KR20070014149A

KR20070014149A - 피라졸 축합환 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070014149A
Application number: KR1020067021332A
Authority: KR
Inventors: 시게토 네기; 도시카즈 시미즈; 히로시 구로다; 나오유키 시모무라; 마나부 사쇼; 요리히사 호시노; 마나부 구보타
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2004-04-12
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2007-01-31
Also published as: KR101117412B1; CN1942468B; US20070191613A1; AU2005233430A1; CA2562578C; JP4927537B2; JPWO2005100354A1; IL178491A; CN1942468A; US7858809B2; CA2562578A1; WO2005100354A1; IL178491A0; AU2005233430B2

Abstract

본 발명의 목적은 피라졸 축합환 유도체(7-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 합성에 있어서 유용한 중간체 및 그 제조 방법을 발견하는 데에 있다. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 I(식 중, Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소 원자를 의미한다. R¹은 에틸기 등을 의미한다. R⁵는 수소 원자 등을 의미한다. R²및 R³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬기 등을 의미함)과 유기 금속 시약을 반응시킨 후, 펜타플루오로요오도벤젠을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 II(식 중, Z¹, Z², R⁵, R¹, R²및 R³은 상기한 Z¹, Z², R⁵, R¹, R²및 R³과 각각 동일함) 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물의 제조 방법.

화학식 I

화학식 II

Description

피라졸 축합환 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF PYRAZOLE-FUSED RING DERIVATIVES}

본 발명은 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(Corticotropin-releasing-factor: CRF) 수용체 길항제로서 우울증, 불안증 등의 예방 또는 치료에 유용한 피라졸 축합환 유도체(7-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 합성 중간체로서 유용한 피라졸 축합환 유도체(피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 제조 방법 및 피라졸 축합환 유도체(7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등) 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

CRF 수용체 길항 작용을 가지며, 우울, 불안증 등의 치료제로서 기대되는 (1) 7-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 및 그 제조 방법(특허 문헌 1, 특허 문헌 2 참조), (2) 7-페닐피라졸로피리미딘 유도체 및 그 제조 방법(특허 문헌 3 참조), (3) 7-페닐피라졸로트리아진 유도체 및 그 제조 방법(특허 문헌 4 참조)에 대해서 보고가 있다.

이 각 문헌에 기재한 피라졸 축합환 유도체(7-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 제조 방법 중의 할로겐화 반응의 공정 및 아미노기 도입 반응의 공정에 관해서, 공업적 생산에 이용하는 경우의 과제로서 다음과 같은 점을 들 수 있다.

(1) 할로겐화 반응의 공정에 있어서, 반응 후 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 이용하고 있다.

(2) 할로겐화 반응의 공정에 있어서, 할로겐화 시약으로서 공업적인 제조에 그다지 적합하지 않은 1,2-디요오도에탄을 이용하고 있다.

(3) 할로겐화 반응의 공정에 있어서, 1,2-디요오도에탄을 이용한 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 요오드화 반응에서는 수율이 60∼70%인 예가 많아 수율적으로 만족할 수 있는 것은 아니다(특허 문헌 2 참조).

(4) 피라졸 축합환 유도체(피라졸로[1,5-a]피리딘환 등)로의 아미노기 도입 공정에 있어서, 니트로화 반응 후의 환원 반응-알킬화 반응, 또는 카르복실산 유도체로부터의 Crutius 반응을 이용하고 있지만, 이들 반응은 수율이 나빠 반응 공정도 길다. 또한, 이들 반응의 중간체인 3-아미노피라조피리딘체는 불안정하기 때문에, 공업적 합성법의 중간체로서 적합하지 않다.

상기한 점을 종합하여 상기 공보에 기재한 제조 방법은 공업적인 제조 방법으로서 만족할 만한 것은 아니다.

7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체인 화학식

로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물은 신규로서 현재까지 알려져 있지 않다.

[요오드화 반응에 대해서]

펜타플루오로요오도벤젠은 공지 화합물이지만, 요오드화 반응에 있어서의 시약으로서 이용한 예는 없다. 또한, 피라졸 축합환 유도체(피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 요오드화 반응에서는, 상기한 바와 같이 n-부틸리튬 및 1,2-디요오도에탄을 사용한 보고가 있다(특허 문헌 1 참조, 특허 문헌 2 참조).

[이환 헤테로 방향족 화합물에의 커플링 반응에 의한 아미드화 반응에 대해서]

구리 촉매를 이용한 아릴할라이드를 아미드화하는 반응에 관해서는 Buchwald 연구진에 의해 보고되어 있다(비특허 문헌 1 참조). 그러나, 피라졸로[1,5-a]피리딘 등의 이환 헤테로 방향족 화합물로의 커플링 반응에 의한 아미드화 반응은 알려져 있지 않다.

특허 문헌 1: 국제 공개 제02/088121호 팜플렛

특허 문헌 2: 국제 공개 제03/078435호 팜플렛

특허 문헌 3: 국제 공개 제00/59908호 팜플렛

특허 문헌 4: 국제 공개 제00/59907호 팜플렛

비특허 문헌 1: J. Am. Chem. Soc., 7421-7428, 124, 2002

본 발명의 목적은 피라졸 축합환 유도체(상기 7-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 합성 중간체로서 유용한 (1) 피라졸 축합환 유도체(피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 제조 방법 및 (2) 피라졸 축합환 유도체(7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등) 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 예의 검토를 거듭하여 정력적으로 연구를 행한 결과, 피라졸 축합환 유도체(상기 7-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 합성 중간체로서 유용한 (1) 피라졸 축합환 유도체(피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 제조 방법 및 (2) 피라졸 축합환 유도체(7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등) 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물을 발견하였다. 즉, 본 발명은 하기 [1] 내지 [9] 등에 관한 것이다.

[1] 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 유기 금속 시약을 반응시킨 후, 펜타플루오로요오도벤젠을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물의 제조 방법:

상기 식에서,

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소 원자를 의미하며,

R⁵는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기를 의미하고,

R¹은 화학식 -R¹⁰-R¹¹(식 중, R¹⁰은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, R¹¹은 메틸기 또는 에틸기를 의미함)로 표시되는 기 또는 메톡시메틸기를 의미하며,

R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 원자, t-부톡시카르보닐기 또는 화학식 -X²¹-X³¹(식 중, X²¹은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고, X³¹은 C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 또는 테트라히드로푸란-일기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.

[2] 유기 금속 시약이 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, n-부틸마그네슘브로마이드 또는 이소프로필마그네슘브로마이드인 상기 [1]에 기재한 제조 방법.

[3] 펜타플루오로요오도벤젠을 반응시킨 후, 요오드를 첨가하는 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 제조 방법.

[3.1] 화학식 I로 표시되는 화합물과 유기 금속 시약과의 반응을 -40℃ 이하(보다 적합하게는 -40∼-75℃)에서 행하는 상기 [2], [3] 또는 [4] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[3.2] 화학식 I로 표시되는 화합물의 양에 대하여 유기 금속 시약을 1∼2배 몰의 양(보다 적합하게는 1.4∼1.6배 몰의 양)을 이용하는 상기 [1], [2], [3] 또는 [3.1] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[3.3] 화학식 I로 표시되는 화합물과 펜타플루오로요오도벤젠과의 반응을 -30℃ 이하(보다 적합하게는 -30∼-75℃)에서 행하는 상기 [1], [2], [3], [3.1] 또는 [3.2] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[3.4] 화학식 I로 표시되는 화합물의 양에 대하여 펜타플루오로요오도벤젠을 1∼2배 몰의 양(보다 적합하게는 1.4∼1.6배 몰의 양)을 이용하는 상기 [1], [2], [3], [3.1], [3.2] 또는 [3.3] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[3.5] 펜타플루오로요오도벤젠의 양에 대하여 요오드를 1∼2배 몰의 양(보다 적합하게는 1.4∼1.6배 몰의 양)을 이용하는 [1], [2], [3], [3.1], [3.2], [3.3] 또는 [3.4] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법

[4] 금속 촉매(구리 촉매 또는 팔라듐 촉매 등), 인산염 및 아민 화합물 존재 하에 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 혹은 그의 염의 제조 방법:

상기 식에서 Z¹, Z², R¹및 R⁵는 상기 [1]에 기재한 Z¹, Z², R¹및 R⁵와 각각 동일하고, X는 이탈기를 의미하며, R⁴는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 하기 화학식

[상기 식에서 R⁴¹, R⁴² 및 R⁴³은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C_1-6 알콕시기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐, C_3-8시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 및 테트라히드로푸란-일기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 C_1-6 알콕시기 또는 (4) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C_1-6 알콕시기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, C_3-8 시클로알 킬기, 테트라히드로피란-일기 및 테트라히드로푸란-일기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 C_1-6 알킬기를 의미함]으로 표시되는 기를 의미하고,

R²⁰ 및 R³⁰은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 화학식 -X²²-X³²(식 중, X²²는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고, X³²는 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 또는 테트라히드로푸란-일기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.

[5] 금속 촉매가 요오드화구리(I), 요오드화구리(II), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II), 염화구리(I), 염화구리(II), 아세트산구리(I), 아세트산구리(II) 또는 산화구리인 상기 [4]에 기재한 제조 방법.

[6] 인산염이 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼리튬, 인산수소이리튬 혹은 인산마그네슘 또는 이들의 수화물인 상기 [4] 또는 [5]에 기재한 제조 방법.

[7] 아민 화합물이 1,2-시클로헥산디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민 또는 페난트롤린인 상기 [4] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[7.1] 화학식 III으로 표시되는 화합물과 화학식 IV로 표시되는 화합물과의 반응을 50∼200℃(보다 적합하게는 90∼150℃)에서 행하는 상기 [4], [5], [6] 또 는 [7] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[7.2] 화학식 III으로 표시되는 화합물의 양에 대하여 구리 촉매를 0.001∼1.0배 몰의 양(보다 적합하게는 0.18∼0.22배 몰의 량)으로 이용하는 상기 [4], [5], [6], [7] 또는 [7.1] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[7.3] 화학식 III으로 표시되는 화합물의 양에 대하여 화학식 IV로 표시되는 화합물을 1.0∼3.0배 몰의 양(보다 적합하게는 1.0∼1.5배 몰의 양)으로 이용하는 상기 [4], [5], [6], [7], [7.1] 또는 [7.2] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[7.4] 화학식 III으로 표시되는 화합물의 양에 대하여 인산염을 1.0∼5.0배 몰의 양(보다 적합하게는 1.8∼2.2배 몰의 량)으로 이용하는 상기 [4], [5], [6], [7], [7.1], [7.2] 또는 [7.3] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[7.5] 화학식 III으로 표시되는 화합물의 양에 대하여 아민 화합물을 0.001∼1.0배 몰의 량(보다 적합하게는 0.38∼0.42배 몰의 양)으로 이용하는 상기 [4], [5], [6], [7], [7.1], [7.2], [7.3] 또는 [7.4] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[8] 화학식

로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물.

[9] 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 II 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물:

화학식 II

상기 식에서 Z¹, Z², R¹, R², R³및 R⁵는 상기 [1]에 기재한 Z¹, Z², R¹, R², R³및 R⁵와 각각 동일하다.

발명의 효과

1. 컬럼 크로마토그래피를 이용하지 않더라도 단리 정제 가능한 결정성 물질인 피라졸 축합환 유도체(7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등) 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물을 발견하였다.

2. 공업적인 제조에 있어서 취급이 쉽고, 수율도 우수한 펜타플루오로요오도벤젠을 이용한 피라졸 축합환 유도체(피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 요오드화 반응을 발견하였다.

3. 또한, 반응 후의 요오드를 사용한 처리에 의해 시약으로서 이용한 펜타플루오로요오도벤젠을 재차 회수할 수 있는 방법을 발견하였다.

4. 아미드화 커플링 반응을 이용한 피라졸 축합환 유도체(피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)로의 질소 치환기 도입 방법을 새롭게 발견하였다.

즉, CRF 수용체 길항 작용을 갖는 피라졸 축합환 유도체(상기 7-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 합성 중간체로서 유용한 (1) 피라졸 축합환 유도체 (피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등)의 제조 방법 및 (2) 피라졸 축합환 유도체(7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 등) 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물을 제공할 수 있었다.

이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.

본 명세서 중에서는 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하 이성체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 모든 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상의 식의 기재에 한정되지 않는다.

또한, 화합물은 염을 형성하여도 좋고, 그 무수물, 수화물 또는 용매화물도 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 특별히 명시하지 않는 한, 화합물은 결정이어도 좋고 비결정이어도 좋으며, 결정 형태에 관해서도 특별히 한정되지 않는다.

본 명세서에 있어서, 「n-」이란 normal을 나타내고, 「sec-」란 secondary를 나타내며, 「tert-」 또는 「t-」란 tertiary를 나타낸다.

[Z¹및 Z²의 의의]

Z¹및 Z²는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소 원자를 의미하지만, 바람직하게는 Z¹및 Z²가 메틴기를 의미하거나 또는 Z¹및 Z²중 어느 한쪽이 메틴기를 의미하고, 또한, 다른 한쪽이 질소 원자를 의미하며, 보다 바람직하게는 Z¹및 Z²가 메틴 기를 의미하거나 또는 Z¹이 질소 원자를 의미하고, 또한, Z²가 메틴기를 의미하며, 더욱 바람직하게는 Z¹ 및 Z²가 메틴기를 의미한다.

[R⁵의 의의]

R⁵는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기를 의미하지만, 바람직하게는 수소 원자이다.

[R¹의 의의]

R¹은 화학식 -R¹⁰-R¹¹(식 중, R¹⁰은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, R¹¹은 메틸기 또는 에틸기를 의미함)로 표시되는 기 또는 메톡시메틸기를 의미하지만, 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 메틸티오기, 에톡시기 또는 메톡시메틸기이고, 보다 바람직하게는 에틸기, 메톡시기 또는 메틸티오기이며, 더욱 바람직하게는 에틸기이다.

[R²및 R³의 의의]

R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 원자, t-부톡시카르보닐기 또는 화학식 -X²¹-X³¹(식 중, X²¹은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고, X³¹은 C_1-6알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 또는 테트라히드로푸란-일기를 의미함)로 표 시되는 기를 의미한다.

바람직하게는 R²및 R³은 각각 독립적으로 n-프로필기, n-부틸기, (시클로부틸)메틸기, 시클로프로필메틸기, (테트라히드로피라닐)메틸기, (테트라히드로푸라닐)메틸기이다. 보다 바람직하게는 R²및 R³은 각각 독립적으로 시클로프로필메틸기, (4-테트라히드로피라닐)메틸기, (3-테트라히드로푸라닐)메틸기 또는 (2-테트라히드로푸라닐)메틸기이다. 더욱 바람직하게는 R²가 시클로프로필메틸기 또는 (4-테트라히드로피라닐)메틸기이고, 가장 바람직하게는 R²가 시클로프로필메틸기이며, 또한 R³이 (4-테트라히드로피라닐)메틸기를 의미한다.

[X의 의의]

X는 이탈기를 의미한다. 유기 화학 반응에 있어서 이용되는 이탈기라면 특별히 한정되지 않지만, X로서 바람직하게는 브롬 원자, 요오드 원자 또는 1∼5개의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C_1-6알킬술포닐옥시기이고, 보다 바람직하게는 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기이며, 더욱 바람직하게는 요오드 원자이다.

[R²⁰ 및 R³⁰의 의의]

바람직하게는 R²⁰이 수소 원자이며, 또한, R³⁰이 화학식 -X⁴²-X³²(식 중, X⁴²는 카르보닐기를 의미하고, X³²는 C_1-6알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 또는 테트라히드로푸란-일기를 의미함)로 표시되는 기이고, 보다 바람직하게는 R²⁰이 수소 원자이며, 또한, R³⁰이 4-테트라히드로피라닐카르보닐기이다.

[R⁴의 의의]

R⁴는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 하기 화학식

[상기 식에서 R⁴¹, R⁴² 및 R⁴³은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C₁ _-6 알콕시기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, C_3-8 시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 및 테트라히드로푸란-일기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 C_1-6알콕시기 또는 (4) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노 기, C_1-6알콕시기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, C_3-8 시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 및 테트라히드로푸란-일기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 C_1∼6알킬기를 의미함. (R⁴¹, R⁴² 및 R⁴³의 바람직한 예로서는 R⁴⁰, R⁴¹및 R⁴²중 2개는 메톡시기를 의미하고, 보다 바람직하게는 R⁴⁰및 R⁴²가 메톡시기를 의미함)]

바람직하게는 R⁴는 수소 원자이다.

「피롤리디닐기」란 피롤리딘으로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기로서, 구체적으로는 예컨대 1-피롤리디닐기, 2-피롤리디닐기 또는 3-피롤리디닐기를 의미한다.

「피페라지닐기」란 피페라진으로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기로서, 구체적으로는 예컨대 1-피페라지닐기, 2-피페라지닐기, 3-피페라지닐기 또는 4-피페라지닐기를 의미한다.

「피페리딜기」란 피페리딘으로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기로서, 구체적으로는 예컨대 1-피페리딜기, 2-피페리딜기, 3-피페리딜기 또는 4-피페리딜기를 의미한다.

「모르폴리닐기」란 모르폴린으로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기로서, 구체적으로는 예컨대 2-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기 또는 4-모르폴리닐기를 의미한다.

「테트라히드로피란-일기」란 테트라히드로피란으로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기로서, 구체적으로는 예컨대 테트라히드로피란-2-일기, 테트라히드로피란-3-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 바람직하게는 화학식

로 표시되는 테트라히드로피란-4-일기이다.

「테트라히드로푸란-일기」란 테트라히드로푸란으로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기로서, 구체적으로는 예컨대 테트라히드로푸란-2-일기, 또는 테트라히드로푸란-3-일기를 의미하며, 바람직하게는 화학식

로 표시되는 테트라히드로푸란-3-일기이다.

(4-테트라히드로피라닐)메틸기란 상기 테트라히드로피란-4-일기로 치환된 메틸기를 의미한다.

(2-테트라히드로푸라닐)메틸기란 상기 테트라히드로푸란-2-일기로 치환된 메틸기를 의미한다.

(3-테트라히드로푸라닐)메틸기란 상기 테트라히드로푸란-3-일기로 치환된 메틸기를 의미한다.

「C_1∼6알킬기」란 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 예컨대 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(iso-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(iso-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(sec-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메 틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.

「C_3-10 시클로알킬기」란 탄소수가 3 내지 10개의 단환 또는 이환의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 구체적으로는 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.

「C_1-6알콕시기」란 상기 정의한 「C_1∼6알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예컨대, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기(n-프로폭시기), 2-프로폭시기(iso-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기(iso-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기(t-부톡시기), 1-부톡시기(n-부톡시기), 2-부톡시기(sec-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시 기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 II 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물에 있어서의 용매화란 본 발명의 화합물 II 또는 그의 염과 용매화를 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 용매가 상기 화합물 1분자에 대하여 0.1∼5분자의 적절한 비로 용매화를 형성하는 형태이다. 용매화에 있어서의 용매로서는 탄산디메틸, 탄산디에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 이소프로판올, n-프로판올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 1∼3개의 용매(복수 조합의 경우는, 임의의 비율의 혼합물) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산디메틸 및 이소프로판올과의 용매화(임의의 비율의 혼합물) 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 II의 염으로서는 본 발명의 화합물 II와 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 무기산과의 염, 유기산과의 염, 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 산은 상기 화합물 1분자에 대하여 0.1∼5분자의 적절한 비로 염을 형성한다.

무기산과의 염의 바람직한 예로서는 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염을 들 수 있고, 유기산과의 염의 바람직한 예로서는 예컨대 아세트산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 스테아린산, 안식향산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.

산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 예컨대 아스파라긴산, 글루타민 산 등과의 염을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 II의 염의 바람직한 예로서는 염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 브롬화수소산과의 염을 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는 염산염 또는 p-톨루엔술폰산과의 염을 들 수 있다.

다음에 본 발명에 따른 제조 방법에 대해서 상세히 설명한다.

하기 각 식 중, Z¹, Z², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R²⁰, R³⁰ 및 X는 상기 Z¹, Z², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R²⁰, R³⁰ 및 X와 각각 동일하다.

[공정 1A]

공정 1A는 화합물 I을 유기 금속 시약을 이용하여 음이온화하고, 계속해서 펜타플루오로요오도벤젠을 반응시킴으로써 화합물 II를 얻는 공정이다. 이하, 공정1A의 반응, 처리, 정제 등의 조건에 관해서 설명하지만, 구체예로서는 하기 제조예 6, 14, 15를 참조하여 반응을 행할 수 있다.

화합물 I은 하기 실시예 3, 4, 5, WO02/088121, WO03/078435, WO00/59908, WO00/59907 등의 기재 방법에 의해 제조할 수 있다.

유기 금속 시약을 이용하는 화합물 I의 음이온화 반응 및 음이온화한 화합물 I과 펜타플루오로요오도벤젠과의 반응은 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-t-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르 등의 에테르 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 방향환 용매, 헵탄, 헥산 등의 탄화수소계 용매 등의 유기 용매 중에서 행한다. 유기 용매의 적합한 예로서는 에테르 용매 등을 들 수 있고, 보다 적합한 예로서는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다.

유기 금속 시약에 의한 화합물 I의 음이온화 반응 및 음이온화한 화합물 I와 펜타플루오로요오도벤젠과의 반응은 0℃(반응 용기 중의 내부 온도) 이하에서 행하지만, 적합하게는 드라이아이스-에탄올욕 등을 이용하여 -30℃ 이하(반응 용기 중의 내부 온도)에서 반응을 행할 수 있고, 보다 적합하게는 -30∼-75℃에서 반응을 행할 수 있으며, 더욱 적합하게는 -40∼-75℃에서 반응을 행할 수 있다.

유기 금속 시약을 이용하는 화합물 I의 음이온화 반응은 화합물 I의 상기 유기 용매의 용액 중에 유기 금속 시약을 적하하거나 또는 유기 금속 시약의 상기 유기 용매의 용액 중에 화합물 I을 상기 유기 용매에 용해한 용액을 적하하여 반응을 행할 수 있다.

상기 유기 금속 시약이란 유기 리튬 화합물(n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드 등), 유기 마그네슘 화합물(부틸마그네슘브로마이드, 이소프로필마그네슘브로마이드 등), 유기 알칼리 토류 금속 화합물 등을 의미하지만, 유기 금속 시약의 적합한 예로서는 유기 리튬 화합물을 들 수 있고, 보다 적합한 예로서는 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬을 들 수 있으며, 더욱 적합한 예로서는 n-부틸리튬을 들 수 있다.

상기 유기 금속 시약은 화합물 I에 대하여 1.0∼2.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있지만, 적합하게는 1.4∼1.6배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있고, 더욱 적합하게는 1.5배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있다.

상기 유기 금속 시약에 의한 화합물 I의 음이온화 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 30분∼2시간 교반을 행하는 것이 바람직하고, 약 1시간 교반을 행하는 것이 보다 바람직하다.

음이온화한 화합물 I과 펜타플루오로요오도벤젠과의 반응은 음이온화한 화합물 I의 상기 유기 용매의 용액 중에 펜타플루오로요오도벤젠의 상기 유기 용매의 용액을 적하하거나 또는 펜타플루오로요오도벤젠의 상기 유기 용매의 용액 중에 음이온화한 화합물 I의 상기 유기 용매의 용액을 적하하여 행한다. 적합하게는 음이온화한 화합물 I의 상기 유기 용매의 용액 중에 펜타플루오로요오도벤젠의 상기 유기 용매의 용액을 적하하여 반응을 행한다.

펜타플루오로요오도벤젠은 화합물 I에 대하여 1.0∼2.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있지만, 적합하게는 1.4∼1.6배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있고, 적합하게는 1.5배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있다.

음이온화한 화합물 I과 펜타플루오로요오도벤젠과의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 시약을 첨가한 후, 상기 반응 온도에서 30분∼2시간 교반을 행하는 것이 바람직하고, 약 1시간 교반을 행하는 것이 보다 바람직하다.

음이온화한 화합물 I과 펜타플루오로요오도벤젠과의 반응 후, 상기 반응 온 도에서 또는 반응을 행한 온도 내지 실온 사이의 온도에서 (1) 물, (2) 물 및 테트라히드로푸란, 또는, 경우에 따라서 (3) 요오드 등을 첨가한다.

요오드를 첨가하는 경우, 그 후, (2) 물 및 테트라히드로푸란, 티오황산나트륨 수용액 등을 첨가한다. 요오드는 펜타플루오로요오도벤젠에 대하여 1.0∼2.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있지만, 적합하게는 1.4∼1.6배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있고, 적합하게는 1.5배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있다.

이상의 반응 처리 후, 소망에 따라 (1) 통상의 유기 용매/물에 의한 추출 처리, 그 유기 용매의 무수 황산마그네슘 등에 의한 건조 및 그 용매의 용액의 증류 제거, (2) 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제나 적당한 용매로부터 재결정에 의한 정제, (3) 유기 용매 및 물(아세토니트릴과 물의 혼합물) 등을 첨가하여 생긴 생성물의 여과 등을 적절하게 조합하여 행함으로써, 목적으로 하는 화합물을 얻을 수 있다.

유기 용매/물에 의한 추출 처리에 있어서의 유기 용매로서 헵탄, 톨루엔, 메틸-t-부틸에테르, 아세트산에틸, 아세트산메틸, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 용매 등을 이용할 수 있다. 상기 추출 처리는 수층을 5N-염산 등의 산성 수용액에 의해 산성으로 한 후에 행할 수도 있고, 5N 가성 소다 수용액 등의 알칼리성 수용액에 의해 알칼리성으로 한 후에 행할 수도 있으며, 이들을 조합하여 복수 회 추출 처리를 행할 수 있다.

[공정 2A]

공정 2A는 화합물 II로부터 화합물 II의 염산체인 화합물 IIb를 얻는 공정(염산염화)이다.

공정 2A의 반응, 처리, 정제 등의 조건에 대해서 설명하지만, 구체예로서는 하기 제조예 7을 참조하여 반응을 행할 수 있다.

화합물 II는 WO02/088121, WO03/078435, WO00/59908, WO00/59907 등에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.

화합물 II를 유기 용매(바람직하게는 탄산디메틸, 탄산디에틸과 이소프로판올, n-프로판올 등)에 용해하고, 계속해서 염화수소 용액을 첨가하여 -10∼90℃(적합하게는 실온)에서 1∼24시간(적합하게는 14∼16시간) 교반한다. 계속해서, 상기 혼합물을 20∼-10℃(적합하게는 5∼-10℃)로 한다. 이 때 적절하게 상기 유기 용매를 추가하여 첨가하여도 좋다.

계속해서, 상기 혼합물을 1∼10시간(적합하게는 1∼3시간) 더 교반하고, 상기 혼합물 중의 석출물을 여과하여 취한다. 여과하여 취한 석출물은 적절하게 탄산디메틸, 탄산디에틸, 헵탄, 헥산 또는 물 등으로 세정하여 목적으로 하는 화합물 IIb를 얻을 수 있다.

화합물 IIb는 필요에 따라 (50℃ 감압 등의 조건에 있어서) 건조시킬 수 있다.

상기 염산염화의 공정에서 이용하는 유기 용매로서는 탄산디메틸, 탄산디에틸, 아세트산에틸, 이소프로판올, n-프로판올, t-부틸메틸에테르, 헵탄, 헥산 등을 조합하여도 좋다.

염화수소의 용액이란 진한 염산, 묽은 염산, 염산아세트산에틸 용액, 염산메탄올 용액 등을 들 수 있다.

[공정 3A]

공정 3A는 금속 촉매, 인산염(혹은 인산염 대신에 탄산염을 이용할 수 있음) 및 아민 화합물 존재하, 화합물 III과 화합물 IV를 반응시킴으로써 화합물 V를 얻는 공정(아민 커플링 반응)이다. 이하, 공정 3A의 반응, 처리, 정제 등의 조건에 대해서 설명하지만, 구체예로서는 하기 제조예 3을 참조하여 반응을 행할 수 있다.

화합물 III은 하기 실시예, WO02/088121, WO03/078435등의 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.

화합물 IV로서는 구입할 수 있는 화합물 이외에 하기 제조예 2에 기재한 반응 조건을 이용하여 공지의 카르복실산 화합물, 에스테르 화합물, 산 클로라이드 화합물 등으로부터 제조한 화합물을 이용할 수 있다.

금속 촉매, 인산염, 아민 화합물, 화합물 III 및 화합물 IV를 유기 용매(톨루엔, 크실렌, 디글림, 디에톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등)에 용해하여 50∼200℃(적합하게는 90∼150℃이고, 더욱 적합하게는 약 110℃)에서 3∼48시간(적합하게는 14∼16시간) 교반한다.

금속 촉매로서는 구리 촉매 또는 팔라듐 촉매 등의 커플링 반응에 이용되는 촉매을 들 수 있고, 금속 촉매로서 바람직하게는 구리 촉매이다.

구리 촉매로서는 요오드화구리(I), 요오드화구리(II), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II), 염화구리(I), 염화구리(II), 아세트산구리(I), 아세트산구리(II), 산화구리 등을 의미하지만, 구리 촉매의 적합예로서는 요오드화구리를 들 수 있다.

팔라듐 촉매로서는 Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ 등의 커플링 반응에 이용되는 촉매라면 특별히 제한되지 않는다.

인산염으로서는 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼리튬, 인산수소이리튬 혹은 인산마그네슘 또는 이들의 수화물 등을 의미하지만, 인산염의 적합예로서 인산삼칼륨 또는 그 수화물을 들 수 있고, 보다 적합한 예로서는 인산삼칼륨 수화물을 들 수 있다. 탄산염으로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘 또는 이들의 수화물 등을 들 수 있다.

아민 화합물로서는 구리 촉매나 팔라듐 촉매를 이용하여 행하는 커플링 반응에 있어서 배위자로서 이용할 수 있는 아민 화합물이라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1,2-시클로헥산디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 페난트롤린 등을 의미하고, 보다 적합한 예로서는 1,2-시클로헥산디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민이며, 더욱 적합한 예로서는 1,2-시클로헥산디아민을 들 수 있다.

화합물 IV는 화합물 III에 대하여 1.0∼3.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있지만, 적합하게는 1.0∼1.5배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있고, 더욱 적합하게는 1.5배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있다.

구리 촉매는 화합물 III에 대하여 0.001∼1.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있지만, 적합하게는 0.15∼0.25배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있고, 더욱 적합하게는 0.2배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있다.

인산염은 화합물 III에 대하여 1.0∼5.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있지만, 적합하게는 1.5∼2.5배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있고, 더욱 적합하게는 2.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있다. 인산염 대신에 탄산염을 이용하는 경우의 탄산염의 이용량은 인산염과 동일하다.

아민 화합물은 화합물 III에 대하여 0.001∼1.0배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있지만, 적합하게는 0.35∼0.45배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있고, 더욱 적합하게는 0.4배 몰의 양을 이용하여 행할 수 있다.

반응 후, 상기 반응 온도∼실온(적합하게는 90∼20℃)에서 물 또는 40∼70℃의 온수를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 1시간∼1주야 교반한다. 그 후, 반응 혼합물 중에 암모니아수, 에틸렌디아민 수용액 등을 첨가하여 30분∼1시간 더 교반 한다.

이상의 반응 처리 후, 필요에 따라 (1) 통상의 유기 용매/물에 의한 추출 처리, 그 유기 용매의 황산마그네슘 등에 의한 건조 및 그 용매의 용액의 증류 제거, (2) 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제나 적당한 용매로부터 재결정에 의한 정제, (3) 유기 용매 및 물(아세트산에틸과 물의 혼합물 등) 등을 첨가하여 생긴 생성물의 여과 등을 적절하게 조합하여 행함으로써, 목적으로 하는 화합물을 얻을 수 있다.

유기 용매/물에 의한 추출 처리에 있어서의 유기 용매로서 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 톨루엔 등을 이용할 수 있고, 단수 회 혹은 복수 회, 추출 처리를 행할 수 있다. 반응 처리로서는 반응 혼합물에 물을 넣은 후, 여과에 의한 방법도 이용할 수 있다.

실시예

이하의 실시예에 의해 본 발명을 상세히 또한 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.

제조예 1

2-에틸-3-요오도피라졸로[5-a]피리딘

2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘(360 g, 2.46 mol), 아세트산에틸(3600 ㎖), 물(1800 ㎖) 및 요오드화나트륨(480 g, 3.20 mol, 1.3 당량)의 혼합물에 빙수욕에 의한 냉각 하에 N-클로로호박산이미드(411 g, 3.08 mol)를 30분간 걸쳐 조금씩 첨가하고, 그 후, 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 20분 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액으로 2회 세정한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하여 가열 용해한 후 그 헥산 용액을 여과하여 불용물을 제거하였다. 이 헥산 용액을 물로 세정한 후, 감압 하에 농축하였다. 계속해서 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표기 화합물 663 g을 얻었다(수율 98.9%).

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 1.35(t, J=7.7Hz, 3H), 2.84(q, J=7.7Hz, 2H), 36.72(ddd, J=6.8, 6.8, 1.3Hz, 1H), 7.15(ddd, J=9.0, 6.8, 1.1Hz, 1H), 7.37(ddd, J=9.0, 1.3Hz, 1.3,1H), 8.36(ddd, J=6.8, 1.1, 1.1Hz, 1H).

제조예 2

테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드

메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(50 g, 347 mmol)에 진한 암모니아수(50 ㎖)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 43.5시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙수욕으로 냉각시키고, 석출물을 여과하여 취하였다. 계속해서 이 석출물을 40℃에서 감압하에 건조시켜 표기 화합물 33.4 g을 얻었다(수율 74.6%).

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.62(m, 4H), 2.28(tt, J=11.1, 4.4Hz, 1H), 3.26(ddd, J=11.4, 11.4, 2.7Hz, 2H), 3.82(br d, J=11.4Hz, 2H), 6.74(br s, 1H), 7.21(br s, 1H).

제조예 3

N-(2-에틸-[1,5-a]피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드

2-에틸-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘(350 g, 1.29 mol), 테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드(249 g, 1.93 mol), 요오드화구리(49.0 g, 258 mmol), 인산삼칼륨(수화물)(546 g, 2.57 mol), 1,2-시클로헥산디아민(시스와 트랜스 혼합물)(58.7 g, 514 mmol) 및 크실렌(3500 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 120℃(오일 배스)에서 6시간 교반하였다. 가열을 멈추어 반응 혼합물의 내부 온도가 61.5℃가 되었을 때, 반응 혼합물에 58℃의 온수(3500 ㎖)를 첨가하여 그대로 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 28% 암모니아수(1050 ㎖)를 첨가하여 1시간 교반한 후, 석출물을 여과하여 취하였다. 그 석출물을 물(1750 ㎖) 및 아세트산에틸(1050 ㎖)로 세정하고, 계속해서 60℃에서 하룻밤 통풍 건조시켜 표기 화합물 280 g(메인 컨포머:서브 컨포머=6:1의 혼합물)을 얻었다(수율 79.6%).

메인 컨포머

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 1.33(t, J=7.7Hz, 3H), 1.88-2.05(m, 4H), 2.57-2.67(m, 1H), 2.75(q, J=7.7Hz, 2H), 3.50(ddd, J=11.4, 11.4, 2.9Hz, 2H), 4.09(ddd, J=11.4, 4.0, 2.6Hz, 2H), 6.68(ddd, J=6.8, 6.8, 1.3Hz, 1H), 6.82(br s, 1H), 7.07(ddd, J=9.0, 6.8, 1.3Hz, 1H), 7.29(br d, J=9.0Hz, 1H), 8.30(d, J=6.8Hz, 1H)

서브 컨포머

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 1.34(t, J=7.7Hz, 3H), 1.40-1.50(m, 2H), 1.88-2.05(m, 2H), 2.37-2.48(m, 1H), 2.78(q, J=7.7Hz, 2H), 3.14(ddd, J=11.9, 11.9, 1.8Hz, 2H), 3.84-3.92(m, 2H), 6.56(br s, 1H), 6.80(ddd, J=6.8, 6.8, 1.3Hz, 1H), 7.20(br dd, J=9.0, 6.8Hz, 1H), 7.34(br d, J=9.0Hz, 1H), 8.39(d, J=6.8Hz, 1H)

제조예 4

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸-[1,5-a]피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드

N-(2-에틸-[1,5-a]피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드(272 g, 915 mmol), 칼륨 t-부톡시드(144 g, 1.28 mol) 및 1,2-디메톡시에탄(1750 ㎖)의 혼 합물을 외부 온도 40℃에서 교반하였다. 그 반응 혼합물 중에 내부 온도 50℃ 이하가 되도록(브로모메틸)시클로프로판(161 g, 1.19 mol)을 적하하였다. 그 반응 혼합물을 4시간 가열 교반한 후, 반응 혼합물 중에 물(1250 ㎖) 및 톨루엔(3750 ㎖)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물의 수층을 제거한 후, 유기층을 10% 식염수(1250 ㎖) 및 물(1250 ㎖×2회)로 순차 세정하고, 계속해서 용매를 감압 하에 농축하여 표기 화합물 277 g을 갈색 유상물로서 얻었다(수율 92.6%).

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 0.03-0.11(m, 1H), 0.14-0.22(m, 1H), 0.32-0.46(m, 2H), 0.85-0.98(m, 1H), 1.36(t, J=7.6Hz, 3H), 1,29-1.40(m, 1H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.85(ddd, J=16.3, 11.9, 4.4Hz, 1H), 1.97(ddd, J=16.5, 11.9, 4.6Hz, 1H), 2.41(tt, J=11.5, 3.8Hz, 1H), 2.66-2.84(m, 2H), 3.03(ddd, J=11.9, 11.9, 2.2Hz, 1H), 3.15(ddd, J=11.9, 11.9, 2.2Hz, 1H), 3.31(dd, J=13.7, 7.3Hz, 1H), 3.79(dd, J=13.7, 7.3Hz, 1H), 3.76-3.86(m, 1H), 3.91(ddd, J=11.9, 4.4, 2.0Hz, 1H), 6.79(ddd, J=6.8, 6.8, 1.4Hz, 1H), 7.17(br dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.33(br d, J=8.8Hz, 1H), 8.40(d, J=6.8Hz, 1H).

제조예 5

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-4-피라닐메틸)아민

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸-[1,5-a]피리딘-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드(220 g, 672 mmol)의 테트라히드로푸란(1100 ㎖) 용액을 외부 온도 55℃(온욕)에서 교반하였다. 반응 혼합물에 보란-테트라히드로푸란 착체(BH₃-THF)(1M 용액, 1748 ㎖)를 적하하고, 2시간 더 가열 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수욕으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 2N 염산(437 ㎖)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 외부 온도 50℃(온수욕)에서 1시간 더 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물에 5N 수산화나트륨 수용액(299 ㎖)을 적하하여 pH 8로 한 후, 수층을 제거하였다. 유기층에 톨루엔(2200 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 유기층을 물로 2번 세정한 후, 용매를 감압 하에 농축하여 표기 화합물 209 g을 얻었다(수율 99.2%).

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ -0.04-0.06(m, 2H), 0.30-0.40(m, 2H), 0.73-0.86(m, 1H), 1.18-1.36(m, 2H), 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 1.46-1.60(m, 1H), 1.72(br d, J=12.8Hz, 2H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 2.84(d, J=7.2Hz, 2H), 3.01(d, J=7.2Hz, 2H), 3.28(ddd, J=12.0, 12.0, 2.0Hz, 2H), 3.92(br dd, J=12.0, 4.4Hz, 2H), 6.59(ddd, J=6.8, 6.8, 1.2Hz, 1H), 6.95(ddd, J=8.8, 6.8, 1.2Hz, 1H), 7.44(ddd, J=8.8, 1.2, 1.2Hz, 1H), 8.29(ddd, J=6.8, 1.2, 1.2Hz, 1H).

제조예 6

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸-7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-4-피라닐메틸)아민

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-4-피라닐메틸)아민(180 g, 574 mmol)의 테트라히드로푸란(1620 ㎖) 용액을 드라이아이스-에탄올욕에 의해 냉각시켰다. 반응 혼합물에 내부 온도 173℃∼-64.5℃에서 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액; 538 ㎖, 854 mmol)을 적하하였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 펜타플루오로요오도벤젠(115 ㎖, 861 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간 20분 더 교반한 후, 반응 혼합물에 물/테트라히드로푸란(1/1, v/v, 360 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물 중에 물(3600 ㎖) 및 헵탄(3600 ㎖)을 첨가하여 수층을 제거하고, 유기층을 물(3600 ㎖)로 세정하였다. 계속해서 유기층에 5N 염산(1800 ㎖)을 첨가하여 수층을 분취하였다. 다음에 그 수층을 빙수욕으로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(1620 ㎖)을 첨가한 후, 톨루엔(3600 ㎖)을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 남은 수층은 톨루엔(3600 ㎖)으로 더 추출하여 양 유기층을 합하였다. 이 용액을 감압 하에 농축하여 표기 화합물 220 g을 심록색 유상물로서 얻었다(수율 87.3%).

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ -0.02-0.05(m, 2H), 0.33-0.40(m, 2H), 0.74-0.863(m, 1H), 1.19-1.32(m, 2H), 1.36(t, J=7.6Hz, 3H), 1.46-1.60(m, 1H), 1.71(br d, J=13.2Hz, 2H), 2.86(d, J=6.8Hz, 2H), 2.88(q, J=7.6Hz, 2H), 3.02(d, J=6.8Hz, 2H), 3.28(ddd, J=11.6, 11.62.0Hz, 2H), 3.92(br dd, J=11.6, 2.6Hz, 2H), 6.71(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.20(dd, J=6.8, 1.2Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H).

제조예 7

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸-7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-4-피라닐메틸)아민 염산염

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸-7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-4-피라닐메틸)아민(220 g, 501 mmol)의 탄산디메틸(3600 ㎖) 용액에 실온에서 진한 염산(48.5 ㎖, 575 mmol)의 이소프로판올(270 ㎖) 용액을 20분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 약 15시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수욕으로 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 탄산디메틸(900 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 5시간 교반한 후, 석출물을 여과하여 취하였다. 이 석출물을 탄산디메틸(900 ㎖)로 세정하고, 50℃에서 더 감압 건조시켜 탄산디메틸 및 이소프로판올 용매화물로서 표기 화합물 250 g을 얻었다(수율 93.7%).

¹H NMR(400MHz, CDOD) δ 0.08-0.40(m, 2H), 0.42-0.56(m, 2H), 0.81-0.94(m, 1H), 1.30-1.60(m, 4H), 1.50(t, J=7.5Hz, 3H), 1.67-1.81(m, 1H), 3.06(q, J=7.5Hz, 2H), 3.24(ddd, J=11.7,11.72.4Hz, 2H), 3.56-3.76(m, 4H), 3.82-3.90(m, 2H), 7.20(dd, J=8.8, 7.1Hz, 1H), 7.66(d, J=7.1Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H).

제조예 8

2-브로모-1,3-디메톡시-5-(메톡시메틸)벤젠

빙수욕에 의한 냉각 하에 (4-브로모-3,5-디메톡시페닐)메탄올(100 g, 405 mmol) 및 트리에틸아민(67.5 ㎖, 484 mmol)의 디메톡시에탄(1000 ㎖) 용액에 메실클로라이드(34.5 ㎖, 446 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 30분 더 교반하였다. 계속해서 반응 혼합물에 28% 나트륨메톡시드메탄올 용액(350 ㎖, 1.72 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물에 톨루엔(1000 ㎖) 및 물(1000 ㎖)을 첨가한 후, 수층을 제거하고, 유기층을 물(1000 ㎖), 1N 염산(500 ㎖) 및 물(500 ㎖)로 순차 세정하며, 계속해서 용매를 감압 하에 농축하여 표기 화합물 105 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 99.5%).

제조예 9

2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐붕산

질소 기류 중, 드라이아이스-아세톤욕에 의한 냉각 하에 2-브로모-1,3-디메 톡시-5-(메톡시메틸)벤젠(20.0 g, 76.6 mmol)의 테트라히드로푸란(200 ㎖) 용액에 1.58M n-부틸리튬의 헥산 용액(50.9 ㎖, 80.4 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 30분 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합물에 트리메톡시보란(8.75 g, 84.2 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 첨가하고, 교반 하에 반응 온도를 0℃까지 승온하였다. 반응 혼합물에 1N 염산(200 ㎖)을 첨가하고, 실온 하에서 반응 혼합물을 30분 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물 중에 톨루엔(200 ㎖)을 첨가하여 유기층을 분취한 후, 남은 수층은 톨루엔(100 ㎖)으로 더 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 ㎖)로 세정한 후, 용매를 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 t-부틸메틸에테르(75 ㎖)에 용해하여 반응 혼합물을 30분 교반한 후, 이것에 헵탄(223 ㎖)을 첨가하여 이 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 그 석출물을 t-부틸메틸에테르-헵탄 혼합 용액(1:3, 3.75 ㎖)으로 세정한 후, 40℃에서 24시간 건조시켜 표기 화합물 12.4 g을 얻었다(수율 71.8%).

제조예 10

메틸 4-브로모-3,5-디메톡시벤조에이트

빙수욕에 의한 냉각 하에 4-브로모-3,5-디히드록시안식향산(127.5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(1020 ㎖) 용액에 탄산칼륨(359 g)을 첨가하고, 계속해서 요오드메탄(143 ㎖)을 첨가하였다. 계속해서 반응 혼합물을 17시간 실온에서 교반한 후 에, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 그 석출물을 수세하였다. 계속해서 잔류물을 아세트산에틸에 용해한 후, 그 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 계속해서 감압 하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 133.2 g을 백색 고체로서 얻었다.

제조예 11

4-브로모-3,5-디메톡시페닐)메탄올

메틸 4-브로모-3,5-디메톡시벤조에이트(133.2 g)의 테트라히드로푸란(500 ㎖) 용액에 리튬보로하이드라이드(20.8 g)를 실온에서 천천히 첨가하여 가열 환류 하에 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(1.5 ℓ) 및 아세트산에틸(1.2 ℓ)을 첨가하여 아세트산에틸로써 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 118.8 g을 백색 고체로서 얻었다.

제조예 12

2-브로모-1,3-디메톡시-5-(메톡시메틸)벤젠

빙수욕에 의한 냉각 하에 (4-브로모-3,5-디메톡시페닐)메탄올(118.8 g)의 N,N-디메틸포름아미드(960 ㎖) 용액에 수소화나트륨(60% 유성; 24.7 g)을 첨가하여 10분간 교반한 후에, 요오드메탄(41.7 ㎖)을 적하하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(2.5 ℓ)에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, n-헥산:아세트산에틸(4:1) 분획으로부터 표기 화합물 121.3 g을 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 13

2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐붕산

2-브로모-1,3-디메톡시-5-(메톡시메틸)벤젠(121.3 g)의 테트라히드로푸란(730 ㎖) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.64M 헥산 용액; 182 ㎖)을 적하하여 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 -78℃에서 트리메톡시보란(61.7 ㎖)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도가 -10℃가 될 때까지 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액(730 ㎖)을 첨가하여 15분 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, n-헥산:아세트산에틸(2:3) 분획으로부터 표기 화합물 90.4 g을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.44(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.47(s, 2H), 6.62(s, 32H), 7.19(s, 2H).

제조예 14

N-시클로프로필메틸-2-에틸-7-요오도-N(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민

N-시클로프로필메틸-2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(500 ㎎, 1.6 mmol)을 테트라히드로푸란(4.5 ㎖)에 용해하고, 드라이아이스-에탄올욕으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 -73∼-64.5℃에서 1.6M n-부틸리튬헥산 용액(1.5 ㎖, 2.4 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후, 펜타플루오로요오도벤젠(706 ㎎, 2.4 mmol)을 적하하고, 1시간 20분 더 교반하였다. 계속해서 반응 혼합물에 요오드(406 ㎎, 1.6 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액(20 ㎖) 및 헵탄(15 ㎖)을 첨가하였다.

이 유기층 및 수층의 혼합물을 충분히 진탕한 후 유기층을 분취하였다. 유기층은 물(10 ㎖)로 더 세정한 후, 계속해서 5N 염산(10 ㎖)을 첨가하여 유기층과 수층을 충분히 진탕하였다.

상기 혼합물로부터 유기층 및 수층을 각각 분취하였다.

상기 유기층은 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 펜타플루오로요오도벤젠을 회수하였다. 한편, 수층은 빙수욕으로 냉각 하에 5N 가성 소다 수용액(9 ㎖)을 첨가하고, 계속해서 톨루엔(10 ㎖)을 첨가하여 이 유기층과 수층의 혼합물을 충분히 진탕한 후, 유기층을 분취하였다. 수층은 재차 톨루엔(10 ㎖)을 첨가하여 추출하고, 양 유기층을 합해서 농축하여 표기 화합물을 심록색 오일로서 632 ㎎ 얻었다(수율 90%).

제조예 15

N-시클로프로필메틸-2-에틸-7-요오도-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민

질소 기류 하에 N-시클로프로필메틸-2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(1.27 g, 4.05 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(11 ㎖)을 드라이아이스/에탄올욕으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 내부 온도가 -70℃가 되었을 때, 반응 혼합물에 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액; 3.85 ㎖, 6.08 mmol)을 8분 간에 걸쳐 적하하여 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합물 중에 펜타플루오로요오도벤젠(1.62 ㎖, 12.15 mmol)을 10분간에 걸쳐 적하한 후 1시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(2 ㎖), 물(2 ㎖)의 혼액을 적하하였다. 그 반응 혼합물에 물(25 ㎖) 및 헵탄(25 ㎖)을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 계속해서 이 유기층을 물(25 ㎖)로 세정하였다.

계속해서, 이 유기층에 5N 염산(13 ㎖)을 첨가하여 수층을 분취한 후, 이 수층에 5N-수산화나트륨 수용액(13.5 ㎖)을 적하하고, 계속해서 t-부틸메틸에테르(25 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합액으로부터 유기층을 분취하고, 이 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 아세토니트릴(6 ㎖)과 물(6 ㎖)을 첨가하고, 표기 화합물의 종결정을 첨가하여 격심하게 하룻밤 더 교반하였다. 석출물을 여과하고, 얻어진 석출물을 아세토니트릴과 물의 혼합액(6 ㎖)으로 2회 세정하고, 감압 건조시킴으로써 회색 결정의 표기 화합물 1.17 g을 얻었다(수율 63%).

제조예 16

N-시클로프로필메틸-2-에틸-7-요오드-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 염산염(16 g)에 포화 중조수(200 ㎖)를 첨가하여 중성 으로 한 후, 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세토니트릴(30 ㎖)과 물(120 ㎖)을 적하하여 하룻밤 교반한 후, 생긴 석출물을 여과하여 취하였다. 그 석출물을 감압 건조시킨 후, 표제 화합물 13 g을 백색 결정으로서 얻었다.

제조예 17

N-시클로프로필메틸-N-{7-[2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐]-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}-N-(테트라히드로-2H-4-피라닐메틸)아민 p-톨루엔술폰산염

N-시클로프로필메틸-N-(2-에틸-7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-(테트라히드로-2H-4-피라닐메틸)아민 염산염(193 g, 405 mmol), 2,6-디메톡시-4-(메톡시메틸)페닐붕산(143 g, 105 mmol, 1.56 당량), 아세트산팔라듐(4.7 g, 21 mmol, 5 mol%), 트리페닐포스핀(27.6 g, 105 mmol, 26 mol%), 탄산칼륨(203 g, 1.47 mmol, 3.63 당량), 디메톡시에탄(6667 ㎖) 및 물(3333 ㎖)을 플라스크에 넣고, 100℃의 오일 배스에 의한 가열 개시 후, 반응계 내를 질소 가스 치환하였다. 환류 개시로부터 약 6시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다.

그 후, 반응 혼합물 중에 톨루엔(2000 ㎖)을 첨가하여 분리한 수층을 제거하였다. 이 톨루엔층을 5N 염산으로 2회(1회 째: 3000 ㎖, 2회 째: 1000 ㎖) 추출하 였다. 수층에 아세트산이소프로필(2000 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕으로 냉각 하에 5N 수산화나트륨 수용액(4200 ㎖)을 첨가하여 pH 14로 하며, 아세트산이소프로필층을 분취하였다. 이 아세트산이소프로필층을 10% 에틸렌디아민 수용액(2000 ㎖로 3회) 및 물(2000 ㎖로 2회)로 세정하여 농축한 후, 에탄올(400 ㎖)을 첨가하여 공비하고, 반응 혼합물을 농축하여 녹색 고체를 207 g 얻었다.

이 잔류물을 가열 하에 에탄올(1720 ㎖)에 용해하고, 내부 온도 60℃에서 p-톨루엔술폰산1수화물(65.5 g, 344 mmol)의 에탄올 용액(170 ㎖)을 3분간에 걸쳐 적하하였다. 그 후, 방냉 교반하여 내부 온도가 35℃가 된 시점에서 종결정(100 ㎎)을 첨가하였다. 30분 후, 7℃의 항온조에서 냉각시켜 15시간 45분 교반하였다. 그 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 이소프로판올(400 ㎖)로 세정하였다. 결정을 60℃ 감압 하에 3.5시간 건조시켜 214 g의 표기 화합물을 백색 결정으로서 얻었다(수율 79.5%).

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 유기 금속 시약을 반응시킨 후, 펜타플루오로요오도벤젠을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물의 제조 방법:

화학식 I

화학식 II

상기 식에서,

Z¹ 및 Z²는 각각 독립적으로 메틴기 또는 질소 원자를 의미하며, R⁵는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기를 의미하고,

R¹은 화학식 -R¹⁰-R¹¹(식 중, R¹⁰은 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, R¹¹은 메틸기 또는 에틸기를 의미함)로 표시되는 기 또는 메톡시메틸기를 의미하며,

R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 원자, t-부톡시카르보닐기 또는 화학식 -X²¹-X³¹(식 중, X²¹은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고, X³¹은 C_1-6 알킬기, C_3-8 시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 또는 테트라히드로푸란-일기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
제1항에 있어서, 유기 금속 시약이 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, n-부틸마그네슘브로마이드 또는 이소프로필마그네슘브로마이드인 제조 방법.
제1항에 있어서, 펜타플루오로요오도벤젠을 반응시킨 후, 요오드를 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
금속 촉매, 인산염 및 아민 화합물 존재 하에 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 혹은 그의 염의 제조 방법:

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

상기 식에서 Z¹, Z², R¹및 R⁵는 청구항 1에 기재한 Z¹, Z², R¹및 R⁵와 각각 동일하고, X는 이탈기를 의미하며, R⁴는 수소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 하기 화학식

[상기 식에서 R⁴¹, R⁴² 및 R⁴³은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C_1-6 알콕시기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐, C_3-8시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 및 테트라히드로푸란-일기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 C_1-6 알콕시기 또는 (4) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, C_1-6 알콕시기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, C_3-8 시클로알 킬기, 테트라히드로피란-일기 및 테트라히드로푸란-일기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 1∼2개 갖고 있어도 좋은 C_1-6 알킬기를 의미함]으로 표시되는 기를 의미하고,

R²⁰ 및 R³⁰은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 화학식 -X²²-X³²(식 중, X²²는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 의미하고, X³²는 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, 테트라히드로피란-일기 또는 테트라히드로푸란-일기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
제4항에 있어서, 금속 촉매가 요오드화구리(I), 요오드화구리(II), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II), 염화구리(I), 염화구리(II), 아세트산구리(I), 아세트산구리(II) 또는 산화구리인 제조 방법.
제4항에 있어서, 인산염이 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼리튬, 인산수소이리튬 혹은 인산마그네슘 또는 이들의 수화물인 제조 방법.
제4항에 있어서, 아민 화합물이 1,2-시클로헥산디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민 또는 페난트롤린인 제조 방법.
화학식
로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 용매화물.