ES2333980T3 - Compuestos intermediarios utiles en la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenzo(2,3:6,7)oxepino(4,5-c)pirrol. - Google Patents
Compuestos intermediarios utiles en la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenzo(2,3:6,7)oxepino(4,5-c)pirrol. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de trans-aminoácido de fórmula I o fórmula II, **(Ver fórmula)** o el enantiómero de cada derivado de trans-aminoácido que tiene la configuración absoluta opuesta, o una mezcla racémica de cada derivado de trans-aminoácido, o una sal de los mismos.
Description
Compuestos intermediarios útiles en la
preparación de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol.
Esta invención se relaciona con nuevos derivados
de aminoácidos, con procedimientos para su preparación y con el uso
de los derivados de aminoácidos en la preparación de
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol.
El
trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol,
que es comúnmente conocido como asenapina, es un compuesto que
tiene actividad depresora del SNC y que tiene actividades
antihistamínicas y antiserotonínicas (véase la Patente EE.UU. Nº
4.145.434 de van den Burg). Se ha revisado el perfil farmacológico
de la asenapina, su cinética y metabolismo y los primeros estudios
de seguridad y eficacia en voluntarios humanos y en pacientes
esquizofrénicos (véase De Boer y col., Drugs of the Future,
18(12), 1117-1123, 1993). Se ha establecido
que la sal maleato de la asenapina, conocida como Org 5222, es un
antagonista de la serotonina, de la noradrenalina y de la dopamina
de alta potencia y amplio espectro. La asenapina exhibe una
actividad antipsicótica potencial y puede ser útil en el tratamiento
de la depresión (véase la solicitud de patente internacional WO
99/32108). Se ha descrito una preparación farmacéutica adecuada
para administración sublingual o bucal de maleato de asenapina
(véase la solicitud de patente internacional WO 95/23600). El
maleato de asenapina es ahora objeto de estudios clínicos, que hacen
necesarias síntesis a gran escala de la substancia
farmacológica.
Se describe una metodología general para la
preparación de asenapina en la Patente EE.UU. Nº 4.145.434. Se han
descrito las propiedades fisicoquímicas de la substancia
farmacológica, Org 5222, (Funke y col., Arzneim.-Forsch/Drug.Res.,
40, 536-539, 1990). También se han descrito métodos
sintéticos adicionales para la preparación de Org 5222 y derivados
de radiomarcados de la misma (Vader y col., J. Labelled Comp.
Radiopharm., 34, 845-869, 1994).
Las últimas etapas de un procedimiento conocido
para la preparación de asenapina (A) están representadas en el
Esquema I. En este procedimiento, se reduce el doble enlace de la
enamida,
11-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1H-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(III), por tratamiento con magnesio en metanol/tolueno para
producir una mezcla de un isómero trans deseado,
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV), y un isómero cis no deseado,
cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(V), en una proporción de 1:4.
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Esquema
I
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Como se muestra en el Esquema II, se puede
mejorar la desfavorable razón de productos por posterior
isomerización parcial del isómero cis no deseado (V) al
isómero trans (IV) usando
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), que da lugar a una razón de equilibrio termodinámico de
isómero trans (IV) a isómero cis (V) de 1:2. La
separación del isómero trans (IV) y del isómero cis
(V) es realizada por cromatografía en gel de sílice. Se puede
isomerizar el isómero cis (V) de nuevo usando DBN, para dar
como resultado una mezcla 1:2 de compuesto (IV) y compuesto (V), de
la que se separa de nuevo el isómero trans (IV) por
cromatografía. Después de repetir este ciclo a escala de kg, la
recristalización de las tres fracciones combinadas del isómero
trans (IV) produce
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) con un rendimiento global de aproximadamente un 38% partiendo
de la enamida (III).
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Esquema
II
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El inconveniente del procedimiento antes
descrito es que es extremadamente elaborado y prolongado, mientras
que el rendimiento final del compuesto trans (IV) es sólo
moderado. Por lo tanto, se necesita un procedimiento mejorado para
la preparación del isómero trans (IV).
En toda esta descripción, los compuestos
representados por fórmulas estructurales que tienen un par de
enlaces en cuña continua y discontinua, como se muestra, v.g., en el
compuesto (IV) del Esquema I, o un par de enlaces en cuña continua,
como se muestra, v.g., en el compuesto (V) del Esquema I, se
refieren a diastereoisómeros "trans" o
"cis", respectivamente. Cada uno de los compuestos puede
existir como un solo enantiómero con la configuración
estereoquímica absoluta indicada por los enlaces en cuña, o con la
configuración absoluta opuesta, o como una mezcla de enantiómeros
(v.g., racemato) con la configuración estereoquímica relativa
indicada por los enlaces en cuña.
La presente invención proporciona un
procedimiento (Esquema III) en el cual se trata la mezcla de
lactamas,
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) y
cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(V), en una solución alcohólica que contiene un exceso de base
alcalina fuerte, produciendo así una mezcla de ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico
(I) y ácido
cis-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico
(Ia). La reacción de apertura de anillo es estereoselectiva, dando
lugar a una razón 10:1 del isómero trans (I) con respecto al
isómero cis (Ia). Se aísla y cicla a continuación el derivado
de trans-aminoácido (I) para obtener
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) con conservación de la estereoquímica trans. Partiendo
del derivado de enamida (III), el rendimiento del isómero
trans (IV) es de aproximadamente el 62%.
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Esquema
III
El material de partida para la reacción de
apertura de anillo puede ser una mezcla del isómero trans
(IV) y el isómero cis (V). Alternativamente, el material de
partida puede ser el isómero cis (V) puro. Se puede obtener
la mezcla de isómeros (IV), (V) a partir del compuesto (III) según
el Esquema I anterior, o se puede obtener en una serie de etapas de
síntesis tal como se describe en el Ejemplo 8.
Se puede llevar a cabo la hidrólisis de las
lactamas (IV), (V) en una solución alcohólica a temperatura de
reflujo y en presencia de un exceso estequiométrico de una base
alcalina fuerte. Como bases preferidas, se incluyen hidróxidos de
metales alcalinos, tales como hidróxido de potasio o hidróxido de
sodio, que se usan en un exceso de 2 a 20 veces o de 10 a 20 veces
molar en base a la cantidad de los isómeros (IV), (V). Como
alcoholes útiles, se incluyen alcanoles C_{1} a C_{6},
incluyendo metanol, etanol, n-propanol,
2-propanol, n-butanol y sus
mezclas. El uso de alcoholes de punto de ebullición superior, tales
como n-propanol y n-butanol, parece
proporcionar tiempos de reacción más cortos para la reacción de
apertura de anillo.
Tras completarse la reacción de apertura de
anillo, se añaden agua y etanol y se puede realizar a continuación
una elaboración de extracción para eliminar los productos
colaterales. Se extraen los derivados de aminoácidos (I) y (Ia) en
la fase de agua/alcohol y se acidifican a un pH de 1 usando ácido
clorhídrico. La posterior evaporación de los solventes alcohólicos
cristaliza selectivamente el derivado de aminoácido, el ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz-[b,f]oxepin-10-carboxílico
(I), como la sal clorhidrato.
Se puede obtener el ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico
(I) como el zwitterión cristalino, es decir, la base libre, cuando
se reduce el pH a 6 en lugar de a 1. Adicionalmente, se puede
preparar el zwitterión del ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]-dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico
(I) a partir de la sal clorhidrato por disolución en una mezcla de
metanol y agua, neutralización a pH 6 con amoníaco o una solución
de hidróxido de sodio y evaporación del metanol para obtener la base
libre (I) en forma de sólido.
La reacción de cierre de anillo (ciclación) del
derivado de aminoácido (I) para producir el derivado de lactama
trans (IV) (véase el Esquema III) puede ser llevada a cabo
usando la sal clorhidrato o la forma zwitteriónica calentando una
suspensión del aminoácido (I) en un solvente, incluyendo un solvente
aromático, tal como tolueno o xileno, con o sin un aditivo para
aumentar la velocidad de esta reacción. Son aditivos adecuados el
gel de sílice, el óxido de aluminio, el hidróxido de sodio y el
acetato de sodio. Un solvente preferido para realizar el cierre de
anillo es el tolueno; son aditivos preferidos el hidróxido de sodio
y el acetato de sodio. El más preferido es el acetato de sodio, ya
que éste da típicamente lugar al tiempo de reacción más corto.
En un método alternativo para el cierre de
anillo, se convierte el derivado de aminoácido (I) en una forma
ácida activada, tal como un cloruro de ácido, la cual, al ser
neutralizada con una base, se cicla espontáneamente a la lactama
deseada (IV).
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
procedimiento (Esquema IV) para la preparación de ácido
trans-2-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepino-10-carboxílico
(II), que es un regioisómero del derivado de aminoácido (I)
representado en el Esquema III. El procedimiento consiste en las
siguientes etapas: (a) reducción de una enamida,
5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(VI), para obtener una mezcla de lactamas,
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(VII) y
cis-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(VIII); (b) hidrólisis de las lactamas (VII) y (VIII) por
tratamiento en una solución alcohólica con un exceso de una base
(álcali) fuerte, produciendo así una mezcla del derivado de
aminoácido (II) y su correspondiente isómero, el ácido
cis-2-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepino-10-carboxílico
(IIa); y (c) purificación del derivado de aminoácido (II) a partir
de la mezcla. La ciclación del derivado de aminoácido (II) a la
lactama deseada (VII), que es un regioisómero de la lactama (IV)
representada en el Esquema I anterior, y la posterior reducción del
grupo amida de la lactama dan la asenapina (A).
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Esquema
IV
La enamida,
5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(VI), puede ser, por ejemplo, preparada en una serie de etapas de
síntesis partiendo de 4-clorofenol y
2-bromofenilacetato de metilo, como se describe en
el Ejemplo 9.
Otro aspecto de la invención proporciona un
procedimiento alternativo para preparar asenapina (A) como se
muestra en el Esquema V. El procedimiento permite el tratamiento de
un derivado de aminoácido (I) o (II) con un agente reductor, tal
como borano o hidruro de litio y aluminio, eventualmente en
combinación con un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio.
Esta reacción en un solo recipiente proporciona asenapina (A) con
un rendimiento típico del 70%.
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Esquema
V
Otro aspecto de la invención proporciona los
derivados de aminoácidos trans de fórmula (I) o (II), como
se representa en los III-V, o el enantiómero de cada
derivado de aminoácido trans que tiene la configuración
absoluta opuesta, o una mezcla racémica de cada derivado de
aminoácido trans, o una sal de los mismos. Como sales
adecuadas, se incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales
de sodio, potasio o litio, o sales obtenidas de la combinación con
una base orgánica, tal como trimetilamina, trietilamina y similares.
Otras sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido, que
pueden ser obtenidas por tratamiento de los compuestos libres (I) o
(II) con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico, o con un ácido orgánico, tal como ácido maleico, ácido
acético, ácido metanosulfónico y similares.
Se pueden obtener sales de adición de ácido
adecuadas de asenapina (A) por tratamiento con un ácido mineral,
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y
ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo,
ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico,
ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético y ácido
metanosulfónico. La sal de adición de ácido preferida de la
asenapina es la sal maleato, es decir, Org 5222.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no
limitantes y representan realizaciones específicas de la presente
invención. En cada uno de los ejemplos que se dan a continuación,
los compuestos Org 5222, asenapina (A) y todos los precursores
cis y trans -v.g., compuestos (I), (II), (IV), (V),
(VII) y (VIII)- son racematos y los pares de enlaces en cuña
continua o de enlaces en cuña continua y discontinua usados en sus
fórmulas estructurales indican la configuración estereoquímica
relativa.
Para la mayoría de los ejemplos, se registraron
los espectros de RMN en un Bruker DPX 400. Se dan las desviaciones
químicas de ^{1}H-RMN (\delta) en partes por
millón (ppm) y en relación a TMS como patrón interno usando las
siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), dd (doble
doblete) y m (multiplete). Se registraron los espectros de masas en
un PE SCIEX API 165. Se registraron los cromatogramas GC en un
HP6890N con una columna a Restek RTX.
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió yodo
(4,95 g, 18 mmol) a una suspensión agitada de magnesio (1,75
gramos, 71,87 mmol) en tolueno (175 mL). A lo largo de un período de
20 minutos, se añadió una solución de
11-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1H-dibenz[2,3;6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(III) (25 gramos, 84 mmol; véase Vader y col., antes citado) en
metanol (175 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 35 minutos.
Se añadieron luego, a lo largo de un período de 2 horas, 3
porciones de magnesio (1 g, 41,06 mmol), seguido de una porción
mayor de magnesio (2 g, 82,12 mmol). Se añadieron agua (600 mL) y
ácido clorhídrico al 36% (65 mL) manteniendo la temperatura por
debajo de 40ºC. Se añadió tolueno (50 mL), se separaron las capas y
se extrajo la capa acuosa con tolueno (2 x 100 mL). Se lavaron las
capas de tolueno combinadas con agua (200 mL), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Esto dio una
mezcla de
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrol-1-ona
(IV) y
cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(V) (25,5 g, \sim100%) en una proporción (IV):(V) = 1:4, según se
determinó por ^{1}H-RMN y GC.
Se añade
5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno
(DBN, 1,6 L) a tolueno (400 L) que contiene una mezcla de isómero
cis (V) e isómero trans (IV) (10 kg en total) y se
agita la mezcla de reacción durante 1 hora a 20ºC. Se añade agua
(200 L) y se ajusta el pH de la capa acuosa a pH 4 con ácido acético
(aproximadamente 1,0 L). Se continúa agitando durante 15 minutos y,
si es necesario, se añade ácido acético para ajustar el pH a 4,0
(\pm 0,2). Se separan las capas. Se lava la capa de tolueno con
agua (200 L), se concentra a un volumen de 25 L y se purifica por
cromatografía en sílice (100 kg) con tolueno (115 L) y
tolueno:acetato de etilo 95:5 v/v (900 L). Se juntan las fracciones
y se combinan las fracciones que contienen exclusivamente el
compuesto
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) y se concentran a un volumen de 50 L. Se combinan las
fracciones que contienen
cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(V) o mezclas de
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) y
cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(V).
Se isomerizan de nuevo las fracciones combinadas
que contienen isómero cis (V) usando DBN en tolueno y se
repite dos veces a continuación la purificación por cromatografía
como se ha descrito anteriormente. Se combinan las fracciones que
contienen exclusivamente
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz-[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) y se evaporan a vacío, para obtener 4,9 kg (49% m/m) de
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) bruta. La recristalización con metanol proporciona
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) (3,8 kg, 38%); p.f. 150,6ºC; ^{1}H-RMN
(400,13 MHz, CDCl_{3} en relación a TMS) \delta 3,03 (d, 3H),
4,03 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,82 (m, 1H),
7,01-7,28 (m, 6H), 7,87 (dd, 1H).
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A una solución de
cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(V) (2 gramos, 6,7 mmol) en etanol (20 mL), se le añadió hidróxido
de potasio (3,8 g, 67 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a
reflujo durante 5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción y se
añadió agua (50 mL). Se lavó la fase acuosa con éter dietílico (2 x
25 mL). Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico
concentrado a un pH de entre 5 y 6, obteniéndose como resultado un
precipitado gomoso. Se añadió acetato de etilo (25 mL), el cual
disolvió lentamente la goma y dio lugar a la formación de finos
cristales del producto. Se filtraron y secaron los cristales para
obtener ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico
(I) (1,1 g, 52%); p.f. 154,4ºC; ^{1}H-RMN (399,87
MHz en MeOD en relación a TMS) \delta 2,09 (s, 3H), 2,45 y 2,66
(2xm, 2H), 3,23 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,92 (d, 1H),
6,96-7,20 (m, 6H).
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Se añadió hidróxido de potasio (333,8 g, 6,30
moles) a una mezcla de
cis-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(V) y
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) (105 g, 351 mmol, razón trans/cis 1:3) disuelta
en etanol (1.050 mL). Se calentó la mezcla a reflujo durante 18
horas. Se evaporó parte del etanol (500 mL) y se añadió agua (1,5
L). Se extrajo la fase acuosa con tolueno (2 x 750 mL). Se
añadieron a la fase acuosa a continuación tolueno (500 mL) y ácido
clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 1. Durante la adición
de ácido clorhídrico, la temperatura subió a 75ºC. Se separó la
capa acuosa y, al enfriar, se formaron cristales de clorhidrato del
ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico.
Se recogieron los cristales por filtración y se secaron, para
obtener (I).HCl (84 g, 68%); p.f. 215ºC (desc.);
^{1}H-RMN (399,87 MHz en MeOD en relación a TMS)
\delta 2,65 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,32 (d, 1H),
7,11-7,38 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Se suspendieron clorhidrato del ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]-oxepin-10-carboxílico
(I).HCl (55,5 g) y gel de sílice (55 g) en xileno (550 mL). Se
calentó la suspensión a reflujo durante 1 noche. Se enfrió la
mezcla de reacción a 65ºC y se añadió acetato de etilo (550 mL). Se
filtró el gel de sílice y se lavó con acetato de etilo (550 mL). Se
evaporó la fase orgánica. Se disolvió el producto bruto en metanol
(750 mL). Se evaporó parcialmente el metanol, con lo que tuvo lugar
la cristalización del producto. Después de enfriar a 5ºC durante 3
horas, se obtuvo el producto por filtración. Esto dio
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) (47,8 g, 86%); p.f. 150,6ºC; ^{1}H-RMN
(400,13 MHz en CDCl_{3} en relación a TMS) \delta 3,03 (d, 3H),
4,03 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,82 (m, 1H),
7,01-7,28 (m, 6H), 7,87 (dd, 1H).
Método
B
Se suspendió clorhidrato del ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico
(I).HCl (50 g, 142 mmol) en diclorometano (1 L) y N,N
-dimetilformamida (50 mL). Se añadió a esta suspensión cloruro de
tionilo (50 mL, 84 mmol). Después de 30 minutos, se formó una
solución transparente. Se añadió esta solución gota a gota a una
mezcla fría de metanol (1 L) y trietilamina (158, 1.150 mmol). Se
añadió trietilamina adicional (35 mL) para ajustar el pH a 8. Se
lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1N (1 L) y con salmuera
(2 x 1 L). Se lavó a continuación la fase orgánica con una solución
saturada de bicarbonato de sodio (1 L). Se secó la fase orgánica
con sulfato de magnesio y se evaporó. Se cristalizó el producto
bruto (40,7 g) con metanol (100 mL). Esto dio
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) (32 g, 75%); ^{1}H-RMN (399,87 MHz en
CDCl_{3} en relación a TMS) \delta 3,03 (d, 3H), 4,03 (m, 1H),
3,53-3,65 (m, 2H), 3,82 (m, 1H),
7,01-7,28 (m, 6H), 7,87 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a un primer recipiente de reacción que
contenía tetrahidrofurano (2,4 mL) a 0ºC cloruro de aluminio (167
mg, 1,26 mmol). Se añadió lentamente a la suspensión resultante
hidruro de litio y aluminio (3,77 mmol). A un segundo recipiente de
reacción que contenía THF (4 mL) se le añadió clorhidrato del ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico
(I).HCl (0,4 g, 1,26 mmol). A -10ºC, se añadieron los contenidos
del primer recipiente de reacción al segundo recipiente de reacción.
Después de 30 minutos, se apagó la mezcla de reacción con agua y se
extrajo con tolueno. Se secó el tolueno con sulfato de magnesio y
se evaporó. Esto dio
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
(A) bruto en un rendimiento cuasi cuantitativo y con una pureza del
63%; ^{1}H-RMN (400,13 MHz en CDCl_{3} en
relación a TMS) \delta 2,54 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,25 y 3,61 (2
x m, 4H), 7,01-7,36 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de aluminio (6,9 kg) en
porciones a tetrahidrofurano (100 L) a 0ºC. Se continuó agitando y
se añadió una solución al 10% de hidruro de litio y aluminio en
tetrahidrofurano (35,0 L) manteniendo la temperatura por debajo de
10ºC. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se agitó durante 15 minutos. Se
añadió una solución de
trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(IV) (10,0 kg) en tetrahidrofurano (100 L) a la mezcla manteniendo
la temperatura por debajo de 15ºC. Se añadió tetrahidrofurano (5
L), se continuó agitando durante 1 hora a 10ºC y se añadió una
solución 0,6 N de hidróxido de sodio (100 L) manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC. Se continuó agitando durante 15
minutos a 20ºC y se añadieron tolueno (150 L) y agua (100 L). Se
continuó agitando durante 15 minutos a 20ºC y se separó la capa
salina. Se extrajo la capa salina con tolueno (2 x 50 L). Se
separaron los filtrados combinados y se extrajo la capa acuosa con
tolueno (50 L). Se evaporaron las capas orgánicas combinadas a vacío
a 70ºC para obtener
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol
(A) (9,4 kg, 99%); ^{1}H-RMN (400,13 MHz en
CDCl_{3} en relación a TMS) \delta 2,54 (s, 3H), 3,15 (m, 2H),
3,25 y 3,61 (2 x M, 4H), 7,01-7,36 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la base libre del
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol
(A) (1,23 kg) en etanol (2 L) a 60ºC. Se añadió carbón (74 g);
después de agitar durante 30 minutos a 60ºC, se filtró el carbón y
se lavó con etanol (1,2 L). Se calentó el filtrado a 65ºC y se
mantuvo a esta temperatura mientras se añadía una solución caliente
(60ºC) de ácido maleico (554 g) en etanol (3,5 L) a lo largo de un
período de 15 minutos. Se enfrió la solución y se sembró a 15ºC.
Tras 2 horas de agitación a 15ºC, se enfrió la suspensión a -10ºC y
se filtraron los cristales, se lavaron con etanol frío y se
secaron.
^{1}H-RMN (400,13 MHz en
CDCl_{3} en relación a TMS) \delta 3,14 (s, 3H), 3,93 (m, 2H),
3,79 y 4,08 (2 x m, 4H), 6,24 (s, 2H, protones vinílicos del ácido
maleico), 7,16-7,34 (m, 7H); espectrometría de masas
m/z 286,1, 229, 220, 201, 194, 166 y 44.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de éster metílico del
ácido
(5-cloro-2-fenoxifenil)acético
(167 g, 605 mmol) y formiato de metilo (173 mL, 2,8 mol) en
t-butil metil éter (1 L) a -10ºC. Se añadió a esta
solución t-butóxido de potasio (115 g, 1,03 mol) en
porciones de tal forma que la temperatura permaneciera por debajo de
0ºC. Después de 30 minutos, se detuvo la reacción por adición de
ácido clorhídrico acuoso 4N (400 mL). Se separó la capa orgánica y
se lavó con agua (3 x 350 mL) y solución Salina saturada (350 mL).
Se combinaron las fracciones orgánicas y se concentraron a sequedad
y se usaron sin purificación. El producto es 90% E, como se ve por
RMN. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 3,6 (s, 3H,
grupo metilo E; el metilo Z está a 3,7), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 2H),
7,0 (t, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 11,8 (d, 1H, protón hidroxi
E; el protón hidroxi Z está a 4,7).
Se calentó una suspensión de éster metílico del
ácido
2-(5-cloro-2-fenoxifenil)-3-hidroxiacrílico
(210 g, 691 mmol) en ácido pirofosfórico (420 g) a 60ºC. Después de
dos horas, se enfrió la reacción a 20ºC y se añadieron hexano (250
mL), tolueno (500 mL) y agua (500 mL) para detener la reacción. Se
separó la capa orgánica y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (500 mL) y solución salina saturada (500 mL). Se concentró
la fracción orgánica y se cristalizó el aceite resultante con
n-butanol (500 mL; 20ºC durante una hora y -10ºC
durante dos horas), lo cual dio lugar al compuesto del título como
cristales de color hueso (172 g, 85% de rendimiento para las etapas
A y B). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 3,9 (s,
3H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6
(d, 1H), 8,0 (s, 1H).
A un matraz de fondo redondo y de 3 bocas de 5 L
se le añadió éster metílico del ácido
8-clorodibenz-[b,f]oxepin-10-carboxílico
(305 g, 1,06 mol, 1 eq.), seguido de THF (1,25 L) y
t-butiltetrametilguanidina (27 g, 0,15 mol, 0,14
eq.). Se añadió a esta solución nitrometano (576 g, 9,45 mol, 8,9
eq.) en THF (0,5 L) manteniendo una temperatura de menos de 30ºC.
Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta que se
juzgó que se había completado por HPLC (durante la noche, < 3%
del material de partida). Una vez completada, se añadieron metil
terc-butil éter (1,25 L), agua (0,6 L) y HCl 1 N
(0,6 L), se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa una
segunda vez con MTBE (1 L). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con HCl 1 N (2 x 0,6 L) y cloruro de sodio saturado (0,6
L). Tras añadir tolueno (2 L), se concentró la fracción orgánica a
vacío a un volumen de menos de 2 L, se añadió tolueno (1 L) y se
concentró la mezcla a un volumen mínimo. La adición de THF (0,5 L)
dio el compuesto del título como una solución de color claro, que
fue usada sin mayor purificación (368 g, 1,06 mol, teórico). % área
de HPLC: 45% de tolueno, 48% de trans-nitroéster, 6% de
cis-nitroéster, 1% de material de partida. Condiciones de
HPLC: columna- Zorbax SB-Fenilo 3,5 \mum, 3 mm x
150 mm; solvente- gradiente del 55% de agua (0,1% HOCl_{4})/45%
de metanol (0,1% HOCl_{4}) al 100% de metanol (0,1% HOCl_{4}) en
10 minutos y mantenido durante 2 minutos; flujo 0,5 mL/minuto;
detección a 210 nm.
Se lavó una suspensión acuosa de catalizador de
níquel de esponja A7000 (111,74 g/60 mL, con un contenido de
aproximadamente 60,36 g de catalizador en base seca) añadiendo THF
(40 mL), agitando y decantando el sobrenadante. Se cargó entonces
la suspensión de catalizador en un autoclave de
Hastelloy-C de 1.500 mL agitado con ayuda de THF
(200 mL). Se selló el recipiente, se purgó con hidrógeno y se
presurizó a aproximadamente 50 psig con hidrógeno. Se agitó la
mezcla a 1.100 rpm a temperatura ambiente y se añadió una solución
de éster metílico del ácido
trans-8-cloro-11-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepino-10-carboxílico
(aproximadamente 369 g, 1,06 moles en 500 mL de THF) diluida a 850
mL con THF a un ritmo de aproximadamente 3,1 mL/minuto en el curso
de aproximadamente 4,5 horas. La temperatura de la mezcla de
reacción subió por la exotermia, pero se mantuvo a entre 20 y 32ºC
por aplicación de un baño refrigerante externo de agua. Se mantuvo
la presión total en el reactor a 50 a 60 psig suministrando
hidrógeno según demanda a través de un regulador de presión desde
un reservorio de alta presión de volumen conocido. Tras completarse
la adición del material de partida, se aclaró el sistema de adición
con THF (2 x 25 mL) hacia el interior del reactor. Se agitó la
mezcla de reacción completada a temperatura ambiente bajo
aproximadamente 60 psig de hidrógeno durante la noche. Después de
descargar el hidrógeno, se filtró cuidadosamente la mezcla de
reacción a vacío y se lavó la torta con THF (Nota: hay que tener
cuidado para evitar la desecación de la torta de catalizador al
aire), para obtener una mezcla de los compuestos del título (1,06
moles, teórico) como una solución en THF. Se usó este material sin
mayor purificación. Ensayo de % área de HPLC: el filtrado y los
lavados combinados (1.266 g) estaban desprovistos de material de
partida y consistían en una mezcla del aminoéster esperado y de
lactamas cis y trans. Condiciones de HPLC: las mismas
que en la etapa C anterior.
A un matraz de 5 L de fondo redondo y de 3 bocas
equipado con agitación mecánica, se le añadió THF (1,0 L), seguido
del producto de hidrogenación de la etapa D (1,06 moles en
aproximadamente 0,8 L de THF). Se enfriaron a continuación los
contenidos del recipiente a 0ºC. Se añadió entonces
t-butóxido de potasio sólido (178 g, 1,59 moles,
1,5 eq.) en porciones manteniendo una temperatura inferior a 5ºC. Se
agitó la suspensión obscura resultante a menos de 5ºC hasta
consumirse por completo el aminoéster, según se determinó por HPLC.
Se añadió entonces sulfato de dimetilo (170 mL, 1,8 moles, 1,7 eq.)
lentamente manteniendo una temperatura de menos de 5ºC,
obteniéndose una suspensión naranja. Se agitaron los contenidos del
recipiente a menos de 5ºC hasta que se completó la reacción según
la HPLC (< 5% desmetillactama), en cuyo momento se añadió
hidróxido de amonio (0,5 L) en agua (1,0 L) para descomponer
cualquier resto de sulfato de dimetilo. Se calentó la mezcla
gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se
añadió acetato de etilo (0,5 L) y se separaron las capas. La capa
acuosa resultante contenía sólidos de producto, que fueron extraídos
en acetato de etilo (2,5 L, 0,5 L) a elevada temperatura (55ºC). Se
concentraron las capas orgánicas combinadas a vacío hasta un
volumen inferior a 1 L; se añadió octano (0,25 L) y se calentó la
suspensión resultante hasta 50ºC, seguido de refrigeración hasta
0ºC. Se filtró la suspensión, se lavó con octano y se secó a vacío a
50ºC, para obtener predominantemente el isómero cis (V)
(215,7 g, 68% de rendimiento a partir del éster de oxepina). % Área
de HPLC: 1,6% desconocido, 98,4% de isómero cis (V) y trazas
de isómero trans (IV). Se concentró el filtrado del anterior
aislamiento a vacío, se añadió MTBE y se calentó la mezcla a
reflujo. Se enfrió la suspensión resultante hasta la temperatura
ambiente, se filtró y se secó, para obtener una mezcla de isómeros
cis y trans, (V) y (IV), respectivamente (28,9 g, 9%
de rendimiento). % Área de HPLC: 7,9% de isómero cis (V),
92,1% de isómero trans (IV). Se concentró el filtrado del
segundo aislamiento a vacío, se añadieron MTBE (500 mL) y octano
(50 mL) y se calentó la mezcla a reflujo. Se enfrió la suspensión
resultante a 0ºC, se filtró y se secó, para obtener una mezcla de
isómeros cis y trans, (V) y (IV), respectivamente
(12,2 g, 4% de rendimiento). % Área de HPLC: 4,8% de isómero
cis (V), 2,4% desconocido, 92,7% de isómero trans
(IV). Condiciones de HPLC: las mismas que en la etapa C anterior. El
rendimiento total de los compuestos del título fue de 256,8 g, 81%
a partir de éster metílico del ácido
trans-8-cloro-11-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepino-10-carboxílico
(etapa C).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2-bromofenilacetato de metilo (47,0 gramos, 216,3
mmol) y 4-clorofenol (27,8 gramos, 215,8 mmol) en
dioxano (790 ml) mientras se calentaba a 50ºC. Se añadieron a la
solución resultante con agitación en una atmósfera de nitrógeno
inerte carbonato de cesio (141 gramos, 432,2 mmol) y cloruro de
cobre(I) (18,56 g, 86,2 mmol). Finalmente, se añadió
N,N-dimetilglicina (4,46 gramos, 43,2 mmol) a la
suspensión verde. Se calentó la mezcla de reacción a 110ºC
(temperatura de reflujo) durante 4 días con agitación. Se filtró la
mezcla de reacción sobre dicalita, que se lavó con dioxano (40 ml).
Se eliminó el dioxano a vacío, para obtener un aceite parduzco. Se
añadió acetato de etilo (100 ml) al aceite y se ajustó el pH de la
mezcla resultante a 1 por adición de HCl 1 M (300 ml). Se lavó la
fase orgánica con solución salina saturada (300 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró después a vacío, para obtener
57,2 gramos (206 mmol; 95%) de éster metílico del ácido
2-(4-clorofenoxi)fenil]acético como un
aceite marrón. Se disolvió el aceite en metanol (250 ml), tras de
lo cual se añadió KOH (16,2 gramos; 1,4 eq.). Se calentó la solución
resultante durante 3 h a 60ºC. Se enfrió la mezcla de reacción y se
eliminó el metanol (200 ml) a vacío. Se añadió agua (100 ml) al
residuo y se ajustó el pH a 1 por adición de HCl 1 M (25 ml). Se
filtraron los cristales resultantes y se secaron a vacío a 40ºC,
para obtener 47,3 gramos (180 mmol; 87%) de ácido
[2-(4-clorofenoxi)fenil]acético
(IX).
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Se suspendió ácido
[2-(4-clorofenoxi)fenil]-acético
(IX) (47,3 gramos; 180 mmol) en tolueno (140 ml) a 48ºC. Se
añadieron a esta suspensión dimetilformamida (4,0 ml) y SOCl_{2}
(19,8 ml; 271 mmol; 1,5 eq.) en tolueno (18 ml). Después de 10
min., se concentró la mezcla de reacción a vacío y se limpió dos
veces con tolueno, para obtener un aceite parduzco de cloruro
[2-(4-clorofenoxi)-fenil]acetilo.
Se suspendió el aceite en tolueno (75 ml). Se añadió a la
suspensión a 5ºC una solución de éster metílico de sarcosina (30,3
gramos, 217 mmol) y trietilamina (57 ml) en una mezcla de
dimetilformamida (236 ml) y tolueno (47 ml). Se agitó la suspensión
parduzca durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (750
ml) a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla dos veces con
acetato de etilo (500 ml). Se lavó la fase orgánica con solución
salina saturada (700 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se
eliminó el solvente a vacío para obtener
N-[2-(4-cloro-2-fenoxifenil)-1-oxetil]-N-metilglicinato
de metilo (X) (61,3 gramos, 202 mmol) como un aceite parduzco.
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\newpage
A una suspensión de terc-BuOK (21,7
gramos; 193 mmol) en tolueno (240 ml), se le añadió bajo nitrógeno
a 20ºC una solución de compuesto (X) (61,3 gramos), según se obtuvo
en (B), en tolueno (240 ml). Se agitó la suspensión resultante
durante la noche. Se añadió agua (750 ml) a la suspensión parduzca.
Se extrajo la solución tres veces con acetato de etilo (3 x 300
ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml).
Se ajustó el pH de la fase acuosa con HCl a 1. Se agitaron los
cristales obtenidos durante 3 horas antes de filtrar. Se secaron
los cristales a vacío a 40ºC, para obtener 40,2 gramos (127 mmol,
72%) de
3-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-1-metilpirrolidino-2,4-diona
(XI). Pureza por GC: 96%.
Se añadió P_{2}O_{5} (90 gramos) en
porciones a H_{3}PO_{4} (90 gramos) manteniendo la temperatura
por debajo de 140ºC. Se calentó la mezcla a 115ºC durante 1,5 horas,
tras de lo cual se añadió
3-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-1-metilpirrolidino-2,4-diona
(XI) (30 gramos; 95 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 4
días a una temperatura de 115ºC a 130ºC con P_{2}O_{5} extra
(en total se añadieron 5 porciones de 5 gramos cada una). Se vertió
la mezcla en agua (200 ml) y se agitó el precipitado resultante
durante la noche. Se extrajo la mezcla con diclorometano (250 ml) y
se lavó con NaHCO_{3} saturado (pH = 7). Después de secar sobre
sulfato de magnesio, se eliminó el solvente a vacío. Se disolvió el
producto bruto resultante en metanol (520 ml) a 70ºC. Después de
eliminar parte del metanol por evaporación, el producto cristalizó.
Se agitó la mezcla durante la noche a -12ºC. Se filtraron y secaron
los cristales, para obtener
5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1H-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(VI) (16,4 gramos, 55 mmol; 58%); pureza según GC 92%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 3,2 (s, 3H), 4,3
(s, 1H), 3,8 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 8,2 (dd,
1H).
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió yodo
(3,0 gramos, 11 mmol) a una suspensión agitada de magnesio (1,22
gramos, 50 mmol) en tolueno (82 ml). A lo largo de un período de 20
minutos, se añadió una solución de
5-cloro-2,3-dihidro-2-metil-1H-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(VI) (16,4 gramos, 55 mmol) en metanol (57 ml). Se agitó la mezcla
de reacción durante 35 minutos. Se añadieron luego a lo largo de un
período de 2 horas 3 porciones de magnesio (2 x 500 mg, 41,06 mmol),
seguido de una porción mayor de magnesio (4 x 500 mg, 82,12 mmol).
Se añadieron agua (600 ml) y ácido clorhídrico concentrado (65 ml)
manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Se añadió tolueno
(50 ml), se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos
veces con tolueno (100 ml). Se lavaron las capas de tolueno
combinadas con agua (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se evaporaron. Esto dio una mezcla de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(VII) y
cis-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(6) (VIII) (13,6 gramos, 82%) en una proporción (VII):(VIII) = 3:7,
según se determinó por ^{1}H-RMN y GC.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 2,9 (s, 3H, cis), 3,0 (s, sH, trans), 4,0
(m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,0 (d,
1H, trans), 7,15-7,28 (m, 6H), 7,4 (dd, 1H,
cis), 7,9 (dd, 1H, trans).
Se disolvió la mezcla de lactamas (VII) y (VIII)
(13,6 gramos, 45 mmol, proporción trans/cis 1:2,3),
obtenida como se ha descrito en E, en etanol (140 ml). Se añadió a
la solución hidróxido de potasio (43 gramos, 811 mmol), después de
lo cual se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se evaporó
parte del etanol (60 ml) y se añadió agua (200 mL). Se extrajo la
fase acuosa dos veces con tolueno (100 ml). Se añadió tolueno (100
ml) a continuación a la fase acuosa, seguido de ácido clorhídrico
concentrado para ajustar el pH a 1. Durante la adición de ácido
clorhídrico, la temperatura subió a 75ºC. Se separó la capa acuosa
y, al enfriar, el producto cristalizó. Se recogieron los cristales
por filtración y se secaron, para obtener clorhidrato del ácido
trans-2-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz-[b,f]oxepin-10-carboxílico
(II) (3,75 gramos, 10,6 mmol, 22%).
P.f.: 203,1ºC. ^{1}H-RMN (400
MHz, MeOD): 2,6 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,4 (d, 1H),
7,10-7,36 (m, 6H).
A una suspensión de clorhidrato del ácido
trans-2-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz-[b,f]oxepin-11-carboxílico
(II) (2,00 gramos, 5,65 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió
acetato de sodio (0,55 gramos, 6,70 mmol). Se calentó la suspensión
durante 2 horas a reflujo. Se filtró la mezcla y se concentró el
filtrado a vacío a 50ºC, para obtener un aceite parduzco (1,49
gramos, 4,97 mmol, 89%), que se vio era una mezcla de trans
(VII) y cis (VIII) en una proporción (VII):(VIII) = 8:2,
según se determinó por ^{1}H-RMN y GC. La
cristalización con metanol (20 ml) dio
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino-[4,5-c]pirrol-1-ona
(VII) pura con un rendimiento de 0,80 g (2,67 mmol, 47%).
P.f.: 148,4ºC. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): 3,1 (s, 3H, trans), 4,2 (m, 1H),
3,53-3,65 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,0 (d, 1H),
7,15-7,28 (m, 5H), 7,8 (dd, 1H).
Se añadió cloruro de aluminio (65,7 mg) en
porciones a tetrahidrofurano (5 mL) a 0ºC. Se añadió lentamente con
agitación una solución al 10% de hidruro de litio y aluminio en
tetrahidrofurano (1,35 mL) manteniendo la temperatura por debajo de
10ºC. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se agitó durante 15 minutos. Se
añadió una solución de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(VII) (0,40 gramos) en tetrahidrofurano (4 mL) a la mezcla
manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Se continuó agitando
durante 2 horas a 10ºC, después de lo cual se añadió una solución
0,5 N de tartrato de sodio (15 mL) manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. Se continuó agitando durante 15 minutos a 20ºC. Se
extrajo la capa salina dos veces con una mezcla de tolueno:acetato
de etilo (8:2) (25 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío,
para obtener 0,36 gramos (94%) de
trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol
(A).
H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 2,6
(s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (m, 2H),
7,01-7,36 (m, 7H).
Claims (12)
1. Un derivado de trans-aminoácido de
fórmula I o fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o el enantiómero de cada derivado
de trans-aminoácido que tiene la configuración absoluta
opuesta, o una mezcla racémica de cada derivado de
trans-aminoácido, o una sal de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de trans-aminoácido según
la reivindicación 1 seleccionado entre ácido
trans-8-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepin-10-carboxílico,
ácido
trans-2-cloro-10,11-dihidro-11-[(metilamino)metil]dibenz[b,f]oxepino-10-carboxílico
o una sal de los mismos.
3. Un procedimiento para preparar un derivado de
trans-aminoácido de fórmula 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo procedimiento consiste en
hacer reaccionar una mezcla de lactamas de fórmula IV y fórmula
V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una base en presencia de un
alcohol.
\newpage
4. Un procedimiento para preparar un derivado de
trans-aminoácido de fórmula II,
cuyo procedimiento consiste en
hacer reaccionar una mezcla de lactamas de fórmula VII y fórmula
VIII,
con una base en presencia de un
alcohol.
5. El procedimiento de la reivindicación 3 o de
la reivindicación 4, donde la base es una base alcalina, que está
presente en un exceso estequiométrico, y el alcohol es un alcanol
C_{1} a C_{6}.
6. El procedimiento de la reivindicación 3 o de
la reivindicación 4, donde la base es hidróxido de potasio y el
alcohol es etanol.
7. Un procedimiento para preparar asenapina de
fórmula A,
o una sal de la misma, cuyo
procedimiento consiste
en:
(a) ciclar un derivado de
trans-aminoácido de fórmula I o fórmula II,
\newpage
o una sal del mismo, para obtener
una lactama de fórmula IV o fórmula
VII,
(b) reducir el resto carbonilo de
una lactama de fórmula IV o fórmula VII para obtener la asenapina de
fórmula A;
y
(c) eventualmente convertir la asenapina de
fórmula A en una sal de la misma.
8. El procedimiento de la reivindicación 7,
donde la ciclación incluye el calentamiento del derivado de
trans-aminoácido de fórmula I o fórmula II en un
solvente.
9. El procedimiento de la reivindicación 7,
donde la ciclación incluye el calentamiento del derivado de
trans-aminoácido de fórmula I o fórmula II en un solvente y
en presencia de acetato de sodio.
10. El procedimiento de la reivindicación 7,
donde la ciclación incluye la activación del resto ácido carboxílico
del derivado de trans-aminoácido de fórmula I o fórmula II y
el tratamiento del ácido carboxílico activado con una base.
11. Un procedimiento para preparar asenapina de
fórmula A,
o una sal de la misma, cuyo
procedimiento consiste
en:
(a) tratar un derivado de
trans-aminoácido de fórmula I o fórmula II,
o una sal del mismo con un agente
reductor para obtener asenapina de fórmula A
y
(b) eventualmente convertir la asenapina en una
sal de la misma.
12. El procedimiento de la reivindicación 11,
donde el agente reductor es borano o hidruro de litio y aluminio,
eventualmente en combinación con un ácido de Lewis.
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