CN101089012B - 用甾体皂苷的E/F全开环合成26-氯-3β,16β-二乙酰氧基-22-酮-(5-)胆甾烷(烯)的方法 - Google Patents
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Abstract
用甾体皂苷的E/F全开环合成26-氯-3β，16β-二乙酰氧基-22-酮-(5-)胆甾烷(烯)的方法，属有机合成技术领域。本发明以丰产廉价的薯蓣皂苷元及剑麻皂苷元为原料，经C3-OH乙酰化反应，即在乙酸乙酯溶剂中，以醋酐为酯化剂，加入5％mol的吡啶作催化剂，在回流的条件下反应约8～9h，经重结晶纯化得乙酰化苷元。乙酰化产物再在醋酐溶液中，80℃下通入干燥氯化氢气体，高选择性地实现E/F全开环，所得粗产品用硅胶柱层析纯化。本发明所用原料和试剂便宜，操作简单，产物易于分离纯化，产率高。尤其是，在薯蓣皂苷元及剑麻皂苷元完整碳骨架的多个位置引入了具有良好衍生能力的潜在官能团，为合成高活性甾体化合物及其类似物如偏诺皂苷元、OSW-1苷元、原薯蓣皂苷元及一系列具有胆甾烷(烯)结构的海洋多羟基甾醇提供了新的起始原料。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域。
背景技术
甾体皂苷是一类以含有27个碳原子的甾醇化合物为苷元与寡糖结合的寡糖苷。它们在自然界中分布广泛，主要集中在百合科、薯蓣科及龙舌兰科等植物中，以薯蓣科薯蓣属、百合科重楼属最为集中。
在数目众多的甾体皂苷元中，最具工业应用价值的是从薯蓣中分得的薯蓣皂苷元，从剑麻中得到的剑麻皂苷元及从蕃麻中分得的蕃麻皂苷元。
自上世纪60年代开始，甾体皂苷的降解产物在合成甾体激素药物及甾体避孕药物方面一直发挥着巨大作用，进入90年代，随着甾体皂苷化学的发展，许多新的生物活性皂苷逐渐被发现，特别是防治心脑血管疾病、抗肿瘤、降血糖和免疫调节等作用引起国际上的广泛关注，一些新的甾体皂苷类药物开始进入临床使用，并取得理想的效果。如从黄山药中提取的8种甾体皂苷制成的地奥心血康胶囊，对冠心病心绞痛疗效显著；从滇重楼提取的滇重楼皂苷具有很强的使子宫平滑肌收缩的作用，已用于妇科止血，并被云南白药集团制成“宫血宁”制剂。现已阐明，偏诺皂苷元是“宫血宁”的主要生物活性苷元。从南部非洲观赏性植物虎眼万年青中分离得到的胆甾烷型皂苷OSW-1具有广谱抗肿瘤活性，比现临床用药丝裂霉素C、阿霉素、顺铂、喜树碱、紫杉醇等强10～100倍，同时对正常细胞没有体外毒性，是迄今发现的最强的抗肿瘤活性皂苷，有望成为一类新的抗癌药物。
薯蓣皂苷元 剑麻皂苷元 偏诺皂甘元 OSW-1苷元
近年来，由于薯蓣皂苷元在合成具有强烈抗肿瘤活性的OSW-1、偏诺皂苷及甾体天然产物方面的应用，(异)螺甾烷型皂苷元的选择性官能化及衍生化引起了合成工作者极大的兴趣，如何在保留苷元完整骨架的条件下高选择性实现E/F开环反应，在开环产物的特定位置引入良好的潜在官能团成为(异)螺甾烷型皂苷元开环反应研究的一个重点，E/F开环反应的主要研究对象是薯蓣皂苷元和剑麻皂苷元，在不同的催化剂及反应条件下可获得不同结构的开环产物。E/F开环反应的方法主要有以下四种：
方法一：1958年，Robert S等将乙酰化的薯蓣皂苷元溶于醋酐，在回流的条件下通入干燥的氯化氢气体，可得到具有胆甾烷结构的E/F环全开环产物1，该产物在C16、C22、C26分别引入了α-氯原子、羰基及乙酰氧基。
方法二：2003年，Williams将乙酰化的薯蓣皂苷元溶于乙醇，加入锌粉和浓盐酸，加热回流，以85％的收率得到全开环产物2；2006年，我国的田伟生将薯蓣皂素C3-OH经BnBr醚化后，用上述体系对其开环，得到了化合物2类似的结构化合物3，并用于C22脱氧OSW-1皂苷元的合成。利用该体系可以高产率地得到全开环产物，并在C16、C26位得到相应官能团，但在C22位未形成官能团限制了在甾体皂苷元合成中的广泛应用，但为一些特定结构的胆甾烷型化合物提供了良好的骨架。
方法三：在2003年，Williams用Oxone/NaHCO3/water/acetone/CH2Cl2体系对薯蓣皂苷元及其衍生物的C16进行氧化，形成具有化合物4的结构后，再在Zn/KI/AcOH/Ac2O体系中将4开环，得到了E/F全开环产物5，其开环步骤如下所示：
a)Oxone，NaHCO3，water，acetone，CH2Cl2，r.t；b)Zn，KI，AcOH，Ac2O，r.t.
田伟生在合成偏诺皂苷元的过程中，C3-OH硅醚后，用Br2将C5，6位双键进行保护、再经酸化、还原开环也得到了化合物5所示的结构。
该方法的开环产物不仅保留了完整的碳骨架，而且在C16、C22、C26位还引入了相应的官能团，但由于分多步进行，收率较低。
方法四：2002年，Morzycki J.W.用OsO4/NMO体系对具有化合物6的结构进行开环反应，打开了E环，最终得到E/F全开环产物7。
上述四种方法，方法一、二属于直接全开环，方法三、四是间接全开环。从开环产物的官能团种类及位置关系判断，化合物1、5、7均可用于多种甾体皂苷元的合成。
正是由于薯蓣皂苷元的E/F全开环产物具有胆甾烷型所需的基本骨架及绝大多数甾体化合物所需的C5，6位双键，其开环方法倍受人们的关注，开环反应的关键是要在开环产物的特定位置引入良好的潜在官能团，再通过官能团的转化及衍生化实现高活性甾体化合物的简洁、高效及原子经济的合成。
发明内容
本发明的目的是以资源丰富、价格便宜的薯蓣皂苷元及剑麻皂苷元为原料，通对C3-OH乙酰化之后，利用醋酐-氯化氢加热(80℃)开环体系，对乙酰薯蓣皂苷元及乙酰剑麻皂苷元进行E/F全开环，提供一种利用甾体皂苷元的E/F全开环反应，高选择性、高产率地合成26-氯-3β，16β-二乙酰氧基-22-酮-(5-)胆甾烷(烯)的方法。
本发明方法具体的合成路线如下：
本发明通过如下步骤实现合成：
(1)苷元C3-OH乙酰化反应：以薯蓣皂苷元及剑麻皂苷元为原料，用吡啶作催化剂，用乙酸酐作酯化剂，用乙酸乙酯作溶剂，在回流的条件下反应约8～9h，粗产物经甲醇重结晶纯化得乙酰薯蓣皂苷元或乙酰剑麻皂苷元，其中，原料及催化剂的摩尔配比为：薯蓣皂苷元或剑麻皂苷元∶醋酐∶吡啶＝1∶1.1∶0.05；经纯化后的酯化产物(1a-2a)的产率高达96.8～97.3％；
(2)乙酰薯蓣皂苷元及乙酰剑麻皂苷元的E/F全开环反应：以乙酰薯蓣皂苷元或乙酰剑麻皂苷元为原料，以醋酐作反应溶剂及开环试剂，控制反应温度为80℃左右，平稳通入干燥的氯化氢气体直至TLC检测原料反应完毕后，停止通入氯化氢气体，再搅拌回流约6～8h，得乙酰薯蓣皂苷元或乙酰剑麻皂苷的E/F全开环产物，其中，原料及醋酐的配比为：乙酰薯蓣皂苷元或乙酰剑麻皂苷元∶醋酐＝1g∶(6～8)mL。
所述的步骤(1)，在C3-OH乙酰化反应的混合物中，加入适量的NaHCO3饱和溶液，调节PH值约6～7，分出乙酸乙酯相，水相用适量的乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，脱溶剂后所得固体残余物经甲醇重结晶，得纯净的白色固体产物。
所述的步骤(2)，在反应后减压回收醋酐，所回收的醋酸酐可循环使用，回收后的残余物经乙酸乙酯萃取及硅胶柱层析得开环产物(1b-2b)，产率达80.3～83.1％。
所述的步骤(2)中制备干燥的氯化氢气体，先在浓盐酸中加入一定量的NaCl固体，再于混合物中滴加浓硫酸，控制滴加速度，使产生的气流平稳，必要时可以适当加热以增加生成氯化氢气体的速度，产生的气体通过装有浓硫酸的洗气瓶进行干燥。
本发明的有益效果：
本发明对乙酰薯蓣皂苷元及乙酰剑麻皂苷元进行了E/F全开环，由于在产物的C16、C22、C26分别引入了β-乙酰氧基、羰基及氯原子等具有良好衍生能力的潜在官能团，因此该化合物是合成具有良好止血活性的偏诺皂苷元，良好抗癌活性的OSW-1苷元、原薯蓣皂苷元及一系列具有胆甾烷(烯)结构的海洋多羟基甾醇及其类似物新的起始原料；开环产物保留了薯蓣皂苷元、剑麻皂苷元完整的碳骨架，因此利用该产物为原料合成上述高活性甾体化合物将具有步骤简洁、原子利用率高的优点。
以下通过实施例对本发明做进一步的说明，该发明并不受所举实施例的限制。
具体实施方式
1：薯蓣皂苷元及剑麻皂苷元的乙酰化
一般方法：
将薯蓣皂苷元(剑麻皂苷元)1mol置于1000mL反应瓶中，加入质量约为3～5倍的乙酸乙酯作溶剂及约薯蓣皂苷元(剑麻皂苷元)5％mol的吡啶作催化剂，搅拌并于室温下缓慢加入1.1mol的醋酸酐作酯化剂，待醋酸酐加入完毕后再回流约8～9h，TLC检测反应完成后，将反应混合液倒入另一容器中并加入适量的NaHCO3饱和溶液，调节PH值约6～7，分出乙酸乙酯相，水相再用适量的乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，脱溶剂后所得固体残余物经甲醇重结晶纯化。
乙酰薯蓣皂苷元(1a)：C29H44O4(M＝456.66)，白色固体，产率97.3％，m.p：197-199℃；
乙酰剑麻皂苷元(2a)：C29H46O4(M＝458.67)，白色固体，产率96.8％，m.p：238-240℃.
2：乙酰薯蓣皂苷元及乙酰剑麻皂苷元的E/F全开环反应
一般方法：
干燥氯化氢气体的制备：先于浓盐酸中加入一定量的NaCl固体，再于混合物中滴加浓硫酸，控制滴加速度，使产生的气流平稳，必要时可以适当加热以增加生成氯化氢气体的速度，产生的气体通过装有浓硫酸的洗气瓶进行干燥。
称取乙酰薯蓣皂苷元(乙酰剑麻皂苷元)5.0g，置于250ml的三口烧瓶中，在搅拌下加入30～40mL乙酸酐，控制反应温度为80℃左右，平稳通入干燥的氯化氢气体，TLC监测至原料反应完全，停止通入氯化氢气体，然后搅拌回流约6～8h。经减压回收乙酸酐，所得固体残余物用100～150mL乙酸乙酯溶解后，加入饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水Na2SO4干燥，回收溶剂后粗品经硅胶柱层析纯化，得E/F全开环产物1b(2b)。
26-氯-3β，16β-二乙酰氧基-22-酮-胆甾烷(1b)：C31H47ClO5(M＝535.15)，白色固体，产率80.3％，m.p：196-198℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.87(s，3H，H-18)，1.05～1.02(m，8H)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H，H-21)，1.29(m，1H)，1.50(m，6H)，1.68(s，1H)，1.83(m，3H)，1.96(m，6H)，2.03(s，3H，-OAc)，2.37(m，6H)，2.67～2.61(m，1H)，3.00～2.96(m，1H)，3.49～3.44(m，2H，H-26)，4.64(m，1H，H-3)，5.01(m，1H，H-16)，5.39(d，J＝4.5Hz，1H，H-6).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ38.2(C1)，27.7(C2)，74.2(C3)，39.7(C4)，140.1(C5)，122.6(C6)，34.9(C7)，31.3(C8)，49.8(C9)，38.1(C10)，20.7(C11)，38.2(C12)，41.9(C13)，54.4(C14)，31.6(C15)，76.1(C16)，55.5(C17)，16.8(C18)，19.3(C19)，35.0(C20)，13.3(C21)，212.8(C22)，36.6(C23)，27.6(C24)，31.3(C25)，51.4(C26)，17.6(C27)，170.8(C3:OAc)，21.2(C3:OAc)，169.0(C16:OAc)，21.49(C16:OAc).
FAB-MS(M++MNBA)：m/z 475(M+-60+1)，535(M++1)，1069(2M++1)，1091(2M++23).
26-氯-3β，16β-二乙酰氧基-22-酮-5-胆甾烯(2b)：C31H49ClO5(M＝537.17)，白色固体，产率83.1％，m.p：148-150℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.81(s，3H，H-18)，0.83(s，3H，H-18)，0.98(d，J＝6.45Hz，3H，H-21)，1.03～1.07(m，10H)，1.12(d，J＝7.05Hz，3H，H-21)，1.29(m，1H)，1.50(m，4H)，1.68(s，1H)，1.83(m，3H)，1.94(s，3H，H-OAc)，2.01(s，3H，H-OAc)，2.38-2.28(m，6H)，2.63-2.57(m，1H)，2.92(m，1H)，3.47-3.38(m，2H，H-26)，4.67(m，1H，H-3)，4.96(m，1H，H-16).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ12.6(CH3)，13.8(CH3)，17.1(CH3)，17.9(CH3)，21.3(CH2)，21.5(CH3)，21.8(CH3)，27.8(CH2)，28.0(CH2)，28.8(CH2)，32.1(CH2)，34.3(CH2)，35.2(CH2)，35.4(CH)，35.9(C)，37.0(CH2)，38.6(CH2)，40.3(CH2)，42.6(C)，44.0(CH)，45.0(CH)，46.3(CH)，51.1(CH2)，54.1(CH)，54.4(CH)，55.6(CH)，74.0(CH)，76.1(CH)，170.0(C-OAc)，170.9(C-OAc)，212.8(C22).
FAB-MS(M++MNBA)：m/z 554(M++18)，1090(2M++18).
Claims (6)
1.用甾体皂苷的E/F全开环合成26-氯-3β，16β-二乙酰氧基-22-酮-胆甾烷的方法，它依次具有以下步骤：
(1)苷元C3-OH乙酰化反应：以剑麻皂苷元为原料，用吡啶作催化剂，用乙酸酐作酯化剂，用乙酸乙酯作溶剂，在回流的条件下反应8～9h，粗产物经甲醇重结晶纯化得乙酰剑麻皂苷元，其中，原料及催化剂的摩尔配比为：剑麻皂苷元∶醋酐∶吡啶＝1∶1.1∶0.05；
(2)乙酰剑麻皂苷元的E/F全开环反应：以乙酰剑麻皂苷元为原料，以醋酐作反应溶剂及开环试剂，控制反应温度为80℃左右，平稳通入干燥的氯化氢气体直至TLC检测原料反应完毕后，停止通入氯化氢气体，再搅拌回流6～8h，得乙酰剑麻皂苷元的E/F全开环产物，其中，原料及醋酐的配比为：乙酰剑麻皂苷元∶醋酐＝1g∶6～8mL。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是在步骤(1)C3-OH乙酰化反应的混合液中，加入适量的NaHCO3饱和溶液，调节PH值6～7，分出乙酸乙酯相，水相用适量的乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，脱溶剂后所得固体残余物经甲醇重结晶，得纯净的白色固体产物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是在步骤(2)反应后减压回收醋酐，回收后的残余物加入乙酸乙酯萃取及硅胶柱层析得开环产物。
4.用甾体皂苷的E/F全开环合成26-氯-3β，16β-二乙酰氧基-22-酮-5-胆甾烯的方法，它依次具有以下步骤：
(1)苷元C3-OH乙酰化反应：以薯蓣皂苷元为原料，用吡啶作催化剂，用乙酸酐作酯化剂，用乙酸乙酯作溶剂，在回流的条件下反应8～9h，粗产物经甲醇重结晶纯化得乙酰薯蓣皂苷元，其中，原料及催化剂的摩尔配比为：薯蓣皂苷元∶醋酐∶吡啶＝1∶1.1∶0.05；
(2)乙酰薯蓣皂苷元的E/F全开环反应：以乙酰薯蓣皂苷元为原料，以醋酐作反应溶剂及开环试剂，控制反应温度为80℃左右，平稳通入干燥的氯化氢气体直至TLC检测原料反应完毕后，停止通入氯化氢气体，再搅拌回流6～8h，得乙酰薯蓣皂苷元的E/F全开环产物，其中，原料及醋酐的配比为：乙酰薯蓣皂苷元∶醋酐＝1g∶6～8mL。
5.如权利要求4所述的方法，其特征是在步骤(1)C3-OH乙酰化反应的混合液中，加入适量的NaHCO3饱和溶液，调节PH值6～7，分出乙酸乙酯相，水相用适量的乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，脱溶剂后所得固体残余物经甲醇重结晶，得纯净的白色固体产物。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征是在步骤(2)反应后减压回收醋酐，回收后的残余物加入乙酸乙酯萃取及硅胶柱层析得开环产物。
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