JP5194257B2 - フラバン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、フラバン誘導体の製造方法に関する。具体的には、種々の置換基を有するフラバン誘導体を立体選択的に製造する方法に関する。

近年、茶およびワインに含まれるポリフェノール類が、様々な生理活性を示すことから注目されている。ポリフェノール類の中でも、フラバン−３−オールを母核構造とするフラバン類化合物（たとえば、カテキンなど）は、強い抗酸化作用を示す化合物として古くから知られている。さらに、最近になって、フラバン類化合物が、抗腫瘍作用、抗ウィルス作用、抗虫歯作用、および血圧抑制作用などの重要な生理作用を示すことが明らかにされ、医薬分野への応用が期待されてきている。

フラバン類化合物の生合成経路に関しては、以下に示すカルコンを前駆体とする説が有力である。そして、酸化、還元、転位および／または異性化のような種々の過程が組み合わせられることによって、酸素官能基の数および結合位置の異なる多種多様な類縁体が形成されるものと考えられる。

しかしながら、フラバン類化合物の構造の類似性のために、天然からの単離・精製によって単一のフラバン類化合物を得ることは困難である。このような状況において、フラバン類化合物の合成が盛んに検討されてきているが、比較的に単純な構造であるにもかかわらず、わずかな合成例が報告されているにすぎない。

たとえば、Zaveriらは、カルコン誘導体のカルボニル基の還元および環形成を同時に行い、次いでオレフィンのヒドロホウ素化反応によるガロカテキン誘導体の合成を報告している（非特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、オレフィンのヒドロホウ素化反応の立体選択性が芳香環の存在によって支配されるため、２位および３位の相対立体配置を自由に制御できないという課題を残したものである。

また、Ferreiraらは、カルコンから誘導される（Ｅ）−オレフィン誘導体に対する不斉ジヒドロキシル化によりフラバン誘導体の３位に相当する不斉中心を導入し、続いて酸性条件下での脱水環化反応を行うフラバン誘導体の合成を報告している（非特許文献２参照）。しかしながら、この方法は、立体化学の制御に関する問題点を有する。すなわち、この方法は、脱水環化反応の立体選択性が高くなく、２種のジアステレオマーを与えるものである。

さらに、Hyeung-Geun Parkらは、コーヒー酸およびフロログルシノール誘導体を用いる立体選択的なフラバン誘導体の合成を報告している（非特許文献３参照）。この方法では、コーヒー酸から不斉ジヒドロキシル化など数工程を経て得られるアルデヒド体に対して、リチオ化されたフロログルシノール誘導体をカップリングさせて、必要な炭素骨核を有する中間体を得る。そして、得られた中間体に対して、さらなる変換を施した後に光延反応によってピラン環を形成してフラバン誘導体を得る。この方法では、所望される立体化学を有するフラバン誘導体を得ることができるものの、鍵となるフロログルシノール誘導体のカップリング反応、および光延反応によるピラン環形成の収率に問題点を有し、効率的な方法とは言い難い。

Zaveriら、Organic Letters, 3, pp.843-846 (2001) Ferreiraら、Tetrahedron Letters, 38, 3089-3092 (1997) Hyeung-Geun Parkら、Tetrahedron Asymmetry, 13, 715-720 (2002) Zuら、Tetrahedron Asymmetry, 11, pp.2801-2809 (2000)

本発明の目的は、種々の置換基を有するフラバン誘導体を、その立体化学を制御しつつ効率的に製造する方法を提供することである。

本発明のフラバン誘導体の製造方法は、
（１） 式（Ｉ）のフェノール化合物と、式（II）のアルコール化合物とを脱水縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、

（式中、Ｒは、各出現毎に、Ｈ、アリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示し；ｎは０〜４の整数を示し；および、ｍは０〜５の整数を示す）

（２） 式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のヨウ素化合物を得る工程と、

（式中、Ｒは、各出現毎に、Ｈ、アリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示し；ｎは０〜４の整数を示し；ｍは０〜５の整数を示し；Ｘは、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示し；および、Ｑは、Ｈ、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す）

（３） 式（IV）のヨウ素化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と

（式中、Ｒは、各出現毎に、Ｈ、アリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示し；ｎは０〜４の整数を示し；ｍは０〜５の整数を示し；および、Ｑは、Ｈ、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す）
を含むことを特徴とする。ここで、１位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用いることによって、それぞれ２位が（Ｓ）または（Ｒ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。また、２位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用いることによって、それぞれ３位が（Ｒ）または（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。

以上のような構成を採る本発明の製造方法は、種々の置換基および立体化学を有するフラバン誘導体を、効率よく製造することが可能である。また、本発明の製造方法は高い立体選択性を有し、出発物質として用いる式（II）のアルコール化合物の１位および２位の立体化学を制御することによって、得られる式（Ｖ）のフラバン誘導体の立体化学を制御することができる。得られたフラバン誘導体は、多様な生理作用を有することが期待され、医薬品、健康維持食品、化粧品またはそれらの前駆体として有用である。

本発明のフラバン誘導体の製造方法は、必要な炭素−炭素結合をすべて形成した後に炭素−酸素結合を形成する環化を行う非特許文献１〜３に報告されている方法とは異なり、最初の段階で炭素−酸素結合を形成し、次いで炭素−炭素結合を形成する環化を行う方法である。すなわち、本発明のフラバン誘導体の製造方法は、
（１） 式（Ｉ）のフェノール化合物と、式（II）のアルコール化合物とを脱水縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、
（２） 式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のヨウ素化合物を得る工程と、
（３） 式（IV）のヨウ素化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と
を含む。

式中、ｎは０〜４の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示す。

また、Ｒは、各出現毎に、Ｈ、アリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す。複数のＲが存在する場合、それらは同一であっても、異なるものであってもよい。本発明において、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、およびそれらの異性体などを含む。本発明において、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、アセトキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、およびそれらの異性体などを含む。本発明において、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基は、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、メトキシフェニルメチル（アニシル）基、エトキシフェニルメチル基、メチルチオフェニルメチル基、エチルチオフェニルメチル基、アセトキシフェニルメチル基、メトキシカルボニルフェニルメチル基、エトキシカルボニルフェニルメチル基、およびそれらの異性体などを含む。

式中、Ｘは、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。用いることができるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含み、好ましくはＣｌまたはＢｒである。用いることができるアルキルスルホニルオキシ基は、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを含む。用いることができるアリールスルホニルオキシ基は、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基などを含む。

式中、Ｑは、Ｈ、シリル基、あるいはアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す。用いることができるシリル基は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリｎ−プロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリｎ−ブチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、トリベンジルシリル基などを含む。用いることができるアルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、およびそれらの異性体などを含む。用いることができるアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、メチルチオフェニル基、エチルチオフェニル基、アセトキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、およびそれらの異性体などを含む。用いることができるアルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基は、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、メトキシフェニルメチル（アニシル）基、エトキシフェニルメチル基、メチルチオフェニルメチル基、エチルチオフェニルメチル基、アセトキシフェニルメチル基、メトキシカルボニルフェニルメチル基、エトキシカルボニルフェニルメチル基、およびそれらの異性体などを含む。

本発明のフラバン誘導体の製造方法は、所定の立体化学を有する式（II）のアルコール化合物を用いて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を立体特異的に製造することができる。たとえば、以下に示すように、（１Ｒ，２Ｒ）の立体配置を有する式（IIａ）のアルコール化合物を用いることによって、（２Ｓ，３Ｒ）の立体配置を有する式（Ｖａ）のフラバン誘導体を得ることができる。したがって、本発明の方法によれば、特定の立体配置を有する式（II）のアルコール化合物を用いて、所望の立体配置を有する式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる

本発明のフラバン誘導体の製造方法の第１の工程（１）は、式（Ｉ）のフェノール化合物と、式（II）のアルコール化合物とを脱水縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程である。

式（Ｉ）のフェノール化合物は、市販のフェノール化合物を用いて当該技術において知られている任意の方法で調製することができる。また、式（II）のアルコール化合物は、たとえばGuらの方法にしたがってベンズアルデヒド誘導体から立体選択的に調製することができる（非特許文献４参照）。なお、最終的にＲ＝Ｈのフラバン誘導体（Ｖ）が所望される場合には、穏和な条件で脱保護が可能な保護基（たとえば、Ｒ＝ベンジル基など）を有する式（Ｉ）および式（II）の化合物を用いることが望ましい。

工程（１）は、酸触媒の存在下で、式（Ｉ）のフェノール化合物と、式（II）のアルコール化合物とを反応させることによって実施してもよい。あるいはまた、式（II）のアルコール化合物の１位ヒドロキシル基をスルホニル化し、その後に塩基条件下で式（Ｉ）のフェノール化合物と反応させることによって実施してもよい。スルホニル化は、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルハロゲン化物を用いて実施することができる。また、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど当該技術において知られている任意のものを使用することができる。

さらに別法として、アゾ化合物とホスフィン類との存在下で両化合物を反応させる、いわゆる光延反応を用いて、工程（１）を実施することができる。用いることができるアゾ化合物は、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドなどを含む。また、用いることができるホスフィン類は、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどを含む。式（Ｉ）および式（II）の化合物、アゾ化合物およびホスフィン類を、不活性溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）中、０〜３０℃の温度で撹拌することによって、工程（１）を実施することができる。

本発明においては、収率の高さ、および１位の立体化学の定まった式（III）の化合物を立体特異的に得ることができるという点から、工程（１）を光延反応によって実施することが望ましい。

本発明のフラバン誘導体の製造方法の第２の工程（２）は、式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のヨウ素化合物を得る工程である。

工程（２）は、プロトン酸またはルイス酸の存在下、求核反応剤を作用させることによって実施することができる。ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩなどの金属ハロゲン化物を求核反応剤として用いて、Ｘ＝ハロゲンの化合物（IV）を得ることができる。ここで、Ｌｉ_２ＮｉＢｒ_４（ＬｉＢｒおよびＮｉＢｒ_２から調製できる）などのような求核剤およびルイス酸の両方として機能する反応剤を用いて工程（２）を実施してもよい。

あるいはまた、水を求核剤として用いてＸ＝ＯＨの化合物（IV）を調製し、その後第１級ヒドロキシル基のみを選択的にスルホニル化してＸ＝アルキルスルホニルオキシ基またはＸ＝アリールスルホニルオキシ基の化合物（IV）を得ることができる。第１級ヒドロキシル基の選択的スルホニル化は、当該技術において知られている任意の方法を用いて達成することができる。

工程（２）におけるエポキシ基の開環は、望ましくは、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、グライム類など）、含ハロゲン炭化水素溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）または非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど）の溶液中、０〜３０℃の温度で実施することができる。

エポキシ基の開環によって形成される第２級ヒドロキシル基（Ｑ＝Ｈ）を、種々の方法で保護することが引き続く工程（３）を実施する上で望ましい。たとえば、弱塩基の存在下で種々のシリル化剤を作用させることによって、Ｑ＝シリル基の化合物（IV）を得ることができる。あるいはまた、当該技術において知られている任意の方法によって、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基をＱとして導入することができる。

本発明のフラバン誘導体の製造方法の第３の工程（３）は、式（IV）のヨウ素化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程である。

工程（３）は、式（IV）のヨウ素化合物に対して有機金属化合物を作用させることによって実施することができる。用いることができる有機金属化合物は、有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物、有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物、有機銅化合物などを含み、好ましくは有機Ｌｉ化合物、有機Ｍｇ化合物または有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含み、より好ましくは有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物を含む。有機Ｌｉ化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム（異性体を含む）、フェニルリチウムなどを用いることができる。有機Ｍｇ化合物としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、ブチルマグネシウムブロミド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムクロリド（異性体を含む）、ブチルマグネシウムヨージド（異性体を含む）、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムヨージドなどを用いることができる。あるいはまた、有機Ｌｉ化合物と有機Ｍｇ化合物とから調製される有機Ｌｉ−Ｍｇ化合物としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミドとメチルリチウムから調製されるトリメチルマグネシウムリチウム（Ｍｅ_３ＭｇＬｉ）、ブチルマグネシウムブロミドとブチルリチウムから調製されるトリブチルマグネシウムリチウム（Ｂｕ_３ＭｇＬｉ）、フェニルマグネシウムブロミドとフェニルリチウムから調製されるトリフェニルマグネシウムリチウム（Ｐｈ_３ＭｇＬｉ）などを用いることができる。別法として、式（IV）のヨウ素化合物に対して前述の有機Ｌｉ化合物または有機Ｍｇ化合物を作用させて、ヨウ素を金属（ＬｉまたはＭｇ）に交換した後に、銅化合物（ＣｕＣＮ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩなど）を作用させて、最終的にヨウ素を銅に交換してもよい。

工程（３）は、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）中の式（IV）のヨウ素化合物溶液に対して、−１００〜−７０℃の温度において、有機金属化合物を作用させることによって実施することができる。ここで、溶液中に非プロトン性極性溶媒（ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）など）を混合して、ヨウ素−金属交換を促進してもよい。また、必要に応じて、有機金属化合物の投入後に反応混合物を昇温（たとえば０℃まで）させて、環化反応を促進することができる。

さらに、当該技術に知られている任意の方法によって、得られた式（Ｖ）のフラバン誘導体の置換基を変化させることができる。たとえば、Ｑ＝シリル基の式（Ｖ）のフラバン誘導体に対して、フッ素イオンまたは酸を作用させてシリル基を除去し、Ｑ＝Ｈの式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。あるいはまた、Ｒ＝ベンジル基の式（Ｖ）のフラバン誘導体を加水素分解することによって、Ｒ＝Ｈの式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることができる。

エポキシ化合物（III−１）の合成

アルゴンガス雰囲気下、アルコール化合物（II−１）４７０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド５１８ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）、フェノール化合物（Ｉ−１）１．３０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、トリブチルホスフィンのトルエン溶液３．０１ｍＬ（３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で撹拌した。一晩撹拌後に水を加えて反応を停止させ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝８：８：１）、薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝４：４：１）で精製し、エポキシ化合物（III−１）８２３ｍｇ（収率９３．０％）を無色粘状物質として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，４．４Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），３．２３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，３．６，２．４Ｈｚ），４．８４（ｓ，２Ｈ），５．００−５．１３（ｍ，８Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）６．７１（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．５６（ｍ，２５Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３９００，３６３０，３１５０，３０７５，３０５０，３０２０，２９７０，２９２０，２８６０，２７３０，２２４０，２０７０，１９４５，１８７０，１８００，１７４０，１５８０，１５００，１４３０，１４２０，１３７０，１３３０，１２２０，１１６０，１１００，１０２０，９００，８４０，８００，７３０，６９０，６４０，６２０ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２７ −３５（ｃ ０．５４，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_５０Ｈ_４３ＢｒＩＯ_７）：Ｃ，６８．０３；Ｈ，４．９１
実測値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，４．９７．

遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI−１ａ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、エポキシ化合物（III−１）２８８ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．３ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、Ｌｉ_２ＮｉＢｒ_４のテトラヒドロフラン溶液１．３０ｍＬ（０．５２１ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で撹拌した。６時間後、再びＬｉ_２ＮｉＢｒ_４のテトラヒドロフラン溶液０．１６０ｍＬ（０．０６５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに０℃下にて２時間撹拌した後、リン酸緩衝液にて反応を停止した後に、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝４：４：１）、薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝４：４：１）で精製し、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI−１ａ）２９１ｍｇ（収率９２．７％）を無色針状結晶として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ），４．０４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，６．０，５．６，３．６Ｈｚ），４．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４，１２．０Ｈｚ），５．００−５．１０（ｍ，８Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．５２（ｍ，２５Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４８０，３０７０，３０５０，３０２０，２９２０，２８９０，２８６０，２２４０，１９４０，１８７０，１８００，１５７０，１４９０，１４５０，１４２０，１３６５，１３２５，１２２０，１１６０，１１０５，１０７０，１０２０，１０１０，９８０，９０５，８０５，７３０，６９５ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２８ −６８．３（ｃ １．０８，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_５０Ｈ_４４ＢｒＩＯ_７）：Ｃ，６２．３２；Ｈ，４．６０
実測値：Ｃ，６２．５５；Ｈ，４．６７．

ＴＢＳエーテルを有するヨウ素化合物（VI−１ｂ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI−１ａ）５５２ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン２１５ｍｇ(２．０１ｍｍｏｌ)をジクロロメタン６．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート２２７ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で１時間撹拌した。反応混合物に対して、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エーテルを有するヨウ素化合物（VI−１ｂ）５７５ｍｇ（収率９３．０％）を無色粘状物質として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −０．４２（ｓ，３Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，３．６，２．８Ｈｚ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ），４．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．６，１１．２Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）５．０２−５．１２（ｍ，８Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．５８（ｍ，２５Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３０７０，３０５０，３０１０，２９４０，２９１５，２８７０，２８４５，２２３０，１９４０，１８６０，１８００，１５８０，１４９０，１４５０，１４２０，１３６５，１３２０，１２５０，１２２０，１１８０，１１６０，１１１０，１０７０，１０２０，１０１０，９８０，９５０，９００，８３５，８２０，８０５，７７５，７３０，６９０，６６５，６５０，６２０ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^３２ −７６（ｃ ０．３１，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_５６Ｈ_５８ＢｒＩＯ_７Ｓｉ）：Ｃ，６２．４０；Ｈ，５．４２
実測値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，５．５３．

（−）−ガロカテキンのベンジル、ＴＢＳ保護体（Ｖ−１ａ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中にＨＭＰＡ３８．２ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ），フェニルマグネシウムブロミド０．０４９ｍＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した反応混合物に、フェニルリチウム０．１０２ｍＬ（０．１０７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で３０分撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、該混合物に対してＴＢＳエーテルを有するヨウ素化合物（VI−１ｂ）２３．０ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を滴下し、−７８℃下で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に昇温し、さらに１０分撹拌した後、重メタノール（ＣＨ_３ＯＤ）で反応を停止し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をｎ−ヘキサンで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１６：１６：１）で精製し、（−）−ガロカテキンのベンジル、ＴＢＳ保護体（Ｖ−１ａ）１７．９ｍｇ（収率９６．４％）を無色粘状物質として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −０．４１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，９．２Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ），３．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，８．４，６．０Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）４．９−５．１６（ｍ，１０Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７８（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．５２（ｍ，２５Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３０７０，３０５０，３０２０，２９３５，２９２０，２８６０，２８４０，２２３０，１９４０，１８７０，１８００，１７４０，１６１０，１５８５，１４９５，１４５０，１４３０，１３７０，１３２５，１２４５，１１８０，１１７０，１１４０，１１２０，１０５０，１０２５，１０００，９３５，９００，８８０，８７０，８３０，８０５，７７５，７３０，６９０，６７５，６６０ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２７ −１２．８（ｃ １．３３，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_５６Ｈ_５８Ｏ_７Ｓｉ）：Ｃ，７７．２１；Ｈ，６．７１
実測値：Ｃ，７７．４１；Ｈ，６．９６．

（−）−ガロカテキンのベンジル保護体（Ｖ−１ｂ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、（−）−ガロカテキンのベンジル、ＴＢＳ保護体（Ｖ−１ａ）８１．０ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド０．１２１ｍＬ(０．１２１ｍｍｏｌ)を滴下し、０℃下で撹拌した。３時間後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド０．０１９ｍＬ(０．０１９ｍｍｏｌ)を滴下し、０℃下で撹拌した後、リン酸緩衝液を加えて反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（−）−ガロカテキンのベンジル保護体（Ｖ−１ｂ）６１．４ｍｇ（収率８７．２％）を無色結晶として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，８．８Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，ａＨ，Ｊ＝１６．４，５．６Ｈｚ），３．９７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，８．０，５．６，３．６Ｈｚ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．９８−５．１５（ｍ，１０Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７３（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，２５Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３５５０，３４５０，３０７５，３０４０，３０１５，２９００，２８６０，２２３０，１９４０，１８６０，１８００，１６１０，１５８０，１４９０，１４３０，１３７０，１２１０，１１４０，１１１０，１０４５，１０２０，９００，８１０，７３０，６９０ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２７ ＋９．７（ｃ ０．３５，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_５０Ｈ_４４Ｏ_７）：Ｃ，７９．３４；Ｈ，５．８６
実測値：Ｃ，７９．５５；Ｈ，６．０９．

（−）−ガロカテキン（Ｖ−１ｃ）の合成

（−）−ガロカテキンのベンジル保護体（Ｖ−１ｂ）１９．０ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．０ｍＬ、メタノール２．０ｍＬ、水０．５ｍＬに溶解し、水酸化パラジウム４．６ｍｇを加え、水素雰囲気下室温にて撹拌した。５時間後、アルゴンガス雰囲気下にて、セライトろ過、及びゲルろ過カラムクロマトグラフィーＳｅｐｈａｄｅｘ（商標） ＬＨ−２０に付した（溶出液：メタノール）。得られた目的物の溶液に水を加えた後に減圧濃縮し、含まれているメタノールを除去した。残渣を凍結乾燥し、水和された（−）−ガロカテキン（Ｖ−１ｃ）１０．５ｍｇを凍結乾燥体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ），３．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．２，５．２Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．３９（ｓ，２Ｈ）；
［α］_Ｄ ^２５ −１２（ｃ ０．１０，アセトン／Ｈ_２Ｏ， １／１ ｖ／ｖ）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ニトロベンジルアルコール）
計算値 Ｃ_１５Ｈ_１５Ｏ_７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：ｍ／ｚ：３０７．０８１８
実測値：ｍ／ｚ：３０７．０８３９．

エポキシ化合物（III−２）の合成

アルゴンガス雰囲気下、アルコール化合物（II−２）２０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、フェノール化合物（Ｉ−１）５２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン０．８０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、トリブチルホスフィンのトルエン溶液０．２４ｍＬ（１．０Ｍ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で撹拌した。１時間後に水を加えて反応を停止した後、水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝４：６：１）で精製し、エポキシド（III−２）３８ｍｇ（収率７１％、ジアステレオマーを含む）を無色粘状物質として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（主ジアステレオマー，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．６１（ｍ，１７Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３０５０，３０１０，２９００，１９５０，１８７０，１８００，１５７０，１５００，１４５０，１４２０，１３７０，１２２０，１１６０，１１００，１０１５ｃｍ^−１；
元素分析 計算値（Ｃ_３６Ｈ_３１ＩＯ_５）：Ｃ，６４．４８；Ｈ，４．６６
実測値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，４．９３．

遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI−２ａ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、エポキシド（III−２）２１ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、Ｌｉ_２ＮｉＢｒ_４のテトラヒドロフラン溶液０．１２ｍＬ（０．０２４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で撹拌した。１２時間後、再びＬｉ_２ＮｉＢｒ_４のテトラヒドロフラン溶液０．１２ｍＬ（０．０２４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃にて４時間撹拌した後、さらにＬｉ_２ＮｉＢｒ_４のテトラヒドロフラン溶液０．０４ｍＬ（０．００８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物に対して、リン酸緩衝液にて反応を停止させ、水層をジクロロメタンで３回抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝４：６：１）で精製し、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI−２ａ）２１ｍｇ（収率９１％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．５５（ｍ，１７Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３５６７，３０６４，２９１４，１９５１，１８７５，１８００，１５７５，１５１０，１４５０，１４２５，１３７０，１３２５ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２３ −４１．５（ｃ １．０２，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_３６Ｈ_３２ＢｒＩＯ_５）：Ｃ，５７．５４；Ｈ，４．２９
実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．０１．

ＴＢＳエーテルを有するヨウ素化合物（VI−２ｂ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、遊離ヒドロキシル基を有するヨウ素化合物（VI−２ａ）４２６ｍｇ（０．５６６ｍｍｏｌ）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン２２０ｍｇ(２．０５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン１０．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート２４０ｍｇ（０．９０８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で３時間撹拌した後、再び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン７５ｍｇ(０．７０ｍｍｏｌ)を加え、０℃に冷却した反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート９６．０ｍｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、シリルエーテル（VI−２ｂ）３９３ｍｇ（収率８０％）を無色粘状物質として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −０．４４（ｓ，３Ｈ），−０．１２（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．２Ｈｚ，３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，５．６Ｈｚ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（s，２Ｈ）５．０５（s，２Ｈ），５．０９（s，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２３（d，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．５０（ｍ，１７Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９３０，２８５０，１５７５，１５００，１４５０，１４２０，１２４５，１２２０，１１６０，１１１０ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２３ −５２．８（ｃ １．３７，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_４２Ｈ_４６ＢｒＩＯ_５Ｓｉ）：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．３６
実測値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，５．６０．

（−）−アフゼレキンのベンジル、ＴＢＳ保護体（Ｖ−２ａ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中にＨＭＰＡ５１５ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）、フェニルマグネシウムブロミド１．５２ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した反応混合物に、フェニルリチウム１．２８ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃下で３０分撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、該混合物に対して、シリルエーテル（VI−２ｂ）２５３ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を滴下し、−７８℃下で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に昇温し、さらに１０分撹拌した後、重メタノール（ＣＨ_３ＯＤ）で反応を停止し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をｎ−ヘキサンで３回抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝３２：３２：１）にて一部精製し、純粋なアフゼレキンのベンジル、ＴＢＳ保護体（Ｖ−２ａ）１２２ｍｇ（収率６３％）を無色粘状物質として得た。さらに、目的物を主成分として含む画分を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１６：１６：１）にて精製し、さらに（−）−アフゼレキンのベンジル、ＴＢＳ保護体（Ｖ−２ａ）６２ｍｇ（収率３２％）を得た（総収量１８４ｍｇ、総収率９６％）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −０．４４（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，９．６Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ），３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）４．９６（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，１７Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３１５０，３０５０，２９１０，２８４０，１９４０，１８７０，１８００，１６１０，１５８５，１５００，１４９０，１４４５，１３７０，１２４０，１１４０，１１２０，１１４０，１１２０ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２３ −３５．１（ｃ １．０８，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_４２Ｈ_４６Ｏ_５Ｓｉ）：Ｃ，７６．５６；Ｈ，７．０４
実測値：Ｃ，７６．６９；Ｈ，７．１４．

（−）−アフゼレキンのベンジル保護体（Ｖ−２ｂ）の合成

アルゴンガス雰囲気下、（−）−アフゼレキンのベンジル、ＴＢＳ保護体（Ｖ−２ａ）１１９ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した反応混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド０．０２３ｍＬ(０．２３ｍｍｏｌ)を滴下し、０℃下で７時間撹拌した。反応混合物に対してリン酸緩衝液を加えて反応を停止し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離し、（−）−アフゼレキンのベンジル保護体（Ｖ−２ｂ）８９ｍｇ（収率９０％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １．６６（ｂｒ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，８．８Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，５．６Ｈｚ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）４．９９（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）７．０１−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，１７Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３３８０，３１５０，３０１０，２９００，１９５０，１８７０，１８００，１６１０，１５８０，１５１０，１４９０，１４５０，１４４５，１３７０，１２４０，１１５０，１１１５，１０４５ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２４ −７．１６（ｃ １．２８，ＣＨＣｌ_３）；
元素分析 計算値（Ｃ_３６Ｈ_３２Ｏ_５）：Ｃ，７９．３９；Ｈ，５．９２
実測値：Ｃ，７９．３８；Ｈ，６．００．

（−）−アフゼレキン（Ｖ−２ｃ）の合成

（−）−アフゼレキンのベンジル保護体（Ｖ−２ｂ）５５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．９ｍＬ、メタノール６．９ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム８２ｍｇを加え、水素雰囲気下室温にて撹拌した。１時間後、アルゴンガス雰囲気下にて、セライトろ過、及びゲルろ過カラムクロマトグラフィーＳｅｐｈａｄｅｘ（商標） ＬＨ−２０、溶出液：メタノール）に付した。得られた目的物の溶液を減圧濃縮し、（−）−アフゼレキン（Ｖ−２ｃ）２７ｍｇ（収率９８％）を無色粘状物質として得た

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３） δ ２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，８．４Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，５．２Ｈｚ），３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９７−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ，４Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３３２０，１６９０，１６１０，１５１０，１５１０，１４６０，１６００，１２３０，１１４０，１０９０ｃｍ^−１；
［α］_Ｄ ^２５ −１６．８（ｃ １．１９，アセトン）；
元素分析 計算値（Ｃ_１５Ｈ_１４Ｏ_５）：Ｃ，６５．６９；Ｈ，５．１５
実測値：Ｃ，６５．４７；Ｈ，５．３０．

Claims (5)

1. （１） 式（Ｉ）のフェノール化合物と、式（II）のアルコール化合物とを脱水縮合させて、式（III）のエポキシド化合物を得る工程と、
   

   

   （式中、Ｒは、各出現毎に、Ｈと、アリル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基とからなる群から選択され；ｎは０〜４の整数を示し；および、ｍは０〜５の整数を示す）
   （２） 式（III）のエポキシド化合物のエポキシ基を開環させて、式（IV）のヨウ素化合物を得る工程と、
   

   

   （式中、Ｒは、各出現毎に、Ｈと、アリル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基とからなる群から選択され；および、Ｑは、Ｈと、シリル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基とからなる群から選択される）
   （３） 式（IV）のヨウ素化合物を環化させて、式（Ｖ）のフラバン誘導体を得る工程と
   

   

   （式中、Ｒは、各出現毎に、Ｈと、アリル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基とからなる群から選択され；ｎは０〜４の整数を示し；ｍは０〜５の整数を示し；および、Ｑは、Ｈと、シリル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール基と、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリールアルキル基とからなる群から選択される）
   を含むことを特徴とするフラバン誘導体の製造方法。
2. １位が（Ｒ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、２位が（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。
3. １位が（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、２位が（Ｒ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。
4. ２位が（Ｒ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、３位が（Ｒ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。
5. ２位が（Ｓ）配置の式（II）のアルコール化合物を用い、３位が（Ｓ）配置の式（Ｖ）のフラバン誘導体を得ることを特徴とする請求項１に記載のフラバン誘導体の製造方法。