MX2008016490A

MX2008016490A - Proceso para la preparacion de asenapina y productos intermediarios utilizados en dicho proceso.

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Publication number: MX2008016490A
Application number: MX2008016490A
Authority: MX
Inventors: Gerardus Johannes Kemperman; Timothy Lee Stuk; Jacobus Johannes Maria Linden Van Der
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2009-01-22
Also published as: WO2008003460A1; ES2333488T3; ZA200810859B; CN101484456B; DE602007002826D1; AR061811A1; EP2044076A1; SI2044076T1; HK1127044A1; JP2010503611A; CY1109707T1; TW200817414A; ATE445620T1; PL2044076T3; PT2044076E; EP2044076B1; CA2655670A1; DK2044076T3; CN101484456A

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de azenapina, es decir, trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole, así como a productos intermediarios novedosos para utilizarse en el proceso.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ASEN APIÑA Y PRODUCTOS INTERMEDARIOS UTILIZADOS EN DICHO PROCESO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de rrans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole, así como a productos intermedios novedosos para utilizarse en dicho proceso. Antecedentes de la Invención El t ra/7-5-cl oro-2- meti I-2, 3 , 3a, 12 b-tet ra h id ro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrole, el cual es comúnmente conocido como asenapina, es un compuesto que tiene actividad depresora de CNS y que tiene actividades de anti-histamina y antiserotonina (Patente Norteamericana No. 4,145,434 de van den Burg). El perfil farmacológico de asenapina, sus cinéticas y metabolismo, y los primeros estudios de seguridad y eficacia en voluntarios humanos y en pacientes esquizofrénicos, han sido revisados (De Boer y asociados, Drugs of the Future, 18(12), 1117-1123, 1993). Se ha establecido que la sal de maleato de asenapina, conocida como Org 5222, es un antagonista de alta potencia de serotonina, noradrenalina y dopamina, de amplio espectro.

Maleato de Asenapina La asenapina exhibe actividad anti-psicótica potencial y puede ser útil en el tratamiento de depresión (ver la Solicitud de Patente Internacional WO 99/32108). Una preparación farmacéutica adecuada para administración sublingual o bucal de maleado de asenapina, ha sido descrita en la Solicitud de Patente Internacional WO 95/23600 (Akzo Nobel N.V.). El maleato de asenapina es conocido actualmente como el sujeto de estudios clínicos, que realizan síntesis a gran escala de la sustancia de fármaco necesaria. Una metodología general para la preparación de asenapina se describe en la Patente Norteamericana No. 4,145,434. Las propiedades físico-químicas de la sustancia de fármaco Org 5222, han sido reportadas (Funke y asociados, Arzneim.-Forsch/Drug.Res. 40., 536-539, 1990). Los métodos sintéticos adicionales para la preparación de Org 5222 y los derivados radio-etiquetados de los mismos, también han sido descritos (Vader y asociados, J. Labelled Comp. Radiopharm. 34.. 845-869,1994). Existe la necesidad de procedimientos sintéticos para la preparación de asenapina, los cuales pueden llevarse a cabo en forma confiable en una escala industrial. La presente invención proporciona un proceso para la preparación de fra/?s-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole (Fórmula I) caracterizado porque un derivado de E-estilbeno Fórmula It se hace reaccionar con un iluro de azometina para proporcionar un derivado de rrans-pirrolidina de la Fórmula III, III En la fórmula II y en la fórmula III, es F, Br o I; R2 y R3 son diferentes y cada es seleccionada de H y Cl; y R4 es H o un grupo de protección hidroxilo. La eliminación subsecuente del grupo de protección cuando está presente, y el tratamiento bajo condiciones que efectúan un cierre de anillo intramolecular, puede ser el compuesto de la Fórmula I. En la definición de la Fórmula II, R4 puede ser un grupo de protección hidroxi el cual es estable bajo las condiciones de reacción que conducen al derivado de frans-pirrolidina de la Fórmula III. Los ejemplos de dichos grupos de protección son el grupo tetrahidropiranilo, un grupo de protección de sililo o un grupo de protección de acilo. En la técnica se conocen ejemplos adicionales. Ver, por ejemplo, la Publicación de Wuts, P.G.M. y Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis , Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999. Un grupo de protección preferido es el grupo acilo, especialmente el grupo acetilo. A lo largo de la presente descripción, los compuestos representados por las formulas estructurales que tienen un par de enlaces y enlaces encajados fragmentados, tal como se muestra, por ejemplo en la fórmula de los compuestos (I) y (III), hace referencia al "trans" diastereoisómero. Cada uno de los compuestos puede existir como un solo enantiomero que tiene la configuración estereoquímica absoluta indicada por los enlaces acuñados, que tienen la configuración absoluta opuesta, o como una mezcla de enantiómeros (por ejemplo, racemato) que tiene la configuración estereoquímica relativa indicada por los enlaces encajados.

En un primer paso de reacción del proceso de la presente invención, se hace reaccionar un derivado de E-estilbeno de la Fórmula II en una reacción de cicloadición bipolar [3 + 2] con un iluro de azometina general in situ para proporcionar un derivado de trans-pirrolidina de la Fórmula III. Se considera que la reacción procede en una forma concertada, en donde todos los enlaces se crean en forma simultánea. En consecuencia, la estereoquímica se conserva en el producto. Cuando la reacción comienza con un derivado de E-estilbeno, el anillo de trans pirrolidina se forma de manera exclusiva. La estereoselectividad del paso de adición dipolar en el proceso de la presente invención, representa una gran ventaja con respecto al buen rendimiento general del proceso. El iluro de azometina requerido, el cual puede representarse por la siguiente estructura dipolar puede generarse, por ejemplo, in situ a partir de dihidrato de trimetilamina-N-óxido (TMN0.2H20) o anhidrato de trimetilamina-N-óxido (TMNO) con di-isopropilamida de litio (LDA) o tetrametilpiperidida de litio. La reacción de adición dipolar se puede llevar a cabo mediante la adición de LDA a una mezcla de un E-estilbeno de la Fórmula II y TMNO en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Preferentemente, se agrega LDA lentamente para controlar la temperatura de reacción, preferentemente debajo de 30°C, y para efectuar la disolución del trimetilamina-N-óxido. Cuando Ri es Br o I en la Fórmula II, la adición dipolar utilizando TMNO, produjo la pirrolidina de la Fórmula III con un buen rendimiento y pureza, y probó que es posible cristalizar los derivados de pirrolidina resultantes de la Fórmula, directamente de una mezcla de n-pentano/acetato de etilo o una mezcla de etanol/agua. En un proceso preferido, el iluro de azometina requerido se genera in situ a partir de N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina (Fórmula 3, que se encuentra más adelante) mediante la activación con ácido trifluoroacético o fluoruro de cesio (Hosomi, A. y asociados, Chem. Lett. 1117-1120, 1984). El éter de aminometilo novedoso (3), puede prepararse a partir de la alquilación de metilamino mediante (clorometil)trimetilsilano (1), para producir la amina secundaria (2), la cual subsecuentemente puede ser tratada con formaldehído en una solución de metanol: 3 El uso del reactivo (3) ofrece muchas ventajas. Por ejemplo, el proceso de la presente invención se puede llevar a cabo con menores rendimientos, debido a que el reactivo de éter de aminometilo permite el uso de pequeños volúmenes de solvente. Además, el uso del reactivo (3), proporciona un método más seguro de síntesis debido a que el proceso de generar el iluro de azometina es mucho menos exotérmico en comparación con el proceso que utiliza trimetilamina-N-óxido. Además, el reactivo (3) no reacciona en cualquier grado apreciable con el derivado de Z-estilbeno, de modo que la síntesis puede tolerar más del Z-isómero. En una modalidad preferida, la reacción de adición dipolar se llevó a cabo utilizando derivados de estilbeno de la Fórmula II, en donde R4 representa un grupo de protección. El grupo de protección, tal como un grupo acetilo, desactiva el grupo hidroxi-fenilo para las acciones de sustitución aromática electrofílicas que pueden competir con la reacción de adición dipolar, conduciendo a la pirrolidina de la fórmula II. Como resultado, se puede minimizar el surgimiento de productos secundarios. En el segundo paso de proceso, se trata un derivado de frans-pirrolidina de la Fórmula IIIA, bajo condiciones que efectúan una reacción de cierre de anillo intramolecular para producir rrans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrah id ro-1 H-dibenz[2, 3:6, 7]oxepino-[4,5-c] pirróle (asenapina, Fórmula I). La reacción de cierre de anillo intramolecular para formar el anillo de oxepina de 7 miembros de asenapina, puede llevarse a cabo con una reacción de tipo Ullmann, por ejemplo, en tratamiento de un compuesto de la Fórmula IIIA en un solvente con polvo de cobre(O), con una sal de cobre(l) o con una sal de cobre (II) en la presencia de una base a temperaturas elevadas (Ma, D., Cai, Q., Organic Letters, 5_, 3799-3802, 2003; Buck, E., y asociados, Organic Letters 4, 1623-1626, 202; Sawyer, J. S., Tetrahedron 5045-5065, 2002). Un aditivo, tal como N , N-dimetilglicina, N-metilglicina, 2,2,4,4-tetrametil-3,5-heptanediona (TMHD) o 8-hidroxiquinolina, se pueden utilizar para incrementar la solubilidad de los iones de cobre. Las bases adecuadas incluyen Cs2C03> K2C03, piridina, NaOH, KOH o CsF. Las fuentes de cobre útiles incluyen polvo-Cu, Cul, CuBr, CuCI, Cu(CO)3 (cobre(ll)carbonato, Cu(OAc)2 (cobre(ll)acetato), Cu(OTf)2 (cobre(ll)trifluorometanosulfonato), Cu20 o CuS04. Las condiciones adecuadas para completar la conversión de un compuesto de la Fórmula NIA a asenapina, son el uso de CuCI (0.25 eq.), N , N-dimetilglicina (0.25 eq.) y Cs2C03 (1.1 eq. ) en dioxano de reflujo durante aproximadamente 24 horas. Los solventes para utilizarse en la reacción de ciclado de Ullman en una escala industrial a temperaturas entre 80-110°C son dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, dioxano, tolueno, xileno, dietilenoglicoldimetiléter (Diglima), 2-metiltetrahidrofurano, y similares. Las condiciones de reacción preferidas para la reacción de ciclado Ullman en la escala industrial, son el uso de dimetilacetamida o mezclas del mismo con tolueno como el sistema de solvente, el uso de Cs2C03, NaOH, KOH o K2C03 como la base, y el uso de dimetilglicina en combinación con cobre(l)cloruro como el catalizador. Una modalidad particularmente útil de la presente invención es el proceso para la preparación de asenapina de la Fórmula I, o una sal del mismo, en donde el acetato de (E)-2-(2-bromostiril)-4-clorofenilo, se hace reaccionar en un solvente inerte, tal como tolueno, con iluro de azometina generado in situ a partir de N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina con la ayuda de ácido trifluoroacético para proporcionar rrans-N-metil-4-(2-bromofenil)-3-(2-acetox¡-5- clorofenil)-pirrolidina, El derivado de pirrolidina se trata bajo condiciones básicas, tal como una solución álcali acuosa, para eliminar el grupo acetilo. El tratamiento subsecuente del derivado de pirrolidina desprotegida bajo condiciones Ullmann con la ayuda de sal de cobre(l) para efectuar el cierre de anillo intra-molecular proporciona asenapina, la cual puede ser convertida opcionalmente a una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención proporciona el derivado rrans-pirrolidina novedosos de la Fórmula III, III en donde R-i es F, Br o I; R2 y 3 son diferentes y cada uno seleccionado de H y Cl; y en donde R4 es H o un grupo de protección hidroxilo, tal como se definió previamente, o una sal del mismo. Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un derivado de E-estilbeno novedoso de la Fórmula II II en donde Ri es F, Br o I; R2 y 3 son diferentes y cada uno son seleccionados de H y Cl; y en donde R4 es H o un grupo de protección hidroxilo, tal como se definió anteriormente. Estos derivados de estilbeno son intermediarios útiles en la producción industrial del compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, es decir, asenapina. Los derivados de E-estilbeno de la Fórmula II, pueden ser preparados por ejemplo utilizando una reacción Wittig en donde un halogenuro de trifenilfosfonio de la Fórmula IV, que se encuentra más adelante, se hace reaccionar con un aldehido salicílico adecuado de la Fórmula VI en solventes de reflujo tales como cloroformo, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos con etanol, en la presencia de una cantidad equivalente de una base, tal como di-isopropiletilamina, DBU, DABCO, ter- butóxido de potasio o etóxido de sodio, en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definió anteriormente para la fórmula II y III. La reacción de Wittig normalmente da como resultado una mezcla de E- y Z-isómeros, siendo la mejor proporción aproximadamente 70: 30. El E-isómero puro (Fórmula II), se puede aislar mediante cromatografía.

* Z-isómero El halogenuro de trifenilfosf onio de la Fórmula IV, puede prepararse mediante tratamiento de un compuesto de la Fórmula V, en donde R-i es F, Br o I, y R2 es H o C I , y en donde X representa halógeno, preferentemente Cl o Br, con trifenilfosfina en una solución de tolueno en reflujo. Un método preferido para sintetizar derivados de E- estilbeno de la Fórmula II, utiliza un derivado de éster de fosfonato que tiene la Fórmula VII, que se encuentra más adelante. El derivado de éster de fosfonato puede prepararse calentando un compuesto de la Fórmula V, ya sea puro o utilizando un solvente, tal como tolueno, con una cantidad equimolar de trietilfosfita (Davidsen, S. K.; Philips, G. W.; Martin, S. F. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.451 (1993); Vol. 65, p.119).

(V) (Vil) En una reacción Wittig-Horner subsecuente (T. Kawasaki, y asociados, J. Org. Chem., 66., 1200 - 1204, 2001; Tet. Lett. 43, 2449, 2001) el éster de fosfato de la Fórmula VII se trató en un solvente, tal como tetrahidrofurano, con una base, tal como ter-butóxido de potasio, butil-litio, sodio hidruro y sodio metóxido, para producir un anión de fosfonato estabilizado por intermediario que reacciona con un derivado de salicilaldehído de la fórmula Fórmula VI, para producir selectivamente un E-estilbeno de la Fórmula II. Las sales adecuada de asenapina de la Fórmula I y de los derivados de írans-pirrolidina de la Fórmula III, incluyen las sales obtenidas de la combinación con una base orgánica, tal como trimetilamina, trietilamina y similares. Las sales de adición de ácido adecuadas pueden obtenerse del tratamiento con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glucólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético y ácido metanosulfónico. La sal de adición de ácido preferida de asenapina de la Fórmula I, es la sal de maleato, por ejemplo Org 5222. La presente invención se ilustra a través de los siguientes Ejemplos EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitantes y representan modalidades específicas de la presente invención. En cada uno de los ejemplos que se encuentran a continuación, el compuesto de asenapina (Fórmula I), y su precursor, el derivado de frans-pirrolidina de la Fórmula III, son racematos, y los pares de enlaces encajados acentuados o acentuados y enlaces encajados fragmentados utilizados en sus fórmulas estructurales, indican la configuración estereoquímica relativa. Métodos Generales Se registraron los espectros RMN en un Bruker DPX 400. Se reportaron los cambios químicos en partes por millón (ppm). Los cambios químicos 1H-RMN son referenciados para TMS como un estándar interno (abreviatura s singleto; d dobleto; t tripleto, dd doble dobleto, m multipleto). Los espectros de masa se registraron en un PE SCIEX API 165. Se obtuvieron cromatogramas GC utilizando una cromatografía de Agilent HP6890N adaptada con una columna Restek RTX. Los cromatogramas HPLC fueron obtenidos utilizando un cromatógrafo líquido Agilent HP1100. Ejemplo 1 A: éster dietílico de ácido (2-bromo-bencil)-ácido fosfónico Se derritió bromuro de 2-bromobencilo (1048 g, 4.2 mol) en un baño de agua a una temperatura de 60°C y se disolvió en xileno (734 mi). La solución se calentó a una temperatura de 80°C. Posteriormente se agregó a la mezcla de reacción en 60 minutos, fosfita de trietilo (766 mi, 4.46 mol) en tres porciones iguales. La mezcla se agitó durante la noche a una temperatura de 110°C. La mezcla de reacción se evaporó en conjunto dos veces con 400 mi de xileno. El xileno se eliminó in vacuo a una temperatura de 60°C. El producto se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C y se utilizó sin purificación adicional. 1 H-RMN: (CDCI3): 1.33 (6H, t, 2x CH3); 3.43 (1H, s, CH2-a); 3.54 (1H, s, CH2-b); 4.12 (4H, q, 2x CH20)¡ 7.17 (1H, m, ArH); 7.34 (1 H, m, ArH); 7.55 (1 H, m, ArH), 7.62 (1 H, m, ArH) 31P-RMN: (CDCI3): 23.81 Análisis de masa: M + 1 = 307 y 309 (Br-isótopos) encontrado. B: trans-2-bromo-5'-cloro-2'-hidroxiestilbeno Se agregó 5-clorosalicilaldehído (188 g, 1.2 mol) a una solución de éster dietílico de ácido (2-bromo-bencil)-fosfónico (369 g, 1.2 mol) en tetrahidrofurano (1500 mi) bajo nitrógeno. Una solución de íer-butóxido de potasio (300 g, 2.68 mol) en tetrahidrofurano (3000 mi), se agregó mientras se mantuvo la temperatura en 33°C. Al término de la reacción, se agregó agua (1800 mi) seguido de 4N HCI (450 mi). La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio (500 mi) y una solución de NaCI saturada. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar trans-2-bromo-5'-cloro-2'-hidroxiestilbeno (301.9 g, 92%). 1 H-RM N (CDCI3): 6.70 (1 H, d, H-7 ); 7.12 (1 H, d, H-6); 7,15 (1H, t, H-2 o H-3); 7.21 (1 H, d H-9); 7.35 (1 H, t, H-2 o H-3); 7.46 (1 H, d, H-8,); 7.52 (1H, d, H-5); 7.58 y 7.68 (2 x2H, 2xd, H-1 y H-4). Cj frans-N-metil-2-(2-bromofenin-3-(2-hidroxi-5-clorofeníh-pirrolidina A una solución de trans-2-bromo-5'-cloro-2'-hidroxiestilbeno (81 g, 261 mmol) en tetrahidrofurano (570 mi), se le agregó a temperatura ambiente dihidrato de trimetilamina-N-óxido (43.4 g, 390 mmol). Posteriormente se agregó en el transcurso de 1 hora di-isopropilamida de litio en heptano/THF (2M, 1070 mi, 2140 mmol), manteniendo la temperatura debajo de 40°C. Al término de la reacción, se agregó agua (120 mi). El solvente se evaporó hasta obtener un pequeño volumen después de lo cual se agregó acetato de etilo (250 mi). El pH se ajustó a un pH de 8 con ácido clorhídrico al 18% (-250 mi) y se agregó acetato de etilo (250 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extractó nuevamente con acetato de etilo (2 x 120 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (325 mi) y con salmuera, se secaron (MgS04) y posteriormente se evaporaron in vacuo. El aceite resultante se cristalizó a partir de etanol/agua (1/1, v/v) para proporcionar la pirrolidina del título (62.0 g, 79%). La pureza de acuerdo con HPLC es de 99% a/a. 1 H-RMN (MeOD): 2.50 (3H, s, CH3), 2.52 + 3.09 + 3.10 + 3.45 (4x 1H, t, dd, t, t, Ha-5, Hb-5, Ha-6, Hb-6), 3.62 + 4.14 (2 x 1H, 2 xm, H4 + H7), 6.72 (1 H, d, H-1), 6.94 (1H, d, H-3), 6.98 (1H, d, H-2), 7.10 + 7.35 (2x1H, 2xt, H-10 + H-9), 7.52 + 7.58 (2x1 H, 2xd, H-8 + H-11).

D + E: Maleato de asenapina; Org 5222 Proceso 1 : A una mezcla de trans-N-metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina (103 g; 280.8 mmol) y dioxano (520 mi) se le agregaron bajo una atmósfera de nitrógeno, carbonato de cesio (109.79 g; 1.2 eq), N , N-dimetilglicina (7.2 gramos; 0.25 eq) y yoduro de cobre (13.36 g; 0.25 eq). La mezcla se calentó a reflujo, se agitó durante 68 horas a temperatura de reflujo y posteriormente se filtró sobre dicalita. La dicalita se lavó con dioxano (3 x 50 mi). El dioxano se evaporó, mediante lo cual el residuo se disolvió en etanol (1000 mi). Bajo agitación, se agregó a la solución de etanol ácido bromhídrico acuoso (48%; 31.5 mi). La suspensión se agitó durante 16 horas. La sal de bromhtdrato de asenapina cristalina se recolectó y se secó bajo vacío. El producto se agitó en agua (500 mi), mediante lo cual el pH se ajustó a 8 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso (2N). La capa de agua se extractó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua (200 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (50 mi). A esta solución se le agregó una solución de ácido maleico (16.6 gramos; 142.6 mmol) en etanol (20 mi) y agua (6 mi). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó etanol (20 mi) a la masa gruesa y la suspensión se agitó durante otra hora. Se recolectó maleato de asenapina y se secó bajo vacío a una temperatura de 40°C, para producir 44 g (39%). La pureza de acuerdo con HPLC es de 99.8% a/a. 1H-RMN (CDCI3): 2.58 (3H, s, 1-N-CH3); 3.14 (2H, m, H-3 y H-4); 3.21 y 3.62 (m, 2x2H, 2xH-2 y 2x H-5); 6,24 (2H, s, H'2 vinílico de ácido maleico), 7.01-7.36 (7H, m, H's aromático). ESI_MSMS: Los fragmentos observados en m/z 44, 166, 194, 201 , 215, 220, 229 siendo [C2H6N] + ,[C12H6O] + .,[C14H10O] + ., [C12H6CIO] + , [C13H8CIO] + , [C16H120] + ., [C14H10CIO] Punto de fusión: 140°C Proceso 2 Se suspendieron carbonato de potasio (6.24 g; 45.0 mmol) y polvo de cobre (0.96 g; 15.1 mmol) en dimetilacetamida (25 mi). La temperatura se elevó a 140°C y se condujo el nitrógeno a través de la suspensión durante 30 minutos. Posteriormente se agregó rrans-N-metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina (15 g; 40.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 29 horas. La suspensión se filtró sobre dicalita y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno (100 mi) y se lavó dos veces con amonia (50 mi) y con agua (50 mi). La capa de tolueno se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (18.2 mi), mediante lo cual se agregó bajo agitación una solución de ácido maleico (4.83 g; 41.4 mmol) en etanol (5.2 mi) y agua (1.82 mi). Después de agitarse durante 16 horas, se recolectaron cristales de maleato de asenapina y se secaron bajo vacío a una temperatura de 40°C, produciendo 8.9 g (54%). La pureza de acuerdo con HPLC es de 99.9% a/a. 1 H-RM N (CDCI3): 2.58 (3H, s, 1-N-CH3); 3.14 (2H, m, H-3 y H-4); 3.21 y 3.62 (m, 2x2H, 2xH-2 y 2x H-5); 6,24 (2H, s, H'2 vinílico de ácido maleico), 7.01-7.36 (7H, m, H's aromático). ESI_MSMS: Los fragmentos observados en m/z 44, 166, 194, 201 , 215, 220, 229 siendo [C2H6N] + ,[C12H6O] + .,[C14H10O] + ., [C12H6CIO] + , [C13H8CIO] + , [C16H120] + ., [C 14H10CIO]. Punto de fusión: 140°C Proceso 3 A una solución de rrar?s-N-metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina (10 g; 27.3 mmol) en metanol (100 mi) se le agregó KOH (1.68 g, 29.9 mmol). La solución clara obtenida se agitó a una temperatura de 40°C durante 15 minutos. El solvente se evaporó, se agregó tolueno (73 mi) y DMA (18 mi), seguido de CuCI (1.00 g, 10 mmol), dimetilglicina (2.20 g, 21.3 mmol) y carbonato de potasio (3.77 g, 27.3 mmol). Después se someter a reflujo durante 4 horas, el solvente se eliminó in vacuo. La mezcla de reacción se disolvió en tolueno (55 mi) y se extractó con 5% de solución de amonia (3 x 55 mi). La capa de tolueno se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanol (10 mi), mediante lo cual se agregó bajo agitación una solución de ácido maleico (3.48 g; 30.0 mmol) en 2-propanol (68 mi) y agua (1.82 mi). Después de agitar durante 16, se recolectaron los cristales de maleato de asenapina y se secaron bajo vacío a una temperatura de 40°C produciendo 6.0 gramos (55%). La pureza de acuerdo con HPLC es de 99 % a/a. 1 H-RM N (CDCI3): 2.58 (3H, s, I-N-CH3); 3.14 (2H, m, H-3 y H-4); 3.21 y 3.62 (m, 2x2H, 2xH-2 y 2x H-5); 6,24 (2H, s, H'2 vinílico de ácido maleico), 7.01-7.36 (7H, m, H's aromático). ESI_MSMS: Los fragmentos observados en m/z 44, 166,1 94, 201, 215, 220, 229 siendo [C2H6N] + ,[C12H6O] + .,[C14H10O] + ., [C12H6CIO] + , [C13H8CIO] + , [C16H120] + ., [C14H10CIO]. Punto de fusión: 140°C Ejemplo 2 A: éster dietílico de ácido (2-yodo-bencil)fosfónico Se mezcló fosfita de trietilo (ca 66.6 mi; 94% puro; ca. 396.8 mmol) y cloruro de 2-yodobenc¡lo 1 (100 g, 400 mmol; derretida antes de utilizarse) con xileno (65 mi) en un frasco de fondo redondo de 250 mi. La solución clara se calentó a reflujo mientras se agitó durante 24 horas. La reacción estuvo seguida de GC y 1H-RMN (CDCI3). La desaparición de la resonancia de protones de 2H, s, CH2\ en 4.73 ppm y el nuevo 2H, d, C/-/2PO(OEt)2 en 3.47 ppm, fueron indicativos del progreso de la reacción. 1 H-RMN ( C D C 13 ) : 1.33 (6H, t, 2x CH3); 3.47 (2H, d, CH2PO(OEt)2); 4.12 (q, 4H, 2x CH20); 6.99 (1H, m, ArH); 7.35 (1H, m, ArH); 7.54 (1H, m, ArH), 7.89 (1H, m, ArH). Análisis de masa: M + 1 = 355 (Cl-isótopos encontrados), M-1= 355 (Cl-isótopos encontrados), B: trans-2-yodo-5'-cloro-2'-hidrox¡estilbeno La solución resultante de éster dietílico de ácido (2-yodo-bencil)-fosfónico crudo se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se agregó a una solución de 5-clorosalicilaldehído (62.14 g, 396.8 mmol; 1.0 eq.) en THF (1000 mi). La solución se enfrió con un baño de hielo en ca. 0°C. KOtBu (97.2 g, 868 mmol, 2.19 eq.) se agregó en porciones durante 5 minutos y se tuvo una solución color naranja, casi clara. Se agregó THF adicional (100 mi). Después de agitar durante 10 minutos adicionales, se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó mientras se templó a temperatura ambiente. Después de 1 hora se agregó agua (250 mi) y se obtuvo una solución color naranja claro. Se agregó acetato de etilo (400 mi) seguido de NaCI (100 mi) acuoso saturado. La fase orgánica se separó y concentró bajo vacío para proporcionar 155 g (>100%) de aceite. Posteriormente, 2N HCI (aq.; 250 mi) fue agregado seguido de acetato de etilo (250 mi). La fase orgánica se separó, se secó con Na2S04, y se evaporó bajo vacío para producir 127 g de sólido. Posteriormente este sólido se agitó en n-pentano (500 mi) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se filtró el sólido color beige sobre un filtro de vidrio, se lavó con n-pentano (50 mi) y se secó bajo vacío en el evaporador giratorio. La producción del estilbeno del título fue de 111 gramos (79 %). El producto se utilizó sin purificación adicional.

Análisis de masa: M + 1 = 356 (Cl-isómero encontrado). 1 H-RMN (CDCI3): 6.8.1 (1 H, d, H-7 ); 7.05 (1H, d, H-6); 7,18 (1H, t, H-2 o H-3); 7.22 (1H, d H-9); 7.34 (1H, t, H-2 o H-3); 7.42 (1H, d, H-8); 7.60 (1H, d, H-5); 7.52 y 7.98 (2 x2H, 2xd, H-1 y H-4) Cj trans-N-metil-2-(2-vodofen¡l-3-(2-hidroxi-5-clorofenil-pirrolidina Una mezcla de trans-2-yodo-5'-cloro-2'-hidroxiestilbeno (56.1 gramos, 157.6 mmol) y dihidrato de N-óxido de trimetilamina (52.55 g, 472.8 mmol) se disolvió en THF (570 ml) a temperatura ambiente mientras se agitó. No se disolvió todo el dihidrato de N-óxido de trimetilamina. La mezcla se enfrió con un baño de hielo a una temperatura de 0°C. Posteriormente, se agregó en forma de gotas una solución de LDA enfriada a una temperatura de ca. 4°C (577.5 ml, 1.8 M en heptano/THF/etilbenceno; 1.04 moles), con un embudo de goteo durante 25 minutos. La temperatura interna alcanzó ca. 20-26°C. Después de que se completó la adición, la temperatura de la solución color amarillo/naranja resultante goteo a una temperatura de ca. 8°C durante 10 minutos. Se tomó una muestra, se extinguió con parte de agua y se analizó mediante LC, para mostrar un cicloaducto más del 90%. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas adicionales, mientras se templó a temperatura ambiente. Se agregó agua (140 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó 2 N HCI (200 ml) seguido de acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se separó. La capa acuosa, la cual aún fue ligeramente básica (papel indicador de pH), fue extractada nuevamente con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04. La evaporación bajo vacío produjo un aceite. Se agregó éter dietílico (100 ml) para producir la solución. La adición de n-pentano (300 mi) a esta solución de áster, mientras se agitó produjo un precipitado color amarillo. La filtración sobre el filtro de vidrio y el lavado con n-pentano (2 x 25 mi), produjo después de el secado bajo vacío, el cicloaducto puro (46.5 g, 112.6 mmol; LC>95% puro) en la forma de un sólido color amarillo con un rendimiento del 72%. M.p.: 123. °C (desencadenamiento), 126.9°C (pico). Los filtrados se combinaron y evaporaron bajo vacío para proporcionar 23 gramos de aceite, el cual contuvo un lote de producto de acuerdo con el análisis RMN. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo produjo una segunda cosecha (17 g; 41.1 mmol; 26%). El rendimiento general fue de ca. 98%.

Análisis de masa: M + 1 = 414 (Cl-isómero encontrado), M-1 = 412 (Cl-isómero encontrado), H-RM N (CDCI3): 2.60 (3H, s, CH3), 2.30 + 2.96 + 3.77 + 3.42 (4x 1 H, t, dd, t, t, Ha- 5, Hb-5, Ha-6, Hb-6), 3.22 (2H, m, H4 + H7), 6.82 (1 H, d, H-1), 6.92 (1H, d, H-3), 7.02 (1H, d, H-2), 7.32 + 7.15 (2x1H, 2xt, H-10 + H-9), 7.51 + 7.85 (2x1H, 2xd, H- 8 + H-11 ).

D: Asenapina Proceso 1 Una mezcla de rrans-N-metil-2-(2-yodofenil)-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-p¡rrolidina (46.5 g 112.6 mmol) y carbonato de cesio (100 gramos, 306.9 mmol) en ?,?-dimetilacetamida (DMA, 350 mi) se calentó a una temperatura de 140°C (temperatura interna) mientras se agitó. Después de 2 horas, no se observó asenapina mediante análisis RMN en la pequeña muestra; únicamente estuvo presente el material de partida. Posteriormente, se agregó otra vez carbonato de cesio (98 g) (en total 607.7 mmol Cs2C03; utilizado) y la mezcla se calentó durante la noche (16 horas). De acuerdo con el análisis RMN, se obtuvo una mezcla del material de partida y asenapina. El producto se sometió a purificación mediante cromatografía El 1 H-RMN (CDCI3) coincidió totalmente. Proceso 2 Una mezcla de frans-N-metil-2-(2-bromofenil)-3-(2-h¡droxi-5-clorofenil)-pirrolidina (27 g, 65.4 mmol), carbonato de cesio (42.7 g, 131 mmol,) Cul (4.98 g, 26.2 mmol) y TMHD (2.39 g, 13.1 mmol, 20 mol%) en NMP (250 mi), se calentó a una temperatura de 160°C (temperatura interna). Después de 1 hora, la reacción se completó. Después de 4 horas, la mezcla se concentró bajo vacío con un aparato de Kugelrohr para eliminar la mayor parte de NMP. El 1H-RMN (CDCI3) coincidió totalmente. Ejemplo 3 A + B: trans-2-Acetoxi-2'-bromo-5'-cloroestilbeno Se calentó 2-bromo-5-cloro-bencilbromuro (462 g, 1625 mmol) en fosfita de trietilo (297 g, 1769 mmol) durante 2 horas a una temperatura de 115°C. La mezcla se enfrío. Al salicilaldehído (216 g, 1769 mmol) en tetrahidrofurano (4610 ml) a una temperatura de -10°C, se le agregó en porciones KOtBu (495 g, 4411 mmol). La mezcla mencionada anteriormente se agregó a una temperatura de -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y posteriormente se agregó anhídrido acético (461 g, 4516 mmol). Después de 15 minutos de agitación se agregó cloruro de hidrógeno (2900 ml 1N, 2900 mmol). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 L). La capa orgánica se concentró bajo vacío. El producto se cristalizó a partir de etanol (4250 ml) a una temperatura de 20°C a -10°C. El producto se aisló mediante filtración y se secó bajo vacío durante 24 horas. Rendimiento 514.8 g (90 %) del estilbeno del título. La pureza de acuerdo con HPLC es de > 99.5 % a/a. 1 H-RM N (CDCI3): 2.39 (3H, s, CH3), 7.03 (1H, d, J = 16 Hz, olefina H), 7.10 (2H, m, H3 + H4), 7.30 + 7.35 (2x1 H, t, t, H2 + H3), 7.39 (1 H, d, J = 16 Hz, olefina H), 7.49 +7.56 +7.68 (3x1 H, d, d, d, ?4' + ?3' + H6'). Punto de Fusión: 134-135°C: Masa: M + 1 = 351 y 353 (Br isótopos) encontrado. Cj trans-N -metil-2-(2-h id roxif en i l)-3-(2-bromo-5-clorofeniD-pirrolidina Se disolvió trans-2-acetoxi-2'-bromo-5'-cloroestilbeno (1189 g, 3381 mmol) en tolueno (5350 mi) y ácido trifluoroacético (10.42 mi, 165 mmol) a una temperatura de 33°C. Se agregó N-metoximetil-N-trimetilsilil-N-metilamina (670 g, 4153 mmol) durante el curso de 1 hora. La capa orgánica se concentró bajo vacío hasta obtener un aceite. Este aceite se disuelve en metanol (4160 mi) a una temperatura de 30°C. Se agregó hidróxido de potasio (209 g, 3725 mmol) en agua (900 mi). Después de 30 minutos, el pH se ajustó a 8-9 con 3N HCI (aproximadamente. 200 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. El producto se secó durante 24 horas bajo vacío, produciendo la pirrolidina del título en 1188 gramos (96 %). La pureza de acuerdo con HPLC es de >99,0% a/a. 1H-RMN: (CDC ) 2.25 (1H, t, H1a), 2.53 (3H, s, CH3), 2.86 + 3.25 + 3.31 + 3.67 + 4.05 (5x1 H, t, d, m, t, m, H1 b + H4a + H3 + H4b + H2), 6.62 + 6.82 + 6.92 +7.08 + 7.12 + 7.35 + 7.42 (7x1 H, t, d, d, t, t, d, d, protones aromáticos). Punto de Fusión: 167°C. Masa: M + 1 366 y 368 (Br-isómeros) encontrados. D + E: Maleato de asenapina Proceso 1 En un frasco de fondo redondo de 250 mi se mezcló trans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina (10.0 g, 27.3 mmol), carbonato de cesio (11.0 g, 33.8 mmol), cobre(l)cloruro (1.0 gramos, 10.10 mmol) y N , N-dimetilglicina (2.2 g, 21.33 mmol) en N,N-dimetilacetamida (22 mi) para proporcionar una suspensión color café. A la pasta se le extrajeron los gases con nitrógeno y se calentó a una temperatura de 50°C. Se agregó tolueno (88 mi) y la pasta se calentó a una temperatura de 111°C durante 12 a 14 horas. Cuando la reacción se completó (monitoreada mediante HPLC), la mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C. Se agregaron 90 mi de 3N amonia y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa acuosa se desecho. Las capas orgánicas se lavaron con 2 x 60 mi de 3N amonia. La capa de tolueno se agitó durante 30 minutos con carbono polimérico ECOSORB GL-793 (1.0 gramos) y posteriormente se filtró. El tolueno se eliminó mediante destilado al vacío. Se agregó 2-propanol (10.0 mi) y se destiló al vacío para eliminar el solvente y para dejar la asenapina como un aceite amarillento. Se disolvió el ácido maleico (3.5 g, 30.2 mmol) en 2-propanol (55 mi) a una temperatura de 45-50°C. Esta solución se agregó al aceite amarillo a una temperatura de 45-50°C. La solución se enfrió a una temperatura de 10°C durante 3 horas y se mantuvo a una temperatura de 10°C durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y lavaron con 40 mi de 2-propanol frío (0-5°C). Los sólidos se secaron a una temperatura de 40°C para producir un sólido color blanco. Peso: 8.8 gramos. El maleato de asenapina se recristalizó disolviendo el producto crudo en acetona (51.5 mi) a una temperatura de 55-60°C y posteriormente agregando lentamente n-heptano (17.5 mi). Se agregaron cristales de semilla y la mezcla se agitó durante una hora. Se agregó n-heptano adicional (43 mi) durante el curso de 1 hora mientras que la temperatura se mantuvo en 55-60°C. La mezcla se agitó durante una hora a esta temperatura y posteriormente se enfrió a una temperatura de 10°C durante 6 horas. Después de agitar durante al menos una hora a una temperatura de 10°C, el producto se aisló mediante filtración y se lavó con una mezcla 1:1 de acetona y n-heptano (9 mi), la cual había sido enfriada a una temperatura de 5-15°C. Posteriormente el material se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C. Rendimiento 8.8 g (88 %) de maleato de asenapina (forma de cristal ortorómbico). La pureza de acuerdo con HPLC 99.0 %.

H-RMN: (CDCI3) 3.07 (3h, s, CH3), 3.94 (6H, br s, protones de pirrolidina), 6.27 (2H, s, protones de maleato), 7.00-7.26 (7H, m, protones aromáticos). Punto de fusión: 140-141°C. Proceso 2 A un frasco de 250 mi, se le cargaron frans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina (5g, 13.6 mmol), Cs2C03 pulverizado (0.8g, 2.5 mmol), carbonato de potasio pulverizado (5.4g, 29 mmol), CuCI (0.5g, 5 mmol), N,N-dimetilglicina (1.1 g, 10.6 mmol) y ?,?-dimetilacetamida (11 mi). A la pasta se le extrajeron los gases con nitrógeno y se calentó a una temperatura de 50°C. A la mezcla de reacción con los gases extraídos, se le agregaron tolueno (44 mi) y agua (1.5 mi) y posteriormente la pasta resultante se calentó a una temperatura de 110-112°C durante de 5 a 10 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó amonia acuosa a 3N (45 mi) y se agitó durante 15 minutos. Se separó la capa y se lavó la capa orgánica con amonia acuosa 3 N (2 x 30 mi). El tolueno se eliminó bajo vacío para producir un aceite. Se elaboró la sal en 2-propanol, tal como se describió anteriormente. Proceso 3 A un frasco de 500 mi se le cargaron frans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina (10 g, 27.2 mmol), CuCI (1.0 g, 10.2 mmol), carbonato de potasio (7.52 g, 54.4 mmol), ?,?-dimetilglicina (2.2g, 21.3 mmol) y N,N-dimetilacetamida (22 mi). A la pasta se le extrajeron los gases con nitrógeno durante 20 minutos y se calentó a una temperatura de 50°C. Se agregó tolueno con los gases extraídos (90 mi) seguido de 2-metiltetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se calentó a una temperatura de 110-115°C durante 4 a 5 horas con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20°C. Se agregó hidróxido de amonio (3N, 90 mi). La mezcla se filtró a través de celita. Se agregó al filtrado THF de metilo (20 mi). La capa orgánica se lavó dos veces adicionales con hidróxido de amonio (3N, 60 mi). El tolueno se eliminó mediante destilado al vacío a una temperatura de 70-80°C para producir un aceite. La sal se elaboró en 2-propanol tal como se describió anteriormente. Proceso 4 A un frasco de 500 mi se le cargaron rrans-N-metil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-bromo-5-clorofenil)-pirrolidina (10 g, 27.3 mmol), CuCI (1.0 g, 10.1 mmol), carbonato de potasio (7.52 g, 54.4 mmol), N , N-dimetilglicina (2.2 g, 21.3 mmol) y dimetilformamida (50 mi). La mezcla se calentó a una temperatura de 110-115°C durante de 3 a 4 horas. La reacción se monitoreo mediante HPLC hasta que el material o partida fue menor al 2%. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20°C. Se agregó lentamente tolueno (50 mi) mediante 3N NH4OH acuoso (90 mi) y se agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con tolueno (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3N NH4OH (3 x 60 mi). El tolueno se eliminó mediante destilado al vacío a una temperatura de 70-80°C para producir un aceite. Se elaboró la sal en 2-propanol tal como se describió anteriormente. Ejemplo 4 A: Metil-trimetilsilanilmetil-amina Se cargó un frasco de presión (500 mi) con clorometiltrimetilsilano (100 mi, 716 mmol) y metilamina acuosa al 40% (373 mi, 4.29 mol). La reacción se calentó a una temperatura de 85°C durante 6 horas, la reacción generó menos de 690 mbar. La reacción se enfrió a una temperatura de 20°C y las capas fueron separadas. La capa acuosa se enfrió a una temperatura de 5°C y se agregó hidróxido de potasio sólido (34 g, 0.607 mol). La capa acuosa se lavó con 1:1 de pentano: éter t-butilmetílico (200 mi). Los orgánicos combinados se concentraron in vacuo aproximadamente a la mitad del volumen. El producto se destiló a una temperatura de 95-100°C; produciendo 38 gramos (50 %) de metil-trimetilsilanilmetil-amina (el producto contiene 10 % mol/mol MTBE). 1 H-RMN: (CDCI3) 0.00 (9H, s, Si(Me3)), 0.61 (1 H, s, NH), 1.99 (2H, s, CH2), 2.42 (3H, 2, NMe).

Masa: M + 1 118 encontrada. B: N-metoximetil-N-trimetilsilil-N-metilamina A una solución enfriada (0°C) de formaldehído (37 % en agua, 8.5 gramos) se le agregó lentamente una solución de metil-trimetilsilanilmetil-amina (205 g, 175 mmol), la temperatura de la mezcla de reacción estuvo debajo de 5°C. Se agregó metanol (14 mi), seguido de carbonato de potasio (12 g). Después de agitar durante una hora, las capas se separaron. Se agregó a la capa orgánica carbonato de potasio (2 gramos) y los orgánicos se agitaron durante dos horas. El carbonato de potasio se eliminó mediante filtración y el producto se destiló a una temperatura de 45°C y 20 mbar. 1 H-RM N : (CDCI3) 0.00 (9H, s, SiMe3), 2.00 (2H, s, CH2Si), 2.30 (3H, s, MeN), 3.25 (3H, s, OMe), 3.88 (2H, s, CH20). Masa: M + 1 162 encontrada. Ejemplo 5 A+B: trans-2-bromo-2'-acetoxi-5'-cloroestilbeno Se calentaron bromuro de 2-bromobencilo (25 g, 0.100 mol) y tolueno (25 mi) a una temperatura de 100°C. Se agregó posteriormente fosfito de trietilo (19.3 mi, 0.108 mol) durante 30 minutos, mientras la temperatura se mantuvo debajo de 116°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de 115°C, mientras que se destiló el tolueno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con THF (37.5 mi). Se disolvió KOtBu (30.5 gramos, 0.250 mol) en THF (176 mi) y se enfrió a una temperatura de -10°C La solución de éster dietílico de ácido (2-bromo-bencil)-fosfónico se agregó a una temperatura de 5°C. Posteriormente se agregó clorosalicilaldehído (17.2 g, 0.110 mol) en THF (62 mi) a una temperatura de 5°C. La mezcla se agitó durante una hora a una temperatura de -5°C a 0°C. Cuando la reacción se completo, se agregó anhídrido acético (28.3 mi, 0.301 mol) y la temperatura se dejó elevar a 20°C. La reacción se completó en una hora y la mezcla se enfrió a una temperatura de 5°C. Posteriormente se agregó rápidamente 250 mi de 1N HCI. La capa orgánica se lavó con 200 mi de una solución de NaCI saturada. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida a una temperatura de 50°C, produciendo el estilbeno del título en 25.8 gramos, (73%). 1 H-RM N (CDCI3): 2.38 (3H, s, H-11); 6.87 (1H, d, H-9), 7.19 + 7.34(2 x 1 H, 2 x t, H-2 + H-3), 7.26 (1H, d, H-6), 7.46 (1H, d, H-8), 7.60 (2H, dd, H-1 + H-4), 7.68 (1 H, d, H- 5).

Cj trans-N-metil-2-(2-bromofenin-3-(2-hidroxi-5-clorofeniH-pirrolidina Se hizo pasta 2-bromo-2'-acetoxi-5'-cloroestilbeno (26 g, 73 mmol) en tolueno (91 mi) a una temperatura de 33°C. Se agregó ácido trifluoroacético (200 microlitros). Se agregó la N-metoximetil-N-trimetilsilil-N-metilamina (14.5 g; 89.7 mmol) a la mezcla de reacción durante 90 minutos. Después de la adición, la reacción se lavó con agua (25 mi). El tolueno se eliminó mediante destilado al vacío. Se agregó etanol (30 mi) y se eliminó bajo presión reducida. El aceite de disolvió en metanol (90 mi). Se agregó hidróxido de potasio (5 gramos en 25 mi de agua)). El producto comenzó a precipitarse inmediatamente. Después de 30 minutos, el pH se ajustó a 8-9 con 3N HCI (8 mi). Se agregó agua (10 mi) y se enfrió a una temperatura menor a 10°C. Se filtró y se lavó con 1:1 metanol: agua. Se secó al vacío para obtener 26.0 gramos (rendimiento del 96%). La pureza de acuerdo con HPLC es de 98 % a/a. 1 H-RMN (MeOD): 2.50 (3H, s, CH3), 2.52 + 3.09 + 3.10 + 3.45 (4x 1 H, t, dd, t, t, Ha- 5, Hb-5, Ha-6, Hb-6), 3.62 + 4.14 (2 x 1H, 2 xm, H4 + H7), 6.72 (1H, d, H-1), 6.94 (1H, d, H-3), 6.98 (1H, d, H-2), 7.10 + 7.35 (2x1H, 2xt, H-10 + H-9), 7.52 + 7.58 (2x1 H, 2xd, H-8 + H-11). D + E: Asenapina Ver ejemplos 1 ó 3, paso D + E Ejemplo 6 A: 5-cloro-2-fluoro-bencilbromuro Se disolvió 5-cloro-2-fluoro-tolueno (100 g, 692 mmol) en etilacetato (300 mi) a una temperatura de 20°C. A esto se le agregó una solución de N-bromosuccinimida (147.7 g, 830 mmol) y peróxido de dibenzoilo (2 g, 8.25 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 80°C durante 3 horas. Se agregó heptano (300 mi) y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C, mediante lo cual se precipitó la succinimida. Después de la filtración y el lavado con heptano, el residuo se lavó con agua (1500 mi). El filtrado se concentró in vacuo hasta secarse, produciendo 162 gramos de 5-cloro-2-fluoro-bencilbromuro crudo. La purificación del producto crudo (141 gramos) se realizó mediante destilado al vacío a una temperatura de 99°C y 33 mbar, y se obtuvo el 5-cloro-2-fluoro-bencilbromuro (99 gramos, 75 %). La pureza de acuerdo con GC es de 87.1 % a/a. 1 H-RMN (CDCI3): 4.44 (2H, d, CH2), 7.01 (1H, t, H3), 7.26 (1H, m, H4), 7.38 (1 H, m, H6). B: éster dietflico de ácido (5-cloro-2-fluoro- bencihf osf ónico Se calentó 5-cloro-2-fluoro-bencilbromuro (630 g, pureza de acuerdo con GC 72 % a/a, 2.42 mol) a una temperatura de 100°C y se agregó lentamente en 1 hora 45 trietilfosfita (403 g, 2.42 mol). La mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de 100°C, y se agregó lentamente THF (350 mi) y de destiló, hasta que ya no se detecto etilbromuro mediante RMN. Para aislar el éster dietílico de ácido (5-cloro-2-fluoro-bencil)-fosfónico crudo, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura ambiente, produciendo 681 gramos (100 %). C: írans-5-cloro-2-f luoro-2'-hidroxiestilbeno A una solución de ter-butóxido de potasio (1088 g, 9.69 mol) en tetrahidrofurano (7 I), se le agregó en 17 minutos a una temperatura de 0°C, éster dietílico de ácido (5-cloro-2-fluoro-bencil)-fosfónico crudo (680 g, 2.42 mmol) en tetrahidrofurano (3 I). A esta mezcla de reacción se le agregó una solución de salicilaldehído (325 g, 2.66 mol) en tetrahidrofurano (3 I) durante 1 hora. Después de agitar durante 3 horas a una temperatura de 0°C, se completó la reacción. Se agregó HCI (2M, 3 I) a una temperatura de 0°C para obtener una sólido acida (pH = 4.5). A una temperatura de 20°C, la fase orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. La co-evaporación con heptano (2 x 700 mi) proporciona frans-5-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno crudo, el cual se purifica agregando MTBE (6.5 L) y NaOH (238 g) en 7.5 L. Después de agitar 3.5 horas la capa orgánica se lavó con HCI (1M, 5 L) seguido de una solución de NaCI saturada (4 L). la concentración bajo presión reducida produce rrans-5-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno (460 gramos, 69%). Pureza de acuerdo con GC es de 84% a/a. 1 H-RM N (CDCI3): 6.79 (1H, dd, H1), 6.95 (1H, m, H3), 6.99 (1H, dd, H7), 7.15 (1 H, m, H6), 7.17 (1H, m, H2), 7.21 (1 H1 d, H8), 7.44 (1H, d, H9), 7.54 (1H, dd, H4), 7.61 (1H, dd, H5) Análisis de masa: [M + C3H5] + = 289 y 291 [M + C2H5]+ =277 y 279, [M + H] + = 249 y 251, (-isótopos-CI encontrados), y [MH-HCI]+ = 213. Dj frans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-f luoro-5-clorofenil)-pirrolidina Proceso 1 utilizando trimetilamina-N-óxido. dihidrato A una solución de frans-5-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno (451 gramos, 1.81 mol) en tetrahidrofurano (2.5 L) se le agregó a una temperatura de 5°C trimetilamina-N-óxido. dihidrato (272.9 g, 2.45 mol). Se agregó posteriormente diisopropilamida de litio en ciciohexano (2M, 3.6 I, 3.62 mol) durante el curso de 1 hora, manteniendo al mismo tiempo la temperatura en 5°C. Al término de la reacción se agregó NH4CI saturado (1.8 I) a una temperatura de -10°C en 30 minutos. El solvente orgánico se evaporó y la mezcla obtenida, con un pH de 10, se extractó con acetato de etilo (2 I). La concentración bajo presión reducida proporciona frans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina cruda, la cual se disolvió en etanol/agua (855 ml_, 3/7 v/v) a una temperatura de 80°C, se aplicó enfriamiento lento hasta una temperatura de 0°C, para recristalizar írans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina. Los cristales se aislaron, y después de secarse bajo presión reducida, produjeron la pirrolidina del título (207 gramos, 40 %). Pureza de acuerdo con GC 98.2% a/a. 1 H-RM N (CDCI3): 2.44 (1H, m, H5), 2.54 (1H, s, CH3), 2.90 (1 H, t, H6), 3.19 (1H, d, H6), 3.33 (1H, m, H7), 3.56 (1 H, m, H5), 3.61 (1H, m, H4), 6.65 (1 H, m, H10), 6.79 (1H, dd, H11), 6.90 (1 H, dd, H8), 6.98 (1H, m, H1), 7.12 (1H, m, H9), 7.17 (1H, dd, H3), 7.18 (1 H, m, H2). Proceso 2 utilizando anhidrato de trimetilamina-N-óxido Se preparó anhidrato de trimetilamina-N-óxido in situ a partir de dihidrato de trimetilamina-N-óxido mediante la coevaporación de agua con tolueno. A una solución de trans-5-cloro-2-fluoro-2'-hidroxiestilbeno (80 g, 320 mmol) en tetrahidrofurano (440 mi) se le agregó anhidrato de trimetil- amina-N-óx¡do (48 g, 640 mmol) a una temperatura de 5°C. Posteriormente se agregó düsopropilamida de litio en ciclohexano (1.5 M, 853 mi, 1.28 mol) durante el curso de 5h30 horas manteniendo al mismo tiempo la temperatura en 5°C. Al término de la reacción se agregó NH4CI saturado (320 mi) a una temperatura de -10°C en 30 minutos. El solvente orgánico se evaporó y la mezcla obtenida, con un pH de 10, se extractó con acetato de etilo (355 mi). La concentración bajo presión reducida proporciona fraA7s-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina crudo el cual se disolvió en etanol/agua (855 ml_, 3/7 v/v) a una temperatura de 80°C, se aplicó enfriamiento lento hasta una temperatura de 0°C para recristalizar la frans-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina. Los cristales se aislaron, y después de secarse bajo presión reducida produjeron la pirrolidina del título (90.2 g, 92 %). Pureza de acuerdo con GC 93.5% a/a. 1 H-RM N (CDCI3): 2.44 (1H, m, H5), 2.53 (1H, s, CH3), 2.90 (1H, t, H6), 3.19 (1H, d, H6), 3.34 (1 H, m, H7), 3.56 (1 H, m, H5), 3.61 (1H, m, H4), 6.64 (1 H, m, H10), 6.79 (1H, dd, H11), 6.90 (1H, dd, H8), 6.98 (1 H, m, H1), 7.12 (1H, m, H9), 7.17 (1H, dd, H3), 7.18 (1 H, m, H2) Análisis de masa: [M + C3H5]+ =346 y 348, [M + C2H5]+ =334 y 336, [M + H]+ =306 y 308 (isótopos-CI encontrados). Maleato de asenapina E y F Se calentó a una temperatura de 150°C bajo nitrógeno durante 6 horas, una mezcla de fraA?s-N-metil-2-(2-fenol)-3-(2-fluoro-5-clorofenil)-pirrolidina (205 g; 0.67 mol) e hidróxido de potasio (44 g; 0.78 mol) en N-metilpirrolidona (2 I). Al término de la reacción, la mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C. Se agregó agua (7.2 I) y se extractó con acetato de etilo (2 x 31). Las capas orgánicas se lavaron con agua y NaCI saturado, se concentraron bajo presión reducida para producir la asenapina cruda con un rendimiento de 187 gramos. Se llevó a cabo la purificación mediante cristalización en la forma de sal HBr: asenapina cruda disuelta en acetona (930 mi). Se agregó lentamente HBr al 47% en agua (77 mi). La suspensión se calentó a una temperatura de 36°C para obtener una solución clara y después de enfriarse, filtrarse y secarse bajo vacío a una temperatura de 50°C, la sal de bromuro de asenapina fue aislada con un rendimiento de 143 gramos (58%). La pureza de acuerdo con GC es 94.8%. Para obtener Org 5222, se neutralizó la sal de bromuro (134 gramos, 0.36 mol) con una solución de amonia acuosa al 28% en agua (700 mi). La base libre se extracto con etilacetato (2 x 500 mi) y la capa orgánica se lavó con NaCI saturada, se concentró bajo presión reducida para producir 104 gramos de senapina en la forma de la base libre. La base libre se disolvió en etanol (208 mi) y se calentó a una temperatura de 60°C. Se agregó ácido maleico (46.5 gramos 0.40 mol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de -15°C, mediante lo cual se precipitó el maleato. Los cristales se recolectaron mediante filtración, se lavaron con etanol (208 mi) y diisopropiléter (208 mi). Para obtener el polimorfo deseado, se disolvieron los cristales aislados en etanol (180 mi) y agua (20 mi) a una temperatura de 55°C. La temperatura se redujo a 20°C, y el polimorfo deseado se precipitó lentamente en 48 horas. Los cristales se filtraron, se lavaron con etanol (100 mi) y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 40°C. Rendimiento 92 gramos (36%). Pureza de acuerdo con HPLC 99.8% a/a. 1 H-RM N (MeOD): 3.14 (3H, s, CH3), 3.79 + 4.08 (2x2H, 2xm, H2 + H5), 3.93 (2H, m, H4 + H7), 6.24 (2H, s, Hs vinílico de ácido maleico), 7.35-7.13 (7H, m, H's aromático).

Claims

REIVINDICACIONES proceso para preparar asenapina de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque un derivado de E-estilbeno de la fórmula II se hace reaccionar con un iluro de azometina para proporcionar un derivado de írans-pirrolidina de la fórmula III, ill del cual se elimina el grupo de protección, cuando está presente, y el cual se trata subsecuentemente bajo condiciones que efectúan una reacción de cierre de anillo intramolecular para producir el compuesto de la fórmula I, y convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 son diferentes y cada uno se selecciona de H y Cl; y R4 es H o un grupo de protección hidroxilo. 2. El proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es Br o I. 3. El proceso tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R es Br, R2 es H y R3 es Cl. 4. El proceso tal como se describe con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque el iluro de azometina se genera in situ a partir de trimetilamina-N-óxido o a partir de N-metoximetil-N-trimetilsilil-metil-N-metilamina. 5. El proceso tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque el iluro de azometina se genera in situ a partir de trimetilamina-N-óxido en combinación con di-isopropilamida de litio o tetrametilpiperidida de litio. 6. El proceso tal como se describe en la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el iluro de azometina se genera a partir de N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina con la ayuda de ácido trifluoroacético. 7. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula I, 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el acetato de (E)-2-(2-bromoestirilo)-4-clorofenilo, se hace reaccionar en un solvente inerte con iluro de azometina generado in situ a partir de N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina con la ayuda de ácido trifluoroacético para proporcionar rrans-N-metil-2-bromofenil-3-(2-acetoxi-5-clorofenil)-pirrolidina, en donde el derivado de pirrolidina se trata para eliminar el grupo acetilo, y el cual se trata subsecuentemente bajo condiciones de Ullmann con la ayuda de una sal de cobre (I) para efectuar el cierre de anillo intramolecular para producir el compuesto de la fórmula I, y convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El derivado de frans-pirrolidina de la fórmula IIIA, IIIA o una sal del mismo, en donde R1 es F, Br o I; y R2 y 3 son diferentes y cada uno se seleccionan de H y Cl. 9. El derivado de frans-pirrolidina tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque es rrans-N-metil-2-bromofenil-3-(2-hidroxi-5-clorofenil)-pirrolidina. 10. El derivado de E-estilbeno de la fórmula II, II en donde R es F, Br o I; R2 y R3 son diferentes y cada uno se selecciona de H y Cl; R4 es H o un grupo de protección hidroxilo. 11. El compuesto N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-N-metilamina.