JP4927537B2 - ピラゾール縮合環誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
(1)ハロゲン化反応の工程において、反応後カラムクロマトグラフィーによる精製を用いている。
(2)ハロゲン化反応の工程において、ハロゲン化試薬として工業的な製造にあまり適していない1,2−ジヨードエタンを用いている。
(3)ハロゲン化反応の工程において、1,2−ジヨードエタンを用いたピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体のヨウ素化反応では収率が60〜70%である例が多く、収率的に満足できるものではない(特許文献2参照)
(4)ピラゾール縮合環誘導体(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン環など)へのアミノ基導入の工程において、ニトロ化反応の後の還元反応−アルキル化反応、またはカルボン酸誘導体からのCrutius反応を用いているが、これらの反応は収率が悪く反応工程も長い。またこれらの反応の中間体である3−アミノピラゾピリジン体は不安定であるため、工業的合成法の中間体として適していない。
上記の点を総合して、前記公報に記載の製造方法は工業的な製造方法として満足行くものではない。
ペンタフルオロヨードベンゼンは公知化合物であるが、ヨウ素化反応における試薬として用いた例はない。また、ピラゾール縮合環誘導体(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体など)のヨウ素化反応では、上記のようにn−ブチルリチウムおよび1,2−ジヨードエタンを使った報告がある(特許文献1参照、特許文献2参照)。
銅触媒を用いたアリールハライドをアミド化する反応に関してはBuchwald等が報告している(非特許文献1参照)。しかし、ピラゾロ[1,5−a]ピリジンなどの二環へテロ芳香族化合物へのカップリング反応によるアミド化反応は知られていない。
式
R5は水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。
R1は式−R10−R11(式中、R10は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する;R11はメチル基またはエチル基を意味する。)で表わされる基またはメトキシメチル基を意味する。
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、t−ブトキシカルボニル基または式−X21−X31(式中、X21はメチレン基またはカルボニル基を意味する;X31はC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。)で表わされる基を意味する。)で表わされる化合物(I)と有機金属試薬とを反応させた後、ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする、式
〔2〕
有機金属試薬がn−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルマグネシウムブロマイドまたはイソプロピルマグネシウムブロマイドである前記〔1〕記載の製造方法。
ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させた後、ヨウ素を加えることを特徴とする前記〔1〕または〔2〕記載の製造方法。
〔3.1〕
式(I)で表わされる化合物と有機金属試薬との反応を−40℃以下(より好適には−40〜−75℃)で行う前記〔2〕、〔3〕または〔4〕いずれか1記載の製造方法。
〔3.2〕
式(I)で表わされる化合物の量に対して、有機金属試薬を1〜2倍モルの量(より好適には1.4〜1.6倍モルの量)を用いる前記〔1〕、〔2〕、〔3〕または〔3.1〕いずれか1記載の製造方法。
式(I)で表わされる化合物とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応を−30℃以下(より好適には−30〜−75℃)で行う前記〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔3.1〕または〔3.2〕いずれか1記載の製造方法。
〔3.4〕
式(I)で表わされる化合物の量に対して、ペンタフルオロヨードベンゼンを1〜2倍モルの量(より好適には1.4〜1.6倍モルの量)を用いる前記〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔3.1〕、〔3.2〕または〔3.3〕いずれか1記載の製造方法。
〔3.5〕
ペンタフルオロヨードベンゼンの量に対して、ヨウ素を1〜2倍モルの量(より好適には1.4〜1.6倍モルの量)を用いる〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔3.1〕、〔3.2〕、〔3.3〕または〔3.4〕いずれか1記載の製造方法
〔4〕
金属触媒(銅触媒またはパラジウム触媒など)、リン酸塩およびアミン化合物存在下、式
〔5〕
金属触媒がヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酢酸銅(I)、 酢酸銅(II)または酸化銅である前記〔4〕記載の製造方法。
〔6〕
リン酸塩がリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三リチウム、リン酸水素二リチウムもしくはリン酸マグネシウムまたはそれらの水和物である前記〔4〕または〔5〕記載の製造方法。
アミン化合物が1,2−シクロヘキサンジアミン、N,N'−ジメチルエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンまたはフェナンスロリンである前記〔4〕〜〔6〕いずれか1記載の製造方法。
〔7.1〕
式(III)で表わされる化合物と式(IV)で表わされる化合物との反応を50〜200℃(より好適には90〜150℃)で行う前記〔4〕、〔5〕、〔6〕または〔7〕いずれか1記載の製造方法。
〔7.2〕
式(III)で表わされる化合物の量に対して、銅触媒を0.001〜1.0倍モルの量(より好適には0.18〜0.22倍モルの量)を用いる前記〔4〕、〔5〕、〔6〕、〔7〕または〔7.1〕いずれか1記載の製造方法。
〔7.3〕
式(III)で表わされる化合物の量に対して、式(IV)で表わされる化合物を1.0〜3.0倍モルの量(より好適には1.0〜1.5倍モルの量)を用いる前記〔4〕、〔5〕、〔6〕、〔7〕、〔7.1〕または〔7.2〕いずれか1記載の製造方法。
〔7.4〕
式(III)で表わされる化合物の量に対して、リン酸塩を1.0〜5.0倍モルの量(より好適には1.8〜2.2倍モルの量)を用いる前記〔4〕、〔5〕、〔6〕、〔7〕、〔7.1〕、〔7.2〕または〔7.3〕いずれか1記載の製造方法。
〔7.5〕
式(III)で表わされる化合物の量に対して、アミン化合物を0.001〜1.0倍モルの量(より好適には0.38〜0.42倍モルの量)を用いる前記〔4〕、〔5〕、〔6〕、〔7〕、〔7.1〕、〔7.2〕、〔7.3〕または〔7.4〕いずれか1記載の製造方法。
〔8〕
式
〔9〕
式
2.工業的な製造において取扱いやすく、収率も優れたペンタフロオロヨードベンゼンを用いたピラゾール縮合環誘導体(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体など)のヨウ素化反応を見出した。
3.また、反応の後のヨウ素を使用した処理により、試薬として用いたペンタフロオロヨードベンゼンを再度回収できる方法を見いだした。
4.アミド化カップリング反応を用いたピラゾール縮合環誘導体(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体など)への窒素置換基導入方法を新たに見出した。
すなわち、CRF受容体拮抗作用を有するピラゾール縮合環誘導体(前記7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体など)の合成中間体として有用な、(1)ピラゾール縮合環誘導体(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体など)の製造方法および(2)ピラゾール縮合環誘導体(7−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体など)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供することができた。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また、化合物は塩を形成してもよく、その無水物、水和物または溶媒和物もすべて本発明に含まれる。さらに、特に明示しない限り、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。
Z1およびZ2は、それぞれ独立してメチン基または窒素原子を意味するが、好ましくはZ1およびZ2がメチン基を意味するか、またはZ1およびZ2のいずれか一方がメチン基を意味し、かつ、もう一方が窒素原子を意味し、より好ましくはZ1およびZ2がメチン基を意味するか、またはZ1が窒素原子を意味し、かつ、Z2がメチン基を意味し、さらに好ましくはZ1およびZ2がメチン基を意味する。
R5は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味するが、好ましくは水素原子である。
R1は、式−R10−R11(式中、R10は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する;R11はメチル基またはエチル基を意味する。)で表わされる基またはメトキシメチル基を意味するが、好ましい例としてはメチル基、エチル基、メトキシ基、メチルチオ基、エトキシ基またはメトキシメチル基であり、より好ましくはエチル基、メトキシ基またはメチルチオ基であり、さらに好ましくはエチル基である。
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、t−ブトキシカルボニル基または式−X21−X31(式中、X21はメチレン基またはカルボニル基を意味する;X31はC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。)で表わされる基を意味する。
好ましくは、R2およびR3は、それぞれ独立してn−プロピル基、n−ブチル基、(シクロブチル)メチル基、シクロプロピルメチル基、(テトラヒドロピラニル)メチル基、(テトラヒドロフラニル)メチル基である。より好ましくは、R2およびR3は、それぞれ独立してシクロプロピルメチル基、(4−テトラヒドロピラニル)メチル基、(3−テトラヒドロフラニル)メチル基または(2−テトラヒドロフラニル)メチル基である。さらに好ましくは、R2がシクロプロピルメチル基または(4−テトラヒドロピラニル)メチル基であり、もっとも好ましくはR2がシクロプロピルメチル基であり、かつR3が(4−テトラヒドロピラニル)メチル基を意味する。
Xは、脱離基を意味する。有機化学反応において用いられる脱離基であれば特に限定されないが、Xとして、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子または1〜5個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基であり、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、さらに好ましくはヨウ素原子である。
R20およびR30はそれぞれ独立して、水素原子または式−X22−X32(式中、X22はメチレン基またはカルボニル基を意味する;X32はC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。)で表わされる基を意味する。
好ましくはR20が水素原子であり、かつ、R30が式−X42−X32(式中、X42はカルボニル基を意味する;X32はC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。)で表わされる基であり、より好ましくはR20が水素原子であり、かつ、R30が4−テトラハイドロピラニルカルボニル基である。
[R4の意義]
R4は、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または式
(R41、R42、およびR43の好ましい例としては、R40、R41およびR42のうち2つはメトキシ基を意味し、より好ましくはR40およびR42がメトキシ基を意味する。)
好ましくはR4は水素原子である。
「ピペラジニル基」とは、ピペラジンから任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば1−ピペラジニル基、2−ピペラジニル基、3−ピペラジニル基または4−ピペラジニル基を意味する。
「ピペリジル基」とは、ピペリジンから任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば1−ピペリジル基、2−ピペリジル基、3−ピペリジル基または4−ピペリジル基を意味する。
「モルホリニル基」とは、モルホリンから任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば2−モルホリニル基、3−モルホリニル基または4−モルホリニル基を意味する。
「テトラヒドロフラン−イル基」とは、テトラヒドロフランから任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えばテトラヒドロフラン−2−イル基、またはテトラヒドロフラン−3−イル基を意味し、好ましくは式
(4−テトラヒドロピラニル)メチル基とは前記テトラヒドロピラン−4−イル基で置換されたメチル基を意味する。
(3−テトラヒドロフラニル)メチル基とは前記テトラヒドロフラン−3−イル基で置換されたメチル基を意味する。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の化合物(II)の塩の好ましい例としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、または臭化水素酸との塩が挙げられ、より好ましい例としては、塩酸塩またはp−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
下記各式中、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R20、R30およびXは、前記Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R20、R30およびXとそれぞれ同意義である。
〔工程1A〕
有機金属試薬による化合物(I)のアニオン化反応、およびアニオン化した化合物(I)とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応は0℃(反応容器中の内温)以下で行うが、好適にはドライアイス−エタノール浴等を用い−30℃以下(反応容器中の内温)で反応を行うことができ、より好適には−30〜−75℃で反応を行うことができ、さらに好適には−40〜−75℃で反応を行うことができる。
上記有機金属試薬とは有機リチウム化合物(n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなど)、有機マグネシウム化合物(ブチルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイドなど)、有機アルカリ土類金属化合物などを意味するが、有機金属試薬の好適な例としては有機リチウム化合物をあげることができ、より好適な例としては、n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムをあげることができ、さらに好適な例としてはn−ブチルリチウムをあげることができる。
上記有機金属試薬は、化合物(I)に対して1.0〜2.0倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には1.4〜1.6倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には1.5倍モルの量を用いて行うことができる。
上記有機金属試薬による化合物(I)のアニオン化反応の反応時間は特に制限されないが、試薬を加えた後、上記反応温度にて30分〜2時間撹拌を行うことが好ましく、約1時間撹拌を行うことがより好ましい。
ペンタフルオロヨードベンゼンは、化合物(I)に対して1.0〜2.0倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には1.4〜1.6倍モルの量を用いて行うことができ、好適には1.5倍モルの量を用いて行うことができる。
アニオン化した化合物(I)とペンタフルオロヨードベンゼンとの反応時間は特に制限されないが、試薬を加えた後、上記反応温度で30分〜2時間撹拌を行うことが好ましく、約1時間撹拌を行うことがより好ましい。
ヨウ素を加える場合、その後、(2)水およびテトラハイドロフラン、チオ硫酸ナトリウム水溶液等を加える。ヨウ素は、ペンタフルオロヨードベンゼンに対して1.0〜2.0倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には1.4〜1.6倍モルの量を用いて行うことができ、好適には1.5倍モルの量を用いて行うことができる。
〔工程2A〕
工程2Aの反応、処理、精製等の条件について説明するが、具体例としては下記製造例7を参照して、反応を行うことができる。
化合物(II)は、WO02/088121、WO03/078435、WO00/59908、WO00/59907などの記載の方法により製造することができる。
次いで、当該混合物をさらに1〜10時間(好適には1〜3時間)撹拌し、当該混合物中の析出物を濾取する。濾取した析出物は適宜、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ヘプタン、ヘキサンまたは水等で洗浄し、目的とする化合物(IIb)を得ることができる。
化合物(IIb)は必要に応じて(50℃減圧などの条件において)乾燥することができる。
塩化水素の溶液とは、濃塩酸、希塩酸、塩酸酢酸エチル溶液、塩酸メタノール溶液等をあげることができる。
〔工程3A〕
パラジウム触媒としては、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3などカップリング反応に用いられる触媒であれば特に制限されない。
銅触媒は、化合物(III)に対して0.001〜1.0倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には0.15〜0.25倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には0.2倍モルの量を用いて行うことができる。
リン酸塩は、化合物(III)に対して1.0〜5.0倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には1.5〜2.5倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には2.0倍モルの量を用いて行うことができる。リン酸塩のかわりに炭酸塩を用いる場合の炭酸塩の用いる量は、リン酸塩と同様である。
アミン化合物は、化合物(III)に対して0.001〜1.0倍モルの量を用いて行うことができるが、好適には0.35〜0.45倍モルの量を用いて行うことができ、さらに好適には0.4倍モルの量を用いて行うことができる。
2−エチル−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.84 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.72 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1.3, 1H), 8.36 (ddd, J = 6.8, 1.1, 1.1 Hz, 1H).
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.62 (m, 4H), 2.28 (tt, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.82 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H).
N−(2−エチル−[1,5−a]ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
主コンフォマー
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.88-2.05 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 11.4, 11.4, 2.9 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J = 11.4, 4.0, 2.6 Hz, 2H), 6.68 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.0, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
副コンフォマー
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.78 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 11.9, 11.9, 1.8 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.56 (br s, 1H), 6.80 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.34 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
N−シクロプロピルメチル−N−(2−エチル−[1,5−a]ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.03-0.11 (m, 1H), 0.14-0.22 (m, 1H), 0.32-0.46 (m, 2H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,29-1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 16.3, 11.9, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 16.5, 11.9, 4.6 Hz, 1H), 2.41 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.66-2.84 (m, 2H), 3.03 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 11.9, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (br dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
N−シクロプロピルメチル−N−(2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル)アミン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.04-0.06 (m, 2H), 0.30-0.40 (m, 2H), 0.73-0.86 (m, 1H), 1.18-1.36 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.82 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 12.0, 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 6.59 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.29 (ddd, J = 6.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H).
N−シクロプロピルメチル−N−(2−エチル−7−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル)アミン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ -0.02-0.05 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.74-0.86 (m, 1H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.71 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 11.6, 11.6 2.0 Hz, 2H), 3.92 (br dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H).
N−シクロプロピルメチル−N−(2−エチル−7−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル)アミン 塩酸塩
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.08-0.40 (m, 2H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.81-0.94 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67-1.81 (m, 1H), 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 11.7, 11.7 2.4 Hz, 2H), 3.56-3.76 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 7.1Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
2−ブロモ−1,3−ジメトキシ−5−(メトキシメチル)ベンゼン
2,6−ジメトキシ−4−(メトキシメチル)フェニルホウ酸
メチル 4−ブロモ−3,5−ジメトキシベンゾエート
(4−ブロモ−3,5−ジメトキシフェニル)メタノール
2−ブロモ−1,3−ジメトキシ−5−(メトキシメチル)ベンゼン
2,6−ジメトキシ−4−(メトキシメチル)フェニルホウ酸
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.44 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 7.19 (s, 2H).
N−シクロプロピルメチル−2−エチル−7−ヨード−N−(テトラハイドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
この有機層および水層の混合物を十分振とう後有機層を分取した。有機層はさらに水(10mL)にて洗浄後、次いで5N塩酸(10mL)を加え、有機層と水層を十分に振とうした。
当該混合物から有機層および水層をそれぞれ分取した。
当該有機層は、減圧下で溶媒を留去し、ペンタフルオロヨードベンゼンを回収した。一方、水層は氷水浴で冷却下、5N苛性ソーダ水溶液(9mL)を加え、次いでトルエン(10mL)を加えて、この有機層と水層の混合物を十分に振とう後、有機層を分取した。水層は再度トルエン(10mL)を加え、抽出し、両有機層を合わせて濃縮し、標記化合物を深緑色オイルとして632mg得た(収率90%)。
N−シクロプロピルメチル−2−エチル−7−ヨード−N−(テトラハイドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
次いでこの有機層に5N塩酸(13mL)を加えて水層を分取後、この水層に5N−水酸化ナトリウム水溶液(13.5mL)を滴下し、次いでt−ブチルメチルエーテル(25mL)を加えた。この混合液から有機層を分取し、この有機層を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル(6mL)と水(6mL)を加え、さらに標記化合物の種結晶を加えて激しく一晩撹拌した。析出物をろ過し、得られた析出物をアセトニトリルと水の混合液(6mL)で2回洗浄し、減圧乾燥することで灰色結晶の標記化合物1.17gを得た。(収率63%)
N−シクロプロピルメチル−2−エチル−7−ヨード−N−(テトラハイドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−アミン
N−シクロプロピルメチル−N−{7−[2,6−ジメトキシ−4−(メトキシメチル)フェニル]−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}−N−(テトラヒドロ−2H−4−ピラニルメチル)アミン p−トルエンスルホン酸塩
その後、反応混合物中にトルエン(2000mL)を加え、分離した水層を除去した。このトルエン層を5N塩酸で2回(一回目:3000mL,二回目:1000mL)抽出した。水層に酢酸イソプロピル(2000mL)を加え、氷水浴で冷却下、5N水酸化ナトリウム水溶液(4200mL)を加えpH14とし、酢酸イソプロピル層を分取した。この酢酸イソプロピル層を10%エチレンジアミン水溶液(2000mLで三回)および水(2000mLで二回)で洗浄し、濃縮した後、エタノール(400mL)を加えて共沸し、反応混合物を濃縮して緑色固体を207g得た。
この残留物を加熱下エタノール(1720mL)に溶解し、内温60℃でp−トルエンスルホン酸一水和物(65.5g、344mmol)のエタノール溶液(170mL)を3分間で滴下した。その後放冷攪拌し、内温が35℃になった時点で種結晶(100mg)を添加した。30分後、7℃の恒温槽で冷却し、15時間45分攪拌した。その後析出した結晶を濾取し、イソプロパノール(400mL)で洗浄した。結晶を60℃減圧下3.5時間乾燥し、214gの標記化合物を白色結晶として得た(収率79.5%)。
Claims (4)
- 式
R5は水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。
R1は式−R10−R11(式中、R10は単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する;R11はメチル基またはエチル基を意味する。)で表わされる基またはメトキシメチル基を意味する。
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、t−ブトキシカルボニル基または式−X21−X31(式中、X21はメチレン基またはカルボニル基を意味する;X31はC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。)で表わされる基を意味する。)で表わされる化合物(I)と有機金属試薬とを反応させた後、ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させることを特徴とする、式
- 有機金属試薬がn−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルマグネシウムブロマイドまたはイソプロピルマグネシウムブロマイドである請求項1記載の製造方法。
- ペンタフルオロヨードベンゼンを反応させた後、ヨウ素を加えることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
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