体系反应12小时，饱和氯化铵溶液淬灭，敞口搅拌至体系呈蓝色，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3b 8.13g，产率为90.4％。
实施例5化合物3b的合成
化合物2b(10g)和CuI(3g，1eq)悬浮于150mL干燥的乙醚中，冰水浴下滴加MeLi(3.0M，10mL，2eq)，滴完后体系反应20小时，饱和氯化铵溶液淬灭，敞口搅拌至体系呈蓝色，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3b 8.31g，产率为92.4％。
实施例6化合物3b的合成
化合物2b(10g)和CuCl(3.6g，1.2eq)悬浮于150mL干燥的乙醚中，冰水浴下滴加MeLi(3.0M，21mL，4eq)，滴完后体系加热至50℃反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭，敞口搅拌至体系呈蓝色，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3b 8.77g，产率为97.5％。
实施例7化合物4a的合成
化合物3a(10g)溶解于DCM/DMSO(100mL/10mL)中，冰水浴下滴加依次加入三乙胺(16mL，5eq))和三氧化硫吡啶络合物(8.88g，2.5eq)，自然回复室温反应5小时，至TLC检测原料基本转化完全。加水淬灭，二氯甲烷稀释，分液，有机相用水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物4a 8.7g，两步收率87.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.41(m，1H)，2.62-2.39(m，2H)，2.11(s，3H)，1.06(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.87(s，9H)，0.78(s，3H)，0.15(s，6H).
实施例8化合物4a的合成
化合物3a(10g)溶解于150mL丙酮中，冰水浴下滴加加入Jones试剂至溶液颜色不变绿，反应为1小时，至TLC检测原料基本转化完全。减压蒸去丙酮，加水淬灭，二氯甲烷稀释，分液，有机相用水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物4a 8.44g，两步收率84.8％。
实施例9化合物4a的合成
化合物3a(10g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入戴斯-马丁试剂(18.9g，2eq)，室温反应23小时，至TLC检测原料基本转化完全。加水淬灭，二氯甲烷稀释，分液，有机相用水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物4a 8.5g，两步收率85.6％。
实施例10化合物4b的合成
化合物3b(10g)溶解于DCM/DMSO(100mL/10mL)中，冰水浴下滴加依次加入三乙胺(32mL，10eq))和三氧化硫吡啶络合物(17.7g，5eq)，自然回复室温反应1小时，至TLC检测原料基本转化完全。加水淬灭，二氯甲烷稀释，分液，有机相用水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物4b 8.8g，两步收率88.1％。
实施例11化合物4b的合成
化合物3b(10g)溶解于DCM/DMSO(100mL/10mL)中，冰水浴下滴加依次加入三乙胺(13mL，4eq))和三氧化硫吡啶络合物(7.1g，2eq)，自然回复室温反应10小时，至TLC检测原料基本转化完全。加水淬灭，二氯甲烷稀释，分液，有机相用水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物4b 8.5g，两步收率85.8％。
实施例12化合物4b的合成
化合物3b(10g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入戴斯-马丁试剂(59.3g，8eq)，室温反应18小时，至TLC检测原料基本转化完全。加水淬灭，二氯甲烷稀释，分液，有机相用水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物4b 8.7g，两步收率87.6％。
实施例13化合物5a的合成
底物4a(10g)溶解在干燥的二氯甲烷200mL中，依次加入六甲基二硅胺(23.4mL，5eq)和三甲基碘硅烷(3.2mL，1eq)，体系室温搅拌1小时后TLC显示原料基本转化完全，饱和碳酸氢钠淬灭，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂后，再溶解在无水二氯甲烷中，加入KHCO3(11g，5eq)，冰水浴下恒压滴液漏斗逐滴滴加mCPBA(5g，11eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温反应2小时，硫代硫酸钠水溶液淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得产物5a 7.77g，产率72.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.39-3.64(m，1H)，2.72(br s，1H)，2.23(s，3H)，2.15-1.89(m，2H)，1.15(d，J＝7.1Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.87(s，3H)，0.79(s，3H)，0.03(s，6H)；
实施例14化合物5a的合成
底物4a(10g)溶解在干燥的二氯甲烷200mL中，依次加入六甲基二硅胺(37.5mL，8eq)和三甲基氯硅烷(5.75mL，2eq)，体系室温搅拌0.5小时后TLC显示原料基本转化完全，饱和碳酸氢钠淬灭，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂后，再溶解在无水二氯甲烷中，加入KHCO3(22g，10eq)，冰水浴下恒压滴液漏斗逐滴滴加mCPBA(13.6g，3eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后在冰浴下反应3小时，硫代硫酸钠水溶液淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得产物5a 8.41g，产率78.5％。
实施例15化合物5a的合成
底物4a(10g)溶解在干燥的二氯甲烷200mL中，依次加入六甲基二硅胺(9.32mL，2eq)和三甲基碘硅烷(3.0mL，1eq)，体系室温搅拌2小时后TLC显示原料基本转化完全，饱和碳酸氢钠淬灭，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂后，再溶解在无水二氯甲烷中，加入NaHCO3(38g，20eq)，冰水浴下恒压滴液漏斗逐滴滴加mCPBA(31.8g，7eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后在冰浴下反应2小时，硫代硫酸钠水溶液淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得产物5a 8.05g，产率75.1％。
实施例16化合物5b的合成
底物4b(10g)溶解在干燥的二氯甲烷200mL中，依次加入六甲基二硅胺(18.35mL，5eq)和三甲基溴硅烷(2.32mL，1eq)，体系室温搅拌1小时后TLC显示原料基本转化完全，饱和碳酸氢钠淬灭，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂后，再溶解在无水二氯甲烷中，加入KHCO3(8.68g，5eq)，冰水浴下恒压滴液漏斗逐滴滴加mCPBA(3.9g，11eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后室温反应2小时，硫代硫酸钠水溶液淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得产物5b 7.83g，产率74.1％。
实施例17化合物5b的合成
底物4b(10g)溶解在干燥的二氯甲烷200mL中，依次加入六甲基二硅胺(22.0mL，6eq)和三甲基氯硅烷(3.38mL，1.5eq)，体系室温搅拌1小时后TLC显示原料基本转化完全，饱和碳酸氢钠淬灭，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂后，再溶解在无水二氯甲烷中，加入NaHCO3(8.84g，6eq)，冰水浴下恒压滴液漏斗逐滴滴加mCPBA(5.34g，1.5eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后冰浴反应4小时，硫代硫酸钠水溶液淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得产物5b 8.14g，产率77.1％。
实施例18化合物5b的合成
底物4b(10g)溶解在干燥的二氯甲烷200mL中，依次加入六甲基二硅胺(29.3mL，8eq)和三甲基氯硅烷(4.05mL，1.8eq)，体系室温搅拌0.5小时后TLC显示原料基本转化完全，饱和碳酸氢钠淬灭，乙醚稀释，分液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂后，再溶解在无水二氯甲烷中，加入NaHCO3(22.1g，15eq)，冰水浴下恒压滴液漏斗逐滴滴加mCPBA(14.2g，4eq)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后冰浴反应4小时，硫代硫酸钠水溶液淬灭，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析得产物5b 7.55g，产率71.5％。
实施例19化合物6a的合成
化合物5a(10g)溶解于无水二氯甲烷/四氢呋喃中，分别加入DMAP(1.27g，0.5eq)、Et3N(8.75mL，3eq)及Ac2O(3.96mL，2eq)，室温反应一小时，加水淬灭，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，柱层析得产物6a 10.05g，产率为92.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.97(d，J＝17.7Hz，1H)，4.86(d，J＝17.7Hz，1H)，3.63-3.40(m，1H)，2.18(s，1H)，2.15(s，3H)，2.08-1.92(m，2H)，1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(s，9H)，0.78(s，3H)，0.78(s，3H)，0.03(s，6H)；
实施例20化合物6a的合成
化合物5a(10g)溶解于无水二氯甲烷/四氢呋喃中，分别加入DMAP(2.54g，1eq)、Et3N(17.5mL，6eq)及Ac2O(7.92mL，3eq)，冰浴反应3小时，加水淬灭，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物6a 10.27g，产率为94.4％。
实施例21化合物6a的合成
化合物5a(10g)溶解于无水二氯甲烷/四氢呋喃中，分别加入DMAP(1.02g，0.4eq)、Et3N(14.6mL，5eq)及Ac2O(2.97mL，1.5eq)，室温反应1小时，加水淬灭，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物6a 10.43g，产率为95.9％。
实施例22化合物6b的合成
化合物5b(10g)溶解于无水二氯甲烷/四氢呋喃中，分别加入DMAP(1.22g，0.6eq)、Et3N(18.5mL，8eq)及Ac2O(6.28mL，4eq)，冰浴反应2.5小时，加水淬灭，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物6b 11.27g，产率为94.9％。
实施例23化合物6b的合成
化合物5b(10g)溶解于无水二氯甲烷/四氢呋喃中，分别加入DMAP(1.22g，0.5eq)、Et3N(11.6mL，5eq)及Ac2O(3.14mL，2eq)，室温反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物6b 10.47g，产率为97.9％。
实施例24化合物6b的合成
化合物5b(10g)溶解于无水二氯甲烷/四氢呋喃中，分别加入DMAP(2.23g，1.1eq)、Et3N(16.2mL，7eq)及Ac2O(4.71mL，3eq)，室温反应1小时，加水淬灭，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物6b 10.32g，产率为96.5％。
实施例25化合物1的合成
化合物6a(10g)溶解在四氢呋喃中，加TBAF(25g，5eq)后回流反应5小时，至TLC检测原料转化完全，浓缩除去溶解，乙酸乙酯溶解粗品，水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析得化合物1 7.62g，产率97.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.98(d，J＝17.7Hz，1H)，4.87(d，J＝17.7Hz，1H)，3.67-3.51(m，1H)，2.16(s，3H)，1.11(d，J＝6.7Hz，3H)，0.80(s，3H)，0.80(s，3H).
实施例26化合物1的合成
化合物6a(10g)溶解在四氢呋喃中，加20％稀盐酸(14mL，5eq)后室温反应10小时，至TLC检测原料转化完全，浓缩除去溶解，乙酸乙酯溶解粗品，水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析得化合物1 7.38g，产率94.5％。
实施例27化合物1的合成
化合物6a(10g)溶解在四氢呋喃中，加TBAF(25g，8eq)后回流反应4小时，至TLC检测原料转化完全，浓缩除去溶解，乙酸乙酯溶解粗品，水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析得化合物1 7.50g，产率96.1％。
实施例28化合物1的合成
化合物6b(10g)溶解在四氢呋喃中，加TBAF(12g，3eq)后回流反应8小时，至TLC检测原料转化完全，浓缩除去溶解，乙酸乙酯溶解粗品，水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析得化合物1 5.98g，产率94.9％。
实施例29化合物1的合成
化合物6b(10g)溶解在四氢呋喃中，加20％稀盐酸(17mL，6eq)后室温反应8小时，至TLC检测原料转化完全，浓缩除去溶解，乙酸乙酯溶解粗品，水洗多次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析得化合物1 6.03g，产率95.7％。
Claims (4)
1.一种16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物，其特征是具有如下结构式：
其中，R为TBS或TBDPS，其中，TBS为叔丁基二甲基硅基，TBDPS为叔丁基二苯基硅基。
2.一种如权利要求1所述的16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物的合成方法，其特征是通过如下步骤获得：
在四氢呋喃或乙醚中，化合物2与卤化亚铜、甲基锂试剂在-10°C至50°C下反应2～20小时，得到化合物3；化合物2与卤化亚铜、甲基锂试剂的摩尔比为1：1～3：1～5；其中所述的卤化亚铜为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜；
上述反应中，化合物3的结构如权利要求1所述，化合物2的结构为：
其中，R的定义如权利要求1所述。
3.一种如权利要求1所述的16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物的用途，其特征是用于合成16β-甲基-3β,17α,21-三羟基孕甾-20-酮-21-醋酸酯化合物，结构式如下：
其中，Ac为乙酰基。
4.如权利要求3所述的16S-甲基-20S-羟基孕甾化合物的用途，其特征是通过如下步骤1)～4)合成：
1）化合物3溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂和辅剂，在0°C至室温反应0.1～24小时，得到化合物4；化合物3与氧化剂及辅剂的摩尔比是1:1～5:0～10；所述的氧化剂是琼斯试剂、吡啶三氧化硫或戴斯-马丁氧化剂；所述的辅剂是三乙胺；
2）化合物4溶解在非质子性溶剂中，加入六甲基二硅胺和三甲基卤硅烷，在0°C至室温下反应0.5～2小时，然后与间氯过氧苯甲酸、无机碱在0°C至室温下反应1～4小时，得到化合物5；化合物4与三甲基卤硅烷、六甲基二硅胺的摩尔比为1:1～4:1～8；化合物5与间氯过氧苯甲酸、无机碱的摩尔比为1:1～8:5～25；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；
3）在非质子性溶剂中，4-二甲氨基吡啶的催化下，化合物5与三乙胺、乙酸酐在0°C至室温下反应0.5～3小时，得到化合物6；化合物5与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.1～1；化合物5与三乙胺、乙酸酐的的摩尔比为1:1～8:1～4；
4）在非质子性溶剂中，化合物6与保护基脱除试剂在室温至回流温度下反应1～10小时，得到化合物1；化合物6与保护基脱除试剂的摩尔比为1:1～10；所述的保护基脱除试剂为四丁基氟化胺、稀盐酸；
所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜或者它们的混合物。
所述的化合物1的结构如权利要求3所述，化合物3的结构如权利要求2所述，化合物4～6的结构为：
其中，R为TBS、TBDPS；其中，Ac为乙酰基，TBS为叔丁基二甲基硅基，TBDPS为叔丁基二苯基硅基。
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