CN110563605B - 制备氢溴酸依他佐辛的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备氢溴酸依他佐辛的中间体及其制备方法。具体地，本发明公开了一种制备氢溴酸依他佐辛的关键中间体4、5、6、7和8及其制备方法。采用这些中间体来制备氢溴酸依他佐辛的方法操作简便、条件温和，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，本发明提供了用于制备氢溴酸依他佐 辛的中间体及其制备方法。
背景技术
氢溴酸依他佐辛是由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,Ltd) 开发，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛等。氢溴酸依他佐辛为阿片受体 的部分激动剂，作用于K受体，选择性拮抗的方式阻断突触后受体，阻断传递疼 痛信息的信使。在镇痛效果方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍。其 结构式如下：
目前，拆分路线仍然是氢溴酸依他佐辛工业化合成的主要路线。
日本专利JP59130872/JP60109555/JP64061447(EP384917)报道了一条如 下路线：以4-溴苯甲醚(I-2)为原料，经格氏反应再与1.3-溴氯丙烷偶联制得 I-3，再经格氏反应、亲核加成反应制得I-4，I-4在三氯化铝催化下发生分子 内关环反应制得I-5，I-5在丙酮中经L-酒石酸拆分得到I-6，I-6经乙酰基保护 得到I-7，I-7经三氧化铬/乙酸氧化制得I-8,I-8在氢氧化钾/甲醇中脱乙酰基 保护基得到I-9,I-9经曼尼希缩合反应得到关环产物I-10,I-10经硼氢化钠还 原得到I-11，再经钯/碳催化下氢气还原制得I-12,I-12经47％氢溴酸脱甲基， 成盐制得终产品氢溴酸依他佐辛(1)。该路线经过拆分步骤伴随生成的大量异构 体被丢弃，不利于节省成本和原子经济性原则，同时该路线步骤比较长，操作 比较繁琐(尤其前两步为格氏反应)，收率较低。
日本佐基制药有限公司公布了一条拆分路线专利TW201718507A，该路线如 下：以II-2为原料，经碘甲烷甲基化制得II-3,II-3与对甲氧基苄基氯在LDA 条件下发生亲电取代反应制得II-4，II-4经Red-Al还原、与对氨基苯甲酸成盐 制得II-5，II-5在酸性条件下脱保护基得到II-6，II-6与甲基氯化镁发生加成 反应制得II-7,II-7在酸性条件下脱羟基制得II-8和II-9，再经关环反应制得 II-10，II-10经R-扁桃酸拆分制得II-11，再在48％氢溴酸条件下脱甲基制得氢 溴酸依他佐辛(1)。该路线在倒数第二步拆分更是合成效率低，增加了成本，违 反了绿色化学和原子经济性的原则，同时步骤比较长，操作比较繁琐。
也有文献利用有机金属催化、酶催化等方法对依他佐辛的不对称合成进行 了尝试，它们报道在J.Am.Chem.Soc.,1993,115,8477；J.Org.Chem.1995, 60,1265-1270；Heterocycles,1996,43,113；Chem.Asian J.2012,7, 2543–2546等杂志上。这些方法存在着较多的缺陷：试剂昂贵，反应条件苛刻， 操作过于繁琐，收率较低以及难于放大等。
因此，本领域仍然需要研发成本较低、操作简便并适合大规模工业化生产 的氢溴酸依他佐辛制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应温和、成本较低、操作简便的适合大规模 工业化生产的氢溴酸依他佐辛不对称制备方法。
本发明的目的还在于提供一系列用于制备氢溴酸依他佐辛的中间体化合 物。
本发明提供了用于制备氢溴酸依他佐辛的中间体化合物，结构如下所示：
本发明提供了一种化合物4的制备方法，包括步骤：在溶剂中，在碱性条件 下，在相转移催化剂3的催化下，化合物2与XCH2CN进行不对称烷基化反应，从 而形成化合物4；
其中，
X选自下组：氯、溴、碘；
R选自下组：苄基、被选自下组的一个或多个基团所取代的苄基：卤素、甲 基、卤代甲基；
R1选自下组：乙烯基、乙炔基、乙烷基；
R2选自下组：氢、甲氧基。
在另一优选例中，所述溶剂选自下组：甲苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯及 其组合。
在另一优选例中，所述溶剂为氯苯。
在另一优选例中，所述碱为25％-50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
在另一优选例中，所述碱为30％的氢氧化钠水溶液。
本发明提供了一种化合物5的制备方法，包括步骤：
在溶剂中，在还原剂存在下，将化合物4发生还原反应，从而形成羟基化合 物；
在脱水剂存在下，将上述步骤得到的羟基化合物发生脱水反应，从而形成 化合物5；
在另一优选例中，所述溶剂为甲醇。
在另一优选例中，所述脱水反应可在无水吡啶中进行。
在另一优选例中，所述还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾及其组合。
在另一优选例中，所述脱水剂选自下组：POCl3、吡啶及其组合。
本发明提供了一种中间体6的制备方法，包括步骤：在溶剂中，在氧化剂存 在下，化合物5进行氧化反应，从而形成化合物6；
在另一优选例中，所述溶剂为乙酸酐和冰醋酸。
在另一优选例中，所述溶剂为四氢呋喃和水、或二氯甲烷和水。
在另一优选例中，所述氧化剂选自下组：DDQ、CrO3。
本发明提供了一种中间体7的制备方法，包括步骤：在溶剂中，在催化剂存 在下，化合物6经氢气氢化，从而形成化合物7；
在另一优选例中，所述催化剂选自下组：钯/碳、雷尼镍。
在另一优选例中，所述溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、氨的醇溶 液及其组合。
在另一优选例中，所述氨的醇溶液为氨甲醇溶液。
本发明提供了一种中间体8的制备方法，包括步骤：在溶剂中，化合物7与 多聚甲醛进行曼尼希缩合反应，从而形成化合物8；
在另一优选例中，所述溶剂为含有盐酸的乙醇溶液。
本发明提供了一种中间体9的制备方法，包括步骤：在溶剂中，化合物9与 甲基化试剂经甲基化反应，从而形成化合物9；
在另一优选例中所述甲基化试剂选自下组：甲酸和甲醛水溶液、碘甲烷、 硫酸二甲酯。
在另一优选例中，所述甲基化反应可在碱存在下进行。
在另一优选例中，所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠或其组合。
在另一优选例中，所述甲醛为多聚甲醛。
在另一优选例中，所述溶剂为DMF或水。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，发现了新的制备氢溴酸依他佐辛的方法， 该方法突破了现有的技术壁垒，减少了反应步骤，且反应条件温和、操作简便， 该方法既适于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。在此基础上完成 了本发明。
本发明提供了一系列用于制备氢溴酸依他佐辛的中间体化合物：
本发明提供了上述中间体的制备方法。
本发明提供一种制备氢溴酸依他佐辛的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物4的制备：
在溶剂中，在碱性条件下，在相转移催化剂3的催化下，化合物2与XCH2CN 进行不对称烷基化反应，从而形成化合物4；
其中，
X选自下组：氯、溴、碘；
R选自下组：苄基、被选自下组的一个或多个基团所取代的苄基：卤素(氟、 氯、溴、碘)、甲基、卤代甲基；
R1选自下组：乙烯基、乙炔基、乙烷基；
R2选自下组：氢、甲氧基。
所述溶剂选自下组：甲苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯及其组合。优选为氯 苯。
所述碱为25％-50％的氢氧化钠水溶液。优选为30％的氢氧化钠或氢氧化钾水 溶液。
卤代甲基可以是氟代甲基(例如，一氟代、二氟代或三氟代)、氯代甲基、 溴代甲基或碘代甲基。
(2)化合物5的制备：
在溶剂中，在还原剂存在下，将化合物4发生还原反应，从而形成羟基化合 物；和在脱水剂存在下，将上述步骤得到的羟基化合物发生脱水反应，从而形 成化合物5；
所述溶剂为甲醇。
所述脱水反应可在无水吡啶中进行。
所述还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾及其组合。
所述脱水剂选自下组：POCl3、吡啶及其组合。
(3)化合物6的制备：
在溶剂中，在氧化剂存在下，化合物5进行氧化反应，从而形成化合物6；
所述溶剂为乙酸酐和冰醋酸。
所述溶剂为四氢呋喃和水、或二氯甲烷和水。
所述氧化剂选自下组：DDQ、CrO3。
(4)化合物7的制备：
在溶剂中，在催化剂存在下，化合物6经氢气氢化，从而形成化合物7；
所述催化剂选自下组：钯/碳、雷尼镍。
所述溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、氨的醇溶液及其组合。
所述氨的醇溶液为氨甲醇溶液。
(5)化合物8的制备：
在溶剂中，化合物7与多聚甲醛进行曼尼希缩合反应，从而形成化合物8；
所述溶剂为含有盐酸的乙醇溶液。
(6)化合物9的制备：
在溶剂中，化合物9与甲基化试剂经甲基化反应，从而形成化合物9；
所述甲基化试剂选自下组：甲酸和甲醛水溶液、碘甲烷、硫酸二甲酯。所 述甲醛为多聚甲醛。
所述溶剂为DMF或水。
(7)氢溴酸依他佐辛的制备
以化合物9为原料按照专利EP384917的合成方法再经两步反应制得氢溴酸 依他佐辛；
本发明的主要优点在于：
本发明提供了一条新的制备氢溴酸依他佐辛的方法。
该方法简化了制备步骤，且条件温和，无需特殊设备，无需剧毒有害试剂， 因此，操作更简便、更安全，且成本更低。
该方法既适于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则 百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
制备氢溴酸依他佐辛
实施例1 R-1-甲基-1-氰甲基-7-甲氧基-2-萘满酮(4)的制备
在三口瓶中加入40g原料2、12g催化剂3(R＝苄基,R1＝乙烷基，R2＝甲氧基) 和1.5L甲苯，搅拌下冷到0℃，加入300ml 50％氢氧化钠水溶液。随后加入32g 氯乙腈(ClCH2CN)溶于500ml甲苯的溶液，加完后0℃搅拌至TLC检测反应结束， 静置分液，有机层用1000ml1M盐酸洗一次，1000ml水洗一次，减压浓缩，得到 粗品34g,手性纯度(HPLC)＝70:30，收率70％。粗品经300ml乙酸乙酯重结晶得到 14.0g白色固体4，收率29％，比旋度+102°(c＝1,氯仿)，手性HPLC≥99％。1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.75-6.73(d,J＝8.0Hz, 1H),3.82(s,3H),3.10-3.07(m,2H),3.03-2.99(d,1H),2.83-2.77(m,2H), 2.70-2.65(m,1H),1.51(s,3H)；MS(ES+)m/z:252.13[M+Na]+.
实施例2 R-1-甲基-1-氰甲基-7-甲氧基-2-萘满酮(4)的制备
在三口瓶中加入40g原料2、12g催化剂3(R＝对三氟甲基苄基,R1＝乙烯基， R2＝氢)和2.0L氟苯，搅拌下冷到0℃，加入300ml 30％氢氧化钠水溶液。随后加 入32g溴乙腈(BrCH2CN)溶于500ml氟苯的溶液，加完后0℃搅拌至TLC检测反应 结束，静置分液，有机层用1000ml1M盐酸洗一次，1000ml水洗一次，减压浓缩， 得到粗品40g,手性纯度(HPLC)＝80:20，收率80％。粗品经300ml乙酸乙酯重结晶 得到23.1g白色固体4，收率48％，比旋度+102°(c＝1,氯仿)，手性HPLC≥99％。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.75-6.73(d, J＝8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.10-3.07(m,2H),3.03-2.99(d,1H),2.83-2.77(m, 2H),2.70-2.65(m,1H),1.51(s,3H)；MS(ES+)m/z:252.13[M+Na]+.
实施例3 R-1-甲基-1-氰甲基-7-甲氧基-2-萘满酮(4)的制备
在三口瓶中加入40g原料2、12g催化剂3(R＝3,5-三氟甲基苄基,R1＝乙烯基， R2＝氢)和1.5L氯苯，搅拌下冷到0℃，加入300ml 50％氢氧化钠水溶液。随后加 入32g碘乙腈(ICH2CN)溶于500ml氯苯的溶液，加完后0℃搅拌至TLC检测反应 结束，静置分液，有机层用1000ml1M盐酸洗一次，1000ml水洗一次，减压浓缩， 得到粗品40g,手性纯度(HPLC)＝72:28，收率80％。粗品经300ml乙酸乙酯重结晶 得到25.0g白色固体4，收率52％，比旋度+102°(c＝1,氯仿)，手性HPLC≥99.92％。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.75-6.73(d, J＝8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.10-3.07(m,2H),3.03-2.99(d,1H),2.83-2.77(m, 2H),2.70-2.65(m,1H),1.51(s,3H)；MS(ES+)m/z:252.13[M+Na]+.
实施例4 R-1-甲基-1-氰甲基-7-甲氧基-2-萘满酮(4)的制备
在三口瓶中加入40g原料2、12g催化剂3(R＝4,6-二氯苄基,R1＝乙炔基，R2＝ 甲氧基)和1.0L溴苯，搅拌下冷到0℃，加入300ml 25％氢氧化钠水溶液。随后加 入32g氯乙腈溶于500ml溴苯的溶液，加完后0℃搅拌至TLC检测反应结束，静置 分液，有机层用1000ml1M盐酸洗一次，1000ml水洗一次，减压浓缩，得到粗品 32.8g,手性纯度(HPLC)＝75:25，收率68％。粗品经300ml乙酸乙酯重结晶得到 16.8g白色固体4，收率35％，比旋度+102°(c＝1,氯仿)，手性HPLC≥99％。1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.75-6.73(d,J＝8.0Hz, 1H),3.82(s,3H),3.10-3.07(m,2H),3.03-2.99(d,1H),2.83-2.77(m,2H), 2.70-2.65(m,1H),1.51(s,3H)；MS(ES+)m/z:252.13[M+Na]+.
实施例5 R-1-甲基-1-氰甲基-7-甲氧基-2-萘满酮(4)的制备
在三口瓶中加入40g原料2、12g催化剂3(R＝4-三氯甲基苄基,R1＝乙烯基，R2＝氢)和1.5L碘苯，搅拌下冷到0℃，加入300ml 50％氢氧化钠水溶液。随后加 入32g氯乙腈溶于500ml碘苯的溶液，加完后0℃搅拌至TLC检测反应结束，静置 分液，有机层用1000ml1M盐酸洗一次，1000ml水洗一次，减压浓缩，得到粗品 39g,手性纯度(HPLC)＝82:18，收率80％。粗品经300ml乙酸乙酯重结晶得到23.1g 白色固体4，收率50％，比旋度+102°(c＝1,氯仿)，手性HPLC≥99％。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.75-6.73(d,J＝8.0Hz,1H), 3.82(s,3H),3.10-3.07(m,2H),3.03-2.99(d,1H),2.83-2.77(m,2H),2.70-2.65(m, 1H),1.51(s,3H)；MS(ES+)m/z:252.13[M+Na]+.
实施例6 R-1-甲基-1-氰甲基-7-甲氧基-2-萘满酮(4)的制备
在三口瓶中加入40g原料2、12g催化剂3(R＝4-三氟甲基苄基,R1＝乙烯基， R2＝氢)和1.5L氯苯，搅拌下冷到0℃，加入300ml 50％氢氧化钾水溶液。随后加 入32g氯乙腈溶于500ml氯苯的溶液，加完后0℃搅拌至TLC检测反应结束，静置 分液，有机层用1000ml1M盐酸洗一次，1000ml水洗一次，减压浓缩，得到粗品 39g,手性纯度(HPLC)＝82:18，收率80％。粗品经300ml乙酸乙酯重结晶得到23.1g 白色固体4，收率50％，比旋度+102°(c＝1,氯仿)，手性HPLC≥99％。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.75-6.73(d,J＝8.0Hz,1H), 3.82(s,3H),3.10-3.07(m,2H),3.03-2.99(d,1H),2.83-2.77(m,2H),2.70-2.65(m, 1H),1.51(s,3H)；MS(ES+)m/z:252.13[M+Na]+.
实施例7 S-2-(7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢萘基-1-)乙腈(5)的制备
在100ml三口瓶中加入20g原料4、200ml甲醇，搅拌溶解，再加入1.98g硼氢 化钠，加毕，0℃搅拌10min，用乙酸调pH为中性，减压蒸干，剩余物中加入200ml 二氯甲烷和200ml10％碳酸钠水溶液，分液，水层用100ml二氯甲烷提取2次，合 并，干燥，减压浓缩，得羟基物。将羟基物溶于150ml无水吡啶，再加入20g三 氯氧磷，回流反应，反应结束后，减压蒸干，剩余物倒入200ml冰水中，用6mol/l 盐酸调pH为1，用200ml二氯甲烷提取三次，干燥，过加有硫酸镁和硅胶的漏斗， 减压浓缩，得到固体产品5，15.8g，收率85％。比旋度+103°(c＝1,氯仿)手性 HPLC≥99％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10-7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.81-6.78(dd,J＝8.0Hz,1H),6.08-6.04(m,1H),5.73-5.70(d,1H)3.81(s, 3H),3.47-3.40(m,2H),2.60(d,2H),1.53(s,3H)；MS(ES+)m/z:214.05[M+H]+.
实施例8 S-2-(7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢萘基-1-)乙腈(5)的制备
在100ml三口瓶中加入20g原料4、200ml甲醇，搅拌溶解，再加入1.98g硼氢 化钾，加毕，0℃搅拌10min，用乙酸调pH为中性，减压蒸干，剩余物中加入200ml 二氯甲烷和200ml10％碳酸钠水溶液，分液，水层用100ml二氯甲烷提取2次，合 并，干燥，减压浓缩，得羟基物。将羟基物溶于200g三氯氧磷，100℃反应，反 应结束后，减压蒸干，剩余物倒入200ml冰水中，用6mol/l盐酸调pH为1，用200ml 二氯甲烷提取三次，干燥，过加有硫酸镁和硅胶的漏斗，减压浓缩，得到固体 产品5，15.8g，收率85％。比旋度+103°(c＝1,氯仿)。手性HPLC≥99％.1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:7.10-7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.81-6.78(dd,J＝ 8.0Hz,1H),6.08-6.04(m,1H),5.73-5.70(d,1H)3.81(s,3H),3.47-3.40(m,2H), 2.60(d,2H),1.53(s,3H)；MS(ES+)m/z:214.05[M+H]+.
实施例9 S-4-甲基-4-氰甲基-6-甲氧基-1,4-二氢-1-萘满酮(6)的制备.
在500ml三口瓶中，加入12.0g三氧化铬，16ml乙酸酐和32ml冰乙酸，剧烈 搅拌成悬浊液，冷到0℃，后加入790ml二氯甲烷稀释，在此温度下，将7.9g原 料5溶于150ml二氯甲烷后滴入反应液，0℃搅拌2.5h，TLC检测反应结束，加入 160ml二氯甲烷稀释，慢慢加入220ml 20％碳酸钠水溶液，搅拌5min，分液，水 层用250ml二氯甲烷提取2次，合并有机层，分别用220ml的10％碳酸钠水溶液、 水和饱和食盐水洗一次，干燥，减压旋干，得到粗品6.44g，经柱层析纯化得到 产物6，3.59g，产率约42.7％。比旋度+111°(c＝1,CHCl3).手性HPLC≥99％。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12-8.09(d,J＝12.0Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.83-6.80(d,J＝12.0Hz,1H),6.42-6.40(d,J＝8.0Hz,1H),2.76-2.63(m,2H),1.56 (s,3H)；MS(ES+)m/z:228.05[M+H]+.
实施例10 S-4-甲基-4-氰甲基-6-甲氧基-1,4-二氢-1-萘满酮(6)的制备.
在500ml反应瓶中加入20g原料5、200mlTHF和200ml水，搅拌溶解，随后加 入42.6g(2eq,0.188mol)DDQ，室温搅拌3h，点板检测，反应结束，旋干，加入 200ml二氯甲烷，搅拌，经硅藻土漏斗过滤，200ml水溶液洗三次，旋干得到淡 黄色粗品，用120ml无水乙醇重结晶，得到白色固体6，14.9g，产率70％。比旋 度+111°(c＝1氯仿)。手性HPLC＝100％.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12-8.09 (d,J＝12.0Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.83-6.80(d,J＝12.0Hz,1H),6.42-6.40(d, J＝8.0Hz,1H),2.76-2.63(m,2H),1.56(s,3H)；MS(ES+)m/z:228.05[M+H]+.
实施例11 S-4-甲基-4-氰甲基-6-甲氧基-1,4-二氢-1-萘满酮(6)的制备.
在2L反应瓶中，加入26.2g原料5、524ml二氯甲烷和105ml水，再加入 56g(2eq)DDQ，室温搅拌2h，点板检测反应结束，加入400ml二氯甲烷稀释，经 硅藻土漏斗过滤，滤液用水溶液洗两次，旋干得到淡黄色粗品，随后用180ml 无水乙醇重结晶，得到白色固体6，19.5g，产率70％。比旋度+111°(c＝1氯仿)。 手性HPLC＝100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12-8.09(d,J＝12.0Hz,1H), 6.93-6.87(m,2H),6.83-6.80(d,J＝12.0Hz,1H),6.42-6.40(d,J＝8.0Hz,1H), 2.76-2.63(m,2H),1.56(s,3H)；MS(ES+)m/z:228.05[M+H]+.
实施例12 R-4-(2-氨乙基)-4-甲基-6-甲氧基-1-萘满酮(7)的制备.
在氢化反应釜中加入6g原料6、60ml四氢呋喃，1.2g Raney-Ni，用氢气置 换空气3次，再通入氢气至压力1MPa，搅拌16h，点板检测，基本反应结束，抽 滤，浓缩，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml水洗两次，50ml饱和氯化钠水溶 液洗一次，干燥，减压蒸干，得到油状液体，经柱层析纯化得到透明油状液体7， 4.5g，收率73％，比旋度-27.7°(c＝1，乙醇)手性HPLC＝100％.1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.05-8.02(d,J＝12.0Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),3.87(s,3H), 2.74-2.62(m,4H),2.08-2.07(m,1H),1.96-1.90(m,3H),1.48(s,2H),1.38(s,3H)； MS(ES+)m/z:234.24[M+H]+.
实施例13 R-4-(2-氨乙基)-4-甲基-6-甲氧基-1-萘满酮(7)的制备.
在氢化反应釜中加入6g原料6、60ml 7mol/l氨甲醇溶液和30ml甲醇，1.2g Raney-Ni，用氢气置换空气3次，再通入氢气至压力1MPa，搅拌16h，点板检测， 基本反应结束，抽滤，浓缩，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml水洗两次，50ml 饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，减压蒸干，得到油状液体，经柱层析纯化得 到透明油状液体7，4.5g，收率73％，比旋度-27.7°(c＝1，乙醇)。手性 HPLC＝100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05-8.02(d,J＝12.0Hz,1H), 6.83-6.81(m,2H),3.87(s,3H),2.74-2.62(m,4H),2.08-2.07(m,1H),1.96-1.90(m, 3H),1.48(s,2H),1.38(s,3H)；MS(ES+)m/z:234.24[M+H]+.
实施例14 R-4-(2-氨乙基)-4-甲基-6-甲氧基-1-萘满酮(7)的制备.
在氢化反应釜中加入6g原料6、60ml 7mol/l氨甲醇溶液和60ml乙醇，1.2g Raney-Ni，用氢气置换空气3次，再通入氢气至压力1MPa,搅拌16h，点板检测， 基本反应结束，抽滤，浓缩，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml水洗两次，50ml 饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，减压蒸干，得到油状液体，经柱层析纯化得 到透明油状液体7，4.5g，收率73％，比旋度-27.7°(c＝1，乙醇)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.05-8.02(d,J＝12.0Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),3.87(s,3H), 2.74-2.62(m,4H),2.08-2.07(m,1H),1.96-1.90(m,3H),1.48(s,2H),1.38(s,3H)； MS(ES+)m/z:234.24[M+H]+.
实施例15 R-4-(2-氨乙基)-4-甲基-6-甲氧基-1-萘满酮(7)的制备.
在氢化反应釜中加入6g原料6、60ml 7mol/l氨甲醇溶液和60ml四氢呋喃， 0.6g10％钯/碳，用氢气置换空气3次，再通入氢气至压力0.7MPa,搅拌16h， 点板检测，基本反应结束，抽滤，浓缩，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml 水洗两次，50ml饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，减压蒸干，得到油状液体， 经柱层析纯化得到透明油状液体7，4.5g，收率73％，比旋度-27.7°(c＝1，乙醇)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05-8.02(d,J＝12.0Hz,1H),6.83-6.81(m,2H), 3.87(s,3H),2.74-2.62(m,4H),2.08-2.07(m,1H),1.96-1.90(m,3H),1.48(s,2H), 1.38(s,3H)；MS(ES+)m/z:234.24[M+H]+.
实施例16 (+)-1-甲基-10-甲氧基-2,3,4,5–四氢-1,6-甲桥-1H-4-苯并杂 
-7(6H)-酮(8)的制备。
在反应瓶中加入4.5g原料7、90ml无水乙醇，搅拌溶解，再加入15ml 28％ 氯化氢乙醇溶液，加入2.9g多聚甲醛，回流搅拌6h。TLC检测原料基本消失，减 压蒸干，加入45ml水，用饱和氢氧化钠水溶液调pH为11，用45ml乙酸乙酯提取5 次，合并，有机层再用45ml水洗一次，干燥，减压浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷: 甲醇＝10:1)得到油状液体8，2.13g，收率45％，手性HPLC＝100％。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.07-8.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.86(m,2H),3.87(s,3H),3.30-3.26 (m,2H),2.89-2.84(m,2H),2.23-2.09(m,4H),1.90-1.79(m,2H),1.46(s,3H)；MS (ES+)m/z:246.20[M+H]+。
实施例17 (+)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5–四氢-1,6-甲桥-1H-4- 苯并杂
-7(6H)-酮(9)的制备。
在反应瓶中加入4.0g原料8、2.5g碳酸钾和40ml DMF，再加入2.6g碘甲烷， 室温搅拌反应25min。加入80ml水，用40ml二氯甲烷提取三次，干燥，减压旋干， 柱层析纯化得到油状液体9，2.96g，产率70％。比旋度+5.2°(c＝1,乙醇)， 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05-8.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.84(m,2H), 3.87(s,3H),3.15(t,1H),2.85-2.80(m,2H),2.41-2.33(m,4H),2.19-2.16(m,1H), 2.07-2.03(m,2H),1.68-1.66(m,1H)1.44(s,3H)；MS(ES+)m/z:260.20[M+H]+。
实施例18 (+)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5–四氢-1,6-甲桥-1H-4- 苯并杂
-7(6H)-酮(9)的制备。
在反应瓶中加入4.0g原料8，2.5g碳酸钾和40ml DMF，再加入2.24g硫酸二 甲酯，室温搅拌40min。加入80ml水，用40ml二氯甲烷提取三次，干燥，减压旋 干，柱层析纯化得到油状液体9，1.90g，产率45％。比旋度+5.2°(c＝1,乙醇)。 手性HPLC≥99％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05-8.03(d,J＝8.0Hz,1H), 6.87-6.84(m,2H),3.87(s,3H),3.15(t,1H),2.85-2.80(m,2H),2.41-2.33(m,4H), 2.19-2.16(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.68-1.66(m,1H)1.44(s,3H)；MS(ES+)m/z: 260.20[M+H]+
实施例19 (+)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5–四氢-1,6-甲桥-1H-4- 苯并杂
-7(6H)-酮(9)的制备。
在反应瓶中加入4.0g原料8，28ml水，7.5g(21eq)甲酸和4.9g(10eq)多聚甲 醛，回流反应2h。用30％氢氧化钠水溶液调pH为11，用30ml乙酸乙酯提取三次， 干燥，减压旋干，得到油状液体9，4.23g，产率100％。比旋度+5.2°(c＝1,乙 醇)。手性HPLC≥99％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05-8.03(d,J＝8.0Hz,1H), 6.87-6.84(m,2H),3.87(s,3H),3.15(t,1H),2.85-2.80(m,2H),2.41-2.33(m,4H), 2.19-2.16(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.68-1.66(m,1H)1.44(s,3H)；MS(ES+)m/z: 260.20[M+H]+.
实施例20 (+)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5,6,7–六氢-1,6-甲桥 -1H-4-苯并杂
(10)的制备。
在50ml三口瓶中加入1.5g原料9，用20ml甲醇溶解，0℃下分批次加入0.24gNaBH4，室温搅拌2h，反应结束，用2M盐酸调pH为中性，旋干，加入15ml 水，用25％氢氧化钠水溶液调pH＝12，用15ml乙酸乙酯提取三次，合并，用30ml 饱和食盐水洗一次，干燥，减压浓缩得到1.5g白色固体。该白色固体溶于10ml 乙酸，加入0.48g甲磺酸，加入0.5g10％Pd/C，通入氢气，常温常压搅拌过夜， TLC检测反应结束，抽滤，旋干，加入15ml水，用50％氢氧化钠水溶液调pH为 10-12，用15mlDCM提取三次，干燥，减压浓缩,得到1.17g产品10，产率83％，比 旋度-16.0°(c＝1乙醇)。手性HPLC≥99％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 6.95-6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.74(d,1H),6.66-6.63(m,1H),3.74(s,3H), 2,98(t,1H),2.78-2.74(m,1H),2.56-2.55(m,1H),2.35(m,1H),2.31(m,1H), 2.21-2.17(m,4H),1.80-1.60(m,5H),1.20(s,3H)；MS(ES+)m/z:246.17[M+H]+.
实施例21 (1S,6S)-2,3,4,5,6,7–六氢-1,4-二甲基-1,6-甲桥-1H-4-苯并 杂
-10-醇氢溴酸盐(1，氢溴酸依他佐辛)的制备。
在反应瓶中加入1.0g原料10，8ml 48％氢溴酸，搅拌溶解，回流2h，反应结 束，旋干，用甲苯带水两次，剩余物用6ml无水乙醇重结晶得到1.0g结晶1，收 率80％，比旋度-15.5°(c＝4.87，水)。手性HPLC＝100％。1H-NMR(400MHz,CH3OD) δ:9.16(s,1H),6.94-6.91(d,J＝12.0Hz,1H),6.71(d,1H),6.63-6.60(m,1H),3.69-3.61 (t,1H),3.32-3.27(m,2H),2,76(m,4H),2.57-2.55(m,1H),2.41-2.37(m,2H), 1.90-1.80(m,3H),1.24(s,3H)；MS(ES+)m/z:232.18[M+H]+.
本发明上述方法制备的中间体和最终产物氢溴酸依他佐辛均具有很好的纯 度且收率。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (3)
1.一种化合物4的制备方法，其特征在于，包括步骤：在溶剂中，在碱性条件下，在相转移催化剂3的催化下，化合物2与XCH2CN进行不对称烷基化反应，从而形成化合物4；
其中，
X选自下组：氯、溴、碘；
R选自下组：苄基、被选自下组的一个或多个基团所取代的苄基：卤素、甲基、卤代甲基；
R1选自下组：乙烯基、乙炔基、乙烷基；
R2选自下组：氢、甲氧基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自下组：甲苯、氟苯、氯苯、溴苯及其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为25％-50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
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