CN1942468A - 吡唑缩合环衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供适合作为吡唑缩合环衍生物(7－苯基吡唑[1，5－a]吡啶衍生物等)的合成中有用的中间体及其制造方法。以下述式(II)表示的化合物(II)或其盐或这些的溶剂合物的制造方法(式中，Z1、Z2、R5、R1、R2和R3分别与下述Z1、Z2、R5、R1、R2和R3同义)，其特征在于使以下述式(I)表示的化合物(I)和有机金属试剂反应，然后使五氟碘苯反应(式中，Z1和Z2分别独立地表示次甲基或氮原子，R1表示乙基等，R5表示氢原子等，R2和R3分别独立地表示C1－6烷基等)。
Description
技术领域
本发明涉及作为促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropin-releasing-factor：CRF)受体拮抗剂，适合作为适于忧郁症、焦虑症等预防或治疗的吡唑缩合环衍生物(7-苯基吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的合成中间体的吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的制造方法和吡唑缩合环衍生物(7-碘吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)或其盐或这些的溶剂合物。
背景技术
对于具有CRF受体拮抗作用，希望作为忧郁症、焦虑症等治疗药的以下(1)-(3)的衍生物及其制造方法有报导：(1)7-苯基吡唑[1，5-a]吡啶衍生物及其制造方法(参考专利文献1、专利文献2)，(2)7-苯基吡唑嘧啶衍生物及其制造方法(参考专利文献3)，(3)7-苯基吡唑三嗪衍生物及其制造方法(参考专利文献4)。
对于该各个文献记载的吡唑缩合环衍生物(7-苯基吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)制造方法中涉及的卤化反应工序和氨基引入反应工序，作为用于工业生产时的课题可列举以下观点。
(1)在卤化反应工序中，反应后使用柱色谱法进行精制。
(2)在卤化反应工序中，使用不太适合工业制造的1，2-二碘乙烷作为卤化试剂。
(3)在卤化反应工序中，就使用1，2-二碘乙烷的吡唑[1，5-a]吡啶衍生物的碘化反应来说大多是收率为60-70％的例子，在收率方面不能令人满意(参考专利文献2)。
(4)在向吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶环等)引入氨基的工序中，硝化反应后使用还原反应-烷基化反应、或者羧酸衍生物的Crutius反应，但是这些反应的收率差并且反应工序也长。另外作为这些反应中间体的3-氨基吡唑吡啶体由于不稳定，不适合作为工业合成法的中间体。
综合上述观点，上述公报中记载的制造方法不能满足工业制造方法来进行。
作为7-碘吡唑[1，5-a]吡啶衍生物的以式
表示的化合物或其盐或这些的溶剂合物是新的并且迄今为止是不为人知的。
[对于碘化反应]
五氟碘苯虽然是公知化合物，但是并没有用作碘化反应中的试剂的例子。另外，在吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的碘化反应中，如上所述具有使用正丁基锂和1，2-二碘乙烷的报导(参考专利文献1、专利文献2)。
[对于由二环杂芳香族化合物的偶合反应产生的酰胺化反应]
Buchwald等对使用铜催化剂使芳基卤化物酰胺化的反应进行了报导(参考专利文献1)。但是，由吡唑[1，5-a]吡啶等二环杂芳香族化合物的偶合反应产生的酰胺化反应是不为人知的。
专利文献1：国际公开第02/088121号小册子
专利文献2：国际公开第03/078435号小册子
专利文献3：国际公开第00/59908号小册子
专利文献4：国际公开第00/59907号小册子
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，7421-7428，124，2002
发明内容
本发明的目的涉及适合作为吡唑缩合环衍生物(上述7-苯基吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的合成中间体的、(1)吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的制造方法和(2)吡唑缩合环衍生物(7-碘吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)或其盐或这些的溶剂合物。
本发明者等鉴于上述情况，反复专心探讨，精心地进行研究，结果发现适合作为吡唑缩合环衍生物(上述7-苯基吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的合成中间体的、(1)吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的制造方法和(2)吡唑缩合环衍生物(7-碘吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)或其盐或这些的溶剂合物。即，本发明涉及
[1]以下式表示的化合物(II)或其盐或这些的溶剂合物的制造方法，其特征在于使以下式表示的化合物(I)和有机金属试剂反应，然后与五氟碘苯反应，
(式中，Z1和Z2分别独立地表示次甲基或氮原子。
R5表示氢原子或C1-6烷基。
R1表示以式-R10-R11表示的基或甲氧基甲基(式中，R10表示单键、氧原子或硫原子；R11表示甲基或乙基)。
R2和R3分别独立地表示氢原子、叔丁氧基羰基或以式-X21-X31表示的基(式中，X21表示亚甲基或羰基；X31表示C1-6烷基、C3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基))，
(式中，Z1、Z2、R1、R2、R3和R5分别与上述Z1、Z2、R1、R2、R3和R5同义)。
[2]上述[1]记载的制造方法，其中有机金属试剂是正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、正丁基溴化镁或异丙基溴化镁。
[3]上述[1]或[2]记载的制造方法，其特征在于与五氟碘苯反应后，加入碘。
[3.1]上述[2]、[3]或[4]任何一项记载的制造方法，以式(I)表示的化合物和有机金属试剂的反应在-40℃以下(更适合的是-40～-75℃)进行。
[3.2]上述[1]、[2]、[3]或[3.1]任何一项记载的制造方法，相对于以式(I)表示的化合物的量，使用1～2倍摩尔量(更适合的是1.4～1.6倍摩尔量)有机金属试剂。
[3.3]上述[[1]、[2]、[3]、[3.1]或[3.2]任何一项记载的制造方法，以式(I)表示的化合物和五氟碘苯的反应在-30℃以下(更适合的是-30～-75℃)进行。
[3.4]上述[1]、[2]、[3]、[3.1]、[3.2]或[3.3]任何一项记载的制造方法，相对于以式(I)表示的化合物的量，使用1～2倍摩尔量(更适合的是1.4～1.6倍摩尔量)五氟碘苯。
[3.5]上述[1]、[2]、[3]、[3.1]、[3.2]、[3.3]或[3.4]任何一项记载的制造方法，相对于五氟碘苯的量，使用1～2倍摩尔量(更适合的是1.4～1.6倍摩尔量)碘。
[4]以下式(V)表示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于在金属催化剂(铜催化剂或钯催化剂等)、磷酸盐及胺化合物存在下，使以下式(III)表示的化合物和以下式(IV)表示的化合物反应，
(式中，Z1、Z2、R1和R5分别与上述[1]记载的Z1、Z2、R1和R5同义。X表示离去基团。R4表示氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或以下式表示的基
(式中，R41、R42和R43分别独立地表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)可以具有1～2个选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基的基的C1-6烷氧基或(4)可以具有1～2个选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基的基的C1-6烷基))，
(式中，R20和R30分别独立地表示氢原子或以式-X22-X32表示的基(式中，X22表示亚甲基或羰基；X32表示C1-6烷基、C3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基))，
(式中，R20、R30和R4分别与上述R20、R30和R4同义。Z1、Z2、R1和R5分别与上述[1]记载的Z1、Z2、R1和R5同义)。
[5]上述[4]记载的制造方法，其中金属催化剂是碘化铜(I)、碘化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、醋酸铜(I)、醋酸铜(II)或氧化铜。
[6]上述[4]或[5]记载的制造方法，其中磷酸盐是磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三锂、磷酸氢二锂或磷酸镁或这些的水合物。
[7]上述[4]～[6]任何一项记载的制造方法，其中胺化合物是1，2-环己二胺、N，N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺或菲绕啉。
[7.1]上述[4]、[5]、[6]或[7]任何一项记载的制造方法，其中以式(III)表示的化合物和以式(IV)表示的化合物的反应在50～200℃(更适合的是90～150℃)进行。
[7.2]上述[4]、[5]、[6]、[7]或[7.1]任何一项记载的制造方法，其中相对于以式(III)表示的化合物的量，使用0.001～1.0倍摩尔量(更适合的是0.18～0.22倍摩尔量)铜催化剂。
[7.3]上述[4]、[5]、[6]、[7]、[7.1]或[7.2]任何一项记载的制造方法，其中相对于以式(III)表示的化合物的量，使用1.0～3.0倍摩尔量(更适合的是1.0～1.5倍摩尔量)以式(IV)表示的化合物。
[7.4]上述[4]、[5]、[6]、[7]、[7.1]、[7.2]或[7.3]任何一项记载的制造方法，其中相对于以式(III)表示的化合物的量，使用1.0～5.0倍摩尔量(更适合的是1.8～2.2倍摩尔量)磷酸盐。
[7.5]上述[4]、[5]、[6]、[7]、[7.1]、[7.2]、[7.3]或[7.4]任何一项记载的制造方法，其中相对于以式(III)表示的化合物的量，使用0.001～1.0倍摩尔量(更适合的是0.38～0.42倍摩尔量)胺化合物。
[8]以下式表示的化合物或其盐或这些的溶剂合物。
[9]以下式表示的化合物(II)或其盐或这些的溶剂合物。
(式中，Z1、Z2、R1、R2、R3和R5分别与上述[1]记载的Z1、Z2、R1、R2、R3和R5同义)。
发明效果
1.实现了即使不使用柱色谱法也可以分离精制的结晶性物质，即吡唑缩合环衍生物(7-碘吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)或其盐或这些的溶剂合物。
2.实现了在工业制造中操作容易，收率也优异的使用五氟碘苯的吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的碘化反应。
3.另外，实现了反应后通过使用碘的处理，可以再次回收用作试剂的五氟碘苯的方法。
4.实现了新的向使用酰胺化偶合反应的吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)引入氮取代基的方法。
即，可以提供适合作为具有CRF受体拮抗作用的吡唑缩合环衍生物(上述7-苯基吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的合成中间体的、(1)吡唑缩合环衍生物(吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)的制造方法和(2)吡唑缩合环衍生物(7-碘吡唑[1，5-a]吡啶衍生物等)或其盐或这些的溶剂合物。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细地说明。
本说明书中，化合物的结构式有时为了方便表示为一定的异构体，但是本发明中包含化合物的结构上产生的所有的、几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等所有的异构体和异构体混合物，为了方便，并不限于式子记载的。
另外，化合物可以形成盐，其酸酐、水合物和溶剂合物也都包含在本发明中。此外，除非特别声明，否则化合物可以是晶体也可以是非晶体，对于结晶形状没有特别地限制。
本说明书中，“n-”表示正的，“sec-”表示仲的，“tert-”或“t-”表示叔的。
[Z1和Z2的意思]
Z1和Z2分别独立地指次甲基和氮原子，优选Z1和Z2指次甲基，或Z1和Z2的任何一个指次甲基，而且，另一个指氮原子，更优选Z1和Z2指次甲基，或Z1指氮原子，而且，Z2指次甲基，进一步优选Z1和Z2指次甲基。
[R5的意思]
R5指氢原子或C1-6烷基，优选为氢原子。
[R1的意思]
R1指以-R10-R11表示的基或甲氧基甲基(式中，R10指单键、氧原子或硫原子；R11指甲基或乙基)，优选的例子是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙氧基或甲氧基甲基，更优选为乙基、甲氧基或甲硫基，进一步优选乙基。
[R2和R3的意思]
R2和R3分别独立地指氢原子、叔丁氧基羰基或以式-X21-X31表示的基(式中，X21指亚甲基或羰基；X31指C1-6烷基、C3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基)。
优选R2和R3分别独立地为n-丙基、n-丁基、(环丁基)甲基、环丙基甲基、(四氢吡喃)甲基、(四氢呋喃)甲基。更优选R2和R3分别独立地为环丙基甲基、(4-四氢吡喃)甲基、(3-四氢呋喃)甲基或(2-四氢呋喃)甲基。进一步优选R2为环丙基甲基或(4-四氢吡喃)甲基，最优选R2为环丙基甲基，而且R3为(4-四氢吡喃)甲基。
[X的意思]
X指离去基团。只要是有机化学反应中使用的离去基团就没有特别的限制，作为X，优选为溴原子、碘原子或可以被1～5个卤原子取代的C1-6烷基磺酰氧基，更优选溴原子、碘原子或三氟甲基磺酰氧基，进一步优选碘原子。
[R20和R30的意思]
R20和R30分别独立地指氢原子或以式-X22-X32表示的基(式中，X22指亚甲基或羰基；X32指C1-6烷基、C3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基)。
优选R20是氢原子，而且，R30是以式-X42-X32表示的基(式中，X42指羰基；X32指C1-6烷基、C3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基)，更优选R20是氢原子，而且，R30是4-四氢吡喃羰基。
[R4的意思]
R4指氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或以下式表示的基
(式中，R41、R42和R43分别独立地指(1)氢原子、(2)卤原子、(3)可以具有1～2个选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基的基的C1-6烷氧基或(4)可以具有1～2个选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基的基的C1-6烷基。
作为R41、R42和R43的优选例子，指R40、R41和R42之中的两个为甲氧基，更优选指R40和R42为甲氧基)。
优选R4为氢原子。
所述的“吡咯烷基”是从吡咯烷除去任意一个氢原子所衍生的一价的基，具体地指例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基。
所述的“哌嗪基”是从哌嗪除去任意一个氢原子所衍生的一价的基，具体地指例如1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基或4-哌嗪基。
所述的“哌啶基”是从哌啶除去任意一个氢原子所衍生的一价的基，具体地指例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。
所述的“吗啉基”是从吗啉除去任意一个氢原子所衍生的一价的基，具体地指例如2-吗啉基、3-吗啉基或4-吗啉基。
所述的“四氢吡喃基”是从四氢吡喃除去任意一个氢原子所衍生的一价的基，具体地指例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，优选为以式
表示的四氢吡喃-4-基。
所述的“四氢呋喃基”是从四氢呋喃除去任意一个氢原子所衍生的一价的基，具体地指例如四氢呋喃-2-基、或四氢呋喃-3-基，优选为以式
表示的四氢呋喃-3-基。
所述的“4-四氢吡喃”甲基指用上述四氢吡喃-4-基取代的甲基。
所述的“2-四氢呋喃”甲基指用上述四氢呋喃-2-基取代的甲基。
所述的“3-四氢呋喃”甲基指用上述四氢呋喃-3-基取代的甲基。
所述的“C1-6烷基”指碳原子数1～6个的直链状或支链状的烷基，具体地可列举例如甲基、乙基、1-丙基(n-丙基)、2-丙基(iso-丙基)、2-甲基-1-丙基(iso-丁基)、2-甲基-2-丙基(t-丁基)、1-丁基(n-丁基)、2-丁基(sec-丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
所述的“C3-10环烷基”指碳原子数3～10个的单环或二环的饱和脂肪族烃基，具体地可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等，优选环丙基、环丁基、环戊基，更优选环丙基。
所述的“C1-6烷氧基”指在上述定义“C1-6烷基”的末端结合氧原子所形成的基，具体地可列举例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(n-丙氧基)、2-丙氧基(iso-丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(iso-丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(t-丁氧基)、1-丁氧基(n-丁氧基)、2-丁氧基(sec-丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
本发明的化合物(II)或其盐或这些的溶剂合物中的合溶剂只要是与本发明的化合物(II)或其盐形成合溶剂的物质就没有特别的限制，溶剂是相对于一分子该化合物以0.1～5分子的适合比例形成合溶剂的形式。作为合溶剂中的溶剂，可列举选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、异丙醇、n-丙醇和乙醇的1～3个溶剂(在多个组合的情况下，是任意比率的混合物)等，优选列举碳酸二甲酯和异丙醇的合溶剂(任意比率的混合物)等。
作为本发明的化合物(II)的盐，只要是与本发明的化合物(II)形成盐的物质就没有特别的限制，可列举例如与无机酸的盐、与有机酸的盐、与酸性氨基酸的盐等，其中优选药理学上允许的盐。酸相对于一分子该化合物以0.1～5分子的适合比例形成盐。
作为与无机酸的盐的优选例子，可列举例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐，作为与有机酸的盐的优选例子，可列举例如与醋酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选例子，可列举例如与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
作为本发明的化合物(II)的盐的优选例子，可列举与盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、或氢溴酸的盐，作为更优选的例子，可列举盐酸盐或与对甲苯磺酸的盐。
下面对本发明的制造方法进行详细地说明。
下述各式中，Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R20、R30和X分别与上述Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R20、R30和X同义。
[工序1A]
工序1A是使用有机金属试剂使化合物(I)阴离子化，然后使五氟碘苯反应获得化合物(II)的工序。下面，对工序1A的反应、处理、精制等条件进行说明，但是作为具体例子可以参考下述制造例6、14、15，进行反应。
化合物(I)可以用下述实施例3、4、5、WO02/088121、WO03/078435、WO00/59908、WO00/59907等记载的方法进行制造。
使用有机金属试剂的化合物(I)的阴离子化反应、和阴离子化的化合物(I)和五氟碘苯的反应在四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-t-丁基醚、环戊基甲基醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚等醚溶剂，苯、甲苯等烃系芳香环溶剂，庚烷、己烷等烃系溶剂等有机溶剂中进行。作为有机溶剂的适合的例子可列举醚溶剂等，作为更适合的例子可列举四氢呋喃等。
使用有机金属试剂的化合物(I)的阴离子化反应、和阴离子化的化合物(I)和五氟碘苯的反应在0℃(反应容器中的内部温度)以下进行，而适合的是可以使用干冰-乙醇浴等在-30℃以下(反应容器中的内部温度)进行反应，更适合的是可以在-30～-75℃下进行反应，进一步适合的是可以在-40～-75℃下进行反应。
使用有机金属试剂的化合物(I)的阴离子化反应可以通过向化合物(I)的上述有机溶剂的溶液中滴加有机金属试剂，或向有机金属试剂的上述有机溶剂的溶液中滴加将化合物(I)溶解于上述有机溶剂的溶液，进行反应。
所述的上述有机金属试剂指有机锂化合物(n-丁基锂、t-丁基锂、sec-丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂等)、有机镁化合物(丁基溴化镁、异丙基溴化镁等)、有机碱土类金属化合物等，而作为有机金属试剂适合的例子可列举有机锂化合物，作为更适合的例子可列举n-丁基锂、t-丁基锂、sec-丁基锂，作为进一步适合的例子可列举n-丁基锂。
上述有机金属试剂可以相对于化合物(I)使用1.0～2.0倍摩尔量进行，适合的是可以使用1.4～1.6倍摩尔量进行，更加适合的是可以使用1.5倍摩尔量进行。
上述使用有机金属试剂的化合物(I)的阴离子化反应的反应时间没有特别的限制，加入试剂后，在上述反应温度下优选进行30分钟～2小时搅拌，更优选进行约1小时搅拌。
阴离子化的化合物(I)和五氟碘苯的反应可以通过向阴离子化的化合物(I)的上述有机溶剂的溶液中滴加五氟碘苯的上述有机溶剂的溶液，或向五氟碘苯的上述有机溶剂的溶液中滴加阴离子化的化合物(I)的上述有机溶剂的溶液来反应。适合的是向阴离子化的化合物(I)的上述有机溶剂的溶液中滴加五氟碘苯的上述有机溶剂的溶液进行反应。
五氟碘苯可以相对于化合物(I)使用1.0～2.0倍摩尔量进行，适合的是可以使用1.4～1.6倍摩尔量进行，更加适合的是可以使用1.5倍摩尔量进行。
阴离子化的化合物(I)和五氟碘苯的反应时间没有特别的限制，加入试剂后，在上述反应温度下优选进行30分钟～2小时搅拌，更优选进行约1小时搅拌。
阴离子化的化合物(I)和五氟碘苯的反应后，在上述反应温度下，或者在进行反应的温度～室温之间的温度下，加入(1)水、(2)水和四氢呋喃，或有时加入(3)碘等。
加入碘时，然后加入(2)水和四氢呋喃、硫代硫酸钠溶液等。碘可以相对于五氟碘苯使用1.0～2.0倍摩尔量进行，适合的是可以使用1.4～1.6倍摩尔量进行，更加适合的是可以使用1.5倍摩尔量进行。
上述反应处理后，可以根据需要通过适当组合下述(1)～(3)获得目标的化合物：(1)用普通的有机溶剂/水进行萃取处理，该有机溶剂用无水硫酸镁干燥，以及馏去该溶剂的溶液，(2)用柱色谱法的精制和由适当的溶剂通过重结晶进行精制，(3)加入有机溶剂和水(乙腈和水的混合物)等并将产生的生成物过滤等。
作为用有机溶剂/水进行萃取处理的有机溶剂，可以使用庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚、醋酸乙酯、醋酸甲酯、二氯甲烷、氯仿等卤素溶剂等。该萃取处理可以使水层用5N-盐酸等酸性水溶液变为酸性后进行，也可以用5N苛性钠水溶液等碱性水溶液变为碱性后进行，并可以组合这些进行多次萃取处理。
[工序2A]
工序2A是由化合物(II)得到化合物(II)的盐酸物、即化合物(IIb)的工序(盐酸盐化)。
对工序2A的反应、处理、精制等条件进行说明，但是作为具体例子可以参考下述制造例7，进行反应。
化合物(II)可以用WO02/088121、WO03/078435、WO00/59908、WO00/59907等记载的方法进行制造。
将化合物(II)溶解于有机溶剂(优选碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和异丙醇、n-丙醇等)，然后加入氯化氢的溶液，在-10～90℃(适合的是室温)下搅拌1～24小时(适合地是14～16小时)。接着，使该混合物变为20～-10℃(适合地是5～-10℃)。此时也可以适当地追加上述有机溶剂。
然后，将该混合物再搅拌1～10小时(适合地是1～3小时)，滤出该混合物中的析出物。滤出的析出物适当地用碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、庚烷、己烷或水等洗涤，可以获得目标的化合物(IIb)。
化合物(IIb)可以根据需要(在50℃减压等条件下)进行干燥。
作为该盐酸盐化工序中使用的有机溶剂，也可以组合碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、醋酸乙酯、异丙醇、n-丙醇、t-丁基甲基醚、庚烷、己烷等。
所述的氯化氢溶液可列举浓盐酸、稀盐酸、盐酸醋酸乙酯溶液、盐酸甲醇溶液等。
[工序3A]
工序3A是在金属催化剂、磷酸盐(或者可以使用碳酸盐代替磷酸盐)和胺化合物存在下，通过使化合物(III)和化合物(IV)反应得到化合物(V)的工序(胺偶合反应)。下面，对工序3A的反应、处理、精制等条件进行说明，但是作为具体例子可以参考下述制造例3，进行反应。
化合物(III)可以用下述实施例、WO02/088121、WO03/078435等记载的方法进行制造。
作为化合物(IV)除了可以使用购买的化合物，还可以用使用下述制造例2中记载的反应条件，由公知的羧酸化合物、酯化合物、酰基氯化合物等制造的化合物。
使金属催化剂、磷酸盐、胺化合物、化合物(III)和化合物(IV)溶解于有机溶剂(甲苯、二甲苯、ジグライム、二乙氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)，在50～200℃(适合的是90～150℃，更适合的是约110℃)下搅拌3～48小时(适合的是14～16小时)。
作为金属催化剂，可列举铜催化剂或钯催化剂等用于偶合反应的催化剂，优选铜催化剂作为金属催化剂。
作为铜催化剂，指碘化铜(I)、碘化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、醋酸铜(I)、醋酸铜(II)或氧化铜等，作为铜催化剂适合的例子可列举碘化铜。
作为钯催化剂，只要是Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等用于偶合反应的催化剂就没有特别的限制。
作为磷酸盐，指磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三锂、磷酸氢二锂或磷酸镁或这些的水合物等，作为磷酸盐适合的例子可列举磷酸三钾或其水合物，作为更适合的例子可列举磷酸三钾水合物。作为碳酸盐，可列举碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或这些的水合物等。
作为胺化合物，只要是使用铜催化剂和钯催化剂进行偶合反应中可以用作配位基的胺化合物就没有特别的限制，优选指1，2-环己二胺、N，N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、菲绕啉等，作为更适合的例子是1，2-环己二胺、N，N’-二甲基乙二胺，作为进一步适合的例子可列举1，2-环己二胺。
化合物(IV)可以相对于化合物(III)使用1.0～3.0倍摩尔量进行，适合的是可以使用1.0～1.5倍摩尔量进行，更加适合的是可以使用1.5倍摩尔量进行。
铜催化剂可以相对于化合物(III)使用0.001～1.0倍摩尔量进行，适合的是可以使用0.15～0.25倍摩尔量进行，更加适合的是可以使用0.2倍摩尔量进行。
磷酸盐可以相对于化合物(III)使用1.0～5.0倍摩尔量进行，适合的是可以使用1.5～2.5倍摩尔量进行，更加适合的是可以使用2.0倍摩尔量进行。当使用碳酸盐代替磷酸盐时碳酸盐的使用量与磷酸盐相同。
胺化合物可以相对于化合物(III)使用0.001～1.0倍摩尔量进行，适合的是可以使用0.35～0.45倍摩尔量进行，更加适合的是可以使用0.4倍摩尔量进行。
反应后，在上述反应温度～室温(适合的是90～20℃)下加入水或40～70℃的温水。接着搅拌反应混合物1小时～一昼夜。然后向反应混合物中加入氨水、乙二胺水溶液等，搅拌30分钟～1小时。
上述反应处理后，可以根据需要通过适当组合下述(1)～(3)获得目标的化合物：(1)用普通的有机溶剂/水进行萃取处理，该有机溶剂用无水硫酸镁干燥，以及馏去该溶剂的溶液，(2)用柱色谱法的精制和由适当的溶剂通过重结晶进行精制，(3)加入有机溶剂和水(醋酸乙酯和水的混合物等)等并将产生的生成物过滤等。
作为用有机溶剂/水进行萃取处理的有机溶剂，可以使用醋酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯等，并可以进行一次或多次萃取处理。作为反应处理，也可以使用向反应混合物中加入水，然后过滤的方法。
实施例
通过以下的实施例详细且具体地说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。
制造例1
2-乙基-3-碘吡唑[1，5-a]吡啶
向2-乙基吡唑[1，5-a]吡啶(360g，2.46mol)、醋酸乙酯(3600ml)、水(1800ml)和碘化钠(480g，3.20mol，1.3当量)的混合物中，在用冰水浴冷却下，花费30分钟一点一点地加入N-氯琥珀酰亚胺(411g，3.08mol)，然后，将该反应混合物在室温下搅拌2小时20分钟。向反应混合物中加入水和醋酸乙酯，用醋酸乙酯进行萃取。部分萃取的有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，然后减压下浓缩。向得到的残渣中加入己烷，加热溶解后将该己烷溶液过滤除去不溶物。将该己烷溶液用水洗涤后，减压下浓缩。接着使得到的残渣溶解于醋酸乙酯，然后减压下馏出溶剂，获得标记化合物663g(收率98.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.7Hz，3H)，2.84(q，J＝7.7Hz，2H)，6.72(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，7.15(ddd，J＝9.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.37(ddd，J＝9.0，1.3Hz，1.3，1H)，8.36(ddd，J＝6.8，1.1，1.1Hz，1H).
制造例2
四氢-2H-吡喃-4-羧酸酰胺
向四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(50g，347mmol)中加入浓氨水(50ml)，将该反应混合物在室温下搅拌43.5小时。然后用冰水浴冷却反应混合物，滤出析出物。接着将该析出物在40℃下减压干燥，获得标记化合物33.4g(收率74.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.62(m，4H)，2.28(tt，J＝11.1，4.4Hz，1H)，3.26(ddd，J＝11.4，11.4，2.7Hz，2H)，3.82(br d，J＝11.4Hz，2H)，6.74(brs，1H)，7.21(br s，1H).
制造例3
N-(2-乙基-[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸酰胺
将2-乙基-3-碘吡唑[1，5-a]吡啶(350g，1.29mol)、四氢-2H-吡喃-4-羧酸酰胺(249g，1.93mol)、碘化铜(49.0g，258mmol)、磷酸三钠(水合物)(546g，2.57mol)、1，2-环己二胺(顺式和反式混合物)(58.7g，2.57mol)和二甲苯(3500ml)的混合物在外部温度120℃(油浴)下搅拌6小时。停止加热，即使反应化合物的内部温度为61.5℃，向反应混合物中加入58℃的温水(3500ml)，在该状态下搅拌一夜。在反应混合物中加入28％氨水(1050ml)并搅拌1小时，然后滤出析出物。将该析出物用水(1750ml)和醋酸乙酯(1050ml)洗涤，接着在60℃下通风干燥一夜，获得标记化合物280g(主构象体∶副构象体＝6∶1的混合物)(收率79.6％)。
主构象体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.7Hz，3H)，1.88-2.05(m，4H)，2.57-2.67(m，1H)，2.75(q，J＝7.7Hz，2H)，3.50(ddd，J＝11.4，11.4，2.9Hz，2H)，4.09(ddd，J＝11.4，4.0，2.6Hz，2H)，6.68(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，6.82(brs，1H)，7.07(ddd，J＝9.0，6.8，1.3Hz，1H)，7.29(br d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.8Hz，1H)
副构象体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.7Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.88-2.05(m，2H)，2.37-2.48(m，1H)，2.78(q，J＝7.7Hz，2H)，3.14(ddd，J＝11.9，11.9，1.8Hz，2H)，3.84-3.92(m，2H)，6.56(br s，1H)，6.80(ddd，J＝6.8，6.8，1.3Hz，1H)，7.20(br dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，7.34(br d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝6.8Hz，1H)
制造例4
N-环丙基甲基-N-(2-乙基-[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸酰胺
将N-(2-乙基-[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸酰胺(272g，915mmol)、t-丁醇钾(144g，1.28mol)和1，2-二甲氧基乙烷(1750ml)的混合物在外部温度40℃下进行搅拌。向该反应混合物中滴加(溴甲基)环丙烷(161g，1.19mol)，以使内部温度为50℃以下。将该反应混合物加热搅拌4小时，然后向反应混合物中加入水(1250ml)和甲苯(3750ml)。除去该反应混合物的水层后，用10％食盐水(1250ml)和水(1250ml×2次)依次洗涤有机层，接着将溶剂在减压下浓缩，获得作为褐色油状物的标记化合物277g(收率92.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.03-0.11(m，1H)，0.14-0.22(m，1H)，0.32-0.46(m，2H)，0.85-0.98(m，1H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1,29-1.40(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.85(ddd，J＝16.3，11.9，4.4Hz，1H)，1.97(ddd，J＝16.5，11.9，4.6Hz，1H)，2.41(tt，J＝11.5，3.8Hz，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.03(ddd，J＝11.9，11.9，2.2Hz，1H)，3.15(ddd，J＝11.9，11.9，2.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.76-3.86(m，1H)，3.91(ddd，J＝11.9，4.4，2.0Hz，1H)，6.79(ddd，J＝6.8，6.8，1.4Hz，1H)，7.17(br dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.33(br d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H).
制造例5
N-环丙基甲基-N-(2-乙基吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-吡喃基甲基)胺
将N-环丙基甲基-N-(2-乙基-[1，5-a]吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸酰胺(220g，672mmol)的四氢呋喃(1100ml)溶液在外部温度55℃(温水浴)下进行搅拌。向该反应混合物中滴加甲硼烷-四氢呋喃络合物(BH3-THF)(1M溶液，1748ml)，再加热搅拌2小时，然后用冰水浴冷却反应混合物。向反应混合物中加入2N盐酸(437ml)。然后，再将反应混合物在外部温度50℃(温水浴)下搅拌1小时。反应后，向反应混合物中滴加5N氢氧化钠水溶液(299ml)而使pH为8，之后除去水层。向有机层中加入甲苯(2200ml)，接着用水洗涤2次有机层，然后将溶剂在减压下浓缩，获得标记化合物209g(收率99.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04-0.06(m，2H)，0.30-0.40(m，2H)，0.73-0.86(m，1H)，1.18-1.36(m，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.72(br d，J＝12.8Hz，2H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，2.84(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.28(ddd，J＝12.0，12.0，2.0Hz，2H)，3.92(br dd，J＝12.0，4.4Hz，2H)，6.59(ddd，J＝6.8，6.8，1.2Hz，1H)，6.95(ddd，J＝8.8，6.8，1.2Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.8，1.2，1.2Hz，1H)，8.29(ddd，J＝6.8，1.2，1.2Hz，1H).
制造例6
N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-吡喃基甲基)胺
将N-环丙基甲基-N-(2-乙基吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-4-吡喃基甲基)胺(180g，574mmol)的四氢呋喃(1620ml)溶液在干冰-乙醇浴中冷却。向反应混合物中在内部温度-73℃～-64.5℃下滴加n-丁基锂(1.6M己烷溶液；538ml，854mmol)。在该温度下搅拌反应混合物1小时后，向反应混合物中滴加五氟碘苯(115ml，861mmol)。再在该温度下将反应混合物搅拌1小时20分钟，然后在反应混合物中加入水/四氢呋喃/(1/1，v/v，360ml)。向反应混合物中加入水(3600ml)和庚烷(3600ml)并除去水层，用水(3600ml)洗涤有机层。接着向有机层中加入5N盐酸(1800ml)并取出部分水层。然后用冰水浴冷却该水层，加入5N氢氧化钠水溶液(1620ml)后，加入甲苯(3600ml)，取出部分有机层。剩余的水层再用甲苯(3600ml)萃取，把两个有机层合并。将该溶液在减压下浓缩，获得作为深绿色油状物的标记化合物220g(收率87.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.02-0.05(m，2H)，0.33-0.40(m，2H)，0.74-0.86(m，1H)，1.19-1.32(m，2H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.71(br d，J＝13.2Hz，2H)，2.86(d，J＝6.8Hz，2H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(d，J＝6.8Hz，2H)，3.28(ddd，J＝11.6，11.62.0Hz，2H)，3.92(br dd，J＝11.6，2.6Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H).
制造例7
N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-吡喃基甲基)胺盐酸盐
向N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-4-吡喃基甲基)胺(220g，501mmol)的碳酸二甲酯(3600ml)溶液中，在室温下花费20分钟滴加浓盐酸(48.5ml，575mmol)的异丙醇(270ml)溶液，再在室温下搅拌约15小时。用冰水浴冷却反应混合物，向该反应混合物中加入碳酸二甲酯(900ml)。将该混合物搅拌约5小时后，滤出析出物。用碳酸二甲酯(900ml)洗涤该析出物，再在50℃下减压干燥，获得作为碳酸二甲酯和异丙醇溶剂合物的标记化合物250g(收率93.7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.08-0.40(m，2H)，0.42-0.56(m，2H)，0.81-0.94(m，1H)，1.30-1.60(m，4H)，1.50(t，J＝7.5Hz，3H)，1.67-1.81(m，1H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.24(ddd，J＝11.7，11.7 2.4Hz，2H)，3.56-3.76(m，4H)，3.82-3.90(m，2H)，7.20(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H).
制造例8
2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯
在用冰水浴冷却下，在(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(100g，405mmol)和三乙胺(67.5ml，484mmol)的二甲氧基乙烷(1000ml)溶液中加入甲磺酰氯(34.5ml，446mmol)，再将反应混合物搅拌30分钟。接着向反应混合物中加入28％甲醇钠乙醇溶液(350ml，1.72mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应后，向反应混合物中加入甲苯(1000ml)和水(1000ml)后，除去水层，依次用水(1000ml)、1N盐酸(500ml)和水(500ml)洗涤有机层，接着将溶剂在减压下浓缩，获得作为无色油状物的标记化合物105g(收率99.5％)。
制造例9
2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸
在氮气流中，在用干冰-丙酮浴冷却下，向2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯(20.0g，76.6mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入1.58M n-丁基锂的己烷溶液(50.9ml，80.4mmol)，搅拌反应混合物30分钟。接着，向反应混合物中加入三甲氧基甲硼烷(8.75g，84.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，在搅拌下，将反应温度升温至0℃。向反应混合物中加入1N盐酸(200ml)，在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应后，向反应混合物中加入甲苯(200ml)并取出部分有机层，然后剩余的水层再用甲苯(100ml)萃取。用水(100ml)洗涤合并的有机层，然后将溶剂在减压下浓缩。将得到的残渣溶解于t-丁基甲基醚(75ml)并搅拌反应混合物30分钟后，向其中加入庚烷(223ml)，再搅拌该反应混合物2小时。滤出析出物，用t-丁基甲基醚-庚烷混合溶液(1∶3，3.75ml)洗涤该析出物，然后在40℃下干燥24小时获得标记化合物12.4g(收率71.8％)。
制造例10
4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯
在用冰水浴冷却下，在4-溴-3，5-二羟基苯甲酸(127.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(1020ml)溶液中加入碳酸钾(359g)，接着加入碘甲烷(143ml)。接着将该反应混合物在室温下搅拌17小时，然后将反应混合物注入冰水中。滤出析出的固体，水洗该析出物。然后使残渣溶解于醋酸乙酯，之后用无水硫酸镁干燥该溶液，接着减压下馏去溶剂，获得作为白色固体的标记化合物133.2g。
制造例11
(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇
在4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(133.2g)的四氢呋喃(500ml)溶液中，在室温下慢慢地加入硼氢化锂(20.8g)，再在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入冰水(1.5L)和醋酸乙酯(1.2L)，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂，获得作为白色固体的标记化合物118.8g。
制造例12
2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯
在用冰水浴冷却下，在(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(118.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(960ml)溶液中，加入氢化钠(60％油性；24.7g)并搅拌10分钟后滴加碘甲烷(41.7ml)。然后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物注入冰水(2.5L)中，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶色谱法精制，由n-己烷∶醋酸乙酯(4∶1)的级分获得作为无色油状物的标记化合物121.3g。
制造例13
2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸
向2-溴-1，3-二甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯(121.3g)的四氢呋喃(730ml)溶液中在-78℃下加入n-丁基锂(2.64M己烷溶液；182ml)，搅拌20分钟。向反应混合物中在-78℃下加入三甲氧基甲硼烷(61.7ml)的四氢呋喃(20ml)溶液。将反应混合物的内部温度升温至-10℃，加入饱和氯化铵水溶液(730ml)，再搅拌15分钟。向得到的反应混合物中加入醋酸乙酯，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶色谱法精制，由n-己烷∶醋酸乙酯(2∶3)的级分获得作为白色固体的标记化合物90.4g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(s，3H)，3.93(s，6H)，4.47(s，2H)，6.62(s，2H)，7.19(s，2H).
制造例14
N-环丙基甲基-2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-胺
使N-环丙基甲基-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-胺(500g，1.6mmol)溶解于四氢呋喃(4.5ml)中，用干冰-乙醇浴冷却。向反应混合物中在-73～-64.5℃下滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(1.5ml，2.4mmol)。将反应混合物搅拌1小时后，滴加五氟碘苯(706mg，2.4mmol)，再搅拌1小时20分钟。接着向反应混合物中加入碘(406mg，1.6mmol)后，在室温下搅拌。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液(20ml)和庚烷(15ml)。
将该有机层和水层的混合物充分振荡后萃取出部分有机层。再用水(10ml)洗涤有机层后，接着加入5N盐酸(10ml)，将有机层和水层进行充分振荡。
由该混合物分别取出部分有机层和水层。
将该有机层在减压下馏去溶剂，回收五氟碘苯。另一方面，用冰水浴冷却水层，加入5N苛性钠水溶液(9ml)，接着加入甲苯(10ml)，将该有机层和水层的混合物充分振荡后，取出部分有机层。水层再次加入甲苯(10ml)，进行萃取，把两个有机层合并进行浓缩，获得作为深绿色油状物的标记化合物632mg(收率90％)。
制造例15
N-环丙基甲基-2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-胺
在氮气流下，使N-环丙基甲基-2-乙基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-胺(1.27g，4.05mmol)溶解于四氢呋喃(11ml)中，用干冰/乙醇浴冷却。即使反应混合物的内部温度变为-70℃，向反应混合物中花费8分钟滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液；3.85ml，6.08mmol)，搅拌1小时。然后在反应混合物中花费10分钟滴加五氟碘苯(1.62ml，12.15mmol)后搅拌1小时。之后向反应混合物中滴加四氢呋喃(2ml)、水(2ml)的混合液。向该反应混合物中加入水(25ml)和庚烷(25ml)并分取出有机层。接着用水(25ml)洗涤有机层。
接着向该有机层中加入5N盐酸(13ml)并分取出水层后，在该水层中滴加5N-氢氧化钠水溶液(13.5ml)，接着加入叔丁基甲基醚(25ml)。由该混合液分取出有机层，将该有机层在减压下浓缩。向残渣中加入乙腈(6ml)和水(6ml)，再加入标记化合物的结晶种剧烈搅拌一夜。将析出物过滤，用乙腈和水的混合液(6ml)洗涤得到的析出物两次，通过减压干燥获得灰色结晶的标记化合物1.17g(收率63％)。
制造例16
N-环丙基甲基-2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-胺
向N-环丙基甲基2-乙基-7-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-胺盐酸盐(16g)中加入饱和小苏打水(200ml)，变为中性后，加入醋酸乙酯(100ml)，分取出有机层。将有机层在减压下馏去溶剂。向得到的残渣中滴加乙腈(30ml)和水(20ml)，搅拌一夜后，滤出生成的析出物。将该析出物减压干燥后，获得作为白色结晶的标题化合物13g。
制造例17
N-环丙基甲基-N-{7-[2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基]-2-乙基吡唑[1，5-a]吡啶-3-基}-N-(四氢-2H--4-吡喃基甲基)胺p-甲苯磺酸盐
将N-环丙基甲基-N-(2-乙基-7-碘吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-N-(四氢-2H--4-吡喃基甲基)胺盐酸盐(193g，405mmol)、2，6-二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基硼酸(143g，105mmol，1.56当量)、醋酸钯(4.7g，21mmol，5mol％)、三苯基膦(27.6g，105mmol，26mol％)、碳酸钾(203g，1.47mmol，3.63当量)、二甲氧基乙烷(6667ml)和水(3333ml)加入烧瓶中，用100℃的油浴开始加热后，在反应体系内置换氮气。从开始回流到约6小时后，使反应混合物冷却至室温。
然后，向反应混合物中加入甲苯(2000ml)，除去分离的水层。将该甲苯层用5N盐酸萃取两次(第一次：3000ml，第二次：1000ml)。向水层中加入醋酸异丙酯(2000ml)，在用冰水浴冷却下，加入5N氢氧化钠水溶液(4200ml)并使pH为14，分取出醋酸异丙酯层。用10％乙二胺水溶液(以2000ml三次)和水(以2000ml二次)洗涤该醋酸异丙酯层，浓缩后，加入乙醇(400ml)进行共沸，将反应混合物浓缩获得绿色固体207g。
将该残留物在加热下溶解于乙醇(1720ml)，在内部温度60℃下花费3分钟滴加对甲苯磺酸-水合物(65.5g，344mmol)的乙醇溶液(170ml)。然后放置冷却进行搅拌，在内部温度为35℃时加入结晶种(100mg)。30分钟后，在7℃的恒温槽中进行冷却，搅拌15小时45分钟。然后滤出析出的结晶，用异丙醇(400ml)洗涤。将晶体在60℃减压下干燥3.5小时，获得作为白色结晶的214g标记化合物(收率79.5％)。
Claims (8)
1.以下式表示的化合物(II)或其盐或这些的溶剂合物的制造方法，其特征在于使以下式表示的化合物(I)和有机金属试剂反应，然后与五氟碘苯反应，
(式中，Z1和Z2分别独立地表示次甲基或氮原子，
R5表示氢原子或C1-6烷基，
R1表示以-R10-R11表示的基或甲氧基甲基(式中，R10指单键、氧原子或硫原子；R11表示甲基或乙基)，
R2和R3分别独立地指氢原子、叔丁氧基羰基或以式-X21-X31表示的基(式中，X21表示亚甲基或羰基；X31表示C1-6烷基、C3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基))；
(式中，Z1、Z2、R1、R2、R3和R5分别与上述Z1、Z2、R1、R2、R3和R5同义)。
2.权利要求1记载的制造方法，其中有机金属试剂是正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、正丁基溴化镁或异丙基溴化镁。
3.权利要求1记载的制造方法，其特征在于与五氟碘苯反应后，加入碘。
4.以下式(V)表示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于在金属催化剂、磷酸盐及胺化合物存在下，使以下式(III)表示的化合物和以下式(IV)表示的化合物反应，
(式中，Z1、Z2、R1和R5分别与权利要求1记载的Z1、Z2、R1和R5同义，X表示离去基团，R4表示氢原子、氯原子、溴原子、碘原子或以下式表示的基，
(式中，R41、R42和R43分别独立地表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)可以具有1～2个选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基的基的C1-6烷氧基或(4)可以具有1-2个选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、C3-8环烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基的基的C1-6烷基))；
(式中，R20和R30分别独立地表示氢原子或以式-X22-X32表示的基(式中，X22表示亚甲基或羰基，X32表示C1-6烷基、C3-8环烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基))；
(式中，R20、R30和R4分别与上述R20、R30和R4同义，Z1、Z2、R1和R5分别与权利要求1记载的Z1、Z2、R1和R5同义)。
5.权利要求4记载的制造方法，其中金属催化剂是碘化铜(I)、碘化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、醋酸铜(I)、醋酸铜(II)或氧化铜。
6.权利要求4记载的制造方法，其中磷酸盐是磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸三锂、磷酸氢二锂或磷酸镁或这些的水合物。
7.权利要求4记载的制造方法，其中胺化合物是1，2-环己二胺、N，N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺或菲绕啉。
8.以下式
表示的化合物或其盐或这些的溶剂合物。
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