JPS5921865B2 - ４−メチルベンズアゾニン系化合物の製造方法 - Google Patents
４−メチルベンズアゾニン系化合物の製造方法Info
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- JPS5921865B2 JPS5921865B2 JP729274A JP729274A JPS5921865B2 JP S5921865 B2 JPS5921865 B2 JP S5921865B2 JP 729274 A JP729274 A JP 729274A JP 729274 A JP729274 A JP 729274A JP S5921865 B2 JPS5921865 B2 JP S5921865B2
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Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４−メチルー２・ ３・４・５・６・７−ヘキ
サヒドロー１ ・６−メタノーＩＨ−４−ベンズアゾニ
ン誘導体及び薬学的に活性なそれ等の塩の製造方法に関
するものである。
サヒドロー１ ・６−メタノーＩＨ−４−ベンズアゾニ
ン誘導体及び薬学的に活性なそれ等の塩の製造方法に関
するものである。
本発明で得られる化合物は、一般式（１）Ｒ１ｏ９８
７（１）
３４Ｎ−ＣＨ３
（式中ＲはＨ又は０ＣＨ３を、Ｒ１ぼＨ又は炭素数１〜
３個の低級アルキルを、Ｒ２はＨ又はＣＨ３を表わす）
を有する４−メチルー１Ｏ−（Ｒ）−１−（Ｒ７）一１
２−（Ｒ２）−２・ ３ ・ ４ ・ ５ ・ ６ ・
７−へキサヒドロー１・ ６−メタノーＩＨ−４−ベ
ンズアゾニンである。
３個の低級アルキルを、Ｒ２はＨ又はＣＨ３を表わす）
を有する４−メチルー１Ｏ−（Ｒ）−１−（Ｒ７）一１
２−（Ｒ２）−２・ ３ ・ ４ ・ ５ ・ ６ ・
７−へキサヒドロー１・ ６−メタノーＩＨ−４−ベ
ンズアゾニンである。
本発明による典型的な化合物としては、たとえば次のよ
うな化合物を例示することができる。
うな化合物を例示することができる。
１．４−メチルー２・ ３・ ４・ ５・ ６・ ７−
ヘキサヒドロー１・ ６−メタノーＩＨ−４−ペンズア
ゾニン２．１・４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３
・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ一１
Ｈ−４−ベンズアゾニン３．１０−メトキシ−１・４・
１２−トリメチル−２・３・４・５・６・７ーヘキサヒ
ドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニン４，
４・１２−ジメチル−１−エチル−１０−メトキシ−２
・３・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ
一１Ｈ−４−ベンズアゾニン５．４・１２−ジメチル−
１−エチル−２・３・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一
１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニン等。
ヘキサヒドロー１・ ６−メタノーＩＨ−４−ペンズア
ゾニン２．１・４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３
・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ一１
Ｈ−４−ベンズアゾニン３．１０−メトキシ−１・４・
１２−トリメチル−２・３・４・５・６・７ーヘキサヒ
ドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニン４，
４・１２−ジメチル−１−エチル−１０−メトキシ−２
・３・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ
一１Ｈ−４−ベンズアゾニン５．４・１２−ジメチル−
１−エチル−２・３・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一
１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニン等。
従来、次式で示されるような１・２・３・４・５・６−
ヘキサヒトロー３−（３−メチル−２−ブテニル）−６
・１１−ジメチル−８−ヒドロキシ−２・６−メタノ一
３−ベンズアゾシン（一般名、ペンタゾシンリザ・ジヤ
ーナル・オフ・メデイシナル・ケミストリ一第７巻、１
２３頁）が鎮痛剤、治療剤等として用いられている。
ヘキサヒトロー３−（３−メチル−２−ブテニル）−６
・１１−ジメチル−８−ヒドロキシ−２・６−メタノ一
３−ベンズアゾシン（一般名、ペンタゾシンリザ・ジヤ
ーナル・オフ・メデイシナル・ケミストリ一第７巻、１
２３頁）が鎮痛剤、治療剤等として用いられている。
しかして本発明者等は７員環をもつ４−ベンズアゾニン
誘導体の製造法を確立し、かつそれらがペンタゾシンと
同様の薬理作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
誘導体の製造法を確立し、かつそれらがペンタゾシンと
同様の薬理作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
本発明は一般式（２）
（式中Ｒ．Ｒｌ、及びＲ２は前記と同じ意味を有する）
で示される４−メチル−２・３・４・５−テトラつヒト
ロー１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニンー７（
６Ｈ）−オン誘導体を触媒により活性化された水素で還
元することによる一般式（１）の化合物の製造方法に関
する。
で示される４−メチル−２・３・４・５−テトラつヒト
ロー１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニンー７（
６Ｈ）−オン誘導体を触媒により活性化された水素で還
元することによる一般式（１）の化合物の製造方法に関
する。
＼ ＼
一般に／Ｃ＝０基を／ＣＨ２に還元するにあたり、＼／
Ｃ＝０を、例えば錯金属水素化物で還元し、〕℃Ｈ−０
Ｈとなし、ついでヨウ化水素酸及び赤＼リンで再び還元
し、ァＣＨ２に変える二段法が知られている。
Ｃ＝０を、例えば錯金属水素化物で還元し、〕℃Ｈ−０
Ｈとなし、ついでヨウ化水素酸及び赤＼リンで再び還元
し、ァＣＨ２に変える二段法が知られている。
（ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブリチ
ン第２１巻、５号１０６０頁、塩谷、米谷）、しかし反
応工程が長く、操作は煩雑である。本発明は一工程で完
了し、しかも短時間に目的化合物を得る新規な方法に関
するものである。
ン第２１巻、５号１０６０頁、塩谷、米谷）、しかし反
応工程が長く、操作は煩雑である。本発明は一工程で完
了し、しかも短時間に目的化合物を得る新規な方法に関
するものである。
以下、本発明の反応条件を詳記すれば次の如し、本発明
に於て、水素の活性化に使用する触媒としては、公知の
各種接触還元触媒が挙げられ、就中パラジウムがもつと
も好ましい。該触媒は微細に分散した形態で単独で用い
るか、又は担体例えば活性炭、硫酸バリウム等に担持し
て使用する。触媒の使用量は特に限定されるものではな
く、したがつて広範囲に変化させることが出来る。反応
溶媒としては、酢酸、エタノール、メタノール等の極性
溶媒が好ましく、その使用量は被還元物質の３０〜１０
０倍が適当である。接触水素添加反応は、常圧又は加圧
下、振盪又は攪拌しながら水素ガスを導入することによ
り遂行される。反応温度は約５０℃から溶媒の沸点まで
の温度が好ましい。反応時間は、反応温度及び反応溶媒
と水素ガスとの接触の度合、即ち振盪又は撹拌の度合に
より変化するが、約５〜１０時間で充分である。本反応
に於て、少量の塩酸又は過塩素酸の如き化合物の添加は
反応を早め、かつ収量を増すことが判明した。このよう
な化合物の添加量は、被還元物質の１〜５倍モルが好ま
しい。圧力は本反応の速度、及び収量に特に変化を与え
ないが、好ましくは約１０気圧迄とする。
に於て、水素の活性化に使用する触媒としては、公知の
各種接触還元触媒が挙げられ、就中パラジウムがもつと
も好ましい。該触媒は微細に分散した形態で単独で用い
るか、又は担体例えば活性炭、硫酸バリウム等に担持し
て使用する。触媒の使用量は特に限定されるものではな
く、したがつて広範囲に変化させることが出来る。反応
溶媒としては、酢酸、エタノール、メタノール等の極性
溶媒が好ましく、その使用量は被還元物質の３０〜１０
０倍が適当である。接触水素添加反応は、常圧又は加圧
下、振盪又は攪拌しながら水素ガスを導入することによ
り遂行される。反応温度は約５０℃から溶媒の沸点まで
の温度が好ましい。反応時間は、反応温度及び反応溶媒
と水素ガスとの接触の度合、即ち振盪又は撹拌の度合に
より変化するが、約５〜１０時間で充分である。本反応
に於て、少量の塩酸又は過塩素酸の如き化合物の添加は
反応を早め、かつ収量を増すことが判明した。このよう
な化合物の添加量は、被還元物質の１〜５倍モルが好ま
しい。圧力は本反応の速度、及び収量に特に変化を与え
ないが、好ましくは約１０気圧迄とする。
本発明の出発原料の合成法は、ケミカル・アンド・フア
ーマシユーテイカル・ブリチン第２１巻、５号、１０６
０頁に一部報告されているが、他のものにつき例示すれ
ば次の如し。参考例 １・４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３・４・５−
テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ４−ベンズアゾニ
ンー７（６Ｈ）−オン（化合物ｂ）の合成法６−メトキ
シ−４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノエチル）−３
・４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（
化合物ａ）１２ｔを、メタノール４３０ｍ１に溶解し、
３７％ホルマリン１５ｍ１を加え、４０℃で４８時間反
応させた、約５Ｖの化合物（ｂ）を得た。
ーマシユーテイカル・ブリチン第２１巻、５号、１０６
０頁に一部報告されているが、他のものにつき例示すれ
ば次の如し。参考例 １・４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３・４・５−
テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ４−ベンズアゾニ
ンー７（６Ｈ）−オン（化合物ｂ）の合成法６−メトキ
シ−４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノエチル）−３
・４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（
化合物ａ）１２ｔを、メタノール４３０ｍ１に溶解し、
３７％ホルマリン１５ｍ１を加え、４０℃で４８時間反
応させた、約５Ｖの化合物（ｂ）を得た。
このものｋ沸点は１６０〜１６５℃／０．８５ｍ７！Ｌ
Ｈｇｌ融点、６９〜７１℃、ピクラートの融点、２０７
〜２０９℃（分解）であつた。この反応により、７員環
を有する４−ベンズアゾニン化合物を生ずることは、元
素分析により、ならびにＩＲスペクトルおよび？ｍスペ
クトルにより確認することができた。本発明で得られた
一般式（１）で示される化合物は、中枢神経に対し、治
療学的活性を有し、更に鎮痛、鎮咳および鎮静剤として
も有用である。
Ｈｇｌ融点、６９〜７１℃、ピクラートの融点、２０７
〜２０９℃（分解）であつた。この反応により、７員環
を有する４−ベンズアゾニン化合物を生ずることは、元
素分析により、ならびにＩＲスペクトルおよび？ｍスペ
クトルにより確認することができた。本発明で得られた
一般式（１）で示される化合物は、中枢神経に対し、治
療学的活性を有し、更に鎮痛、鎮咳および鎮静剤として
も有用である。
本発明で得られた化合物の一部につき、マウスを用いて
、公知のペンタゾシンの鎮痛効果及びＬＤ５Ｏと比較（
効力比）すると次表の通りであつた。
、公知のペンタゾシンの鎮痛効果及びＬＤ５Ｏと比較（
効力比）すると次表の通りであつた。
以下本発明を実施例により示す。
実施例 １
４−メチル−２・３・４・５−テトラヒトロー１・６−
メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニンー７（６Ｈ）−オン
３０ｆにエタノール３００ｍ１及び塩酸３ｍ１を加え溶
解した、ついでパラジウム炭素（５％）５０ｔを加え約
６０℃に加熱し、常圧下、振盪しつＫ６時間水素ガスを
導入し還元した。
メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニンー７（６Ｈ）−オン
３０ｆにエタノール３００ｍ１及び塩酸３ｍ１を加え溶
解した、ついでパラジウム炭素（５％）５０ｔを加え約
６０℃に加熱し、常圧下、振盪しつＫ６時間水素ガスを
導入し還元した。
反応液は冷却口過し、口液のエタノールを留去した。残
留物を５０ｍ１の水に溶解し、アムモニア水を加えアル
カリ性となし、遊離した塩基をエーテル抽出した。エー
テル抽出液は無水炭酸カリで乾燥後、エーテルを留去し
、残留物を真空蒸留した。かくて無色油状で、沸点９３
〜９７℃／０．７ｍｍＨｇの４−メチル−２・３・４・
５・６・７ヘキサヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−
ベンズアゾニン約２０Ｖを得た。このものの塩酸塩をイ
ソプロパノールで再結晶し融点を測定すると２５２．５
〜２５４℃であつた。同様に臭化水素酸塩の融点は２４
９〜２５４℃であつた。実施例 ２ １・４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３・４・５−
テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾ
ニンー７（６Ｈ）−オン・塩酸塩２８０ｍ１に氷酢酸２
８ｍ１及び７５％過塩素酸５滴を加えた、ついでパラジ
ウム炭素（５％）４００ηを加え、８０〜９００に溶液
を加熱、実施例１と同様に５時間水素ガスを導入した。
留物を５０ｍ１の水に溶解し、アムモニア水を加えアル
カリ性となし、遊離した塩基をエーテル抽出した。エー
テル抽出液は無水炭酸カリで乾燥後、エーテルを留去し
、残留物を真空蒸留した。かくて無色油状で、沸点９３
〜９７℃／０．７ｍｍＨｇの４−メチル−２・３・４・
５・６・７ヘキサヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−
ベンズアゾニン約２０Ｖを得た。このものの塩酸塩をイ
ソプロパノールで再結晶し融点を測定すると２５２．５
〜２５４℃であつた。同様に臭化水素酸塩の融点は２４
９〜２５４℃であつた。実施例 ２ １・４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３・４・５−
テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾ
ニンー７（６Ｈ）−オン・塩酸塩２８０ｍ１に氷酢酸２
８ｍ１及び７５％過塩素酸５滴を加えた、ついでパラジ
ウム炭素（５％）４００ηを加え、８０〜９００に溶液
を加熱、実施例１と同様に５時間水素ガスを導入した。
反応液を冷却、口過し、口液の酢酸を減圧留去した、残
留物を少量の水に溶解し、アムモニア水を加えアルカリ
性となし、エーテル抽出した。エーテル抽出液は無水炭
酸カリで乾燥後、エーテルを留去し、残留物を真空蒸留
した。かくて油浴温度１６０〜１７０℃２ｍ７！ＬＨｇ
の減圧下蒸留し、無色の油状物約２００即を得た。１・
４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３・４・５・６・
７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズ
アゾニンであつた。
留物を少量の水に溶解し、アムモニア水を加えアルカリ
性となし、エーテル抽出した。エーテル抽出液は無水炭
酸カリで乾燥後、エーテルを留去し、残留物を真空蒸留
した。かくて油浴温度１６０〜１７０℃２ｍ７！ＬＨｇ
の減圧下蒸留し、無色の油状物約２００即を得た。１・
４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３・４・５・６・
７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズ
アゾニンであつた。
（図面参照）、このものＸ塩酸塩の融点を測定すると２
００℃で褐色に変化しはじめ、それ以上では分解した。
実施例 ３ １０−メト．キシ一１・４・１２−トリメチル２・３・
４・５−テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベ
ンズアゾニンー７（６Ｈ）−オン３００ｍ１に氷酢酸２
５７Ｔ１１及び７５％過塩素酸５滴を加えた、ついでパ
ラジウム炭素（５％）４００〜を加えた、以下実施例２
と同様に処理した。
００℃で褐色に変化しはじめ、それ以上では分解した。
実施例 ３ １０−メト．キシ一１・４・１２−トリメチル２・３・
４・５−テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベ
ンズアゾニンー７（６Ｈ）−オン３００ｍ１に氷酢酸２
５７Ｔ１１及び７５％過塩素酸５滴を加えた、ついでパ
ラジウム炭素（５％）４００〜を加えた、以下実施例２
と同様に処理した。
沸点１７０〜１８０℃（浴温）／２ｍｍＨｇで微黄色油
状の１０−メトキシ−１・４・１２−トリメチル−２・
３・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ一
１Ｈ−４−ベンズアゾニン約２３０叩を得た。このもの
の塩酸塩の融点は２２５〜２３５℃（分解）であつた。
実施例 ４ ４・１２−ジメチル−１−エチル−１０−メトキシ−２
・３・４・５−テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−
４−ベンズアゾニンー７（６Ｈ）−オン３００ｒｆ１９
に氷酢酸３０ｍ１及び７５％過塩素酸５滴を加えた。
状の１０−メトキシ−１・４・１２−トリメチル−２・
３・４・５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メタノ一
１Ｈ−４−ベンズアゾニン約２３０叩を得た。このもの
の塩酸塩の融点は２２５〜２３５℃（分解）であつた。
実施例 ４ ４・１２−ジメチル−１−エチル−１０−メトキシ−２
・３・４・５−テトラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−
４−ベンズアゾニンー７（６Ｈ）−オン３００ｒｆ１９
に氷酢酸３０ｍ１及び７５％過塩素酸５滴を加えた。
ついでパプジウム黒１０〜を加えた。以下実施例２と同
様に処理した。沸点１８００〜１９０℃（浴温）／０．
５１ｔｍＨｇで微黄色油状の４・１２−ジメチル−１−
エチル−１０−メトキシ−２・３・４・５・６・７ーヘ
キサヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニ
ン約２００ηを得た。このものの塩酸塩の融点は２３０
〜２４０℃（分解）であつた。実施例 ５ ４・１２−ジメチル−１−エチル−２・３・４・５−テ
トラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−４一ベンズアゾニ
ンー７（６Ｈ）−オン３４０７！１１ｙに氷酢酸３５ｍ
１及び７５％過塩素酸５滴を加えた、ついでパラジウム
炭素（５％）４００Ｗ１ｆ７を加えた。
様に処理した。沸点１８００〜１９０℃（浴温）／０．
５１ｔｍＨｇで微黄色油状の４・１２−ジメチル−１−
エチル−１０−メトキシ−２・３・４・５・６・７ーヘ
キサヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニ
ン約２００ηを得た。このものの塩酸塩の融点は２３０
〜２４０℃（分解）であつた。実施例 ５ ４・１２−ジメチル−１−エチル−２・３・４・５−テ
トラヒトロー１・６−メタノ一１Ｈ−４一ベンズアゾニ
ンー７（６Ｈ）−オン３４０７！１１ｙに氷酢酸３５ｍ
１及び７５％過塩素酸５滴を加えた、ついでパラジウム
炭素（５％）４００Ｗ１ｆ７を加えた。
以下実施例２と同様に処理した。沸点１３０〜１４『Ｃ
（浴温）／０．５１ｔｍＨｇで無色油状の４・１２−ジ
メチル−１−エチル−２・３・４・５・６・７ーヘキサ
ヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニン約
２６０Ｗ９を得た。このものの塩酸塩の融点は２６０〜
２６５℃であつた。
（浴温）／０．５１ｔｍＨｇで無色油状の４・１２−ジ
メチル−１−エチル−２・３・４・５・６・７ーヘキサ
ヒドロ一１・６−メタノ一１Ｈ−４−ベンズアゾニン約
２６０Ｗ９を得た。このものの塩酸塩の融点は２６０〜
２６５℃であつた。
図は１・４−ジメチル−１０−メトキシ−２・３・４・
５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メ タノ １Ｈ−４−ベンズアゾニンのＩＲスペクトル（液膜法）
を示す。
５・６・７ーヘキサヒドロ一１・６−メ タノ １Ｈ−４−ベンズアゾニンのＩＲスペクトル（液膜法）
を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＨ又はＯＣＨ＿３を、Ｒ＿１はＨ又は炭素数
１〜２個の低級アルキルを、Ｒ＿２はＨ又はＣＨ＿３を
表わす）で示される４−メチル−４−ベンズアゾニン誘
導体を活性化された水素で還元することを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ意味を有する
）で示される４−メチル−４−ベンズアゾニン誘導体の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP729274A JPS5921865B2 (ja) | 1974-01-14 | 1974-01-14 | ４−メチルベンズアゾニン系化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP729274A JPS5921865B2 (ja) | 1974-01-14 | 1974-01-14 | ４−メチルベンズアゾニン系化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS50100073A JPS50100073A (ja) | 1975-08-08 |
| JPS5921865B2 true JPS5921865B2 (ja) | 1984-05-22 |
Family
ID=11661947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP729274A Expired JPS5921865B2 (ja) | 1974-01-14 | 1974-01-14 | ４−メチルベンズアゾニン系化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5921865B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5750964A (en) * | 1980-09-10 | 1982-03-25 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Preparation of 10-hydroxy-4-benzazonine derivative |
| CN110563605B (zh) * | 2018-06-05 | 2021-10-08 | 上海医药工业研究院 | 制备氢溴酸依他佐辛的中间体及其制备方法 |
-
1974
- 1974-01-14 JP JP729274A patent/JPS5921865B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50100073A (ja) | 1975-08-08 |
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