TWI711604B - 新穎4-苯并氮嚀衍生物的製造方法 - Google Patents

新穎4-苯并氮嚀衍生物的製造方法 Download PDF

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TWI711604B
TWI711604B TW105127404A TW105127404A TWI711604B TW I711604 B TWI711604 B TW I711604B TW 105127404 A TW105127404 A TW 105127404A TW 105127404 A TW105127404 A TW 105127404A TW I711604 B TWI711604 B TW I711604B
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李志華
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日商日本臟器製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係提供新穎四氫氮呯化合物及其製造方法。
本發明係關於通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽,以及該化合物或其鹽的製造方法:
Figure 105127404-A0202-11-0001-29
(式中,R1表示可具有取代基之烷基;R2表示可具有取代基之烷基;在X-Y鍵及Y-Z鍵之中,一者表示碳-碳雙鍵,另一者表示碳-碳單鍵)

Description

新穎4-苯并氮嚀衍生物的製造方法
本發明係關於新穎4-苯并氮嚀(4-benzo azonine)衍生物的製造方法。
依他佐辛(eptazocine)氫溴酸鹽為拮抗性鎮痛劑,現在以適用於癌性疼痛及術後痛之注射劑在市面販售。
在專利文獻1中,記載製造用於得到依他佐辛氫溴酸鹽之重要中間體,即通式(I)所示之4-苯并氮嚀衍生物的方法,該方法係使通式(II)所示之全氫氮呯酸衍生物與路易士酸進行閉環反應。
Figure 105127404-A0202-12-0001-4
在該專利文獻1中,就上述路易士酸而言, 可列舉聚磷酸、氫溴酸等,然而該聚磷酸由於為黏稠性之物質,有「操作性差,且製造通式(I)所示之閉環化合物後之精製處理非常困難」的問題。
因此,期望不使用聚磷酸、簡便且有效之4-苯并氮嚀化合物的製造方法。
又,在專利文獻1中所記載之使用氫溴酸的情況,用於將揮發性強酸之氫溴酸加熱回流的反應條件過於嚴酷,有「反應容器容易腐蝕,伴隨危險性」的問題。
於是,從製造作業者之健康、安全性及環境保護之觀點而言,期望避免氫溴酸之使用。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特開昭57-46965號公報
本發明之目的係提供新穎四氫氮呯化合物及其製造方法。再者,其目的係提供新穎4-苯并氮嚀化合物的製造方法。
本發明人等,為解決上述專利文獻1之課題專心進行研究的結果,發現藉由採用包含使後述之下述通式(9)所示的化合物與特定之脫水劑反應,得到通式(10)所示之化合物的步驟、及進一步使該化合物(10)與酸反應之 步驟的製造方法,可解決上述之課題。基於該見識,進一步進行檢討之結果,而完成本發明。
亦即,本發明提供以下所示之四氫氮呯化合物及其製造方法,以及4-苯并氮嚀化合物的製造方法。
第1項
一種四氫氮呯化合物或其鹽,該四氫氮呯化合物係如以下通式(10)所示:
Figure 105127404-A0202-12-0003-5
(式中,R1表示可具有取代基之烷基;R2表示可具有取代基之烷基;在X-Y鍵及Y-Z鍵之中,一者表示碳-碳雙鍵,另一者表示碳-碳單鍵)。
第2項
如第1項記載之化合物或其鹽,其中在通式(10)中,R1為甲基,R2為甲基。
第3項
一種通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,其包含(f):使通式(9)所示之化合物或其鹽與脫水劑反 應的步驟,其中該脫水劑係選自三氟化硼醚(BF3/Et2O)錯合物、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、三氟甲磺酸三甲基矽基酯(TMSOTf)、氯化鋁(AlCl3)、氯化鈦(IV)(TiCl4)、氯化錫(IV)(SnCl4)、過氯酸三苯基甲酯(TrtClO4)、三氟甲磺酸鉍(Bi(OTf)3)、三氟甲磺酸鐿(Yb(OTf)3)、三氟甲磺酸鈧(Sc(OTf)3)、三氟甲磺酸(TfOH)、甲磺酸(MsOH)、對甲苯磺酸(p-TsOH)、苯磺酸、10-樟腦磺酸(CSA)及五氧化二磷(P2O5)所構成之群組中之至少一種;
Figure 105127404-A0202-12-0004-6
(式中,R1表示可具有取代基之烷基;R2表示可具有取代基之烷基;在X-Y鍵及Y-Z鍵之中,一者表示碳-碳雙鍵,另一者表示碳-碳單鍵)。
第4項
如第3項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,其係進一步包含(e):使通式(8)所示之化合物或其鹽與甲基化劑反應,得到通式(9)所示之化合物或其 鹽的步驟;
Figure 105127404-A0202-12-0005-7
(式中,R1及R2與前述相同)。
第5項
如第4項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,其係進一步包含(d):使通式(7)所示之化合物或其鹽與酸反應,得到通式(8)所示之化合物或其鹽的步驟;
Figure 105127404-A0202-12-0005-8
(式中,R1及R2與前述相同; 2個R3可相同或相異,表示可具有取代基之烷基,或2個R3互相鍵結,與2個R3所分別鍵結之氧原子一起形成環)。
第6項‧
如第5項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,其係進一步包含(c):使通式(6)所示之化合物或其鹽與還原劑反應,得到通式(7)所示之化合物或其鹽的步驟;
Figure 105127404-A0202-12-0006-9
(式中,R1、R2及R3與前述相同)。
第7項
如第6項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,其係進一步包含(b):使通式(5)所示之化合物或其鹽與通式(15)所示之化合物反應,得到通式(6)所示之化合物或其鹽的步驟;
Figure 105127404-A0202-12-0007-10
(式中,R1、R2及R3與前述相同;A表示脫離基)。
第8項
如第7項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,其係進一步包含(a):使通式(4)所示之化合物或其鹽與烷基化劑反應,得到通式(5)所示之化合物或其鹽的步驟;
Figure 105127404-A0202-12-0007-11
(式中,R2及R3與前述相同)。
第9項
一種通式(11)所示之4-苯并氮嚀化合物或其鹽的製造方法,該方法包含(g):使通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽與酸反應的步驟;
Figure 105127404-A0202-12-0008-12
(式中,R1表示可具有取代基之烷基;R2表示可具有取代基之烷基;在X-Y鍵及Y-Z鍵之中,一者表示碳-碳雙鍵,另一者表示碳-碳單鍵)。
第10項
如第9項所述之通式(11)所示之4-苯并氮嚀化合物或其鹽的製造方法,其係包含第3至8項中任一項所記載之步驟。
第11項
一種通式(13)所示之化合物或其鹽的製造方法,該方法包含第3至10項中任一項所記載之步驟,且亦包含(h):使通式(11)所示之4-苯并氮嚀化合物或其鹽與有機酸反應,得到通式(12)所示之化合物或其鹽的步驟及(i):將通式(12)所示之化合物或其鹽中之OR1基脫保護,得到通式(13)所示之化合物或其鹽的步驟;
Figure 105127404-A0305-02-0012-3
(式中,R1及R2與前述相同)。
本發明為四氫氮呯化合物及4-苯并氮嚀化合物之新穎製造方法,從製造作業者之健康、安全性及環境保護之觀點而言,為期望之製造方法。又,在全部製造步驟中,由於可不經煩雜精製步驟而將目的物單離及精製,適合做為工業規模之有效製造方法。
以下,具體說明本發明。
1.通式(13)所示之化合物的製法
通式(13)所示之化合物可經由反應式-1所示之反應步驟而製造。
Figure 105127404-A0202-12-0010-14
(式中,R1、R2、R3、X-Y鍵、Y-Z鍵、及A與前述相同)。
化合物(4)→(5):(a)步驟
通式(5)所示之化合物或其鹽(以下,稱為「化合物(5)」),可藉由使通式(4)所示之化合物或其鹽(以下,稱為「化合物(4)」)與烷基化劑反應(N-烷基化反應)而製造。
就R2及R3所示之可具有取代基之烷基中的 「烷基」而言,可列舉碳數1至6(尤其碳數1至4)之直鏈狀或分枝狀之烷基。具體而言,可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基等,較佳可列舉甲基、乙基、異丙基、及異丁基。就可取代於該烷基之「取代基」而言,可列舉鹵素原子、芳基、烷氧基、烯丙基、乙烯基等。此取代基,在烷基上可具有1至4個。
再者,在本說明書中,「n-」意指「正」、「s-」意指「二級」、「t-」意指「三級」、「o-」意指「鄰」、「m-」意指「間」、及「p-」意指「對」。
在本說明書中,就「鹵素原子」而言,可列舉氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子,較佳為氯原子、溴原子、及碘原子。
在本說明書中,就「芳基」而言,可列舉如苯基、聯苯基、萘基、二氫茚基、9H-芴基等。該芳基可具有1至5個鹵素原子、烷基等取代基。
在本說明書中,就「烷氧基」而言,可列舉如碳數1至6(尤其碳數1至4)之直鏈狀或分枝狀的烷氧基。具體而言,可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、1-乙基丙氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基等。
2個R3可互相鍵結,且與2個R3所分別鍵結 之氧原子一起形成環,就此種環而言,可列舉如1,3-二氧戊環(1,3-dioxolane)、1,3-二噁烷(1,3-dioxane)、1,3-二氧庚環(1,3-dioxepane)等。
在本說明書中,「烷基化劑」意指可於氮上導入烷基之試藥(N-烷基化劑),可列舉如鹵烷、磺酸烷酯、可具有取代基之苄基鹵化物等。
其中,就鹵烷、及磺酸烷酯而言,以碳數1至10者為較佳。以碳數1至6者為更佳,以碳數1至3者為特佳。
就鹵烷而言,可列舉如氯甲烷、氯乙烷、溴甲烷、溴乙烷、碘甲烷、碘乙烷等。
就磺酸烷酯而言,可列舉如甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、乙磺酸甲酯、乙磺酸乙酯、對甲苯磺酸甲酯、對甲苯磺酸乙酯等。
就苄基鹵化物而言,可列舉苄基氯、苄基溴等,就其取代基而言,可列舉烷基、烷氧基、鹵素原子等。
就較佳烷基化劑而言,有對甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘甲烷、溴甲烷、及氯甲烷,更佳為碘甲烷。
上述(a)步驟之反應通常可在溶劑中,於鹼存在下進行。就溶劑而言,只要不對反應造成不良影響者即可,可列舉如芳香族烴系溶劑(例如甲苯、二甲苯等);酮系溶劑(例如丙酮、甲基乙基酮等);醚系溶劑(例如四氫呋喃(THF)、甲基三級丁基醚(MTBE)、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)等);醇系溶劑(例如 三級丁醇等);酯系溶劑(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等);非質子性極性溶劑(例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)等);鹵化烴系溶劑(例如二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)等);或此等之混合溶劑等。較佳為甲苯及THF,更佳為甲苯。
就鹼而言,可使用周知之無機鹼及有機鹼。就無機鹼而言,只要為操作容易之化合物即可,無特別限制,可列舉如碳酸氫鹼金屬鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等);鹼金屬氫氧化物(例如、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等);碳酸鹼金屬鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等);烷醇(碳數1至4)鹼金屬鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀等)等。
就有機鹼而言,可列舉三烷基胺(例如、三甲基胺、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。又,在此等鹼為液狀之情況,可兼用做為溶劑。
就較佳之鹼而言,為碳酸鹼金屬鹽(尤其是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)及烷醇(碳數1至4)鹼金屬鹽(例如三級丁醇鉀等),更佳為三級丁醇鉀。此等鹼,可使用單獨1種或將2種以上混合使用。
鹼之使用量,相對於1莫耳之化合物(4),通 常為1至10莫耳,較佳為1至5莫耳。
上述反應,視需要可於反應系內添加碘化鉀、碘化鈉等碘化鹼金屬做為反應促進劑而進行。
在使用反應促進劑之情況,其使用量,相對於1莫耳之化合物(4),通常為約0.1至10莫耳、較佳為約1至5莫耳。
化合物(4)與烷基化劑之使用比率,相對於前者1莫耳,後者通常至少為約1莫耳,較佳為約1至5莫耳。
反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為在室溫左右至約85℃之溫度條件下反應1至30小時。
化合物(5)→(6):(b)步驟
通式(6)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(6)」),可藉由使化合物(5)與通式(15)所示之化合物(以下稱為「化合物(15)」)反應(烷氧基苄基化反應)而製造。
(b)步驟之反應通常可在溶劑中,於鹼存在下進行。
就溶劑而言,只要不對反應造成不良影響者即可,例如,可列舉芳香族烴系溶劑(例如甲苯、二甲苯等);脂肪族烴系溶劑(例如正己烷等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等)等。較佳為甲苯及THF,更佳為甲苯。
就鹼而言,可列舉如雙(三甲基矽基)胺化鋰(LHMDS)、二異丙基胺化鋰(LDA)、雙(三甲基矽基)胺化鈉(SHMDS)、雙(三甲基矽基)胺化鉀(KHMDS)等鹼金屬胺化物類;三級丁醇鈉、三級丁醇鉀等烷醇鹼金屬鹽類等。就較佳鹼而言,為LDA及LHMDS,更佳為LDA。此等鹼,可單獨使用1種或將2種以上混合使用。
鹼之使用量,相對於1莫耳之化合物(5),通常為至少約1莫耳,較佳為約1至5莫耳。
就R1所示之可具有取代基之烷基中的「烷基」及「取代基」而言,與上述之(a)步驟中所記載之「烷基」及「取代基」同義。其中,就較佳R1而言,為甲基、異丙基、環己基、及苄基,更佳為甲基。
A為脫離基,就該脫離基而言,可列舉鹵素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、可具有取代基之烷基磺醯基氧基(甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基等)、可具有取代基之芳基磺醯基氧基(苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基等)等。
具體而言,就化合物(15)而言,可列舉如4-甲氧基苄基氯、4-甲氧基苄基溴、4-苄基氧基苄基氯、4-苄基氧基苄基溴等。
化合物(15)之使用量,相對於1莫耳之化合物(5),通常為至少約1莫耳,較佳為約1至5莫耳。
反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、-80℃至室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為在約 -80℃至室溫下之溫度條件下反應1至30小時。
化合物(6)→(7):(c)步驟
通式(7)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(7)」)的製造方法,包含使化合物(6)與還原劑反應之步驟(還原反應)。
(c)步驟之反應,通常可於溶劑中進行。
就溶劑而言,只要不對反應造成不良影響者即可,例如,可列舉芳香族烴系溶劑(例如甲苯、二甲苯等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等)或此等之混合溶劑等。較佳為甲苯及THF,更佳為甲苯。
就還原劑而言,可列舉所謂氫化物還原試藥,例如(i-Bu)2AlH、LiAlH4[即LAH]、NaAlH2(OC2H4OCH3)2[鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化物,即Red-Al(註冊商標)]等鋁氫化物;二硼烷、BH3/THF、BH3/S(CH3)2、BH3/N(CH3)3、NaBH4、LiBH4等硼氫化物等(i-Bu表示異丁基)。此等還原劑,可單獨使用1種或將2種以上混合使用。
從安全性高,後處理簡便,及目的化合物(7)之收率提高而言,較佳還原劑為Red-Al。
還原劑之使用量,相對於1莫耳之化合物(6),通常為至少約1莫耳,較佳為約1至5莫耳。
還原反應之反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況下進行反應。較佳 為在約0℃至室溫之溫度條件下反應1至30小時。
就後處理之方法而言,無特別限制,例如在反應終了後,藉由進行通常之後處理操作,即可得到為目的的化合物(7)之粗生成物。粗生成物可視需要藉由進行活性碳處理、蒸餾、再結晶、管柱層析等之精製操作,得到高化學純度。
例如,該精製步驟中,在將含有化合物(7)之反應混合物,與水或鹼性水溶液混合的情況,可進一步與螯合劑混合。就螯合劑而言,可列舉如葡糖酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀四水合物(羅謝爾鹽(Rocelle salt))、伸乙基二胺四乙酸、二伸乙基三胺五乙酸、氮基三乙酸等。較佳為羅謝爾鹽。藉由與此等螯合劑混合,而成為分液性更為優良者。
又,可將經分液之有機層中的化合物(7)進行鹽精製。鹽精製為使化合物(7)與酸作用,衍生成鹽的結晶化步驟。
就酸而言,可列舉如酒石酸(L-酒石酸、D-酒石酸)、丙烯酸、巴豆酸、檸康酸、馬來酸、富馬酸、順式或反式桂皮酸等羧酸類;苯甲酸、鄰、間或對-苯甲酸、鄰、間或對-氟苯甲酸、鄰、間或對-氯苯甲酸、鄰、間或對-溴苯甲酸、鄰、間或對-碘苯甲酸、鄰、間或對-羥基苯甲酸、鄰、間或對-茴香酸、鄰、間或對-胺基苯甲酸、鄰、間或對-硝基苯甲酸、鄰、間或對-氰基苯甲酸、鄰、間或對-苯二羧酸(鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸)、α-,β -或γ-甲吡啶酸、2,6-吡啶二羧酸、1-或2-萘甲酸、扁桃酸(D-扁桃酸、L-扁桃酸)、二對甲苯醯基酒石酸、二苄醯基酒石酸等芳香族羧酸類;甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、氰基乙酸、檸檬酸、乙醇酸、乙醛酸,丙酮酸、乙醯丙酸、草醯乙酸、巰基乙酸、苯氧基乙酸、苦味酸等有機酸等。
其中,就較佳酸而言,為酒石酸(L-酒石酸、D-酒石酸)及鄰、間或對-硝基苯甲酸,更佳為對硝基苯甲酸。
就酸之使用量而言,無特別限制,例如相對於1莫耳之化合物(7),只要使用1莫耳以上即可,通常以1至10莫耳為較佳,尤其以1至5莫耳為更佳。
就鹽之調製方法而言,只要藉由化合物(7)與酸之組合而適當決定即可,通常鹽調製的溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為在約冰冷下至室溫之溫度條件下反應1至30小時。
化合物(7)→(8):(d)步驟
通式(8)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(8)」),可藉由使化合物(7)與酸反應(脫縮醛化反應)而製造。
(d)步驟之反應,通常可在無溶劑或溶劑中進行。
在使用溶劑之情況,就溶劑而言,只要不對 反應造成不良影響者即可,例如,可列舉水;芳香族烴系溶劑(例如甲苯、二甲苯等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等);或此等之混合溶劑等。較佳為水及THF,更佳為水。
就酸而言,可列舉無機酸及有機酸,例如,可列舉鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、TFA、p-TsOH等。其中,較佳酸為鹽酸。在酸為液體(水溶液)之情況,亦有做為溶劑之角色。此等酸,可單獨使用1種或將2種以上混合使用。
酸之使用量,通常相對於1莫耳之化合物(7),至少約1莫耳,較佳為約5至20莫耳。
反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於室溫左右至約85℃之溫度條件下反應1至30小時。
(d)步驟之反應終了後,可藉由用氫氧化鈉等鹼性水溶液中和,並以有機溶劑萃取,得到目的化合物(8)。
化合物(8)→(9):(e)步驟
通式(9)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(9)」),可藉由使化合物(8)與甲基化劑反應(甲基化反應)而製造。
(e)步驟之反應通常可在溶劑存在下進行。
就溶劑而言,只要不對反應造成不良影響者即可,例如,可列舉芳香族烴系溶劑(例如甲苯、二甲苯 等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等);或此等之混合溶劑等。較佳為甲苯及THF,更佳為甲苯。
就甲基化劑而言,可列舉如有機鋰試藥、格里納試藥(Grignard reagent)等。
就有機鋰試藥而言,可列舉甲基鋰(CH3Li)等。就格里納試藥而言,可列舉如氯化甲基鎂(CH3MgCl)、溴化甲基鎂(CH3MgBr)、碘化甲基鎂(CH3MgI)等。此等甲基化劑通常可於有機溶劑中稀釋而使用。其中,就較佳甲基化劑而言,為CH3MgCl及CH3Li,更佳為CH3MgCl。此等甲基化劑,可使用單獨1種,或將2種以上混合使用。
甲基化劑之使用量,相對於1莫耳之化合物(8),通常至少約1莫耳,較佳為約1至5莫耳。
反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於約-80℃至室溫左右之溫度條件下反應1至30小時。
化合物(9)→(10):(f)步驟
通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽(以下稱為「化合物(10)」),可藉由使化合物(9)與選自BF3/Et2O錯合物、TFA、TFAA、TMSOTf、AlCl3、TiCl4、SnCl4、TrtClO4、Bi(OTf)3、Yb(OTf)3、Se(OTf)3、TfOH、MsOH、p-TsOH、苯磺酸、CSA及P2O5所構成之群組中的至少一種脫水劑進行反應(脫水反應)而製造。
就化合物(10)而言,可列舉單獨的下述通式(10a)所示之四氫氮呯化合物或其鹽(以下稱為「化合物(10a)」)、單獨的通式(10b)或其鹽所示之四氫氮呯化合物(以下稱為「化合物(10b)」)、或化合物(10a)與化合物(10b)之混合物。
Figure 105127404-A0202-12-0021-15
就較佳化合物(10)而言,係R1為甲基、R2為甲基之化合物。
本發明之化合物(10)包含立體異構物、光學異構物及溶劑合物(水合物、乙醇合物等)。
本發明之化合物(10)之鹽為藥學上可容許之鹽,例如,可列舉無機酸之鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等);有機酸之鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、p-TsOH鹽、麩胺酸鹽、帕莫酸鹽等)等。
以下,有時將化合物(10)及其鹽總稱為本發 明之化合物。
(f)步驟中之脫水劑,可單獨使用1種或將2種以上混合使用。
就較佳脫水劑而言,為BF3/Et2O、TFA、TFAA、TfOH、MsOH、p-TsOH、苯磺酸、CSA及P2O5,更佳為BF3/Et2O錯合物、TFA、TFAA、TfOH、p-TsOH、及P2O5
脫水劑之使用量,相對於1莫耳之化合物(9),通常為1至10莫耳,較佳為1至6莫耳。
上述(f)步驟之反應,通常可在溶劑存在下進行。
就溶劑而言,只要不對反應造成不良影響者即可,例如,可列舉芳香族烴系溶劑(例如甲苯、二甲苯等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等);非質子性極性溶劑(例如乙腈、DMF、DMSO等);鹵化烴系溶劑(例如DCM、DCE等);或此等之混合溶劑等。較佳為甲苯及DCE,更佳為甲苯。
反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於0℃左右至約120℃之溫度條件下反應1至30小時。
(10)→(11):(g)步驟
通式(11)所示之4-苯并氮嚀化合物或其鹽(以下稱為「化合物(11)」),可藉由使化合物(10)與酸反應(環化反應) 而製造。
(g)步驟之反應,通常可在溶劑中進行。
就溶劑而言,只要不對反應造成不良影響之溶劑即可,例如,可列舉鹵素化烴系溶劑(例如DCM、DCE等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等);醇系溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇等);此等之混合溶劑等。又,亦可使用為試藥之酸(例如MsOH等)作為溶劑。其中,較佳為鹵化烴系溶劑,更佳為DCM。該溶劑以無水之溶劑為較佳。
就酸而言,例如,可列舉無機酸、有機酸、路易士酸等。就無機酸而言,可列舉如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等。就有機酸而言,可列舉如甲酸、乙酸、丙酸等脂肪酸;三氯乙酸、TFA酸等三鹵素乙酸;MsOH、乙磺酸、TfOH等磺酸。就路易士酸而言,可列舉如BF3/Et2O錯合物、三溴化硼、AlCl3、氯化鐵等。此等酸,可單獨使用1種或將2種以上混合使用。
酸之使用量,相對於1莫耳之化合物(10),通常為0.5至10莫耳,較佳為1至6莫耳。
反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於約0℃至100℃之溫度條件下反應1至30小時。
(f)步驟及(g)步驟可藉由一鍋(one-pot)方式反應。
該(f)步驟及(g)步驟,由於不使用黏稠性之反應試藥,而使用操作性優良之試藥,且製造化合物(11)後之精製處理簡便,可期待製造成本之減低。
又,(f)步驟及(g)步驟,由於不使用容易腐蝕反應容器且伴隨危險性之氫溴酸,從製造作業者之健康、安全性及環境保護之觀點,為較優良。
化合物(11)→(12):(h)步驟
通式(12)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(12)」),可藉由使化合物(11)與有機酸反應(鹽形成反應)而製造。
(h)步驟之反應可於通常溶劑中進行。
就溶劑而言,只要為對反應不造成不良影響之溶劑即可,例如可列舉酮系溶劑(例如丙酮、甲基乙基酮等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、MTBE等);酯系溶劑(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等);非質子性極性溶劑(例如乙腈、DMF、DMSO等);鹵化烴系溶劑(例如DCM、DCE等);或此等之混合溶劑等。較佳為醚系溶劑(尤其MTBE等)及酯系溶劑(尤其乙酸乙酯等)。
就有機酸而言,可參考日本特公昭63-20817號公報,列舉如扁桃酸(D-扁桃酸、L-扁桃酸)、酒石酸等光學活性有機酸等。其中,較佳有機酸為扁桃酸。
有機酸之使用量,相對於1莫耳之化合物 (11),通常為0.4至10莫耳,較佳為0.4至5莫耳。
反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於約0至60℃之溫度條件下反應1至30小時。
由於所得到之有機酸鹽係以固體析出,可進行濾取。濾取時,可藉由(h)步驟中所用的上述溶劑,將固體洗淨。
繼而,所得到之有機酸鹽,藉由使用鹼進行中和(中和步驟),可得到化合物(12)。就此種鹼而言,可列舉周知之無機鹼或有機鹼。就無機鹼而言,可列舉如氨水;鹼金屬或週期表第二族金屬之氫氧化物;鹼金屬或週期表第二族金屬之碳酸鹽等。就有機鹼而言,可列舉胺類等。
就鹼金屬之氫氧化物而言,可列舉如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫等。就週期表第二族金屬之氫氧化物而言,可列舉如氫氧化鎂或氫氧化鈣等。就鹼金屬之碳酸鹽而言,可列舉如碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等。就週期表第二族金屬之碳酸鹽而言,可列舉如碳酸鎂、碳酸鈣等。較佳鹼為鹼金屬之氫氧化物,更佳為氫氧化鈉。
鹼之使用量,通常相對於1莫耳酸鹽,為1至5莫耳,較佳為1至2莫耳。
中和之反應溫度,通常為-10℃至50℃,較佳為0℃至30℃。
化合物(12)→(13):(i)步驟
通式(13)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(13)」)可藉由將化合物(12)中之OR1基脫保護(除去R1)而製造。
就脫保護之方法而言,無特別限制,可依照例如文獻記載之周知方法[參照有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981)]或以其為基準之方法,使用酸或鹼的脫保護方法、藉由接觸還原的脫保護方法等。
就酸而言,可列舉如溴化氫(或氫溴酸)、碘化氫(或氫碘酸)等布忍斯特酸;TFA、乙酸等有機酸;AlCl3、溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼等路易士酸等。
就鹼而言,可列舉如氫氧化鉀、氫氧化鈣等。
就酸或鹼之使用量而言,無特別限制,相對於1莫耳之化合物(12),通常為1至20莫耳,較佳為1至10莫耳。
使用酸或鹼之脫保護反應,可於無溶劑或溶劑中進行。在使用溶劑之情況,就其溶劑而言,只要對反應不造成不良影響之溶劑即可,無特別限制,可列舉如有機酸系溶劑(例如甲酸、乙酸、丙酸等);非質子性極性溶劑(例如乙腈、DMF、DMSO等);鹵化烴系溶劑(例如DCM、DCE等);或此等之混合溶劑等。在此等方法中,較佳為溴化氫之乙酸溶液及三溴化硼之DCM溶液,更佳為溴化氫之乙酸溶液。
在使用酸或鹼之脫保護方法的情況,其反應 溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於約-78℃至70℃之溫度條件下反應1至24小時。
就藉由接觸還原之脫保護方法而言,可列舉如:使用藉由Pd、Pt、Ru、Rh等過渡金屬觸媒的氫化分解而進行的方法;使用藉由Pd-碳、氫氧化鈀-碳(帕爾曼觸媒)等承載有過渡金屬之觸媒的氫化分解而進行的方法等。其中,就較佳過渡金屬觸媒而言,為Pd-碳。
過渡金屬觸媒之使用量,相對於1莫耳之化合物(12),通常為0.01至5莫耳,較佳為0.05至0.2莫耳。
藉由接觸還原之反應,通常係在1至4氣壓之氫氛圍下進行,以在1至2氣壓之氫氛圍下進行為較佳。
該反應通常在溶劑中實施。就其溶劑而言,只要不參與反應,即無特別限制,可列舉如醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等);酯系溶劑(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等);鹵化烴系溶劑(例如DCM、DCE等);水;或此等之混合溶劑等。較佳為醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)。
藉由接觸還原之脫保護方法的反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於室溫至約40℃之溫度條件下反應1至24小時。
該(i)步驟之反應,例如在使用氫溴酸等布忍 斯特酸而進行的情況,在化合物(12)中之OR1基脫保護之同時,可製造通式(13)所示之化合物的鹽。
所得到之通式(13)所示之化合物的鹽,可藉由用適當鹼進行中和(中和步驟),而得到通式(13)所示之化合物(游離鹼)。
該中和步驟之反應,通常可在溶劑中進行。
就溶劑而言,只要對反應不造成不良影響之溶劑即可,可列舉如水、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇等);醚系溶劑(例如THF、MTBE、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等);非質子性極性溶劑(例如乙腈、DMF、DMSO等);或此等之混合溶劑等。較佳為水及醇系溶劑(尤其甲醇或乙醇)之混合溶劑。在該溶劑係使用與上述脫保護步驟相同之溶劑的情況,其中和步驟之反應能以「一鍋」方式進行。
就鹼而言,可使用周知之無機鹼及有機鹼。
就無機鹼而言,可列舉如氨水、碳酸氫鹼金屬鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等)、碳酸鹼金屬鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、低級烷醇(碳數1至4)鹼金屬鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀等)等。
就有機鹼而言,可列舉三烷基胺(例如三甲基胺、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、 N-甲基嗎啉、DBN、DABCO、DBU等。又,在此等鹼為液狀之情況,可兼用做為溶劑。此等鹼,可單獨使用1種或將2種以上混合使用。較佳為碳酸鹼金屬鹽(尤其是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)及低級烷醇(碳數1至4)鹼金屬鹽(例如三級丁醇鉀等)。
就鹼之使用量而言,無特別限定,例如,相對於1莫耳之化合物(12),通常為0.5至10莫耳,較佳為0.8至5莫耳。
該中和步驟之反應溫度無特別限定,通常可在冷卻下、室溫下及加熱下之任一種情況進行反應。較佳為於室溫左右至約100℃之溫度條件下反應10分鐘至30小時。
上述各步驟(a步驟至i步驟)中所得到之各種目的化合物,係將反應混合物,例如於冷卻後,藉由過濾、濃縮、萃取等單離操作,分離粗反應生成物,並藉由管柱層析、再結晶等通常之精製操作,而可從反應混合物單離精製。又,亦可不單離精製,直接使用於次一反應。
2.化合物(4)之製法
化合物(4)可經由例如下述反應式-2所示之各步驟而製造。具體而言,經由使通式(1)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(1)」)與羥基胺/鹽酸鹽反應,得到通式(2)所示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(2)」)的步驟,使所得到之化合物(2)與甲磺醯氯(MsCl)反應,得到通式(3)所 示之化合物或其鹽(以下稱為「化合物(3)」)的步驟,及使該化合物(3)於DCM及水混合溶劑中進行貝克曼重排(Beckmann rearrangement)的步驟,可製造化合物(4)。
Figure 105127404-A0202-12-0030-16
(式中,R3與前述相同;Ms表示甲磺醯基)
[實施例]
繼而,使用參考例及實施例具體說明本發明,然而本發明並不受其限定。
熔點係以Yamato MP-21型熔點測定器測定,未進行溫度計之校正。
核磁共振光譜(1H-NMR)係以AVANCEIII500型核磁共振裝置(Bruker Bio-Spin股份有限公司)測定,使用四甲基矽烷(TMS)(δ=0)做為內部標準物質。
質譜(MS)係以POLARIS Q(Thermo Fisher Scientific股份有限公司)測定。
矽膠管柱層析係使用層析用矽膠PSQ-100B、(富士Silysia化學股份有限公司)或Wakogel C-300HG(和光純藥工業股份有限公司)來進行。
薄層層析係使用Silica gel F254(MERCK股份有限公司,No.5715)或TLC Plate NH(富士Silysia化學股份有限公司),使用UV燈及5w/v%磷鉬酸-乙醇顯色試藥來檢測。試藥、溶劑類係使用市售品。
參考例1
依照下述之反應式-3,製造化合物(4a)。
Figure 105127404-A0202-12-0031-17
1,4-二氧雜-9-氮雜螺[4.6]十一碳-8-酮(4a)之合成
氮氛圍下,在單乙醇縮1,4-環己二酮(1a)(1.0kg,6.4莫耳)之DCM(6.7kg)溶液中,於室溫下依序添加水(5.0kg)、及碳酸氫鈉(592g,7.0莫耳)。繼而,分數次添加羥胺鹽酸鹽(490g,7.1莫耳),於室溫攪拌12小時。分離DCM層,於室溫依序添加水(3.75kg)及碳酸氫鈉(1.62kg,19.3莫耳)。於0℃至5℃將MsCl(998g,7.0莫耳)慢慢地滴入反應混合物中後,升溫至室溫,攪拌2日。分離DCM層,將水層用DCM(4.98kg×4)萃取。合併DCM層,在常壓下,於35℃至42℃餾去溶劑,在殘餘物中添加甲苯(2.6kg), 於55℃至60℃攪拌1小時。進一步添加庚烷(4.2kg),並於55℃至60℃攪拌1小時。濾取析出之固體,在減壓下,於35℃至45℃乾燥,得到標題化合物(4a)795g(73%)。
化合物(4a):Mp.93-95℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.88(m,4H),2.48-2.55(m,2H),3.24-3.32(m,2H),3.94-4.02(m,4H),6.06(s,1H).
實施例1
依照下述之反應式-4,製造化合物(13a)。
Figure 105127404-A0202-12-0032-18
Figure 105127404-A0202-12-0033-19
(1-1)9-甲基-1,4-二氧雜-9-氮雜螺[4.6]十一碳-8-酮(5a)之合成:(a)步驟
氮氛圍下,使化合物4a(774g,4.5莫耳)與甲苯(6.7kg)之混合物於室溫下攪拌30分鐘,慢慢地添加三級丁醇鉀(760g,6.8莫耳)。於室溫攪拌1小時後,慢慢地滴入碘甲烷(950g,6.7莫耳),進一步攪拌1小時。加水(800g)使反應停止後,分離甲苯層,將水層用二氯甲烷(2.8kg x 2)萃取。將有機層在減壓下,於35℃至45℃濃縮,得到為非晶質固體的標題化合物(5a)814.5g(97%)。
化合物(5a):1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.86(m,4H),2.52-2.60(m,2H),3.00(s,3H),3.36-3.46(m,2H),3.92-4.01(m,4H).
(1-2)10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.6]十一碳-9-酮(6a)之合成:(b)步驟
氮氛圍下,在二異丙基胺(540g,5.3莫耳)之甲苯(3.5kg)溶液中,於-20℃至10℃慢慢地滴入2.5莫耳/L正丁基鋰己烷溶液(2.1L、5.3莫耳),攪拌3小時。繼而,於-5℃至0℃將化合物5a(800g,4.3莫耳)之甲苯(3.5kg)溶液慢慢地滴入,攪拌1小時後,於-5℃至0℃慢慢地滴入4-甲氧基苄基氯(680g,4.3莫耳)。於-5℃至5℃攪拌1小時後,於0℃至10℃慢慢地滴入0.5莫耳/L鹽酸(14.0kg,就氯化氫而言為7莫耳),攪拌30分鐘。分離有機層,以10wt%碳酸氫鈉水溶液(2.0kg)洗淨後,減壓下,於30℃至40℃濃縮,得到為油狀物之標題化合物945g(72%)。
化合物(6):1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(dd,J=11.1,14.1Hz,1H),1.72-1.77(m,3H),2.53(dd,J=9.4,14.4Hz,1H),2.93-3.00(m,1H),3.02(s,3H),3.03-3.10(m,1H),3.18(dd,J=5.5,14.4Hz,1H),3.45-3.49(m,1H),3.76-3.88(m,7H),6.81-6.86(m,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H).
(1-3)10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.6]十一碳4-硝基苯甲酸鹽(7a)之合成:(c)步驟
氮氛圍下,於15℃至25℃,在70wt%Red-Al甲苯溶液(3.4kg,就Red-Al而言為11.8莫耳)中慢慢地滴入化合物6a(900g,2.9毫莫耳(mmol))之甲苯(4.5kg)溶液,於15 ℃至25℃攪拌2小時。冰冷下,在反應混合物中小心地加入30wt%酒石酸鉀鈉水溶液(6.7kg),攪拌30分鐘後,分離甲苯層。於15℃至25℃,在甲苯層中添加4-硝基苯甲酸(0.46kg,2.8莫耳),攪拌2小時。濾取析出之固體,得到標題化合物(7a)1.16kg(86%)。
化合物(7a):Mp.97-100℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.66(dd,J=10.5,14.3Hz,1H),1.72-1.76(m,1H),1.88-1.94(m,2H),2.08-2.25(m,1H),2.36-2.53(m,6H),2.66-2.78(m,1H),2.81-2.92(m,2H),3.58-3.63(m,1H),3.70-3.83(m,6H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),8.11(d,J=8.7Hz,2H),8.25(d,J=8.7Hz,2H).
(1-4)6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基氮雜環庚烷-4-酮(8a)之合成:(d)步驟
氮氛圍下,將化合物7a(1.16kg,2.5毫莫耳)與6莫耳/L鹽酸(4.4kg,就氯化氫而言為28.8莫耳)之混合物於45℃攪拌2小時後,濾去固體。將濾液以50wt%氫氧化鈉水溶液調整至pH 10至12,用甲苯(5.5kg)萃取。將有機層在減壓下,於45℃至55℃濃縮,得到為油狀物的標題化合物(8a)575g(92%)。
化合物(8a):1H-NMR(CDCl3)δ:2.18-2.31(m,2H),2.34(s,3H), 2.36-2.42(m,1H),2.45-2.53(m,3H),2.54-2.63(m,2H),2.73-2.84(m,3H),3.78(s,3H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),7.05(d,J=8.5Hz,2H).
(1-5)6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二甲基氮雜環庚烷-4-醇(9a)之合成:(e)步驟
氮氛圍下,於0℃至5℃,在3.0莫耳/L氯化甲基鎂THF溶液(2L,就氯化甲基鎂而言為6.0莫耳)中慢慢地滴入化合物8a(378g,1.5莫耳)之甲苯(1.1kg)溶液,攪拌30分鐘。於0℃至20℃在氷水(3kg)中小心添加反應混合物後,分離甲苯層,將水層用甲苯(3.8kg)萃取。合併有機層,在減壓下,於45℃至55℃濃縮,得到為油狀物的標題化合物(9a)378g(88%)。
化合物(9a):1H-NMR(CDCl3)δ:1.13-1.22(m,3H),1.60-2.02(m,4H),2.13-2.88(m,10H),3.79(s,3H),6.79-6.84(m,2H),7.02-7.08(m,2H).
(1-6)3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二甲基-2,3,6,7-四氫氮呯(10a)、及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二甲基-2,3,4,7-四氫氮呯(10b)之合成:(f)步驟
在化合物9a(0.5g,1.9毫莫耳)之甲苯(5mL)溶液中添加p-TsOH(1.0g,5.7毫莫耳),加熱回流20小時。放冷後,將反應混合物用10wt%氫氧化鈉水溶液調整至pH 12至 13,並以乙酸乙酯(10mL)萃取。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶劑,將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(Wakogel C-300HG,氯仿:甲醇=99:1)單離精製,分別得到為油狀物之標題化合物10a(0.02g,4%)及10b(0.01g,2%)。
化合物(10a):1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(s,3H),2.10(dd,J=7.5,15.8Hz,1H),2.15(dd,J=1.9,11.9Hz,1H),2.22-2.28(m,1H),2.33(s,3H),2.44(dd,J=10.1,15.7Hz,1H),2.52-2.63(m,2H),2.70-2.77(m,1H),2.68(d,J=12.1Hz,1H),2.80(dd,J=7.5,11.7Hz,1H),3.78(s,3H),5.31-5.35(m,1H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H).
MS(EI):m/z 245[M]+.
化合物(10b):1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(s,3H),1.99(d,J=15.1Hz,1H),2.00-2.09(m,1H),2.18(dd,J=10.0,15.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.40(d,J=12.1Hz,1H),2.43(dd,J=7.1,13.8Hz,1H),2.51(dd,J=7.1,13.8Hz,1H),2.71(dd,J=3.8,12.1Hz,1H),2.92-3.04(m,2H),3.79(s,3H),5.45-5.50(m,1H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H).
MS(EI):m/z 245[M]+.
(1-7)化合物(10a)、及化合物(10b)之合成:(f)步驟
除了以P2O5代替p-TsOH以外,以與上述(1-6)同樣之 方法製造化合物10(84.1%)。
(1-8)化合物(10a)、及化合物(10b)之合成:(f)步驟
除了以BF3/Et2O錯合物代替p-TsOH以外,以與上述(1-6)同樣之方法,造化合物10(93.8%)。
(1-9)化合物(10a)、及化合物(10b)之合成:(f)步驟
除了以TFA/TFAA代替p-TsOH以外,以與上述(1-6)同樣之方法製造化合物10(80.4%)。
(1-10)化合物(10a)、及化合物(10b)之合成:(f)步驟
除了以MsOH代替p-TsOH以外,以與上述(1-6)同樣之方法製造化合物10(71%)。
(1-11)化合物(10a)、及化合物(10b)之合成:(f)步驟
除了以TfOH代替p-TsOH以外,以與上述(1-6)同樣之方法製造化合物10(87%)。
上述(1-7)至(1-11)所示之收率,為將反應粗液取出,藉由高速液體層析所求得之反應收率。
(1-12)2,3,4,5,6,7-六氫-1,4-二甲基-10-甲氧基-1,6-甲基橋-1H-4-苯并氮嚀(11a)之合成:(g)步驟
在氯化鋁(1.9g,14.2毫莫耳)與無水DCM(5mL)之混合物中,於冰冷下,以3分鐘滴入化合物10a與化合物10b 之混合物(1.18g,4.8毫莫耳)的無水DCM(5mL)溶液。於室溫攪拌5小時後,以不超過10℃之溫度將反應混合物添加至水(50mL)中。以15wt%氫氧化鈉水溶液調整至pH 10至11後,添加乙酸乙酯(100mL),並將固體用矽藻土除去。分離有機層,將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。合併有機層,以無水硫酸鈉乾燥後,於減壓下餾去溶劑,將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析(PSQ-100B,氯仿:甲醇=49:1)精製,得到為油狀物之標題化合物11a(1.15g,97%)。
化合物(11a):1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.65-1.78(m,4H),1.81(dd,J=7.1,13.4Hz,1H),2.18-2.26(m,4H),2.34-2.41(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.80(dd,J=4.5,15.5Hz,1H),2.98-3.06(m,1H),3.79(s,3H),6.69(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H).MS(EI):m/z 245[M]+.
實施例2
(2-1)2,3,4,5,6,7-六氫-1,4-二甲基-10-甲氧基-1,6-甲基橋-1H-4-苯并氮嚀(11a)之合成:以一鍋方式合成:(f)+(g)步驟
氮氛圍下,於25℃,在化合物9a(100g,0.38莫耳)之甲苯(600g)溶液中添加p-TsOH(196g,1.1莫耳),加熱回流20小時。放冷後,於15℃至25℃慢慢地滴入水(800g),攪拌30分鐘。分離水層,於15℃至25℃,用30wt%氫氧化鈉水溶液調整至pH 12至13,並以MTBE(1L x 2) 萃取。將有機層在減壓下,於25℃至35℃濃縮後,將殘餘物以二氯甲烷(500mL)稀釋。於0℃至5℃,將該稀釋溶液慢慢地滴入氯化鋁(151g,1.13莫耳)與DCM(500mL)之混合物中,攪拌30分鐘。然後,升溫至15℃至25℃,攪拌20小時。於0℃至10℃,將反應混合物滴入水(1L)中,並於15℃至25℃使用30wt%氫氧化鈉水溶液調整至pH 12至13。用MTBE(1L x 2)萃取,將有機層合併,在減壓下,於15℃至25℃濃縮,得到68g(73%)之為油狀物的標題化合物11a。
實施例3
(3-1)(-)-(1S,6S)-2,3,4,5,6,7-六氫-1,4-二甲基-10-甲氧基-1,6-甲基橋-1H-4-苯并氮嚀(12a)之合成:(h)步驟
在化合物11a(31.6g,0.13莫耳)之MTBE(310mL)溶液中,於15℃至25℃添加D-扁桃酸(9.5g,0.06莫耳),攪拌1小時。濾取析出之固體,用MTBE(31mL)洗淨。於15℃至25℃,在所得到之固體中添加1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液(49mL,就氫氧化鈉而言為49毫莫耳),攪拌1小時。以甲苯(150mL x 2)萃取,減壓下於45℃至55℃濃縮.得到為油狀物的標題化合物(12a)12.0g(38%)。
化合物(12a):1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.65-1.78(m,4H),1.81(dd,J=7.1,13.4Hz,1H),2.18-2.26(m,4H),2.34-2.41(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.80(dd,J=4.5,15.5 Hz,1H),2.98-3.06(m,1H),3.79(s,3H),6.69(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H).MS(EI):m/z 245[M]+.
(3-2)(-)-(1S,6S)-2,3,4,5,6,7-六氫-1,4-二甲基-1,6-甲基橋-1H-4-苯并氮嚀-10-醇(依他佐辛)之合成:(i)步驟
氮氛圍下,於10℃至20℃,將化合物12a(10g,0.04莫耳)添加於48wt%溴化氫-乙酸溶液(50mL)中,攪拌15分鐘。加溫至35℃至40℃,攪拌12小時。放冷後,將反應混合物於減壓下濃縮,進一步在殘餘物中添加甲苯(100mL),與乙酸共沸,結果得到固體13b。將所得到之固體溶於水(200mL),用2.5莫耳/L氫氧化鈉水溶液將pH調至11至12。氮氛圍下,於20℃至30℃攪拌8小時後,用6莫耳/L鹽酸將pH調至7至8,並將懸濁液攪拌1小時。濾取固體,以水(50mL)洗淨後,在乙醇(300mL)中添加固體形成漿液,於70℃至75℃攪拌1小時,放冷至20℃至30℃。濾取固體,用乙醇(50mL)洗淨,在減壓下,於70℃至80℃乾燥,得到標題化合物(13a)8.2g(87%)。
化合物(13a):1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16(s,3H),1.50-1.65(m,4H),1.66-1.71(m,1H),2.08-2.16(m,4H),2.23-2.35(m,2H),2.48-2.53(m,1H),2.68(dd,J=4.5,15.3Hz,1H),2.87-2.93(m,1H),6.50(dd,J=2.5,8.1Hz,1H),6.63(d,J=2.5Hz,1H)
Figure 105127404-A0202-11-0003-3

Claims (11)

  1. 一種通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽:
    Figure 105127404-A0305-02-0045-4
    式中,R1表示可具有取代基之烷基;R2表示可具有取代基之烷基;前述取代基係選自鹵素原子、芳基、烷氧基、烯丙基及乙烯基中之至少一者;在X-Y鍵及Y-Z鍵之中,一者表示碳-碳雙鍵,另一者表示碳-碳單鍵。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽,其中通式(10)中,R1為甲基、R2為甲基。
  3. 一種通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,該方法包含(f):使通式(9)所示之化合物或其鹽與脫水劑反應的步驟,其中該脫水劑係選自三氟化硼醚錯合物、三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸三甲基矽基酯、氯化鋁、氯化鈦(IV)、氯化錫(IV)、過氯酸三苯基甲酯、三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、10-樟腦磺酸及五氧化二磷所構成之群組中之至少一種;
    Figure 105127404-A0305-02-0046-5
    式中,R1表示可具有取代基之烷基;R2表示可具有取代基之烷基;前述取代基係選自鹵素原子、芳基、烷氧基、烯丙基及乙烯基中之至少一者;在X-Y鍵及Y-Z鍵之中,一者表示碳-碳雙鍵,另一者表示碳-碳單鍵。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,係進一步包含(e):使通式(8)所示之化合物或其鹽與甲基化劑反應,得到通式(9)所示之化合物或其鹽的步驟;
    Figure 105127404-A0305-02-0046-6
    式中,R1及R2與前述相同。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之通式(10)所示之四氫氮呯 化合物或其鹽的製造方法,係進一步包含(d):使通式(7)所示之化合物或其鹽與酸反應,得到通式(8)所示之化合物或其鹽的步驟;
    Figure 105127404-A0305-02-0047-7
    式中,R1及R2與前述相同;2個R3可相同或相異,表示可具有取代基之烷基,或2個R3可互相鍵結,與2個R3所分別鍵結之氧原子一起形成環;前述取代基係選自鹵素原子、芳基、烷氧基、烯丙基及乙烯基中之至少一者。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,係進一步包含(c):使通式(6)所示之化合物或其鹽與還原劑反應,得到通式(7)所示之化合物或其鹽的步驟;
    Figure 105127404-A0305-02-0048-9
    式中,R1、R2及R3與前述相同。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,係進一步包含(b):使通式(5)所示之化合物或其鹽與通式(15)所示之化合物反應,得到通式(6)所示之化合物或其鹽的步驟;
    Figure 105127404-A0305-02-0048-11
    式中,R1、R2及R3與前述相同;A表示脫離基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽的製造方法,係進一步包含(a):使通式(4)所示之化合物或其鹽與烷基化劑反應,得到通式(5)所示之化合物或其鹽的步驟;
    Figure 105127404-A0305-02-0049-12
    式中,R2及R3與前述相同。
  9. 一種通式(11)所示之4-苯并氮嚀化合物或其鹽的製造方法,該方法包含(g):使通式(10)所示之四氫氮呯化合物或其鹽與酸反應的步驟;
    Figure 105127404-A0305-02-0049-13
    式中,R1表示可具有取代基之烷基;R2表示可具有取代基之烷基;前述取代基係選自鹵素原子、芳基、烷氧基、烯丙基及乙烯基中之至少一者;在X-Y鍵及Y-Z鍵之中,一者表示碳-碳雙鍵,另一者表示碳-碳單鍵。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之通式(11)所示之4-苯并氮嚀化合物或其鹽的製造方法,係包含申請專利範圍第3至8項中任一項所記載之步驟。
  11. 一種通式(13)所示之化合物或其鹽的製造方法,其包含 申請專利範圍第10項所記載之步驟,以及包含(h):使通式(11)所示之4-苯并氮嚀化合物或其鹽與有機酸反應,得到通式(12)所示之化合物或其鹽的步驟,及(i):將通式(12)所示之化合物或其鹽中的OR1基脫保護,得到通式(13)所示之化合物或其鹽的步驟;
    Figure 105127404-A0305-02-0050-15
    式中,R1及R2與前述相同。
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