ES2333488T3 - Procedimiento para la preparacion de asenapina y productos intermedios usados en dicho proceso. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar la asenapina de Fórmula I, ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado por que un derivado de E-estilbeno de Fórmula II. ** ver fórmula** se hace reaccionar con un iluro de azometino para proporcionar un derivado de trans-pirrolidina de Fórmula III, ** ver fórmula** del que se retira el grupo protector, cuando está presente, y que se trata posteriormente en condiciones que efectúan una reacción de cierre intramolecular del anillo para producir el compuesto de Fórmula I y opcionalmente convertir el compuesto de Fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es F, Br o I; R2 y R3 son diferentes y cada uno se selecciona entre H y Cl; y R4 es H o un grupo protector de hidroxilo.
Description
Proceso para la preparación de asenapina y
productos intermedios usados en dicho proceso.
Esta presente invención se refiere a un proceso
novedoso para la preparación de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol,
así como a productos intermedios novedosos para uso en dicho
proceso.
El
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrol,
que se conoce comúnmente como asenapina, es un compuesto que tiene
actividad depresora del SNC y que tiene actividades de
antihistamina y antiserotonina (Patente de Estados Unidos 4.145.434
para van den Burg). Se han revisado el perfil farmacológico de la
asenapina, su cinética y metabolismo y sus primeros estudios de
seguridad y eficacia en voluntarios humanos y en pacientes de
esquizofrenia (De Boer et al., Drugs of the Future,
18(12), 1117-1123, 1993). Se ha establecido
que la sal maleato de asenapina, conocida como Org 5222, es un
antagonista de amplio espectro y alta potencia de serotonina,
noradrenalina y dopamina.
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La asenapina muestra actividad potencialmente
antipsicótica y puede ser útil en el tratamiento de la depresión
(véase la Solicitud de Patente Internacional WO 99/32108). En la
Solicitud de Patente Internacional WO 95/23600 (Akzo Nobel N.V.) se
ha descrito una preparación farmacéutica adecuada para la
administración sublingual o bucal de maleato de asenapina. El
maleato de asenapina es ahora el objeto de estudios clínicos,
haciendo necesaria la síntesis a gran escala de la sustancia
farmacológica.
En la Patente de Estados Unidos Nº 4.145.434 se
describe una metodología general para la preparación de asenapina.
Se han presentado las propiedades físico-químicas de
la sustancia farmacológica Org 5222 (Funke et al.
Arzneim.-Forsch/Drug.Res. 40, 536-539, 1990).
También se han descrito los métodos sintéticos adicionales para la
preparación de Org 5222 y derivados radiomarcados de los mismos
(Vader et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 34,
845-869, 1994).
Existe una necesidad de procedimientos
sintéticos para la preparación de asenapina que se puedan realizar
fácilmente a una escala industrial.
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
(Fórmula I)
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caracterizado por que un
derivado de E-estilbeno de Fórmula
II
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se hace reaccionar con un iluro de
azometino para proporcionar un derivado de trans-pirrolidina
de Fórmula
III
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En la Fórmula II y la Fórmula III, R_{1} es F,
Br o I;
R_{2} y R_{3} son diferentes y cada uno se
selecciona entre H y Cl; y
R_{4} es H o un grupo protector de hidroxilo.
La retirada posterior del grupo protector, cuando está presente, y
el tratamiento en condiciones que efectúan un cierre intramolecular
del anillo producen el compuesto de Fórmula I.
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En la definición de la Fórmula II, R_{4} puede
ser un grupo protector de hidroxi que es estable en las condiciones
de reacción que conducen al derivado de
trans-pirrolidina de la Fórmula III. Son ejemplos de
dichos grupos protectores el grupo tetrahidropiranilo, un grupo
protector de sililo o un grupo acilo. En la técnica se conocen
ejemplos adicionales. Véase, por ejemplo, Wuts, P.G.M. y Greene,
T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición,
Wiley, New York, 1999. Un grupo protector preferido es el grupo
acilo, especialmente el grupo acetilo.
A lo largo de esta descripción, los compuestos
representados mediante fórmulas estructurales que tienen un par de
enlaces en cuña discontinua y en negrita, como se muestra, por
ejemplo, en la fórmula de los compuestos (I) y (III), se refieren
al diastereoisómero "trans". Cada uno de los compuestos
puede existir como un enantiómero simple que tiene la configuración
estereoquímica absoluta de los enlaces en cuña o que tiene la
configuración absoluta opuesta o como una mezcla de enantiómeros
(por ejemplo, racemato) que tiene la configuración estereoquímica
relativa indicada mediante los enlaces en cuña.
En una primera etapa de reacción del proceso de
la invención, un derivado de E-estilbeno de Fórmula
II se hace reaccionar en una reacción de cicloadición dipolar [3+2]
con un iluro de azometino generado in situ para proporcionar
un derivado de trans-pirrolidina de Fórmula III. Se
piensa que la reacción produce de una manera coordinada en la que
todos los enlaces se crean simultáneamente. Por consiguiente, se
conserva la estereoquímica en el producto. Cuando la reacción se
inicia con un derivado de E-estilbeno, se forma
exclusivamente el anillo de trans pirrolidina. La
estereoselectividad de la etapa de adición dipolar en el proceso de
la invención representa una gran ventaja con respecto al buen
rendimiento total del proceso.
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El iluro de azometino requerido que se puede
representar mediante la siguiente estructura bipolar
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se puede generar, por ejemplo,
in situ a partir de N-óxido de trimetilamina dihidrato
(TMNO\cdot2H_{2}O), N-óxido de trimetilamina anhidrato (TMNO)
con diisopropilamida de litio (LDA) o tetrametilpiperidida de litio.
La reacción de adición dipolar puede realizarse mediante la adición
de LDA a una mezcla de un E-estilbeno de Fórmula II
y TMNO en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano.
Preferiblemente, se añade lentamente LDA para controlar la
temperatura de reacción, preferiblemente por debajo de 30ºC y para
efectuar la disolución del N-óxido de
trimetilamina.
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Cuando R_{1} es Br o I en la Fórmula II, la
adición dipolar usando TMNO produjo la pirrolidina de Fórmula III
con un buen rendimiento y pureza y se demostró que era posible
cristalizar los derivados de la pirrolidina resultante de Fórmula
III directamente a partir de una mezcla de
n-pentano/acetato de etilo o una mezcla de
etanol/agua.
En un proceso preferido, el iluro de azometino
requerido se genera in situ a partir de
N-metoximetil-N-trimetil-sililmetil-N-metilamina
(Fórmula 3, a continuación) mediante la activación con ácido
trifluoroacético o fluoruro de cesio (Hosomi, A. et al. Chem.
Lett. 1117-1120, 1984).
El aminometil éter novedoso (3) se puede
preparar a partir de la alquilación de metilamina mediante
(clorometil)trimetilsilano (1) para producir la amina
secundaria (2) que se puede tratar posteriormente con formaldehído
en solución de metanol:
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El uso del reactivo (3) ofrece muchas ventajas.
Por ejemplo, el proceso de la invención puede realizarse con
rendimientos más altos porque el reactivo aminometil éter permite el
uso de volúmenes más pequeños de disolvente. Además, el uso del
reactivo (3) proporciona un método más seguro porque el proceso de
generación del iluro de azometino es mucho menos exotérmico en
comparación con el proceso que usa N-óxido de trimetilamina. Además,
el reactivo (3) no reacciona en ninguna proporción apreciable con
el derivado de Z-estilbeno de manera que la
síntesis puede tolerar más cantidad del isómero Z.
En una realización preferida, la reacción de
adición dipolar se realiza usando derivados de estilbeno de Fórmula
II en la que R_{4} representa un grupo protector. El grupo
protector, tal como un grupo acetilo, desactiva el grupo
hidroxi-fenilo para reacciones de sustitución
aromática que pueden competir con la reacción de adición dipolar
que conduce a la pirrolidina de Fórmula II. Como resultado se puede
minimizar la aparición de productos secundarios.
\newpage
En una segunda etapa del proceso, un derivado de
trans-pirrolidina de Fórmula IIIA,
se trata en condiciones que
efectúan una reacción de cierre intramolecular del anillo para
producir
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol
(asenapina, Fórmula
I).
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La reacción de cierre intermolecular del anillo
para formar el anillo de oxepina de 7 miembros puede realizarse con
una reacción de tipo Ullmann, es decir, tratamiento de un compuesto
de Fórmula IIIA en un disolvente con polvo de cobre (0), con una
sal de cobre (I) o con una sal de cobre (II) en presencia de una
base a temperaturas elevadas (Ma, D., Cai, Q., Organic Letters, 5,
3799-3802, 2003; Buck, E., et.al, Organic
Letters 4, 1623-1626, 202; Sawyer, J.S.,
Tetrahedron 5045-5065, 2002). Se puede usar un
aditivo tal como N,N-dimetilglicina,
N-metilglicina,
2,2,4,4-tetrametil-3,5-heptanodiona
(TMHD) o 8-hidroxiquinolina, para aumentar la
solubilidad de los iones de cobre. Las bases adecuadas incluyen
Cs_{2}CO_{3,} K_{2}CO_{3}, piridina, NaOH, KOH o CsF. Las
fuentes de cobre útiles incluyen Cu-polvo, Cul,
CuBr, CuCl. Cu(CO)_{3} (carbonato de cobre (II)),
Cu(OAc)_{2} (acetato de cobre(II)),
Cu(OTf)_{2} (trifluorometanosulfonato de
cobre(II)), Cu_{2}O o CuSO_{4}.
Las condiciones adecuadas para la conversión
completa de un compuesto de Fórmula IIIA en asepirina son el uso de
CuCl (0,25 equiv.), N,N-dimetilglicina (0,25 equiv.)
y Cs_{2}CO_{3} (1,1 equiv.) en dioxano a la temperatura de
reflujo durante aproximadamente 24 horas. Los disolventes para usar
en la reacción de ciclación de Ullman a una escala industrial a
temperaturas comprendidas entre aproximadamente
80-110ºC son dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP),
piridina, dioxano, tolueno, xileno, éter dimetílico de
dietilenglicol (Diglyme), 2-metiltetrahidrofurano y
similares.
Las condiciones de reacción preferidas para la
reacción de ciclación de Ullman a escala industrial son el uso de
dimetilacetamida o sus mezclas con tolueno como sistema disolvente,
el uso de Cs_{2}CO_{3}, NaOH, KOH o K_{2}CO_{3} como base y
el uso de dimetilglicina junto con cloruro de cobre (I) como
catalizador.
Una realización particularmente útil de la
invención es el proceso para la preparación de la asenapina de
Fórmula I,
o una sal de la misma, en la que el
acetato de
(E)-2-(2-bromoestiril)-4-clorofenilo,
se hace reaccionar en un disolvente
inerte, tal como tolueno, con el iluro de azometino generado in
situ a partir de
N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina
con la ayuda de ácido trifluoroacético para proporcionar
trans-N-metil-4-(2-bromofenil)-3-(2-acetoxi-5-clorofenil)-pirrolidina,
El derivado de pirrolidina se trata en
condiciones básicas, tal como una solución acuosa de álcali, para
retirar el grupo acetilo. El tratamiento posterior del derivado
desprotegido de pirrolidina en condiciones de Ullman con la ayuda
de la sal de cobre (I) para efectuar el cierre intramolecular del
anillo da la asenapina que se puede convertir opcionalmente en una
sal farmacéuticamente estable.
Otro aspecto de la invención proporciona el
derivado novedoso de trans-pirrolidina de Fórmula
III,
en la que R_{1} es F, Br o I;
R_{2} y R_{3} son diferentes y cada uno se selecciona entre H y
Cl y en la que R_{4} es H o un grupo protector de hidroxilo, como
se ha definido previamente, o una sal del
mismo.
Todavía otro aspecto la presente invención
proporciona el derivado novedoso de E-estilbeno de
Fórmula II
en la que R_{1} es F, Br o I;
R_{2} y R_{3} son diferentes y cada uno se selecciona entre H y
Cl y en la que R_{4} es H o un grupo protector de hidroxilo, como
se ha definido previamente. Estos derivados de estilbeno son
intermedios útiles en la producción industrial del compuesto de
Fórmula I farmacéuticamente activo, es decir,
asenapina.
Los derivados de E-estilbeno de
Fórmula II se pueden preparar, por ejemplo, usando una reacción de
Witting en la que un halogenuro de trifenilfosfonio de Fórmula IV,
que se muestra a continuación, se hace reaccionar con un aldehído
salicílico apropiado de Fórmula VI en disolventes que están a la
temperatura de reflujo tales como cloroformo, tetrahidrofurano o
mezclas de los mismos con etanol en presencia de una cantidad
equivalente de una base, tal como diisopropiletilamina, DBU, DABCO,
terc-butóxido potásico o etóxido sódico, donde cada
uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es como se ha definido
anteriormente para las Fórmulas II y III. La reacción de Witting
típicamente da como resultado una mezcla de isómeros
E-Z, siendo las mejores relaciones de
aproximadamente 70:30. El isómero E puro (Fórmula II) se puede
aislar por cromatografía.
El halogenuro de trifenilfosfonio de Fórmula IV
se puede preparar por tratamiento de un compuesto de Fórmula V, en
la que R_{1} es F, Br o I, y R_{2} es H o Cl y en la que X
representa halógeno, preferiblemente Cl a Br, con trifenilfosfina
en solución de tolueno a la temperatura de reflujo.
Un método preferido para sintetizar los
derivados del E-estibeno de Fórmula II usa un
derivado de éster de fosfonato que tiene la Fórmula VII mostrada a
continuación. El derivado de éster de fosfonato se puede preparar
calentando un compuesto de Fórmula V, en forma pura o usando un
disolvente tal como tolueno, con una cantidad equimolecular de
fosfito de trietilo (Davidsen, S. K.; Philips, G. W.; Martin, S. F.
Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.451 (1993); Vol. 65, p.
119).
En una reacción de Witting-Homer
posterior (T. Kawasaki, et al., J. Org. Chem., 66,
1200-1204, 2001; Tet. Lett. 43, 2449, 2001), el
éster de fosfonato de Fórmula VII se trata en un disolvente, tal
como tetrahidrofurano, con una base, tal como
terc-butóxido potásico, butil litio, hidruro sódico
o metóxido sódico, para producir un anión fosfonato intermedio
estabilizado que reacciona con un derivado de salicilaldehido de
Fórmula VI para producir selectivamente un
E-estilbeno de Fórmula II.
Las sales adecuadas de asenapina de Fórmula I y
los derivados de trans-pirrolidina de Fórmula III incluyen
las sales obtenidas de la combinación con una base orgánica, tal
como trimetilamina, trietilamina y similares. Las sales de adición
adecuadas se pueden obtener del tratamiento con un ácido mineral tal
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido
sulfúrico o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido
succínico, ácido propiónico, ácido acético y ácido metanosulfónico.
La sal de adición de ácidos de asenapina preferida de Fórmula I es
la sal maleato, es decir, Org 5222.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no
limitantes y representan realizaciones específicas de la presente
invención. En cada uno de los ejemplos que se muestran a
continuación, el compuesto asenapina (Fórmula I) y su precursor, el
derivado de trans-pirrolidina de Fórmula III, son racematos,
y los pares de enlaces en cuña en negrita o en cuña discontinua en
negrita que se usan en sus fórmulas estructurales indican la
configuración esteroquímica relativa.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un
BrukerDPX400. Los desplazamientos químicos se presentan en partes
por millón (ppm). Los desplazamientos químicos de ^{1}H RMN se
refieren a TMS como patrón interno (abreviatura s singlete; d
doblete; t triplete, dd doble doblete, m multiplete).
Los espectros de masas se obtuvieron en un PE
SCIEX API 165. Los cromatogramas de GC se obtuvieron usando un
cromatógrafo de gases Agilent HP6890N equipado con una columna RTX
Restek. Los cromatogramas de HPLC se obtuvieron usando un
cromatógrafo de líquidos Agilent HP1100.
Se fundió el bromuro de
2-bromobencilo (1048 g, 4,2 mol) en un baño de agua
a 60ºC y se disolvió en xileno (734 ml). La solución se calentó a
80ºC. Después a la mezcla de reacción se le añadió en tres porciones
iguales fosfito de trietilo (766 ml, 4,46 mol) en 60 minutos. La
mezcla se agitó durante una noche a 110ºC. La mezcla de reacción se
co-evaporó dos veces con 400 ml de xileno. El xileno
se retiró al vacío a 60ºC. El producto se secó en una estufa de
vacío a 60ºC y se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): 1,33 (6H, t, 2 x
CH_{3}); 3,43 (1 H, s, CH_{2}-a); 3,54 (1 H, s,
CH_{2}-b); 4,12 (4H, c, 2xCH_{2}O); 7,17 (1H,
m, ArH); 7,34 (1H, m, ArH); 7,55 (1H, m, ArH), 7,62 (1H, m, ArH)
^{31}P RMN: (CDCl_{3}): 23,81
Análisis de masas: M+1 = 307 y 309
(Br-isótopos) encontrado.
Se añadió 5-clorosalicilaldehído
(188 g, 1,2 mol) a una solución de éster dietílico del ácido
(2-bromobencil)-fosfónico (369 g,
1,2 mol) en tetrahidrofurano (1500 ml) en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió una solución de terc-butóxido
potásico (300 g, 2,68 mol) en tetrahidrofurano (3000 ml) manteniendo
la temperatura a 33ºC. Después de que terminara la reacción se
añadió agua (1800 ml) seguido de HCl 4 N (450 ml). La capa orgánica
se lavó con solución de carbonato sódico (500 ml) y solución
saturada de NaCl. La capa orgánica se evaporó a presión reducida a
50ºC para dar
trans-2-bromo-5'-cloro-2'-hidroxiestilbeno
(301,9 g, al 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,70 (1H, d,
H-7); 7,12 (1H, d, H-6); 7,15 (1H,
t, H-2 o H-3); 7,21 (1H, d
H-9); 7,35 (1H, t, H-2 o
H-3); 7,46 (1H, d, H-8); 7,52 (1H,
d, H-5); 7,58 y 7,68 (2 x2H, 2xd,
H-1 y H-4)
A una solución de
trans-2-bromo-5'-cloro-2'-hidroxiestilbeno
(81 g, 261 mmol) en tetrahidrofurano (570 ml) se le añadió N-óxido
de trimetilamina dihidrato (43,4 g, 390 mmol) a temperatura
ambiente. Después, se añadió isopropilamida de litio en heptano/THF
(2 M, 1070 ml, 2140 mmol) durante el transcurso de 1 hora mientras
se mantenía la temperatura por debajo de 40ºC. Después de la
finalización de la reacción, se añadió agua (120 ml). El disolvente
se evaporó hasta alcanzar un volumen pequeño, después de lo cual se
añadió acetato de etilo (250 ml). El pH se ajustó a pH 8 con ácido
clorhídrico al 18% (-250 ml) y se le añadió acetato de etilo (250
ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo
con acetato de etilo (2 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (325 ml) y con salmuera, se secaron (MgSO_{4})
y después se evaporaron al vacío. El aceite resultante se
cristalizó en etanol/agua (1/1, v/v) para dar la pirrolidina del
título (62,0 g, al 79%). La pureza de acuerdo con HPLC es del 99%
a/a.
^{1}H RMN (MeOD): 2,50 (3H, s, CH_{3}), 2,52
+ 3,09 + 3,10 + 3,45 (4x 1H, t, dd, t, t, Ha-5,
Hb-5, Ha6, Hb-6), 3,62 + 4,14
(2x1H, 2xm, H4 + H7), 6,72 (1H, d, H-1), 6,94 (1H,
d, H-3), 6,98 (1H, d, H-2), 7,10 +
7,35 (2x1 H, 2xt, H-10 + H-9), 7,52
+ 7,58 (2x1 H, 2xd, H-8+H-11).
Proceso
1
A una mezcla de
trans-N-metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina
(103 g; 280,8 mmol) y dioxano (520 ml) se le añadieron en una
atmósfera de nitrógeno, carbonato de cesio (109,79 g; 1,2 equiv.),
N,N-dimetilglicina (7,2 gramos; 0,25 equiv.) y
yoduro de cobre (13,36 g; 0,25 equiv.). La mezcla se calentó a
reflujo, se agitó durante 68 horas a la temperatura de reflujo y
después se filtró sobre dicalita. La dicalita se lavó con dioxano
(3 x 50 ml). El dioxano se evaporó, después de lo cual el residuo se
disolvió en etanol (1000 ml). Con agitación, a la solución de
etanol se le añadió ácido bromhídrico acuoso (al 48%; 31,5 ml). La
suspensión se agitó durante 16 horas. La sal cristalina del
bromohidrato de asenapina se recogió y se secó al vacío. El
producto se agitó en agua (500 ml), después de lo cual el pH se
ajustó a 8 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso (2 N). La
capa de agua se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó
con agua (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó.
El residuo se disolvió en etanol (50 ml). A esta solución se le
añadió una solución de ácido maleico (16,6 gramos; 142,6 mmol) en
etanol (20 ml) y agua (6 ml). La mezcla se agitó durante una noche.
A la masa fina se le añadió etanol (20 ml) y la suspensión se agitó
durante una hora más. El maleato de asenapina se recogió y se secó
al vacío a 40ºC produciendo 44 g (39%). La pureza de acuerdo con
HPLC es del 99,8% a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,58 (3H, s,
1-N-CH_{3}); 3,14 (2H, m,
H-3 y H-4); 3,21 y 3,62 (m, 2x2H,
2xH-2 y 2x H-5); 6,24 (2H, s, H'2
vinílicos del ácido maleico), 7,01-7,36 (7H, m, H
aromáticos).
ESI-MSMS: Siendo los fragmentos
observados en m/z 44, 166, 194, 201, 215, 220, 229
[C2H6N]^{+}, [C12H6O]^{+},
[C14H10O]^{+}, [C12H6ClO]^{+},
[C13H8ClO]^{+}, [C16H120]^{+}, [C14H10ClO]
Punto de fusión: 140ºC
Proceso
2
Se suspendieron carbonato potásico (6,24 g; 45,0
mmol) y polvo de cobre (0,96 g; 15,1 mmol) en dimetilacetamida (25
ml). La temperatura se llevó a 140ºC y se hizo pasar nitrógeno a
través de la suspensión durante 30 minutos. Después, se añadió
trans-N-Metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina
(15 g; 40,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 29
horas. La suspensión se filtró sobre dicalita y el disolvente se
evaporó. El residuo se disolvió en tolueno (100 ml) y se lavó dos
veces con amoniaco (50 ml) y con agua (50 ml).
La capa de tolueno se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (18,2 ml),
después de lo cual se añadió con agitación una solución de ácido
maleico (4,83 g; 41,4 mmol) en etanol (5,2 ml) y agua (1,82
ml).
Después de agitar durante 16 horas, los
cristales de maleato de asenapina se recogieron y se secaron al
vacío a 40ºC produciendo 8,9 g (54%). La pureza de acuerdo con HPLC
es del 99,9% a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,58 (3H, s,
1-N-CH_{3}); 3,14 (2H, m,
H-3 y H-4); 3,21 y 3,62 (m, 2x2H,
2xH-2 y 2x H-5); 6,24 (2H, s, H'2
vinílico del ácido maleico), 7,01-7,36 (7H, m, H
aromáticos).
ESI_MSMS: Siendo los fragmentos observados en
m/z 44, 166, 194, 201, 215, 220, 229 [C2H6N]^{+},
[C12H60]^{+}, [C14H100]^{+},
[C12H6ClO]^{+}, [C13H8ClO]^{+},
[C16H120]^{+}, [C14H10ClO].
Punto de fusión: 140ºC
Proceso
3
A una solución de
trans-N-metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina
(10 g; 27,3 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió KOH (1,68 g,
29,9 mmol). La solución transparente obtenida se agitó a 40ºC
durante 15 minutos. El disolvente se evaporó y se añadieron tolueno
(73 ml) y DMA (18 ml), seguido de CuCl (1,00 g, 10 mmol),
dimetilglicina (2,20 g, 21,3 mmol) y carbonato potásico (3,77 g,
27,3 mmol). Después de calentar a reflujo durante 4 horas, el
disolvente se retiró al vacío. La mezcla de reacción se disolvió en
tolueno (55 ml) y se extrajo con una solución al 5% de amoniaco (3 x
55 ml). La capa de tolueno se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanol (10
ml), después de lo cual se añadió con agitación una solución de
ácido maleico (3,48 g; 30,0 mmol) en 2-propanol (68
ml) y agua (1,82 ml). Después de agitar durante 16 horas, los
cristales de maleato de asenapina se recogieron y se secaron al
vacío a 40ºC produciendo 6,0 gramos (55%). La pureza de acuerdo con
HPLC es del 99% a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,58 (3H, s,
1-N-CH_{3}); 3,14 (2H, m,
H-3 y H-4); 3,21 y 3,62 (m, 2x2H,
2xH-2 y 2x H-5); 6,24 (2H, s, H'2
vinílico del ácido maleico), 7,01-7,36 (7H, m, H
aromáticos).
ESI_MSMS: Siendo los fragmentos observados en
m/z 44, 166, 194, 201, 215, 220, 229 [C2H6N]^{+},
[C12H6O]^{+}, [C14H10O] +, [C12H6ClO]^{+},
[C13H8ClO]^{+}, [C16H120]^{+}, [C14H10ClO].
Punto de fusión: 140ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron fosfito de trietilo (ca 66,6 ml;
puro al 94%; aprox. 396,8 mmol) y cloruro de
2-yodobencilo 1 (100 g, 400 mmol; fundidos antes
del uso) con xileno (65 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml.
La solución transparente se calentó a reflujo mientras se agitaba
durante 24 horas. La reacción se siguió por GC y ^{1}H RMN
(CDCl_{3}). La desaparición de la resonancia de protón 2H, s,
CH_{2}I a 4,73 ppm y el nuevo 2H, d,
CH_{2}PO(OEt)_{2} a 3,47 ppm fueron indicativos
del progreso de la reacción.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,33 (6H, t, 2x
CH_{3}); 3,47 (2H, d, CH_{2}PO(OEt)_{2}); 4,12
(c, 4H, 2x CH_{2}O); 6,99 (1H, m, ArH); 7,35 (1H, m, ArH); 7,54
(1H, m, ArH), 7,89 (1H, m, ArH).
Análisis de masas: M+1 = 355
(Isótopo-CI encontrado), M-1= 355
(Isótopo-CI encontrado),
La solución resultante de éster dietílico del
ácido
(2-yodo-bencil)-fosfónico
en bruto se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió a una
solución de 5-clorosalicilaldehído (62,14 g, 396,8
mmol; 1,0 equiv.) en THF (1000 ml). La solución se enfrió con un
baño de hielo a aprox. 0ºC. Se añadió en porciones KOtBu (97,2 g,
868 mmol, 2,19 equiv.) durante 5 minutos y se obtuvo una solución de
color naranja prácticamente transparente. Se añadió más cantidad de
THF (100 ml). Después de agitar durante unos 10 minutos más, el baño
de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó mientras se
calentaba a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió agua
(250 ml) y se obtuvo una solución de color naranja transparente. Se
añadió acetato de etilo (400 ml) seguido de NaCl acuoso saturado
(100 ml). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío para
dar 155 g (>100%) de aceite. Después, se añadió HCl 2 N (ac.;
250 ml) seguido de acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se
separó, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para dar
127 g de sólido. Este sólido se agitó después en
n-pentano (500 ml) durante 15 minutos a temperatura
ambiente. El sólido de color beige se filtró sobre un filtro de
vidrio, se lavó con n-pentano (50 ml) y se secó al
vacío en el evaporador rotatorio. El rendimiento del estilbeno del
título fue de 111 gramos (79%). El producto se usó sin purificación
adicional.
Análisis de masas: M+1 = 356 (Isómero CI
encontrado).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,81 (1H, d,
H-7); 7,05 (1H, d, H-6); 7,18 (1H,
t, H-2 o H-3); 7,22 (1H, d
H-9); 7,34 (1H, t, H-2 o
H-3); 7,42 (1H, d, H-8); 7,60 (1H,
d, H-5); 7,52 y 7,98 (2 x 2H, 2 x d,
H-1 y H-4)
Una mezcla de
trans-2-yodo-5'-cloro-2'-hidroxiestilbeno
(56,1 gramos, 157,6 mmol) y N-óxido de trimetilamina dihidrato
(52,55 g, 472,8 mmol) se disolvió en THF (570 ml) a temperatura
ambiente con agitación. No se disolvió todo el N-óxido de
trimetilamina dihidrato. La mezcla se enfrió con un baño de hielo a
0ºC. Después, se le añadió gota a gota una solución enfriada de LDA
a aprox. 4ºC (577,5 ml, 1,8 M en heptano/THF/etilbenceno; 1,04 mol)
con un embudo de goteo durante 25 minutos. La temperatura interna
aumentó a aprox. 20-26ºC. Después de que se
terminara la adición, la temperatura de la solución de color
naranja/amarillo obtenida disminuyó a aprox. 8ºC en 10 minutos. Se
tomó una muestra, se interrumpió con un poco de agua y se analizó
por LC para mostrar >90% del cicloaducto. El baño de hielo se
retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más
mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se añadió agua (140
ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
Después, se le añadió HCl 2 N (200 ml) seguido de acetato de etilo
(500 ml). La capa orgánica se separó. La capa acuosa, que era
todavía ligeramente básica (indicador de papel de pH), se extrajo
nuevamente con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío
dio un aceite. Se añadió éter dietílico (100 ml) para dar una
solución. Después, la adición de n-pentano (300 ml)
a esta solución de éter con agitación dio un precipitado de color
amarillo. La filtración sobre un filtro de vidrio y el lavado con
n-pentano (2 x 25 ml) dieron, después de secar al
vacío, el cicloaducto puro (46,5 g, 112,6 mmol; CL puro >95%) en
forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 72%.
P.f.: 123,1ºC (comienzo), 126,9ºC (pico). Los filtrados se
combinaron y se evaporaron al vacío para dar 23 gramos de aceite
que contenía una gran cantidad de producto de acuerdo con los
análisis de RMN. La purificación por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo dio una segunda extracción
(17 g; 41,1 mmol; 26%). El rendimiento global fue aprox. del
98%.
Análisis de masas: M+1 = 414 (Isómero CI
encontrado), M-1 = 412 (Isómero CI encontrado),
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,60 (3H, s,
CH_{3}), 2,30 + 2,96 + 3,77 + 3,42 (4x 1H, t, dd, t, t,
Ha-5, Hb-5, Ha-6,
Hb-6), 3,22 (2H, m, H4 + H7), 6,82 (1H, d,
H-1), 6,92 (1H, d, H-3), 7,02 (1H,
d, H-2), 7,32 + 7,15 (2 x 1 H, 2 x t,
H-10 + H-9), 7,51 + 7,85 (2 x 1 H, 2
x d, H-8+H-11).
Proceso
1
Una mezcla de
trans-N-metil-2-(2-yodofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina
(46,5 g 112,6 mmol) y carbonato de cesio (100 gramos, 306,9 mmol)
en N,N-dimetilacetamida (DMA, 350 ml) se calentó con
agitación a 140ºC (temperatura interna). Después de 2 horas, no se
observó asenapina mediante los análisis de RMN de una pequeña
muestra; sólo estaba presente el material de partida. Después, se
añadió de nuevo carbonato de cesio (98 g) (en total se usaron 607,7
mmol Cs_{2}CO_{3}) y la mezcla se calentó durante una noche (16
horas). De acuerdo con los análisis de RMN, se obtuvo una mezcla de
material de partida y asenapina. El producto se sometió a
purificación por cromatografía. La ^{1}H RMN (CDCl_{3})
coincidió totalmente.
Proceso
2
Una mezcla de
trans-N-metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina
(27 g, 65,4 mmol), carbonato de cesio (42,7 g, 131 mmol,) Cul (4,98
g, 26,2 mmol) y TMHD (2,39 g, 13,1 mmol, al 20% en mol) en NMP (250
ml) se calentó a 160ºC (temperatura interna). Después de 1 hora la
reacción se completó. Después de 4 horas la mezcla se concentró al
vacío con un aparato Kugelrohr para retirar la mayor parte del NMP.
La ^{1}H RMN (CDCl_{3}) coincidió totalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó bromuro de
2-bromo-5-cloro-bencilo
(462 g, 1625 mmol) en fosfito de trietilo (297 g, 1769 mmol)
durante 2 horas a 115ºC. La mezcla se enfrió. A salicilaldehído (216
g, 1769 mmol) en tetrahidrofurano (4610 ml) a -10ºC se le añadió en
porciones KOtBu (495 g, 4411 mmol). La mezcla mencionada
anteriormente se añadió a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas y se le añadió anhídrido acético (461 g, 4516 mmol).
Después de 15 minutos de agitación, se añadió cloruro de hidrógeno
(2900 ml 1 N, 2900 mmol). Las capas se separaron y la capa orgánica
se lavó con salmuera (2 l). La capa orgánica se concentró al vacío.
El producto se cristalizó en etanol (4250 ml) a 20ºC a -10ºC. El
producto se aisló por filtración y se secó al vacío durante 24
horas. Rendimiento de 514,8 g (90%) del estilbeno del título. La
pureza de acuerdo con HPLC es > 99,5% a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,39 (3H, s,
CH_{3}), 7,03 (1H, d, J = 16 Hz, H olefínico), 7,10 (2H, m, H3 +
H4), 7,30 + 7,35 (2 x 1 H, t, t, H2 + H3), 7,39 (1H, d, J = 16 Hz,
hidrógeno olefínico), 7,49 + 7,56 + 7,68 (3 x 1 H, d, d, d, H4' +
H3' + H6')
Punto de fusión: 134-135ºC:
Masa: M+1 = 351 y 353
(Br-isótopos) encontrado.
Se disolvió
trans-2-acetoxi-2'-bromo-5'-cloroestilbeno
(1189 g, 3381 mmol) en tolueno (5350 ml) y ácido trifluoroacético
(10,42 ml, 165 mmol) a 33ºC. Se añadió
N-metoximetil-N-trimetilsilil-N-metilamina
(670 g, 4153 mmol) en el transcurso de 1 hora. La capa orgánica se
concentró al vacío para dar un aceite. Este aceite se disolvió en
metanol (4160 ml) a 30ºC. Se añadió hidróxido potásico (209 g, 3725
mmol) en agua (900 ml). Después de 30 minutos, el pH se ajustó a
8-9 con HCl 3 N (aprox. 200 ml). La mezcla se agitó
durante 30 minutos y se filtró. El producto se secó durante 24 h al
vacío, produciendo 1188 gramos de la pirrolidina del título (96%).
La pureza de acuerdo con HPLC es del >99,0% a/a. ^{1}H RMN:
(CDCl_{3}) 2,25 (1H, t, H1 a), 2,53 (3H, s, CH_{3}), 2,86 +
3,25 + 3,31 + 3,67 + 4,05 (5x1 H, t, d, m, t, m, H1 b + H4a + H3 +
H4b + H2), 6,62 + 6,82 + 6,92 +7,08 + 7,12 + 7,35 + 7,42 (7x1 H, t,
d, d, t, t, d, d, protones aromáticos).
Punto de fusión: 167ºC.
Masa: M+1 366 y 368
(Br-isómeros) encontrado.
Proceso
1
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le
añadieron
trans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina
(10,0 g, 27,3 mmol), carbonato de cesio (11,0 g, 33,8 mmol),
cloruro de cobre (I) (1,0 gramos, 10,10 mmol) y
N,N-dimetilglicina (2,2 g, 21,33 mmol) en
N,N-dimetilacetamida (22 ml) para dar una suspensión
de color pardo. La suspensión se desgasificó con nitrógeno y se
calentó a 50ºC. Se añadió tolueno (88 ml) y la suspensión se
calentó a 111ºC durante 12-14 horas. Cuando la
reacción se completó (controlada por HPLC), la mezcla se enfrió a
20ºC. Se añadieron 90 ml de amoniaco 3 N y la mezcla se agitó
durante 15 minutos. La capa acuosa se desechó. Las capas orgánicas
se lavaron con 2 x 60 ml de amoniaco 3 N. La capa de tolueno se
agitó durante 30 minutos con carbón polimérico ECOSORB
GL-793 (1,0 gramos) y después se filtró. El tolueno
se retiró por destilación al vacío. Se añadió
2-propanol (10,0 ml) y se destiló al vacío para
retirar el disolvente y dejar la asenapina en forma de un aceite
amarillento. Se disolvió ácido maleico (3,5 g, 30,2 mmol) en
2-propanol (55 ml) a 45-50ºC. Esta
solución se añadió al aceite de color amarillo a
45-50ºC. La solución se enfrió a 10ºC durante 3
horas y se mantuvo a 10ºC durante 2 horas. Los sólidos se filtraron
y se lavaron con 40 ml de 2-propanol frío
(0-5ºC). Los sólidos se secaron a 40ºC para dar un
sólido de color blanco. Peso: 8,8 gramos. El maleato de asenapina
se recristalizó disolviendo el producto en bruto en acetona (51,5
ml) a 55-60ºC y después añadiendo lentamente
n-heptano (17,5 ml). Se añadieron cristales
seminales y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió más
cantidad de n-heptano (43 ml) en el transcurso de 1
hora mientras que la temperatura se mantenía a
55-60ºC. La mezcla se agitó durante una hora a esta
temperatura y después se enfrió a 10ºC durante 6 horas. Después de
agitar durante al menos una hora a 10ºC, el producto se aisló por
filtración y se lavó con una mezcla 1:1 de acetona y
n-heptano (9 ml) que se había enfriado a
5-15ºC. Después, el material se secó en una estufa
de vacío a 60ºC. Rendimiento de 8,8 g (88%) de maleato de asenapina
(forma de cristal ortorrómbico). Pureza de acuerdo con HPLC del
99,0%.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 3,07 (3h, s,
CH_{3}), 3,94 (6H, sa, protones pirrolidina), 6,27 (2H, s,
protones maleato), 7,00-7,26 (7H, m, protones
aromáticos).
Punto de fusión: 140-141ºC
Proceso
2
En un matraz de 250 ml, se cargaron
trans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina
(5 g, 13,6 mmol), Cs_{2}CO_{3} en polvo (0,8 g, 2,5 mmol),
carbonato potásico en polvo (5,4 g, 29 mmol), CuCl (0,5 g, 5 mmol),
N,N-dimetilglicina (1,1 g, 10,6 mmol) y
N,N-dimetilacetamida (11 ml). La suspensión se
desgasificó con nitrógeno y se calentó a 50ºC. A la mezcla de
reacción desgasificada se le añadieron tolueno (44 ml) y agua (1,5
ml) y después la suspensión resultante se calentó a
110-112ºC durante 5-10 horas. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió amoniaco
acuoso 3 N (45 ml) y se agitó durante 15 minutos. Se separó la capa
y se lavó la capa orgánica con amoniaco acuoso 3 N (2 x 30 ml). El
tolueno se retira al vacío para producir un aceite. La sal se
produce en 2-propanol como se ha descrito
anteriormente.
Proceso
3
En un matraz de 500 ml se cargaron
trans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina
(10 g, 27,2 mmol), CuCl (1,0 g, 10,2 mmol), carbonato potásico
(7,52 g, 54,4 mmol), N,N-dimetilglicina (2,2 g,
21,3 mmol) y 22 ml de N,N-dimetilacetamida (22 ml).
La suspensión se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos y se
calentó a 50ºC. Se añadió tolueno desgasificado (90 ml) seguido de
2-metiltetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se
calentó a 110-115ºC durante 4-5
horas con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se enfrió a
20ºC. Se añadió hidróxido amónico (3 N, 90 ml). La mezcla se filtró
a través de celite. Al filtrado se le añadió metil THF (20 ml). La
capa orgánica se lavó dos veces más con hidróxido de amonio (3 N, 60
ml). El tolueno se retiró por destilación al vacío a
70-80ºC para dar un aceite. La sal se produce en
2-propanol como se ha descrito anteriormente.
Proceso
4
En un matraz de 500 ml se cargaron
trans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina
(10 g, 27,3 mmol), CuCl (1,0 g, 10,1 mmol), carbonato potásico
(7,52 g, 54,4 mmol), N,N-dimetilglicina (2,2 g,
21,3 mmol) y dimetilformamida (50 ml). La mezcla se calentó a
110-115ºC durante 3-4 horas. La
reacción se controló por HPLC hasta que el material de partida era
menos del 2%. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC. Se añadió
tolueno (50 ml) seguido de NH_{4}OH acuoso 3 N (90 ml) y se agitó
durante 20 minutos. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó
con tolueno (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con NH_{4}OH 3 N (3 x 60 ml). El tolueno se retiró por destilación
al vacío a 70-80ºC para dar un aceite. La sal se
produce en 2-propanol como se ha descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz a presión (500 ml) se cargó con
clorometiltrimetilsilano (100 ml, 716 mmol) y metilamina acuosa al
40% (373 ml, 4,29 mol). La reacción se calentó a 85ºC durante 6
horas, la reacción genera menos de 690 mbar. La reacción se enfrió
a 20ºC y las capas se separaron. La capa acuosa se enfrió a 5ºC y se
añadió hidróxido potásico sólido (34 g, 0,607 mol). La capa acuosa
se lavó con 1:1 de pentano:t-butil metil éter (200
ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío a
aproximadamente la mitad del volumen. El producto se destiló a
95-100ºC produciendo 38 gramos (50%) de
metil-trimetilsilanilmetil-amina (el
producto contiene el 10% mol/mol de MTBE). ^{1}H RMN:
(CDCl_{3}) 0,00 (9H, s, Si(Me_{3})), 0,61 (1H, s, NH),
1,99 (2H, s, CH_{2}), 2,42 (3H, 2, NMe).
Masa: M+1 118 encontrado.
A una solución enfriada (0ºC) de formaldehído
(al 37% en agua, 8,5 gramos) se le añadió lentamente una solución
de metil-trimetilsilanilmetil-amina
(205 g, 175 mmol) y la temperatura de la mezcla de reacción
permaneció por debajo de 5ºC. Se añadió metanol (14 ml), seguido de
carbonato potásico (12 g). Después de agitar durante una hora, las
capas se separaron. A la capa orgánica se le añadió carbonato
potásico (2 gramos) y los orgánicos se agitaron durante dos horas.
El carbonato potásico se retiró por filtración y el producto se
destiló a 45ºC y 20 mbar.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,00 (9H, s,
SiMe_{3}), 2,00 (2H, s, CH_{2}Si), 2,30 (3H, s, MeN), 3,25 (3H,
s, OMe), 3,88 (2H, s, CH_{2}O).
Masa: M+1 162 encontrado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron bromuro de
2-bromobencilo (25 g, 0,100 mol) y tolueno (25 ml) a
100ºC. Después, se añadió fosfito de trietilo (19,3 ml, 0,108 mol)
durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 116ºC.
La mezcla se agitó durante 2 horas a 115ºC, mientras se destilaba
el tolueno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó
con THF (37,5 ml). Se disolvió KOtBu (30,5 gramos, 0,250 mol) en THF
(176 ml) y se enfrió a -10ºC. Se añadió la solución de éster
dietílico del ácido
(2-bromo-bencil)-fosfónico
a 5ºC. Después, se añadió clorosalicilaldehído (17,2 g, 0,110 mol)
en THF (62 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó durante una hora a -5ºC
hasta 0ºC. Cuando la reacción se completó, se añadió anhídrido
acético (28,3 ml, 0,301 mol) y la temperatura se dejó aumentar a
20ºC. La reacción se completó en una hora y la mezcla se enfrió a
5ºC. Después, se añadieron rápidamente 250 ml de HCl 1 N. La capa
orgánica se lavó con 200 ml de una solución saturada de NaCl. La
capa orgánica se evaporó a presión reducida a 50ºC, produciendo
25,8 gramos del estilbeno del título, (73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,38 (3H, s,
H-11); 6,87 (1 H, d, H-9), 7,19 +
7,34 (2 x 1H, 2 x t, H-2 + H-3),
7,26 (1H, d, H-6), 7,46 (1H, d,
H-8), 7,60 (2H, dd, H-1 +
H-4), 7,68 (1H, d, H-5).
Se suspendió
trans-2-bromo-2'-acetoxi-5'-cloroestilbeno
(26 g, 73 mmol) en tolueno (91 ml) a 33ºC. Se añadió ácido
trifluoroacético (200 microlitros). A la mezcla de reacción se le
añadió La
N-metoximetil-N-trimetilsilil-N-metilamina
(14,5 g; 89,7 mmol) durante 90 minutos. Después de la adición, la
reacción se lavó con agua (25 ml). El tolueno se retiró por
destilación al vacío. Se añadió etanol (30 ml) y se retiró a presión
reducida. El aceite se disolvió en metanol (90 ml). Se añadió
hidróxido potásico (5 gramos en 25 ml de agua). El producto empezó
a precipitar inmediatamente. Después de 30 minutos, el pH se ajustó
a 8-9 con HCl 3 N (8 ml). Se añadió agua (10 ml) y
se enfrió a menos de 10ºC. Se filtró y se lavó con 1:1 de
metanol:agua. Se secó a vació para dar 26,0 gramos (rendimiento del
96%). La pureza de acuerdo con HPLC es del 98% a/a.
^{1}H RMN (MeOD): 2,50 (3H, s, CH_{3}), 2,52
+ 3,09 + 3,10 + 3,45 (4x 1H, t, dd, t, t, Ha-5,
Hb-5, Ha-6, Hb-6),
3,62 + 4,14 (2x1H, 2xm, H4 + H7), 6,72 (1 H, d,
H-1), 6,94 (1H, d, H-3), 6,98 (1H,
d, H-2), 7,10 + 7,35(2x1 H, 2xt,
H-10 + H-9), 7,52 + 7,58 (2x1 H,
2xd, H-8+H-11).
Véanse los ejemplos 1 ó 3 etapa D+E
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-cloro-2-fluoro-tolueno
(100 g, 692 mmol) en acetato de etilo (300 ml) a 20ºC. A esta
solución se le añadieron N-bromosuccinimida (147,7
g, 830 mmol) y peróxido de dibenzoílo (2 g, 8,25 mmol). La mezcla
se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió heptano (300 ml) y la
solución se enfrió a 0ºC, después de lo cual precipitó succinimida.
Después de la filtración y el lavado con heptano, el residuo se lavó
con agua (1500 ml). El filtrado se concentró al vacío a sequedad,
produciendo 162 gramos de bromuro de
5-cloro-2-fluoro-bencilo
en bruto. La purificación del producto en bruto (141 gramos) se
realizó por destilación al vacío a 99ºC y 33 mbar, produciendo este
bromuro de
5-cloro-2-fluoro-bencilo
(99 gramos, al 75%). La pureza de acuerdo con GC es del 87,1%
a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,44 (2H, d,
CH_{2}), 7,01 (1H, t, H3), 7,26 (1H, m, H4), 7,38 (1H, m, H6)
Se calentó bromuro de
5-cloro-2-fluoro-bencilo
(630 g, pureza de acuerdo con GC del 72% a/a, 2,42 mol) a 100ºC y
se añadió lentamente fosfito de trietilo (403 g, 2,42 mol) en 1 h
45. La mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC, se añadió
lentamente THF (350 ml) y se destiló hasta que no se detectó bromuro
de etilo por RMN. Para aislar el éster dietílico del ácido
(5-cloro-2-fluoro-bencil)-fosfónico
en bruto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
produciendo 681 gramos (100%).
A una solución de terc-butóxido
potásico (1088 g, 9,69 mol) en tetrahidrofurano (7 l) se le añadió
en 17 minutos a 0ºC éster dietílico del ácido
(5-cloro-2-fluoro-bencil)-fosfónico
en bruto (680 g, 2,42 mmol) en tetrahidrofurano (3 l). A esta
mezcla de reacción se le añadió una solución de salicilaldehído (325
g, 2,66 mol) en tetrahidrofurano (3 l) durante 1 hora. Después de
agitar durante 3 horas a 0ºC, la reacción se completó. Se añadió HCl
(2 M, 3 l) a 0ºC para obtener una solución ácida (pH = 4,5). La
fase orgánica se aisló a 20ºC, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró a presión reducida. La coevaporación con
heptano (2 x 700 ml) proporcionó el
trans-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno
en bruto que se purificó añadiendo MTBE (6,5 l) y NaOH (238 g) en
7,5 l. Después de agitar durante 3,5 horas, la capa orgánica se lavó
con HCl (1 M, 5 l) seguido de solución saturada de NaCl (4 l). La
concentración a presión reducida produjo el
trans-5-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno
(460 gramos, al 69%). La pureza de acuerdo con GC es del 84%
a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,79 (1H, dd, H1),
6,95, (1H, m, H3), 6,99 (1H, dd, H7), 7,15 (1H, m, H6), 7,17 (1H,
m, H2), 7,21 (1H, d, H8), 7,44 (1H, d, H9), 7,54 (1H, dd, H4), 7,61
(1H, dd, H5)
Análisis de masas:
[M+C_{3}H_{5}]^{+} = 289 y 291
[M+C_{2}H_{5}]^{+} = 277 y 279, [M+H]^{+} =
249 y 251, (Isótopo-CI encontrado) y
[MH-HCl]^{+} = 213.
Proceso
1
A una solución de
trans-5-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno
(451 gramos, 1,81 mol) en tetrahidrofurano (2,5 l) se le añadió
N-óxido de trimetilamina dihidrato (272,9 g, 2,45 mol) a 5ºC.
Después, se añadió diisopropilamida de litio en ciclohexano (2 M,
3,6 l, 3,62 mol) durante el transcurso de 1 hora; manteniendo la
temperatura a 5ºC. Después de la finalización de la reacción, se
añadió NH_{4}Cl saturado (1,8 l) a -10ºC en 30 min. El disolvente
orgánico se evaporó y la mezcla obtenida con un pH 10 se extrajo con
acetato de etilo (2 l). La concentración a presión reducida
proporcionó
trans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina
en bruto que se disolvió en etanol/agua (855 ml, 3/7 v/v) a 80ºC y
se aplicó refrigeración lentamente hasta 0ºC para recristalizar
trans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina.
Los cristales se aislaron y después del secado a presión reducida
se obtuvo la pirrolidina del título (207 gramos, al 40%). Pureza de
acuerdo con GC 98,2% a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,44 (1H, m, H5), 2,54
(1H, s, CH_{3}), 2,90 (1H, t, H6), 3,19 (1H, d, H6), 3,33 (1H, m,
H7), 3,56 (1H, m, H5), 3,61 (1H, m, H4), 6,65 (1H, m, H10), 6,79
(1H, dd, H11), 6,90 (1H, dd, H8), 6,98 (1H, m, H1), 7,12 (1H, m,
H9), 7,17 (1H, dd, H3), 7,18 (1H, m, H2)
\newpage
Proceso
2
Se preparó N-óxido de trimetilamina anhidrato
in-situ a partir de N-óxido de trimetilamina
dihidrato por coevaporación de agua con tolueno. A una solución de
trans-5-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno
(80 g, 320 mmol) en tetrahidrofurano (440 ml) se le añadió N-óxido
de trimetilamina anhidrato (48 g, 640 mmol) a 5ºC. Después, se
añadió diisopropilamida de litio en ciclohexano (1,5 M, 853 ml, 1,28
mol) durante el transcurso de 5 h 30 minutos, manteniendo la
temperatura a 5ºC. Después de la finalización de la reacción, se
añadió NH_{4}Cl saturado (320 ml) a -10ºC en 30 min. El
disolvente orgánico se evaporó y la mezcla obtenida con un pH de 10
se extrajo con acetato de etilo (355 ml). La concentración a presión
reducida proporcionó
trans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina
en bruto que se disolvió en etanol/agua (855 ml, 3/7 v/v) a 80ºC y
se aplicó refrigeración lentamente hasta 0ºC para recristalizar
trans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina.
Los cristales se aislaron y después del secado a presión reducida
se obtuvo la pirrolidina del título (90,2 g, al 92%). Pureza de
acuerdo con GC 93,5% a/a.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,44 (1H, m, H5), 2,53
(1H, s, CH3), 2,90 (1H, t, H6), 3,19 (1H, d, H6), 3,34 (1 H, m,
H7), 3,56 (1 H, m, H5), 3,61 (1H, m, H4), 6,64 (1H, m, H10), 6,79
(1H, dd, H11), 6,90 (1H, dd, H8), 6,98 (1H, m, H1), 7,12 (1H, m,
H9), 7,17 (1H, dd, H3), 7,18 (1H, m, H2)
Análisis de masas:
[M+C_{3}H_{5}]^{+} = 346 y 348,
[M+C_{2}H_{5}]^{+} = 334 y 336, [M+H]^{+} =
306 y 308 (Isótopo-CI encontrado),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
trans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina
(205 g; 0,67 mol) e hidróxido potásico (44 g; 0,78 mol) en
N-metilpirrolidona (2 l) se calentó a 150ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de la finalización
de la reacción, la mezcla se enfrió a 20ºC. Se añadió agua (7,2 l) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 l). Las capas orgánicas se
lavaron con agua y NaCl saturado y se concentraron a presión
reducida para producir la asenapina en bruto con 187 gramos de
rendimiento. La purificación se realizó por cristalización en forma
de la sal de HBr: la asenapina en bruto se disolvió en acetona (930
ml). Se añadió lentamente HBr al 47% en agua (77 ml). La suspensión
se calentó a 36ºC para obtener una solución transparente y después
de la refrigeración, el filtrado y el secado al vacío a 50ºC se
aisló la sal bromuro de asenapina con un rendimiento de 143 gramos
(58%). La pureza de acuerdo con GC es del 94,8%. Para obtener Org
5222, la sal bromuro (134 gramos, 0,36 mol) se neutralizó con una
solución acuosa de amoniaco al 28% en agua (700 ml). La base libre
se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y la capa orgánica se
lavó con NaCl saturado y se concentró a presión reducida para
producir 104 gramos de asenapina en forma de la base libre. La base
libre se disolvió en etanol (208 ml) y se calentó a 60ºC. Se añadió
ácido maleico (46,5 gramos 0,40 mol) y la mezcla se agitó durante 2
h a -15ºC, después de lo cual precipitó el maleato. Los cristales se
recogieron por filtración y se lavaron con etanol (208 ml) y éter
diisopropílico (208 ml). Para obtener el polimorfo deseado, los
cristales aislados se disolvieron en etanol (180 ml) y agua (20 ml)
a 55ºC. La temperatura se redujo a 20ºC y se precipitó lentamente
el polimorfo deseado durante 48 h. Los cristales se filtraron, se
lavaron con etanol (100 ml) y se secaron a presión reducida a 40ºC.
Rendimiento de 92 gramos (36%). Pureza de acuerdo con HPLC del 99,8%
a/a.
^{1}H RMN (MeOD): 3,14 (3H, s, CH_{3}),
3,79+4,08 (2x2H, 2xm, H2+H5), 3,93 (2H, m, H4+H7), 6,24 (2H, s, H
vinílicos del ácido maleico), 7,35-7,13 (7H, m, H
aromáticos)
Claims (11)
1. Un proceso para preparar la asenapina de
Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, caracterizado por que un derivado de
E-estilbeno de Fórmula
II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar con un iluro de
azometino para proporcionar un derivado de
trans-pirrolidina de Fórmula
III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
del que se retira el grupo
protector, cuando está presente, y que se trata posteriormente en
condiciones que efectúan una reacción de cierre intramolecular del
anillo para producir el compuesto de Fórmula I y opcionalmente
convertir el compuesto de Fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R_{1} es F, Br o I;
R_{2} y R_{3} son diferentes y cada uno se
selecciona entre H y Cl; y
R_{4} es H o un grupo protector de
hidroxilo.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es Br o I.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que
R_{1}, es Br, R_{2} es H y R_{3} es Cl.
4. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el iluro de
azometino se genera in situ a partir de N-óxido de
trimetilamina o a partir de
N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina.
5. El proceso de la reivindicación 4, en el que
el iluro de azometino se genera in situ a partir de N-óxido
de trimetilamina junto con di-isopropilamida de
litio o tetrametilpiperidida de litio.
6. El proceso de la reivindicación 4, en el que
el iluro de azometino se genera a partir de
N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina
con la ayuda de ácido trifluoroacético.
7. Un proceso para preparar el compuesto de
Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que se hace reaccionar acetato de
(E)-2-(2-bromoestiril)-4-clorofenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente inerte con un
iluro de azometino generado in situ a partir de
N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina
con la ayuda de ácido trifluoroacético para proporcionar
trans-N-metil-2-bromofenil-3-(2-acetoxi-5-clorofenil)-pirrolidina,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo derivado de pirrolidina se
trata para retirar el grupo acetilo y que se trata posteriormente en
condiciones de Ullman con la ayuda de la sal de cobre (I) para
efectuar el cierre intramolecular del anillo para dar el compuesto
de Fórmula I y opcionalmente convertir el compuesto de Fórmula I en
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
8. El derivado de trans-pirrolidina de
Fórmula IIIA,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del
mismo,
en la que R_{1} es F, Br o I y
R_{2} y R_{3} son diferentes y cada uno se
selecciona entre H y Cl.
9. El derivado de trans-pirrolidina de la
reivindicación 8, que es
trans-N-metil-2-bromofenil-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina.
10. El derivado de E-estilbeno de Fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R_{1} es F, Br o I;
R_{2} y R_{3} son diferentes y cada uno se
selecciona entre H y Cl; y
R_{4} es H o un grupo protector hidroxilo.
11. El compuesto
N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina.
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