CN102225959A - 一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3,20-二酮化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物及其合成方法。16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物是合成倍他米松的新的中间体。系以孕甾-16-烯-20S-乙酸酯为原料经过6步反应得到。本发明的方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。为倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物，以及它的合成方法。此方法以孕甾-16-烯-20S-乙酸酯为原料经过6步反应得到。经过此方法得到的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物是合成倍他米松的新的中间体。此方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。为倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。
技术背景
倍他米松(Betamethasone)是一种具有中等抗炎和免疫抑制活性的糖皮质类固醇，在药物中主要以C21乙酸酯、C17/21丙酸酯、C17戊酸酯、C21磷酸酯或者磷酸钠盐的形式存在。1961年，美国食品药品管理局即首次批准倍他米松上市，到1999年二月批准葛兰素史克的泡状配方的倍他米松戊酸酯
作为外用皮肤药上市，倍他米松及其衍生物已经作为药物使用了半个世纪，但是，截止目前它仍然是在临床使用最广泛的药物之一。因此，发展新的倍他米松及其衍生物的合成方法仍然具有重要意义。
1960年前后，Oliveto等人首次报道了倍他米松的合成(参见J.Am.Chem.Soc.1958，80，6687-6688)，它的路线与早期默克公司的生产路线接近，但在开始阶段即使用易爆的重氮甲烷不利于安全生产。1992年，Carruthers等人提出了一条倍他米松的形式合成路线(参见J.Org.Chem.1992，57，961-965)，通过对C17酮进行立体选择性的氰醇化、C17羟基保护和甲基锂试剂加成反应引入侧链甲基酮，此路线中使用了剧毒的氰化钾，这将限制其扩大生产。2006年，泰国Ngampong Kongkathip等报道了由蕃麻皂甙元合成倍他米松的路线(参见Synth.Commun.2006，36，865-874)，本路线的效率较高，利用甲基格氏试剂开C16-C17环氧来引入C16β甲基和C17α羟基的方式非常直接，但是关键的环氧开环反应需要回流72小时，同时脱氢时使用了大大过量的价格昂贵的m-IBX和剧毒的(PhSe)2，也限制其应用。因此探索一条高效率的，副产物少的，更有利于生产的合成路线是非常必要的。
田伟生小组在基于甾体皂甙元合理利用为导向的有机合成研究工作中，已经实现了在数十公斤级规模直接用双氧水降解剑麻皂甙元成为孕甾三醇(参见CN96116304.6)。新的降解方法不仅消除了经典降解方法中存在的重金属铬的环境污染问题，同时还提高了甾体皂甙元的利用度和降解产物的收率。在对孕甾三醇化学反应性能的考察中，进一步发展了区域选择性地转化孕甾三醇成为16R-溴代孕甾-20S-乙酸酯，然后与碱发生条件可控性消除反应，得到孕甾-16-烯-20S-乙酸酯的有效方法(参见CN200610024097.5，CN200810035492.2)。本发明要解决的问题就是以此为原料，开发出一条具有应用前景的合成倍他米松的方法。
发明内容
本发明解决的技术方案是提供一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物，其结构如下：
本发明另一个解决的技术方案是提供一种合成上述16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物的方法。
本发明所述的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物可以通过步骤1)～6)、2)～6)、3)～6)、4)～6)、5)～6)或步骤6)合成，路线如下：
其中，R为CH3、C2H5、MOM、Bn、PMB、THP或Allyl，其中，MOM为甲氧基甲基，Bn为苄基，PMB为对甲氧基苄基、THP为四氢吡喃、Allyl为烯丙基。
具体操作步骤如下：
1)在非质子性溶剂中，无机碱作用下，化合物2与环氧化试剂在-10～10℃下反应4～8小时，生成化合物3；化合物2与无机碱、环氧化试剂的摩尔比为1∶2～6∶1～3；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸或oxone试剂；
2)在醇类溶剂中，化合物3与无机碱在室温至回流温度下反应4～24小时，生成化合物4；化合物3与无机碱的摩尔比为1∶1～3；所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠；
3)在非质子性溶剂中，催化剂催化下，碱作用下，化合物4与羟基保护试剂在室温至回流温度下反应3～8小时，生成化合物5；化合物4与羟基保护试剂的摩尔比为1∶2～6，化合物4与催化剂的摩尔比为1∶0～0.1，化合物4与碱的摩尔比为1∶0～10；所述的催化剂为四丁基碘化铵或对甲苯磺酸，所述的碱为氢化钠、氢化钾或二异丙基乙基胺，所述的羟基保护试剂为碘甲烷、碘乙烷、甲氧基甲基卤(MOMX)、苄卤(BnX)、对甲氧基苄基卤(PMBX)、二氢吡喃(DHP)或烯丙基卤(AllyX)，所述的卤素(X)为Cl、Br或I；
4)在乙二醇二甲醚中，化合物5与甲基格式试剂、催化剂在回流至100℃下反应5～10小时，生成化合物6；化合物5与甲基格式试剂、催化剂的摩尔比为1∶3～10∶0.8～1.5；所述的甲基格式试剂为CH3MgCl或CH3MgBr，所述催化剂为CuI或CuBr.Me2S；
5)在非质子性溶剂或醇类溶剂中，化合物6与保护基脱除试剂在0℃至回流温度下反应3～16小时，生成化合物7；化合物6与保护基脱除试剂的摩尔比为1∶0.2～6；所述的保护基脱除试剂为稀盐酸、Pd/C、对甲苯磺酸或BBr3.Me2S；
6)在非质子性溶剂或乙酸中，化合物7与氧化剂和辅剂在-78～60℃下反应2～24小时，得到化合物8，化合物7与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶2～10∶0.5～15；所述的氧化剂是NaOCl、二甲基亚砜(DMSO)或戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂；所述的辅剂是NaBr、草酰氯、三乙胺、碳酸氢钠或它们的混合物；
上述反应中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、苯、丙酮或四氢呋喃；醇类溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物。
本方法中的化合物5的合成可以通过上述反应中的步骤1)～3)、2)～3)或步骤3)合成，本发明中步骤3)的产率不高(70％左右)，这是由于在实验最初不了解C16C17环氧化反应对C3和C20保护基的影响，因此首先在乙酰基的保护下进行C16C17环氧化反应，然后再脱掉乙酰基换用其他保护基得到化合物5，随着对反应的深入研究，保护基对于C16C17环氧化反应都很稳定，于是化合物也可以通过以下步骤7)～9)、8)～9)或步骤9)合成，它的路线是先换保护基，然后再发生环氧反应，收率要高于前一种路线，具体步骤如下：
7)在醇类溶剂中，化合物2与无机碱在室温至回流温度下反应4～24小时，生成化合物8；化合物2与无机碱的摩尔比为1∶1～3；所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠；
8)在非质子性溶剂中，催化剂催化下，碱作用下，化合物8与羟基保护试剂在室温至回流温度下反应3～8小时，生成化合物9；化合物8与羟基保护试剂的摩尔比为1∶2～6，化合物8与催化剂的摩尔比为1∶0～0.1，化合物8与碱的摩尔比为1∶0～10；所述的催化剂为四丁基碘化铵或对甲苯磺酸，所述的碱为氢化钠、氢化钾或二异丙基乙基胺，所述的羟基保护试剂为碘甲烷、碘乙烷、甲氧基甲基卤(MOMX)、苄卤(BnX)、对甲氧基苄基卤(PMBX)、二氢吡喃(DHP)或烯丙基卤(AllyX)，所述的卤素(X)为Cl、Br或I；
9)在非质子性溶剂中，无机碱作用下，化合物9与环氧化试剂在-10～10℃下反应4～8小时，生成化合物5；化合物9与无机碱、环氧化试剂的摩尔比为1∶2～6∶1～3；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸或oxone试剂；
上述反应中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、苯、丙酮或四氢呋喃；醇类溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物。
本发明先采用C3和C20换保护基，然后再进行C16C17环氧化反应，这样就提高了上保护基反应的产率，总体来说，化合物5的制备中，后一条路线产率比前一条路线产率高。
16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物是合成倍他米松的一个新的中间体，在此化合物的基础上，再经过21位乙酰化，1，4脱氢就能得到合成倍他米松的重要中间体1，4-孕二烯-16β-甲基-21-乙酰基-17α-羟基-3，20-二酮化合物(11)(参见Chinese Journal ofBiotechnology，2000，16，682-684)。
本发明提供了一种新的倍他米松的合成中间体，并且提供了它的合成方法，其特点是条件温和，操作简便，收率高，副产物少，同时也为甾体降解产物提供了新的用途，为今后继续研究倍他米松的合成提供了一条可行性的路线。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(CN200810035492.2)；
实施例1化合物3的合成
置7.65g(19mmoL)化合物2于250mL干燥圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷使底物溶解，搅拌下加入9.58g(114mmoL)碳酸氢钠，将体系置于冰浴中。缓慢滴加40mL溶有6.57g(38mmoL)m-CPBA的二氯甲烷溶液，20min滴加完毕。反应6h，TLC显示反应完全。加入50mL饱和Na2S2O3溶液，搅拌15min，淀粉KI试纸检测不呈蓝色。分液，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，接着用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离得到化合物37.20g，产率90.6％。
m.p：172.9～173.5；
：-72.2(c 0.9，MeOH)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.42(q，J＝6.5Hz，1H)，4.86-4.36(m，1H)，3.30(s，1H)，2.02(d，J＝4.3Hz，6H)，1.31(d，J＝6.5Hz，6H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H).
实施例2化合物3的合成
于250mL干燥圆底烧瓶中，加入100mL丙酮，在冰浴下，加入oxone(15.36g，25mmol)饱和水溶液，搅拌30min后，加入碳酸氢钠(4.2g，50mmol)，化合物2(10.05g，25mmol)的丙酮溶液，在5℃下反应5小时，TLC显示反应完全。加入水和二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，接着用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离得到化合物3 9.23g，产率88.4％。
实施例3化合物4的合成
化合物3(4.18g，10mmol)溶解在100mL甲醇中加入碳酸钾2.76g(20mmol)，室温反应24h。加入少量水溶解无机物，浓缩除去甲醇，二氯甲烷提取两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物42.84g，产率85％。
m.p：213.8～215.1；
：9.12(c 0.75，MeOH)；
1H NMR(400MHz，Pyr)δ4.56(q，J＝6.3Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.85-3.76(m，1H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(s，3H)，0.79(s，3H).
实施例4化合物5a的合成
化合物4(1.67g，5.0mmol)及四丁基碘化铵(0.18g，0.50mmol)溶于干燥的二氯甲烷60mL，加入二异丙基乙基胺(5.6mL，30mmol)，滴加MOMCl(1.5mL，20mol)，油浴加热至回流，7小时后TLC显示反应完全。减压蒸去大部分溶剂，100mL乙酸乙酯溶解，1.2N HCl洗，饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物5a 1.49g，产率69％。
m.p：103.4～104.9；
：-181.2(c 0.4，MeOH)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.65(s，2H)，4.57(s，2H)，4.22(q，J＝6.4Hz，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.43(s，1H)，3.34(s，6H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，0.86(s，3H)，0.80(s，3H).
实施例5化合物5b的合成
置3.34g(10mmol)化合物4溶解于干燥的四氢呋喃100ml，加入氢化钠(1.2g，50mmol)，滴加碘甲烷(1.86ml，30mml)，回流搅拌4小时后，TLC显示反应完全。减压蒸去大部分溶剂，200mL乙酸乙酯溶解，饱和NH4Cl水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物5b 2.61g，产率72.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92-3.80(m，1H)，3.61-3.48(m，1H)，3.42(s，1H)，3.31(s，6H)，1.22(d，J＝7Hz，3H)，0.87(s，3H)，0.82(s，3H).
实施例6化合物5c的合成
置3.34g(10mmol)化合物4溶解于干燥的四氢呋喃100ml，加入氢化钠(1.44g，60mmol)，滴加苄溴(4.75ml，40mml)，回流搅拌6小时后，TLC显示反应完全。减压蒸去大部分溶剂，200mL乙酸乙酯溶解，饱和NH4Cl水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物5c 3.35g，产率65.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，10H)，4.55-4.53(m，2H)，4.52-4.50(m，2H)，3.94-3.83(m，1H)，3.63-3.50(m，1H)，3.43(s，1H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，0.88(s，3H)，0.83(s，3H).
实施例7化合物5d的合成
置3.34g(10mmol)化合物4溶解于二氯甲烷80ml，加入对甲苯磺酸(191mg，1mmol)，室温下滴加二氢吡喃(7.30ml，80mml)，室温搅拌5小时后，TLC显示反应完全，二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物5d 3.44g，产率68.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.94-4.90(m，2H)，3.94-3.82(m，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.52-3.49(m，1H)，3.43(s，1H)，1.86-1.59(m，12H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，0.88(s，3H)，0.83(s，3H).
实施例8化合物6a的合成
取一50mL的三口瓶作无水处理，用10mL的DME溶解234mg(0.554mmol)化合物5a，加入120mg CuBr.Me2S，体系呈白色浑浊。氩气保护，在常温下缓慢滴加1.8mL的CH3MgCl于体系中，溶液由黄色浑浊逐渐呈白色浑浊而后澄清，并有大量气泡生成。升温至回流，TLC板跟踪，反应5h后原料反应完。冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸去有机溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离，得化合物6a 190mg，产物为78.3％。
m.p：86.2～86.7℃；
：-68.9(c 0.9，CHCl3)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67(s，1H)，3.86(d，J＝6.2Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.39(s，3H)，3.36(s，3H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12(d，J＝7.1Hz，3H)，0.79(s，3H)，0.70(s，3H).
实施例9化合物6b的合成
取一50mL的三口瓶作无水处理，用15mL的DME溶解362mg(1mmol)化合物5b，加入191mg CuI，体系呈白色浑浊。氩气保护，在常温下缓慢滴加2.7mL的CH3MgCl于体系中，溶液由黄色浑浊逐渐呈白色浑浊而后澄清，并有大量气泡生成。升温至油浴100℃，TLC板跟踪，反应8h后原料反应完。冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸去有机溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离得到化合物6b 284mg，产率75.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92-3.80(m，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.34(s，3H)，3.31(s，3H)，1.23(d，J＝7Hz，3H)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H)，0.80(s，3H)，0.72(s，3H).
实施例10化合物6c的合成
取一50mL的三口瓶作无水处理，用15mL的DME溶解514mg(1mmol)化合物5c，加入312mg CuBr.Me2S，体系呈白色浑浊。氩气保护，在常温下缓慢滴加2.7mL的CH3MgCl于体系中，溶液由黄色浑浊逐渐呈白色浑浊而后澄清，并有大量气泡生成。升温至回流，TLC板跟踪，反应9h后原料反应完。冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸去有机溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离，得化合物6c 405mg，产物为76.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，10H)，4.55-4.53(m，2H)，4.52-4.50(m，2H)，3.94-3.83(m，1H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H)，0.88(s，3H)，0.83(s，3H).
实施例11化合物6d的合成
取一50mL的三口瓶作无水处理，用15mL的DME溶解502mg(1mmol)化合物5d，加入312mg CuBr.Me2S，体系呈白色浑浊。氩气保护，在常温下缓慢滴加2.7mL的CH3MgCl于体系中，溶液由黄色浑浊逐渐呈白色浑浊而后澄清，并有大量气泡生成。升温至100℃，TLC板跟踪，反应6h后原料反应完。冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸去有机溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离，得化合物6c 390mg，产物为75.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.94-4.90(m，2H)，3.94-3.82(m，1H)，3.65-3.55(m，4H)，1.86-1.59(m，12H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H)0.88(s，3H)，0.83(s，3H).
实施例12化合物7的合成
化合物6a(110mg，0.25mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，加入1M盐酸水溶液1.0mL后室温反应过夜，加饱和碳酸氢钠淬灭。二氯甲烷提取两次，合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物771mg，产率80％。
m.p：206.3～207.5℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(q，J＝6.3Hz，1H)，3.67-3.48(m，1H)，1.21(t，J＝6.8Hz，6H)，0.80(s，3H)，0.72(s，3H).
实施例13化合物7的合成
化合物6b(200mg，0.53mmol)溶解在8ml二氯甲烷中，加入BBr3.Me2S(49mg，0.16mmol)，在冰浴下反应6小时，TLC显示反应完全。加水，分出有机相，水相用二氯甲烷提取两次，合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物7158mg，产率85.1％。
实施例14化合物7的合成
化合物6c(530mg，1mmol)溶解在20ml乙醇中，加入5％pd/C(53mg)，在室温下催化氢化16小时，TLC显示反应完全。过滤出去pd/C，浓缩，柱层析得化合物7 296mg，产率84.7％。
实施例15化合物7的合成
化合物6d(518mg，1mmol)溶解在20ml甲醇中，加入对甲苯磺酸(38.2mg，0.2mmol)，室温搅拌6小时，TLC显示反应完全。加入三乙胺中和，浓缩，柱层析得化合物7 302mg，产率86.5％。
实施例16化合物8的合成
化合物2(4.02g，10mmol)溶解在100mL甲醇中加入碳酸钠3.18g(30mmol)，回流搅拌反应4h。加入少量水溶解无机物，浓缩除去甲醇，二氯甲烷提取两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物82.87g，产率90.2％。
1H NMR(400MHz，Pyr)δ5.60(dd，J＝1.5Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，3.84-3.76(m，1H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(s，3H)，0.78(s，3H).
实施例17化合物9a的合成
化合物8(1.59g，5.0mmol)及四丁基碘化铵(0.18g，0.50mmol)溶于干燥的二氯甲烷60mL，加入二异丙基乙基胺(5.6mL，30mmol)，滴加MOMCl(1.5mL，20mol)，油浴加热至回流，6小时后TLC显示反应完全。减压蒸去大部分溶剂，100mL乙酸乙酯溶解，1.2N HCl洗，饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物9a 1.82g，产率89.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.70(dd，J＝1.6Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.56(s，2H)，4.21(q，J＝6.4Hz，1H)，3.52-3.40(m，1H)，3.31(s，6H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(s，3H)，0.78(s，3H).
实施例18化合物9e的合成
置3.18g(10mmol)化合物8溶解于无水苯100ml，加入氢化钠(1.44g，60mmol)，滴加烯丙基溴(3.46ml，40mml)，回流搅拌3小时后，TLC显示反应完全。减压蒸去大部分溶剂，200mL乙酸乙酯溶解，饱和NH4Cl水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物9e 3.36g，产率84.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.06-6.00(m，2H)，5.70(dd，J＝1.6Hz，1H)，5.42-528(m，4H)，4.06-4.02(m，4H)，3.55-3.43(m，1H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，0.86(s，3H)，0.79(s，3H).
实施例19化合物5a的合成
置4.06g(10mmoL)化合物9a于100mL干燥圆底烧瓶中，加入20mL二氯甲烷使底物溶解，搅拌下加入5.04g(60mmoL)碳酸氢钠，将体系置于冰浴中。缓慢滴加20mL溶有3.46g(20mmoL)m-CPBA的二氯甲烷溶液，10min滴加完毕。反应6h，TLC显示反应完全。加入30mL饱和Na2S2O3溶液，搅拌15min，淀粉KI试纸检测不呈蓝色。分液，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，接着用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离得到化合物5a 3.80g，产率90.1％。
实施例20化合物5e的合成
于250mL干燥圆底烧瓶中，加入100mL丙酮，在冰浴下，加入oxone(15.36g，25mmol)饱和水溶液，搅拌30min后，加入碳酸氢钠(4.2g，50mmol)，化合物9e(9.95g，25mmol)的丙酮溶液，在5℃下反应7小时，TLC显示反应完全。加入水和二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，接着用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离得到化合物5e 9.09g，产率87.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.06-6.00(m，2H)，5.42-528(m，4H)，4.06-4.02(m，4H)，3.55-3.43(m，1H)，3.43(s，1H)1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，0.86(s，3H)，0.79(s，3H).
实施例21化合物6e的合成
取一50mL的三口瓶作无水处理，用15mL的DME溶解414mg(1mmol)化合物5e，加入312mg CuBr.Me2S，体系呈白色浑浊。氩气保护，在常温下缓慢滴加2.7mL的CH3MgCl于体系中，溶液由黄色浑浊逐渐呈白色浑浊而后澄清，并有大量气泡生成。升温至回流，TLC板跟踪，反应8h后原料反应完。冷却至室温，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸去有机溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离，得化合物6e 330mg，产物为76.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.06-6.00(m，2H)，5.42-528(m，4H)，4.06-4.02(m，4H)，3.56-3.44(m，1H)，3.45(s，1H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H)，0.87(s，3H)，0.80(s，3H).
实施例22化合物7的合成
化合物6e(430mg，1mmol)溶解在15mL丙酮中，加入1M盐酸水溶液5.0mL后回流反应3小时，冷却后，加饱和碳酸氢钠淬灭。用二氯甲烷提取三次，合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物7273mg，产率78.2％。
实施例23化合物1的合成
化合物7(70mg，0.2mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入碳酸氢钠84mg(1.0mmol)和Dess-Martin试剂254mg(0.6mmol)后室温下反应3小时后转化完全。饱和碳酸氢钠/饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯30mL稀释，分液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析得化合物153mg，产率76％。
1H NMR(400MHz，Pyr)δ2.43(s，1H)，1.31(d，J＝7.4Hz，2H)，1.06(s，1H)，0.93(s，1H).
实施例24化合物1的合成
化合物7(350mg，1mmol)溶解在5ml乙酸溶解，把NaBr(40mg，0.5mmol)溶解于7.28mlNaOCl(5mmol，0.687mol/l)中，滴加入反应中，温度控制在28～35℃，滴加完毕，4小时后TLC原料全部反应完，加入20ml水，30ml乙酸乙酯，固体全部溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，用水洗，用50％Na2SO3水溶液洗，饱和NaHCO3水溶液洗，饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物1295mg，产率85.3％。
实施例25化合物10的合成
化合物1(672mg，1.94mmol)溶于甲醇/氯仿(15mL/2.0mL)中，加入吡咯烷(0.630mL，7.67mmol，4eq)后加热至回流反应一小时，停止加热，浓缩除去溶剂，油泵抽干得黄色微粘的固体，然后加入无水甲醇15mL，滴加甲磺酸(0.160mL，2.4mmol，1.2eq)后底物溶解，冰水浴冷却下恒压滴液漏斗滴加溴的二氯甲烷溶液(0.50M，4.60mL，2.3mmol)，一小时滴完，体系变为橙色乳浊。继续搅拌一小时后加入溶解了碳酸钾(690mg，2.5eq)的水溶液5mL，室温搅拌过夜；减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体粗品。丙酮35mL溶解上述粗品，加入KOAc(982mg，5eq)后油浴加热至回流反应5h，停止反应，冷却至室温，浓缩除去丙酮，乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速柱层析，得化合物10 317mg，产率40.5％。
1H NMR(400MHz，Pyr)δ6.83(s，1H，OH)，5.43(dd，J＝54.6，17.7Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.34(d，J＝7.4Hz，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H).
实施例26化合物11的合成
化合物10(1g，2.47mmol)溶解在2ml乙酸和10ml二氧六环中，在10℃下加入含7％HCl的乙酸溶液(5ml)，搅拌5分钟后，在10℃滴加含Br2(0.83g，5.18mmol)的乙酸溶液(1ml)，然后在10-15℃下搅拌6小时后，原料全部反应完，减压蒸去溶剂，加水，用二氯甲烷提取，用饱和NaHCO3水溶液洗，饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，然后溶解于10mlDMF和0.5ml水中，加入碳酸钙(1.48g，14.82mmol)和溴化钠(763mg，7.41mmol)，回流4小时后，原料全部反应完。减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷和水，提取有机相，用稀盐酸洗，饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到化合物11892mg产率90.1％。
1H NMR(400MHz，Pyr)δ7.72-7.69(d，J＝10.2Hz，1H)，6.62-6.58(d，J＝10.2Hz，1H)6.40(s，1H)，5.41-5.23(dd，J1＝17.7，J2＝38.1Hz，2H)，2.42(s，1H)，1.30(d，J＝7.4Hz，2H)，1.05(s，1H)，0.92(s，1H).
Claims (8)
1.一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物，其特征是具有如下结构：
2.一种如权利要求1所述的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物的合成方法，其特征是通过如下步骤4)～6)、5)～6)或步骤6)获得：
4)在乙二醇二甲醚中，化合物5与甲基格式试剂、催化剂在回流至100℃下反应5～10小时，生成化合物6；化合物5与甲基格式试剂、催化剂的摩尔比为1∶3～10∶0.8～1.5；所述的甲基格式试剂为CH3MgCl或CH3MgBr，所述催化剂为CuI或CuBr.Me2S；
5)在非质子性溶剂或醇类溶剂中，化合物6与保护基脱除试剂在0℃至回流温度下反应3～16小时，生成化合物7；化合物6与保护基脱除试剂的摩尔比为1∶0.2～6；所述的保护基脱除试剂为稀盐酸、Pd/C、对甲苯磺酸或BBr3.Me2S；
6)在非质子性溶剂或乙酸中，化合物7与氧化剂和辅剂在-78～60℃下反应2～24小时，得到化合物1，化合物7与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶2～10∶0.5～15；所述的氧化剂是NaOCl、二甲基亚砜(DMSO)或戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂；所述的辅剂是NaBr、草酰氯、三乙胺、碳酸氢钠或它们的混合物；
上述反应中，化合物1的结构如权利要求1所述，化合物5～7的结构为：
其中，R为CH3、C2H5、MOM、Bn、PMB、THP或Allyl，其中，MOM为甲氧基甲基，Bn为苄基，PMB为对甲氧基苄基、THP为四氢吡喃、Allyl为烯丙基。
3.如权利要求2所述的16β-甲基-17α-羟基-3，20-二酮化合物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、丙酮或四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物的合成方法，其特征是步骤5)中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇或它们的混合物。
5.如权利要求2所述的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物的合成方法，其特征是步骤4)中的化合物5是通过如下步骤1)～3)、2)～3)或步骤3)获得：
1)在非质子性溶剂中，无机碱作用下，化合物2与环氧化试剂在-10～10℃下反应4～8小时，生成化合物3；化合物2与无机碱、环氧化试剂的摩尔比为1∶2～6∶1～3；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸或oxone试剂；
2)在醇类溶剂中，化合物3与无机碱在室温至回流温度下反应4～24小时，生成化合物4；化合物3与无机碱的摩尔比为1∶1～3；所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠；
3)在非质子性溶剂中，催化剂催化下，碱作用下，化合物4与羟基保护试剂在室温至回流温度下反应3～8小时，生成化合物5；化合物4与羟基保护试剂的摩尔比为1∶2～6，化合物4与催化剂的摩尔比为1∶0～0.1，化合物4与碱的摩尔比为1∶0～10；所述的催化剂为四丁基碘化铵或对甲苯磺酸，所述的碱为氢化钠、氢化钾或二异丙基乙基胺，所述的羟基保护试剂为碘甲烷、碘乙烷、甲氧基甲基卤、苄卤、对甲氧基苄基卤、二氢吡喃或烯丙基卤，所述的卤素为Cl、Br或I；
上述反应中，化合物5的结构如权利要求2所述，化合物2～4的结构为：
6.如权利要求2所述的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物的合成方法，其特征是步骤4)中的化合物5还能通过如下步骤7)～9)、8)～9)或步骤9)获得：
7)在醇类溶剂中，化合物2与无机碱在室温至回流温度下反应4～24小时，生成化合物8；化合物2与无机碱的摩尔比为1∶1～3；所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠；
8)在非质子性溶剂中，催化剂催化下，碱作用下，化合物8与羟基保护试剂在室温至回流温度下反应3～8小时，生成化合物9；化合物8与羟基保护试剂的摩尔比为1∶2～6，化合物8与催化剂的摩尔比为1∶0～0.1，化合物8与碱的摩尔比为1∶0～10；所述的催化剂为四丁基碘化铵或对甲苯磺酸，所述的碱为氢化钠、氢化钾或二异丙基乙基胺，所述的羟基保护试剂为碘甲烷、甲氧基甲基卤、苄卤、对甲氧基苄基卤、二氢吡喃或烯丙基卤，所述的卤素为Cl、Br或I；
9)在非质子性溶剂中，无机碱作用下，化合物9与环氧化试剂在-10～10℃下反应4～8小时，生成化合物5；化合物9与无机碱、环氧化试剂的摩尔比为1∶2～6∶1～3；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述的环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸或oxone试剂；
上述反应中，化合物2结构如权利要求5所述，化合物5的结构如权利要求2所述，化合物8～9的结构为：
其中，R的定义如权利要求2所述。
7.如权利要求5或6所述的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物的合成方法，其特征是步骤2)或步骤7)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物。
8.如权利要求5或6所述的16β-甲基-17α-羟基孕甾-3，20-二酮化合物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、苯、四氢呋喃或丙酮。
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