KR20140127417A - 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 보로네이트 에테르 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 고지혈 관련 질환의 치료 및 위험이 있는 환자에서 저밀도 지질단백(LDL: low density lipoprotein)의 수준을 낮춰주는데 유용한 스타틴 계열의 화합물 중, 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin Calcium) 또는 피타바스타틴 칼슘(Pitavastatin Calcium)을 제조하기 위한 중간체로서의 화학식 1 또는 화학식 2의 신규한 보로네이트 에테르 화합물을 제공하며 그리고 이의 제조하는 공정을 기존 특허방법에 비해 매우 용이하게 고순도의 스타틴 화합물을 제조 및 분리할 수 있으며, 대량생산에 유리한 방법으로 제공한다.
Description
본 발명은 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin Calcium) 또는 피타바스타틴(Pitavastin Calcium)을 제조하기 위한 중간체로서의 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기
스타틴 화합물로 분류되는 로슈바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴의 약물 등은 환자의 혈류에서 LDL의 수준을 감소시킬 수 약물로 알려져, 치료제로서 가장 효과적인 약물이다. 스타틴 화합물은 심혈관 질환에서 작용되는 기전은, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 효소의 (HMG-CoA) 환원효소를 억제하여 고지혈증 및 항콜레스테롤에 효과가 있는 유용한 약물로 알려져 있다.
스타틴 화합물 중 [(3R, 5S, 6-(E))-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-메틸(메틸술폰일) 아미노]- 5-피리미딘일]]-3,5-디히드록시-6-헵탄산 칼슘[제품명: 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin calcium)] 및 [(3R, 5S, 6-(E))-7-[2-싸이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀린일]]-3,5-디히드록시-6- 헵탄산 칼슘(제품명: 피타바스타틴 칼슘[(Pitavastin Calcium)]은 화학식 3 및 4로서, 메발로닉산과 헤테로 고리화합물이 하기의 구조과 같이 이중 결합이 입체이성질체 트랜스(trans)의 형태로 연결된, 즉 로슈바스타틴과 피타바스타틴은 각각 7번 위치의 탄소에 피리미딘 구조의 헤테로 화합물과 퀴놀린 헤테로 화합물이 3,5-디하이드록시-6-헵탄산과 이중 결합이 트랜스 구조로 연결된 화합물이다.
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 3의 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin calcium)및 화학식 4의 피타바스타틴 칼슘(Pitavastin Calcium)화합물은 과콜레스테롤혈증, 과지질단백질혈증의 혈류중의 높은 수준의 저밀도 지질단백(LDL: low density lipoprotein)로 인한 고지혈 관련 질환의 치료 및 예방에 사용되는 물질로 유럽특허 521,471호 및 제 304,063호에 기재되어 있다.
로슈바스타틴과 피타바스타틴 및 그 염의 제조에 관련하여 상기 문헌 외에도 많은 방법이 개시되어 있다. 로슈바스타틴 칼슘 및 중간체 화합물의 제조에 관련된 특허는 미국특허 제 5,260,440에 기재되어 있으며, 피타바스타틴 칼슘 및 중간체 화합물의 제조에 관련된 특허는 국제특허공개 1995/011898호 및 2007/132482호에 기재되어 있다.
상기의 문헌에 기재된 방법을 상세하게 설명하면 아래와 같다. 로슈바스타틴의 제조를 위한 중간단계는, tert-부틸 (3R, 5S)-3,5-이소프로필리덴- 3,5-디하이드록시-6-옥소헥산 에스테르 화합물과 피리미딘 구조의 한 면 측쇄가 디페닐포스핀 옥사이드 화합물 또는 트리페닐포스핀으로 이루어진 화합물과의 비티히(Wittig)반응을 통해 트랜스 구조의 이중결합을 도입하는 단계로 로슈바스타틴 에스테르 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하고 있다. 또한 피타바스타틴의 제조를 위한 중간단계는, 로슈바스타틴의 제조에서 동일하게 사용된 tert-부틸 (3R, 5S)-3,5-이소프로필리덴- 3,5-디하이드록시-6-옥소헥산 에스테르 화합물과 퀴놀린 구조의 한 면 측쇄가 디페닐포스핀 옥사이드 화합물 또는 트리페닐포스핀으로 이루어진 화합물과의 비티히(Wittig)반응을 통해 트랜스 구조의 이중결합을 도입하는 단계로 피타바스타틴의 에스테르 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하고 있다. 위에서 설명한 로슈바스타틴 에스테르 및 피타바스타틴 에스테르 화합물의 제조하는 합성반응을 도식화하면 반응도면 1과 반응도면 2로 표현될 수 있다.
반응도면 1.
반응도면 2.
또한 국제특허공개 2007/017117호에 피리미딘 포스포늄 염과 다른 종류의 알데히드를 이용한 비티히(Wittig)반응을 통해 트랜스 구조의 이중결합을 도입하여 로슈바스타틴의 제조 방법을 기재하고 있는 데, 반응 후 수소화 반응을 위하여 고가의 팔라듐(Pd) 또는 백금촉매(Pt)를 사용하는 방법으로 경제적인 면에서 좋은 방법이라 할 수 없으며, 반응식을 표현하면 반응도면 3으로 표현된다.
반응도면 3.
국제특허공개 2005/092867호에서는 피리미딘 포스포늄 염과 락톤 알데히드를 이용한 비티히(Wittig)반응을 통해 트랜스 구조의 이중결합을 도입하여 로슈바스타틴의 제조 방법을 기재하고 있는 데, 락톤 알데히드를 제조하기 위하여 여러 단계 반응을 진행해야 하는 번거로움이 있으며, 반응을 진행시 부반응이 발생하여 또한 수율이 매우 낮아 경제적 이점이 높지 않다. 구체적인 반응식은 반응도면 4로 표현된다.
반응도면 4.
비티히(Wittig)반응을 통해 트랜스 구조의 이중결합을 도입하는 방법 중 다른 방법은 알데히드와 포스핀 유도체의 교환해서 반응을 진행하는 제조 방법이 있다. 즉, 피리미딘 알데히드 유도체와 헥산 포스포늄 유도체를 반응하여 목적화합물을 제조하는 방법이 미국 등록특허 5,260,440호에 기재되어 있으며, 구체적인 반응식은 반응도면 5로 표현된다.
반응도면 5.
또한 상기의 방법과 비슷하게 (3R, 5S)-3,5- 디하이드록시-6-옥소헥산 유도체를 이용하는 방법이 국제특허공개 WO- 2002/098854호, 2003/070733호, 2006/067456호, 2006/125035호, 2007/000121호, 2008/130683호 및 2009/009153호 등에 기재되어 있지만, 수소화 반응시 고가의 원료를 사용하는 점, 여러 단계를 진행해야 하는 복잡한 점 및 어려운 공정을 완성하는 점 등으로 하는 부반응 및 고가의 물질을 사용하는 방법으로, 반응에 소요되는 원료의 수급이 원활하지 못하여 경제적인 면에서 이점이 높지 않다.
J. Org. Chem., 45, 384~389(1980),
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol 2, No 1, 35~48(1994)
따라서, 본 발명은 로슈바스타틴 및 피타바스타틴 등의 스타틴 화합물을 고순도로 매우 용이하게 제조할 수 있고, 대량생산에 유리한 방법으로 제조하기 위한 신규한 중간체, 그 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 스타틴 화합물 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기.
또한, 본 발명은 상기 R2가 탄소 3개 이상의 알킬기, 페닐에틸 또는 치환된 페닐에틸기이고, R1는 n-부틸기 또는 t-부틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ⅰ)화학식 12의 1,3-디올 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시켜 화학식 13을 제조하는 단계; ⅱ)화학식 13의 화합물을 유기용매에 용해한 후 무기염류가 용해된 수용액을 혼합하고 상전이 촉매제(Phase transfer catalyst) 존재하에서 반응시켜 염소기를 히드록시기로 전환하여 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계,; ⅲ)산화제 존재하에 화학식 14의 화합물을 산화반응시켜 화학식 5의 알데히드 화합물을 제조하는 단계 및; ⅳ)화학식 5의 알데히드 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 화합물과 비티히 반응시켜 각각 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물을 제조하는 단계를 포함한 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법을 제공한다(상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기).
또한, 본 발명은 상기 ⅱ)단계에서 유기용매와 수용액의 비율은 부피비로 1:1 내지 1:10 범위인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 상전이 촉매제가 테트라부틸암모니움 클로라이드, 테트라부틸암모니움 브로마이드 및 테트라부틸암모니움 히드록사이드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이고, 화학식 13의 화합물 대비 0.2~2.0당량의 비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 산화제가 피리디늄 클로로 크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 및 1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 R2가 탄소 3개 이상의 알킬기, 페닐에틸 또는 치환된 페닐에틸기이고, R1는 n-부틸기 또는 t-부틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 ⅰ)화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물을 유기용매에 용해한 후 유기용매 대비 부피비로 0.1~1.0배의 수용액을 혼합하고 보로네이트 에테르 화합물 대비 2.5~5.0 당량의 산화제 존재하에 가수분해하여 화학식 15 또는 화학식 16의 로슈바스타틴 또는 피타바스타틴을 제조하는 단계 및; ⅱ)로슈바스타틴 또는 피타바스타틴에 산 및 칼슘염기를 순차적으로 가하여 화학식 3의 로슈바스타틴 칼슘 또는 화학식 4의 피타바스타틴 칼슘을 제조하는 단계를 포함하는 스타틴 화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 산화제가 피리디늄 클로로 크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 및 1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 스타틴 화합물 제조방법을 제공한다.
본 발명은 고지혈 관련 질환의 치료 및 위험이 있는 환자에서 저밀도 지질단백(LDL: low density lipoprotein)의 수준을 낮춰주는데 유용한 스타틴 계열의 화합물 중, 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin Calcium) 또는 피타바스타틴 칼슘(Pitavastin Calcium)을 제조하기 위한 중간 단계의 신규한 보로네이트 에테르 화합물을 제공하며 그리고 이의 제조하는 공정을 기존에 비해 매우 용이하게 고순도의 스타틴 화합물을 제조 및 분리할 수 있으며, 대량생산에 유리한 방법으로 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin Calcium) 또는 피타바스타틴(Pitavastin Calcium)을 제조하기 위한 중간체로서의 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 신규한 보로네이트 에테르 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기.
상기 화학식 스타틴 중간체로서의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 ⅰ)화학식 12의 1,3-디올 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시켜 화학식 13을 제조하는 단계; ⅱ)화학식 13의 화합물을 유기용매에 용해한 후 무기염류가 용해된 수용액을 혼합하고 상전이 촉매제(Phase transfer catalyst) 존재하에서 반응시켜 염소기를 히드록시기로 전환하여 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계,; ⅲ)산화제 존재하에 화학식 14의 화합물을 산화반응시켜 화학식 5의 알데히드 화합물을 제조하는 단계 및; ⅳ)화학식 5의 알데히드 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 화합물과 비티히 반응시켜 각각 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다(상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기).
[화학식 12]
[화학식 8]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 5]
[화학식 1]
[화학식 6]
[화학식 2]
[화학식 7]
이를 정리하면 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기이다.
본 발명의 스타틴 화합물을 제조하기 위한 보로네이트 에테르 중간체를 제조하는 방법인 상기 반응식 1을 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[단계 1]
단계 1에서는 1,3-디올 화합물(12)과 보론산(8)을 반응시켜 이용하여 (E)-tert 부틸 2-[6-클로로-2-[1.3.2]- 디옥사보란- 4-일]아세테이트 (13)의 화합물을 제조하는 단계이다.
우선, 본 발명의 일실시예에서는 J. Org. Chem., 45, 384~389(1980), Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol 2, No 1, 35~48(1994)등에 기재된 방법을 참조하여 하기의 반응식 2와 같은 방법으로 다양한 보론산을 제조하였다. 본 발명의 실시예에서는 보론산을 제조하여 사용하였으나, 상업적으로 판매하는 것을 사용하여도 무방하다.
[반응식 2]
상기의 반응식에서 사용된 비닐유도체로는 아세틸렌, 스티렌유도체 등이며, 디브로모보란 디메틸설파이드를 1.0~1.1당량 사용하여 10~15시간 환류 반응 후 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 등의 적절한 유기용매를 사용하여 추출한 후 농축하여 다양한 종류의 반응식 2의 보론산 화합물(8)를 얻을 수 있다. 상기 보론산 화합물에서 상기 R2은 알콜보호기로서 추후 제거되는 화합물이기 때문에 특별히 제한되는 것은 아니고, 아래의 추가적인 반응 진행시 반응에 참여하지 않고 반응조건을 심하게 변경시키지 않으며 안정성이 우수한 것이면 족하다. 이러한 측면에서 상기 R2는 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체일 수 있으며, 바람직하게는 R2은 탄소 3개 이상의 알킬기, 페닐에틸 또는 치환된 페닐에틸기이다.
또한, 단계 1에 사용되는 1,3-디올 화합물(12)은 하기의 반응식 3에 의해서 제조하였다. 반응식 3의 화합물 4-클로로-3-히드록시부티릭에시드 에틸 에스테르(9)를 다양한 아세테이트(10)와 반응하여 β-케토에스테르(11)를 제조하였다. 아세테이트 화합물(10)을 -40~70℃에서 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸리튬 등의 염기와 테트라히드로퓨란에서 반응하여 음이온을 생성한 후 반응식 3의 화합물(9)과 반응하였다. 이 때 사용한 아세테이트(10)는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 등이다. 이 들 중 tert-부틸 아세테이트가 가장 바람직하다. β-케토에스테르(11)를 테트라히드로퓨란에서 용매하에서 소듐보로하이드라이드 등으로 환원 반응하여 1,3-디올 화합물(12)을 얻었다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서 아세테이트의 R1는 탄소 1개에서 4개의 알킬기인 것이 반응 중 안정성 면에서 바람직하다.
위 반응식 1에서 얻어진 화합물(8)인 보론산은 반응식 3의 1,3-디올 화합물(12)와 반응하여 반응식 4의 보로네이트 화합물(13)을 얻는다. 반응식 2의 보론산(8)는 반응식 3의 1,3-디올 화합물(12) 대비 1.5~2.5당량의 사용이 적절하나 바람직하게는 2.0당량이다. 반응에 사용할 수 있는 용매로는 디클로로메탄, 톨루엔 또는 자일렌이나 가능하나 톨루엔의 사용이 가장 바람직한다. 반응은 40~130℃에서 2~20시간 수행할 수 있으나 90~120℃에서 4~5시간 수행하는 것이 가장 바람직하다. 위의 과정을 도식화하면 반응식 4와 같다.
[반응식 4]
[단계 2 및 3]
단계 2 및 3에서는 화학식 5인 (E)-tert-부틸 2-[6-포밀-2-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트를 제조하는 단계이다. 우선, 단계 1에서 얻어진 (E)-tert-부틸 2-[6-클로로-2-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트 (13)을 잘 녹는 유기용매에 용해한 후 무기염기가 용해된 수용액을 상 전이 촉매제(Phase transfer catalyst) 조건하에서 반응하여 히드록시 1,3-디올 보로네이트 화합물(14)을 제조한다. 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 톨루엔을 사용하였으며, 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이 가능하며, 무기염기가 용해된 수용액을 제조한 후 혼합하여 상전이 촉매제(Phase transfer catalyst) 조건하에서 반응하였으며, 이 때 사용되는 수용액의 부피 비는 유기 용매 대비 1~10배를 유지하였으며, 바람직하게는 3배의 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 상전이 촉매제(Phase transfer catalyst)로는 테트라부틸암모니움 클로라이드, 테트라부틸암모니움 브로마이드 또는 테트라부틸암모니움 히드록사이드를 사용하였고 클로로 1,3-디올 보로네이트 화합물(13) 대비 0.2~2.0당량이 가능하나, 바람직하게는 0.5당량의 테트라부틸암모니움 히드록사이드를 사용하여 수행하는 것이 가장 바람직하다.
가수분해하여 얻어진 (E)-tert-부틸 2-[6-히드록시-2-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트 (14)를 유기용매에 용해하고 일반적인 산화제를 사용하여 산화반응을 진행하여 (E)-tert-부틸 2-[6-포밀-2-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트(5)를 용이하게 제조한다. 유기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 톨루엔이 가능하며, 디클로로메탄에서 가장 좋은 결과를 도출할 수 있으며, 산화제로는 특별히 제한되는 것은 아니고 일반적인 알콜을 알데히드로 전환할 수 있는 것이면 사용가능하며, 바람직한 산화제로는 피리디늄 클로로 크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 및 1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이 바람직하며, 더욱 바람직하게 피리디늄 디크로메이트가 바람직하다.
위의 과정을 도식화하면 반응식 5와 같다.
[반응식 5]
[단계 4]
단계 4에서는 (E)-tert-부틸 2-[6-포밀-2-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트의 알데히드(5) 부분과 포스포늄인 화합물(6)의 [[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응하여 로슈바스타틴을 제조하기 위한 중간체인 로슈바스타틴 보로네이트 화합물 (1)를 제조하는 단계이다.
[반응식 6]
또 다른 화합물인 피타바스타틴을 제조하기 위한 중간체의 제조 단계로, 화합물(5)의 (E)-tert-부틸 2- [6-포밀-2-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트와 화합물 (7)의 [[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐) 퀴놀린-3-일]메틸]트리페닐-포스포늄 브로마이드와 반응하여 하기 화합물 (2)의 구조를 갖는 보로네이트 화합물을 제조하는 단계이다.
[반응식 7]
알데히드는 포스포늄염 대비 1.1~2.5당량의 사용이 적절하나 바람직하게는 1.5당량이다. 반응에 사용할 수 있는 용매로는 테트라히드로푸란의 사용이 가장 바람직한다. 반응은 -60~-10℃에서 30분내지 3시간 수행할 수 있으나 -40~-30℃에서 10시간 수행하는 것이 가장 바람직하다. 반응에서 사용되는 염기로는 소듐 헥사메틸디실라자이드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드가 가능하나 리튬 헥사메틸디실라자이드의 사용하여 제조하는 것이 바람직하다.
로슈바스타틴의 중간체인 보로네이트 화합물(1)과 피타바스타틴의 중간체인 보로네이트 화합물(2)을 적절한 가수분해 반응을 통해서 고순도로 로슈바스타틴 중간체(15)및 피타바스타틴 중간체(16)를 제조하는 단계이다. 아세토니트릴 또는 메탄올에 제조단계 5의 보로네이트 화합물을 용해한 후 적절한 산화제, 바람직하기로는 과산화수소가 녹아있는 수용액과 혼합하여 반응을 완성할 수 있다. 가수분해 반응에서 유기 용매 대비 0.1~1.0배의 수용액을 사용하는 것이 가능하며, 0.2배의 수용액을 사용하여 가수분해하는 것이 가장 바람직하다. 또한 사용되는 산화제인 과산화수소는 보로네이트 화합물 대비 2.5~5.0 당량을 사용하여 가수분해 반응을 진행할 수 있으며, 3.0당량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 그리고 가수분해의 반응온도는 20~50℃에서 진행하는 것이 가능하며, 33~37℃에서 2~5시간 동안 반응하여 가수분해할 수 있다. 반응이 완료되면 희석된 염산을 이용하여 반응용액을 산성화 시킨 후 칼슘아세테이트 또는 칼슘히드록사이드를 가하여 목적하는 로슈바스타틴 칼슘(3)및 피타바스타틴 칼슘(4)을 고순도로 제조한다.
[반응식 8]
[반응식 9]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 본 발명의 실시예는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 페닐에틸보론산의 제조
3구 플라스크에 스티렌 12mL(104mmol)을 투입하고 1M 디클로로메탄 용액 상태인 디브로모보란 디메틸설파이드 104mL을 천천히 투입한 후 12시간 동안 환류반응을 진행하였다. 반응이 완료되면 100mL의 물을 가하여 10분간 교반한 후 에틸아세테이트 250mL를 가하여 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 처리한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물에 n-헵탄 200mLdmf 가하고 5~10℃에서 2시간 동안 교반하여 석출된 고체를 여과 후 건조하여 목적화합물 8.7gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.83(2H, t), 2.62(2H, t), 7.15~7.23(2H, m), 7.33~7.41(2H, m)
실시예 2: (S)-tert-부틸 6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥산오에트의 제조
3구 플라스크에 테트라히드로퓨란 200mL와 디이소프로필아민 19gr을 투입하고 -10℃ 로 냉각하였다. 134mL의 n-부틸리튬을 온도를 유지하면서 천천히 가한 후 30분간 교반하였다. 반응기 내부 온도를 -40~-30℃로 유지하고 tert-부틸아세테이트 36mL를 천천히 적가하고 반응용액의 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. (S)-에틸 4-클로로-3- 히드록시부탄에이트 10gr을 -40~-30℃에서 30분간 적가하여 30분간 교반한 후 반응 용액의 내부온도를 -20~-10℃로 자연적으로 승온한 다음 추가로 2시간 동안 교반하여 반응을 완성하였다. 반응이 완료되면 물 200mL을 30분간 적가하여 반응을 퀀칭(quenching)하고 반응 용액에 에틸아세테이트 300mL을 가한 다음 30분간 교반하여 제품을 추출하였으며, 추출, 분리하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 처리한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물 (12.3gr)을 얻었다. 얻어진 오일상의 유상물은 추가의 정제작업이 없이 다음 공정에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.40(9H, s), 2.47(2H, t), 3.65~3.70(1H, m), 3.76(2H, t), 4.8(2H, s)
실시예 3: (3R,5S)-tert-부틸 6-클로로-3,5-디하이드록시헥산오에이트의 제조
3구 플라스크에 질소조건 하에서 실시예 2의 화합물 (S)-tert-부틸 6-클로로-5- 히드록시-3-옥소헥산오에트를 테트라히드로퓨란 200mL에 희석한 후 내부온도를 -40~-30℃로 냉각한 다음 소듐보로하이드라드 4.8gr을 10회에 나누어 투입하였다. 소듐보로하이드라드 투입시 반응용액의 내부온도가 상승하기 때문에 온도를 유지하면서 투입을 하고 같은 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 아세톤 5mL을 추가한 후 30분간 교반하여 여분의 소듐보로하이드라드를 제거한 후 아세트산을 반응 용액에 투입하여 반응 용액의 pH를 5.0~6.0으로 유지하였다. pH 조정 후 물 100mL와 에틸아세테이트 200mL 가한 후 30분간 교반하여 유기층으로 제품을 추출, 분리하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 처리한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 조건 : 헵탄/에틸아세테이트 = 3/1)하여 오일상의 표제화합물 6.4gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.42(9H, s), 1.58~1.63(2H, m), 2.53(2H, d), 3.53~3.58(1H, m), 3.65~3.68(1H, m), 3.78(2H, m),
실시예 4: tert-부틸 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸)-2-펜에틸-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트의 제조
실시예 3의 화합물 (3R,5S)-tert-부틸 6-클로로-3,5-디하이드록시헥산오에이트 5.0gr을 50mL의 톨루엔에 희석한 후 페닐에틸보로닉 에시드 6.3gr을 투입한 다음 Dean-Stark 장치를 이용한 아조트로픽 증류를 5시간 진행하여 생성되는 물을 제거하였다. 반응이 완료되면 톨루엔을 감압 증류하여 제거한 후 오일상의 표제화합물 7.4gr을 얻었다. 얻어진 오일상의 유상물은 추가의 정제작업이 없이 다음 공정에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.02(2H, t) 1.42(9H, s), 1.54~1.61(2H, m), 2.48(2H, d), 2.62(2H, d), 3.53~3.58(1H, m), 3.56~3.61(1H, m), 3.74(2H, m), 7.14~7.20(2H, m), 7.30~7.37(3H, m)
실시예 5: tert-부틸 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸)-2-프로필-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트의 제조
실시예 3의 화합물 (3R,5S)-tert-부틸 6-클로로-3,5-디하이드록시헥산오에이트 5.0gr을 50mL의 톨루엔에 희석한 후 프로필보로닉 에시드 3.7gr을 투입한 다음 Dean-Stark 장치를 이용한 아조트로픽 증류를 5시간 진행하여 생성되는 물을 제거하였다. 반응이 완료되면 톨루엔을 감압 증류하여 제거한 후 오일상의 표제화합물 6.1gr을 얻었다. 얻어진 오일상의 유상물은 추가의 정제작업이 없이 다음 공정에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.71(2H, t), 0.99(3H, t) 1.38(9H, s), 1.42(2H, m), 1.55~1.60(2H, m), 2.50(2H, d), 3.58~3.60(1H, m), 3.65~3.68(1H, m), 3.88(2H, m),
실시예 6: tert-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2- 펜에틸 -[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트의 제조
3구 플라스크에 실시예 4의 화합물 tert--부틸 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸)-2-펜에틸- [1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트 6.0gr을 톨루엔 60mL에 용해한 후 수산화칼륨 1.6gr이 녹아있는 수용액 180mL을 반응용액에 혼합한다. 10분간 10~15℃에서 교반한 후 1M 테트라부틸암모니움 히드록사이드 8.5mL를 투입한 후 같은 온도에서 18시간 교반한다. 반응이 완료되면 아세트산을 반응 용액에 투입하여 반응 용액의 pH를 5.0~6.0으로 유지하였다. pH 조정 후 유기층을 분리한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 처리한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 조건 : 헵탄/에틸아세테이트 = 6/1)하여 오일상의 표제화합물 4.8gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.02(2H, t) 1.42(9H, s), 1.54~1.61(2H, m), 2.30(2H, d), 2.62(2H, t), 3.30~3.33(1H, m), 3.56~3.61(1H, m), 3.84(2H, m), 7.16~7.20(2H, m), 7.30~7.33(3H, m)
실시예 7: tert-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-프로필-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트의 제조
3구 플라스크에 실시예 5의 화합물 tert--부틸 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸)-2-프로필- [1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트 4.0gr을 톨루엔 40mL에 용해한 후 수산화칼륨 1.3gr이 녹아있는 수용액 120mL을 반응용액에 혼합한다. 10분간 10~15℃에서 교반한 후 1M 테트라부틸암모니움 히드록사이드 7.0mL를 투입한 후 같은 온도에서 24시간 교반한다. 반응이 완료되면 아세트산을 반응 용액에 투입하여 반응 용액의 pH를 5.0~6.0으로 유지하였다. pH 조정 후 유기층을 분리한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 처리한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 조건 : 헵탄/에틸아세테이트 = 6/1)하여 오일상의 표제화합물 2.4gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.71(2H, t), 0.96(3H, t) 1.38(9H, s), 1.40(2H, m), 1.55~1.60(2H, m), 2.38(2H, d), 3.30~3.36(1H, m), 3.67~3.69(1H, m), 3.83(2H, m)
실시예 8: tert-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2- 펜에틸 -[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트의 제조
3구 플라스크에 질소조건 하에서 실시예 6의 화합물 tert-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-펜에틸-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트 4.5gr을 디클로로메탄 100mL에 용해한 후 20~25℃에서 피리디늄 디크로메이트 7.6gr을 투입한다. 투입이 완료되면 24시간 동안 교반하여 산화반응을 진행하였다. 반응이 완료되면 반응 용액을 여과하여 산화제를 제거한 후 여액에 포화 탄산나트륨200mL를 투입한 후 30분간 교반한다. 유기층을 분리한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘 및 활성탄을 투입하여 건조 및 탈색 작업을 진행한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 조건 : 헵탄/에틸아세테이트 = 10/1)하여 오일상의 표제화합물 3.6gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.90(2H, t) 1.40(9H, s), 1.81~1.90(2H, m), 2.35(2H, d), 2.60(2H, t), 3.81~3.88(1H, m), 3.95~4.01(1H, m), 7.12~7.20(2H, m), 7.30~7.38(3H, m), 9.65(1H, s)
실시예 9: tert-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2-프로필-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트의 제조
3구 플라스크에 질소조건 하에서 실시예 7의 화합물 tert-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-프로필-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트 2.1gr을 디클로로메탄 60mL에 용해한 후 20~25℃에서 피리디니움 디크로메이트 4.4gr을 투입한다. 투입이 완료되면 24시간 동안 교반하여 산화반응을 진행하였다. 반응이 완료되면 반응 용액을 여과하여 산화제를 제거한 후 여액에 포화 탄산나트륨 120mL를 투입한 후 30분간 교반한다. 유기층을 분리한 후 유기층을 무수 황산 마그네슘 및 활성탄을 투입하여 건조 및 탈색 작업을 진행한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 조건 : 헵탄/에틸아세테이트 = 8/1)하여 오일상의 표제화합물 1.5gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.65(2H, t), 0.99(3H, t) 1.32(9H, s), 1.40(2H, m), 1.84~1.90(2H, m), 2.34(2H, d), 3.83~3.89(1H, m), 4.01~4.08(1H, m), 9.72(1H, s)
실시예 10: tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-[(E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸- 술폰아미도)- 피리미딘- 5-일]비닐]-2-펜에틸-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트의 제조
3구 플라스크에 질소조건 하에서 [[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-메틸술폰아미도)피리미딘-5-일]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드 3.0gr를 테트라히드로퓨란 150mL에 용해한 후 -35~-30℃로 냉각하였다. 냉각한 반응용액에 2M 리튬 헥사메틸디실라자이드 2.9mL을 천천히 투입한다. 투입이 완료되면 같은 온도에서 30분간 교반한 후 내부온도가 -45~-40℃인 상태로 추가 냉각을 진행하고 실시예 8에서 제조한 tert-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2-펜에틸-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트 2.2gr을 30분 동안 서서히 투입한다. 투입이 완료되면 -35~-30℃를 유지하면서 10시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 반응 용액을 차가운 물중탕을 사용하여 서서히 승온하도록 방치한 후 10~15℃에 이르면 아세트산을 반응 용액에 투입하여 반응 용액의 pH를 5.0~6.0으로 유지하였다. pH 조정이 완료되면 반응용액에 물 100mL와 에틸 아세테이트 50mL을 투입하여 30분 교반한 후 유기층을 분리한 후 유기층을 포화 소금물 200mL로 세척하였다. 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 처리하고 용액을 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 조건 : 헵탄/에틸아세테이트 = 2/1)하여 표제화합물 2.5gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.90(2H, t) 1.28(6H, d), 1.46(9H, s), 1.54~1.64(2H, m), 2.35(2H, d), 2.60(2H, t), 3.35(1H, m), 3.50(3H, s), 3.54(3H, s), 3.82~3.83(1H, m), 3.95~4.00(1H, m), 5.65(1H, d), 6.61(1H, d), 7.12~7.30(4H, m), 7.30~7.38(3H, m), 7.69~7.81(2H, m)
실시예 11: tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-[(E)-2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸- 술폰아미도)-피리미딘- 5-일]비닐]-2-프로필-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트의 제조
실시예 9 화합물 tert-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2-프로필-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트와 [4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일]메틸]트리페닐- 포스포늄 브로마이드를 이용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.78(2H, t), 1.03(3H, t) 1.28(6H, d), 1.40(2H, m), 1.46(9H, s), 1.51~1.60(2H, m), 2.37(2H, d), 2.58(2H, t), 3.38(1H, m), 3.52(3H, s), 3.54(3H, s), 3.83~3.93(1H, m), 3.95~4.00(1H, m), 5.66(1H, d), 6.65(1H, d), 7.10~7.33(2H, m), 7.71~7.85(2H, m),
실시예12: tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-[(E)-2-[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]비닐]-2- 펜에틸-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트의 제조
3구 플라스크에 질소조건 하에서 [[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]- 메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드 3.5gr를 테트라히드로퓨란 100mL에 용해한 후 -40~-35℃로 냉각하였다. 냉각한 반응용액에 2M 리튬 헥사메틸디실라자이드 3.8mL을 천천히 투입한다. 투입이 완료되면 같은 온도에서 30분간 교반한 후 내부온도가 -45~-40℃인 상태로 추가 냉각을 진행하고 실시예 8에서 제조한 tert-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2-펜에틸- [1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트 2.3gr을 30분 동안 서서히 투입한다. 투입이 완료되면 -35~-30℃를 유지하면서 10시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 반응 용액을 차가운 물중탕을 사용하여 서서히 승온하도록 방치한 후 10~15℃에 이르면 아세트산을 반응 용액에 투입하여 반응 용액의 pH를 5.0~6.0으로 유지하였다. pH 조정이 완료되면 반응용액에 물 150mL와 에틸 아세테이트 80mL을 투입하여 30분 교반한 후 유기층을 분리한 후 유기층을 포화 소금물 100mL로 세척하였다. 유기층을 분리한 후 무수 황산 마그네슘으로 처리하고 용액을 여과, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 조건 : 헵탄/에틸아세테이트 = 5/1)하여 표제화합물 4.1gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.88(2H, t), 1.05~1.10(4H, m) 1.41(9H, s), 1.48~1.53(1H, m) 1.71~1.80(2H, m), 2.41(2H, d), 2.51(2H, t), 3.79~3.91(1H, m), 3.95~4.06(1H, m), 6.11(1H, d), 6.57(1H, d), 7.12~7.29(4H, m), 7.30~7.45(6H, m), 7.61~7.80(2H, m), 7.97(1H, m)
실시예13: tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-[(E)-2-[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]비닐]- 2-프로필- [1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트의 제조
실시예 9 화합물 tert-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2-프로필-[1,3,2]-디옥사보란-4-일)아세테이트와 [2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드를 이용하여 실시예 12과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.73(2H, t), 0.99(3H, t) 1.21~40(6H, m), 1.44(9H, s), 1.47~1.53(2H, m) 1.55~1.60(1H, m), 2.48(2H, d), 2.55(2H, t), 3.82~3.99(2H, m), 6.22(1H, d), 6.65(1H, d), 7.12(2H, d), 7.25~7.38(3H, m), 7.67~7.81(2H, m), 7.97(1H, m)
실시예 14: tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)- 피리미딘- 5-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔오에이트의 제조
반응기에 메탄올 60mL과 아세톤8.4mL을 투입한다. 실시예 11에서 제조한 화합물 (E)-tert-부틸 2-[6-[2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)-피리미딘-5-일]비닐]-2-펜에틸-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트 8.0gr을 투입하여 용해한다. 반응액의 온도를 25~30℃로 유지한 후 30% H2O2 13.9 mL를 15~20℃에서 30분간 적가하고 투입이 완료되면 25~30℃에서 5시간 반응을 진행한 다음 반응을 HPLC 측정하여 반응이 완료되면 반응기에 아세토니트릴 81mL를 투입한 후 33~37 ℃로 가온하여 10분간 교반한다. 반응기에 물 70mL를 15분 동안 투입한 후 10 분을 교반하고 추가로 물 70mL를 33-37 ℃에서 60분간 투입한다. 결정이 형성되면 33-37 ℃에서 30분간 교반한 후 결정이 형성된 반응 용액을 10~20 ℃로 냉각하여 추가로 60분간 교반한 후 여과한다. 여과물을 취하여 내부온도 55~60 ℃로 진공 진행하여 표제화합물 5.6gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.28(6H, d), 1.43(9H, s), 1.55~1.64(2H, m), 2.35(2H, d), 3.22~3.29(1H, m), 3.50(3H, s), 3.59(3H, s), 3.82~3.88(1H, m), 3.90~4.01(1H, m), 5.56(1H, d), 6.61(1H, d), 7.12~7.33(2H, m), 7.64~7.80(2H, m)
실시예 15: tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)- 피리미딘- 5-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔오에이트의 제조
반응기에 메탄올 54mL과 아세톤8mL을 투입한다. 실시예 11에서 제조한 화합물 (E)-tert-부틸 2-[6-[2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일]비닐]-2-프로필- [1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트 6.5gr을 투입하여 용해한다. 반응액의 온도를 25~30℃로 유지한 후 30% H2O2 13.0 mL를 15~20℃에서 30분간 적가하고 투입이 완료되면 25~30℃에서 5시간 반응을 진행한 다음 반응을 HPLC 측정하여 반응이 완료되면 반응기에 아세토니트릴 72mL를 투입한 후 33~37 ℃로 가온하여 10분간 교반한다. 반응기에 물 63mL를 15분 동안 투입한 후 10 분을 교반하고 추가로 물 63mL를 33-37 ℃에서 60분간 투입한다. 결정이 형성되면 33-37 ℃에서 30분간 교반한 후 결정이 형성된 반응 용액을 10~20 ℃로 냉각하여 추가로 60분간 교반한 후 여과한다. 여과물을 취하여 내부온도 55~60 ℃로 진공 진행하여 표제화합물 4.2gr을 수득하였다.
실시예 16: tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]- 3,5-디히드록시헵트-6-엔오에이트의 제조
반응기에 메탄올 72mL 을 투입한 후 실시예 12에서 제조한 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-[(E)-2-[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]비닐]-2-펜에틸-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트 7.2gr을 투입하여 용해한다. 반응액의 온도를 25~30℃로 유지한 후 30% H2O2 14.0 mL를 15~20℃에서 30분간 적가하고 투입이 완료되면 25~30℃에서 7시간 반응을 진행한 다음 반응을 HPLC 측정하여 반응이 완료되면 반응기에 아세토니트릴 90mL를 투입한 후 33~37 ℃로 가온하여 10분간 교반한다. 반응기에 물 90mL를 15분 동안 투입한 후 10 분을 교반하고 추가로 물 90mL를 33-37 ℃에서 60분간 투입한다. 결정이 형성되면 33-37 ℃에서 30분간 교반한 후 결정이 형성된 반응 용액을 10~20 ℃로 냉각하여 추가로 60분간 교반한 후 여과한다. 여과물을 취하여 내부온도 55~60 ℃로 진공 진행하여 표제화합물 5.1gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.99~1.24(4H, m), 1.48(9H, s), 1.55~1.70(3H, m), 2.41(2H, d), 3.82~4.01(4H, m), 5.68(1H, dd), 6.65(1H, d), 7.18(2H, d), 7.29~7.43(3H, m), 7.65~7.81(2H, m), 7.97(1H, m)
실시예 17: tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]- 3,5-디히드록시헵트- 6-엔오에이트의 제조
실시예 13 화합물 tert-부틸 2-[(4R,6S)-6-[(E)-2-[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린- 3-일]비닐]-2-프로필-[1.3.2]-디옥사보란-4-일]아세테이트를 이용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 18: 로슈바스타틴 칼슘(화학식 3)의 제조
반응기에 아세토니트릴 50mL 을 투입한 후 실시예 14에서 제조한 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)-피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔오에이트 6.0gr을 투입하여 용해한다. 반응액의 온도를 28~33℃로 유지한 후 2N 수산화나트륨 수용액 12.8mL를 28~33℃에서 10분간 적가하고 투입이 완료되면 28~33℃에서 3.5시간 반응을 진행한 다음 반응을 HPLC 측정하여 반응이 완료되면 반응기에 물 80mL 및 에틸 아세테이트 50mL를 투입한 후 28~33℃에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 정치, 분리한 후 수용액 층을 여과하여 불용물을 제거한다. 여과한 수용액 층에 칼슘아세테이트 일수화물 1.13gr을 물 20mL에 용해한 용액을 20분간 적가한 후 20시간 교반하였다. 형성된 결정을 여과한 후 물로 세척한 후 내부온도 50~55 ℃로 진공 진행하여 표제화합물 4.3gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 1.25(6H, d), 1.45~1.64(2H, m), 2.31~2.42(2H, m), 2.55(1H, d), 3.22~3.29(1H, m), 3.50(3H, s), 3.58(3H, s), 3.82~3.93(1H, m), 4.07~4.19(1H, m), 5.54(1H, d), 6.62(1H, d), 7.12~7.21(2H, m), 7.68~7.80(2H, m)
실시예 19: 피타바스타틴 칼슘(화학식 4)의 제조
반응기에 아세토니트릴 35mL 을 투입한 후 실시예 16에서 제조한 tert-부틸 (3R,5S,6E)-7-[2-씨클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시헵트-6-엔오에이트 4.5gr을 투입하여 용해한다. 반응액의 온도를 28~33℃로 유지한 후 2N 수산화나트륨 수용액 5.0mL를 28~33℃에서 10분간 적가하고 투입이 완료되면 28~33℃에서 5.0시간 반응을 진행한 다음 반응을 HPLC 측정하여 반응이 완료되면 반응기에 물 90mL 및 에틸 아세테이트 60mL를 투입한 후 28~33℃에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 정치, 분리한 후 수용액 층을 여과하여 불용물을 제거한다. 여과한 수용액 층에 칼슘아세테이트 일수화물 0.96gr을 물 20mL에 용해한 용액을 20분간 적가한 후 20시간 교반하였다. 형성된 결정을 여과한 후 물로 세척한 후 내부온도 50~55 ℃로 진공 진행하여 표제화합물 3.1gr을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.99~1.24(4H, m), 1.75~2.05(3H, m), 2.56(2H, d), 3.62~4.12(2H, m), 5.68(1H, dd), 6.64(1H, d), 7.11(2H, d), 7.21~7.43(3H, m), 7.69~7.85(2H, m), 7.92(1H, m)
앞에서 설명된 본 발명의 일실시예는 본 발명의 기술적 사상을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 기재된 사항에 의하여만 제한되고, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 다양한 형태로 개량 변경하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 개량 및 변경은 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것인 한 본 발명의 보호범위에 속하게 될 것이다.
Claims (9)
- 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기. - 제1항에 있어서,
R2은 탄소 3개 이상의 알킬기, 페닐에틸 또는 치환된 페닐에틸기이고, R1는 n-부틸기 또는 t-부틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물. - ⅰ)화학식 12의 1,3-디올 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시켜 화학식 13을 제조하는 단계;
[화학식 12]
[화학식 8]
[화학식 13]
ⅱ)화학식 13의 화합물을 유기용매에 용해한 후 무기염류가 용해된 수용액을 혼합하고 상전이 촉매제(Phase transfer catalyst) 존재하에서 반응시켜 염소기를 히드록시기로 전환하는 단계,;
ⅲ)산화제 존재하에 산화반응시켜 화학식 5의 알데히드 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 5]
ⅳ)화학식 5의 알데히드 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 화합물과 비티히 반응시켜 각각 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물을 제조하는 단계를 포함한 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법
[화학식 1]
[화학식 6]
[화학식 2]
[화학식 7]
상기 화학식 중 R2은 탄소수 3개 이상의 알킬, 알켄, 알킨, 아릴 또는 이들 탄화수소 중 하나 이상의 수소가 할로겐 또는 니트로기로 치환된 치환체이고, R1는 탄소수 1개에서 4개의 알킬기. - 제3항에 있어서,
상기 ⅱ)단계에서 유기용매와 수용액의 비율은 부피비로 1:1 내지 1:10 범위인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법. - 제3항에 있어서,
상기 상전이 촉매제는 테트라부틸암모니움 클로라이드, 테트라부틸암모니움 브로마이드 및 테트라부틸암모니움 히드록사이드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이고, 화학식 13의 화합물 대비 0.2~2.0당량의 비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법. - 제3항에 있어서,
상기 산화제는 피리디늄 클로로 크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 및 1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법. - 제3항에 있어서,
상기 R2은 탄소 3개 이상의 알킬기, 페닐에틸 또는 치환된 페닐에틸기이고, R1는 탄소 1개에서 4개의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물 제조방법. - ⅰ)화학식 1 또는 화학식 2의 보로네이트 에테르 화합물을 유기용매에 용해한 후 유기용매 대비 부피비로 0.1~1.0배의 수용액을 혼합하고 보로네이트 에테르 화합물 대비 2.5~5.0 당량의 산화제 존재하에 가수분해하여 화학식 15 또는 화학식 16의 로슈바스타틴 또는 피타바스타틴을 제조하는 단계 및;
ⅱ)로슈바스타틴 또는 피타바스타틴에 산 및 칼슘염기를 순차적으로 가하여 화학식 3의 로슈바스타틴 칼슘 또는 화학식 4의 피타바스타틴 칼슘을 제조하는 단계를 포함하는 스타틴 화합물 제조방법.
[화학식 3]
[화학식 15]
[화학식 4]
[화학식 16]
- 제8항에 있어서,
상기 산화제는 피리디늄 클로로 크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 및 1-옥실-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 스타틴 화합물 제조방법.
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2013
- 2013-04-24 KR KR1020130045392A patent/KR101528359B1/ko active IP Right Grant
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN114436834A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-05-06 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种利用连续流微通道反应器合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法 |
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