KR800000538B1 - 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 - Google Patents

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켁크 요하네스
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에른스트제에거 프리츠 조메르
독크톨 카르르 토오마에 지엠베하
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Abstract

내용 없음.

Description

아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법
본 발명은 일반구조식(Ⅰ)인 신규 아미노-페닐 에탄올아민의 제조방법 및 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 무기산 혹은 유기산과 반응해서 생기는 생리학적으로 조화되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소원자를 표시하고, R2는 불소원자, 사슬 혹은 가지 달린 1-5개의 탄소원자를 가진 알킬기, 히드록시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 트리플로로메틸알코옥시, 니트로, 시아노, 칼복시카르브알코옥시나 카르바모일기를 표시하며, R3나 R4는 같거나 상이하며 수소원자, 사슬 혹은 가지 달린 1-6개의 탄소원자를 가진 알킬원자, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 선택적으로 치환된 아랄킬을 표시한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 가치있는 제약학적 성질을 가지며, 특히 β2-수용체(감각기관)에 대한 의사성(擬似性)활성 그리고/혹은 β1-수용체에 대한 보호활성을 가지고 있으며, 그 외에 진통, 자궁경련성, 각근(脚筋)에 대한 진경(鎭痙)활성을 가지고 있으며, 그곳에 그들의 치환에 의해서 하나 혹은 다른 활성이 더 우세해진다. d(+)-화합물은 특히 β1-수용체(감각기관)에 대해 선택적인 활성을 가지고 있으며 ℓ(-)-화합물은 β2-수용체에 대해 선택적인 활성을 가지고 있다.
위 신규 화합물은 다음 과정에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈할로겐화시킨다.
Figure kpo00002
위 식에서, R2-R4는 상기한 바와 같고, Hal은 염소, 브롬, 요드원자를 표시한다.
탈 할로겐화 반응은 바람직하게 용매 속에서 이루어지며 유리하도록 벤젠이나 톨루엔 속에서 트리페닐포스핀이나 메탄올, 에탄올, 초산에틸이나 테트라히드로푸란에서의 수소로써 수소화 촉매의 존재하에서 반응시킨다. 사용한 방법에 의하여 반응은 실온 혹은 더 높여진 온도에서, 예를 들면 100-150℃사이의 온도에서, 대기압이나 적당히 높여진 압력에서 이루어지나 만약 레니-니켈이나 팔라듐/목탄이 촉매로서 사용된다면 탈할로겐화는 실온과 대기압에서 이루어진다. 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R3그리고/혹은 R4가 알케닐 혹은 알키닐기를 표시한다면 그들은 수소 촉매화 탈할로겐화 반응동안에 대응하는 알킬기로 수소화될 것이며, 그리고/혹은 만약 R4가 벤질기를 표시하면 벤질기는 동시에 수소 촉매화에 의해 떨어져 나갈 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R2가 니트로기를 표시한다면 탈할로겐화 반응은 바람직하게 트리페닐포스핀으로 수행된다.
얻어진 일반식(Ⅱ)의 화합물들은, 원한다면, 부수적으로 라세메이트 분리나 일반식(Ⅱ)의 부분대차체 혼합물의 분리에 의해서 그들의 광학활성 대차체를 분리하며 만약 R6가 아실기를 표시하고 R4가 선택적으로 치환된 벤질기를 표시한다면 기 R7,R6와 R4는 부수적으로 제거된다.
Figure kpo00003
위 식에서, R1,R2,R3와 R4는 상기한 바와 같다.
R6는 수소원자나 아실기를 표시하고, R7은 치랄 아실기를 표시한다.
치랄아실기 R7으로서, 예컨대 N-벤질-옥시카보닐-L-알라닐-기 같이 질소원자에 보호된 광학활성 α-아미노-아실기나 예컨대(-)-메틸옥시카보닐-기 같은 광학활성 디페닐-옥시카보닐-기가 특별히 고찰될 수 있다.
위 일반식(Ⅲ)의 부분대차체 혼합물의 순수한 부분대차체 화합물로의 분리는 적당히 분별결정 그리고/혹은 불활성 담체에서 칼럼 크로마토그라피에 의한다.
기R6와 R7의 부수적인 제거는 적당히 물이나, 메탄같은 적당한 알콜의 존재하에서 각각의 가용매 분해에 해당하는 가수분해에 의해 효과적으로 이루어지며 선택적으로 산이나 염기의 존재하에서 온도 0-100℃에서 이루어진다.
기 R7의 제거는 역시 에테르 테트라히드로푸란이나 디옥산 같은 적당한 용매속에서 수소화알루미늄 리튬 같은 착금속 수소화물에 의해 효과적으로 이루어지며 적당히 온도 20-20℃에서 만약 일반식(Ⅲ)화합물에서 R2가 시아노기를 표시한다면, 이 기는 동시에 환원될 것이며, 치환기 R6와 R7의 성질에 따라서 이들의 제거는 여러 단계 혹은 한 단계로서 효과적으로 이루어진다.
만약 R4가 선택적으로 치환된 벤질기를 표시한다면 이 기의 제거는 R2가 니트로기를 표시하지 않는 화합물 속에서 석탄위나 황산바륨위의 팔라듐같은 적합한 촉매의 존재하에서 메탄올, 에탄올 같은 알콜이나 식초산 같은 적합한 용매속에서 가수소분해에 의해, 선택적으로 염산같은 광산의 부가에 의해 선택적으로 높여진 수소압력 하에서 바람직하게 20-50℃의 온도에서 이루어진다. 만약 R2가 일반식(Ⅲ)에서 시아노기를 표시한다면 이 기들은 동시에 환원된다. 이 R4의 제거는 기 R6와 R7이 제거되기 전이나 후에 효과적으로 이루어진다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 d,ℓ-형태의 라세메이트 제거는 D(-)-주석산, L(+)-주석산, 디벤조일-D-주석산, 디벤조일-L-주석산, (+)-장뇌-10-슬폰산, L(-)-능금산, L(+)-만델산, d-α-브로모캄퍼-π-슬폰산 혹은 1-키닌산과 같은 광학활성산을 사용하여 그들의 부분 대차체염의 혼합물을 분별 결정함에 의해 바람직하게 수행된다.
그러나, 라세메이트 제거는 예컨대 아세틸셀루로즈 같은 광학활성 전달체를 사용하여 칼럼-크로마토그래피에 의해 효과적으로 이루어진다.
R2가 시아노기를 표시하는 일반식(Ⅰ) 화합물이 얻어졌다면, 이 화합물은 대응하는 카르바모일 화합물 그리고/혹은 카르바모일이나 카보알코옥시화합물로 전환될 수 있고 이 화합물은 가수분해에 의해서 대응하는 일반식(Ⅰ)의 카르브 알코옥시 화합물로 전환될 수 있고 그리고/혹은 R3나 R4가 수소원자를 표시하는 일반식(Ⅰ)화합물이 얻어진다면 이 화합물은 일반식(Ⅳ)의 알데히드와의 반응에 의해 대응하는 옥사졸리딘으로 전환될 수 있을 것이다.
Figure kpo00004
위 식에서, R5는 수소원자는 사슬 혹은 가지 달린 알킬기를 표시한다.
일반식(Ⅳ)의 알데히드와의 반응은 적당히 예컨대 무수황산 구리(Ⅱ)의 존재하에서와 같이 탈수조건에서 에탄올, 벤젠, 톨루엔 혹은 디옥산과 같은 용매 속에서, 예컨대 온도 20-100℃의 온도에서 사용한 용매의 끓는 온도에서 반응이 수행되나 반응은 역시 용매 없이도 수행될 수 있다.
반응은 벤젠이나 톨루엔 같은 용매의 존재하에서 물분리 깔대기를 도입하는 장치를 사용하면 특히 바람직스러운 일이다.
얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 원한다면 대응하는 무기 혹은 유기산의 1,2,3배의 동량의 물을 사용하여 생리학적으로 조화되는 산부가염으로 전환될 수 있다. 산으로서는 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 젖산, 귤산, 주석산, 말레인산이나 푸마린산이 적당하다고 밝혀졌다.
시작물질로서 사용된 화합물들은 참고문헌으로부터 알려진 방법에 의해 얻어진다.
시작물질로서 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 예컨대 대응하는 2-할로겐-아세토페논을 대응하는 아민과 반응시킨 다음, 얻어진 케톤을 예컨대 수소화 붕소나트륨으로 환원함에 의해 얻어진다.
시작화합물은 모든 경우에 있어서 정제될 필요가 없고 그들은 역시 조잡한 생성물로서 사용될 수 있다.
위에서 이미 언급한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 가치있는 약리적인 성질을 가지고 있으며, 특히 β2-수용기(감각기관)에 대한 의사(擬似) 활성을 가지며 그리고/혹은 β1-수용기에 대한 마비활성을 가지며 그들의 치환에 의해 하나 혹은 다른 활성이 더 우세해진다. d(+)-화합물은 특히 β1-수용기에 대해 선택적인 활성을 나타내고 ℓ(-)-화합물은 β2-수용기에 대해 우선된 활성을 가지고 있다.
다음 물질들은 β-수용기에 대한 그들의 활성에 관해 시험되었다. A=1-(4-아미노-3-플로로-페닐)-2-3급-부틸아미노-에타놀-하이드로클로라이드
B=1-(4-아미노-3-트리플로로메틸-페닐)-2-3급-펜틸아미노-에타놀-하이드로클로라이드
C=1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-시클로부틸아미노-에타놀-하이드로클로라이드
D=1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-3급-펜틸아미노-에타놀
β1-마비활성은 황산 N-이소프로필-노라드레날린 1.0γ/kg의 표준 투여량에 의해 유발된 마취된 고양이의 빈맥(頻脈)에 대한 길항작용으로서 테스트된다. 황산 N-이소프로필-노라드레날린에 의해 유발된 당해의 화합물이 여러가지의 투여량에 의해 얻어진 심박도수(心搏度數)의 증가에 있어서 평균감소 %로부터 ED50이 도표 외삽법에 의해 결정된다(표 Ⅱ와 Ⅲ을 참조).
β2-의사(擬似)활성은 본 발명 화합물의 정맥의 투여에 참고하여,
Figure kpo00005
방법에 의해 마취된 기니돼지에서 체중 kg당 20γ의 아세틸콜린을 정맥주사에 의해 유발된 기관지 경련에 대한 길항작용으로 테스트된다. 본 발명 화합물의 여러가지 투여에 의해 생긴 기관지 경련의 평균감소 %로부터 ED50이 도표 외삽법에 의해 결정된다(표 1참조).
β2-마비활성은 마취시킨 기니돼지를 사용하여 아세틸콜린의 체중 kg당 20γ의 표준투약에 의해 야기된 기관지 경련의 유발되는
Figure kpo00006
의 시험방법에 의해 황산 N-이소프로필-노라드레드날린을 체중 1kg당 5γ의 투약에 의해 관찰되는 기관지 활성에 대한 길항작용으로 테스트된다(표 Ⅲ참조).
물질의 급성독성은 쥐 10마리군에 대해서 조사 결정한다. 동물의 50%가 죽은 후 14일 안에 정맥에 투여된 투약량 LD50은 Lifchfield와 Wilcoxon의 방법에 의해 계산된다(표 Ⅱ와 Ⅲ참조).
[표 1]
Figure kpo00007
n1=동물의 수/투약
n2=ED50을 계산하기 위해 참작된 투여회수
[표 Ⅱ]
Figure kpo00008
n1=동물의 수/투약
n2=투여회수
[표 Ⅲ]
Figure kpo00009
n1=동물의 수
n2=동물의 수당 시험한 투여회수
일반식(Ⅰ)의 신규화합물은 선택적으로 다른 활성물질과 조합하여 통상의 제약학적인 조성을 가진 화합물을 합성할 수 있다. 단 한 개의 투여량은 1-100γ이나 바람직하게 5-50γ이다.
[실시예 1]
[1-(4-아미노-3-트리플로로메틸-페닐)-2-시클로프로필아미노-에타놀-디하이드로클로라이드]
4.1g의 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플로로메틸-페닐)-2-시클로프로필-아미노-에타놀을 수소화용기에서 200ml의 메타놀에 녹이고 2g의 산화팔라듐/황산바륨-촉매(5%)을 첨가한다. 혼합물을 1몰의 수소가 흡수될 때까지 수소화시키고 촉매는 여과되어 없어지고, 여과물을 진공에서 증발시켜 말린다. 찌꺼기를 물에 녹이고 2N암모니아로 알카리성으로 하고 수용액 층은 초산에틸로 추출한다. 유기추출물은 물로 씻고 말리고 다시 증발시킨다. 고체 찌꺼기를 이소프로파놀에 녹이고 이소프로판 속에서 4N염산 2당량을 용액에 첨가한다.
상기 화합물의 결정 디하이드로클로라이드를 흡인여과하고 이소프로파놀과 에텔로 씻는다.
융점 : 141.4-142℃ (분해)
[실시예 2]
[1-(4-아미노-3-트리플로로메틸-페닐)-2-3급펜틸아미노-에탄올-하이드로브로마이드]
5g의 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플로로메틸-페닐)-2-3급펜틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드를 초산에틸과 2N암모니아 사이에 분산시킨다. 유기층은 말리고 진공에서 증발시킨다. 남은 염기를 100ml의 메탄올로 녹이고 수소화 용기에서 2.5g의 산화팔라듐/황산바륨 촉매(5%)를 첨가하고 1몰의 수소가 흡수될 때까지 혼합물을 수소화한다. 촉매가 여과에 의해 제거된 후 여과물은 진공에서 증발시키고 찌꺼기를 이소프로파놀로 재결정한다. 얻어진 상기 화합물의 하이드로라이드는 174-175℃(분해)에서 녹는다.
[실시예 3]
[1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-에탄올]
4.5g의 1-(4-아미노-3-브로모-5-메틸-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-에탄올을 100ml의 메탄올과 11.6ml의 2N염산에 녹이고 240mg의 목탄위에 팔라듐(5%)의 존재하에서 수소화시킨다. 수소 315ml의 흡수 후에 수소화는 중단되고 촉매는 흡인 여과되고 용매는 진공에서 증류되어 제거되며, 찌꺼기는 물에 녹이고 염기는 암모니아로 방출된다. 계속해서 염기를 클로로포름으로 추출하고 크로마토그래피적으로 실리카겔 칼럼위에서 정제한다. 융점 96-98℃를 가진 염기로부터 디하이드로클로라이드가 얻어진다.
(융점 : 〉145℃ 분해)
[실시예 4]
[1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올]
융점 : 136-137.5℃
실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올과 촉매활성 수소로부터 제조한다.
[실시예 5]
[1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-디메틸아미노-에탄올]
융점 : 64-66.5℃
실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-디메틸아미노-에탄올-하이드로플로라이드와 촉매 활성 수소로부터 제조된다.
[실시예 6]
[1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(N-메틸-에틸아미노)-에탄올]
실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-(N-메틸-에틸아미노)-에탄올과 촉매활성수소로부터 제조된다.
기름이며, 얇은층 크로마토그래피적으로 순수하다.
(Rf값 : 0.2, SiO2, 클로로포름 : 메탄올 : 진한 암모니아=80 : 10 : 1)
원소분석 : C12H17F3N2O (262.3)
이론치 : C 54.95 H 6.53 N 10.68
실측치 : C 54.70 H 6.55 N 10.68
[실시예 7]
[1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-디에틸아미노-에탄올]
실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-디에틸아미노-에탄올-하이드로플로라이드와 촉매 활성수소로부터 제조한다. 기름이며, 얇은층 크로마토그래피적으로 순수하다(Rf값 : 약 0.3, SiO2, 클로로포름 : 메탄올 : 진한 암모니아=90 : 10 : 1). NMR스펙트럼에 의한 구조의 증명(CDCl3) : 1.1ppm의 3중[6프로톤, N(CH2-CH3)2] 2.55ppm의 다중[6프로톤, N(CH2-)3] 4.5ppm 다중[1프로톤, CH] 6.7ppm 2중과 7.3ppm의 2중(2방향성프로톤).
[실시예 8]
[1-(4-아미노-3-메틸-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-에탄올]
하이드로클로라이드의 융점 : 〉145℃ (분해)
실시예 3과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-메틸-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-에탄올과 촉매활성 수소로부터 제조한다.
[실시예 9]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올]
융점 : 159-161℃
실시예 3과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-이소프로필아미노-에탄올과 촉매 활성수소로부터 제조한다.
[실시예 10]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]
융점 : 181-185℃
실시예 3과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올과 촉매 활성수소로부터 제조한다.
[실시예 11]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-디메틸아미노-에탄올]
디하이드로클로라이드의 융점 : 130-133℃ (분해)
실시예 3과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-디메틸아미노-에탄올과 촉매 활성수소로부터 제조한다.
[실시예 12]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-디에틸아미노-에탄올]
실시예 3과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-디에틸아미노-에탄올과 촉매 활성수소로부터 제조한다.
기름이며 원소분석 C13H19N3O (233.3)
이론치 : C 67.00 H 8.20 N 18.00
실측치 : C 67.00 H 8.40 N 17.81
[실시예 13]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-시클로프로필아미노-에탄올]
4g의 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-시클로프로필아미노-에탄올을 메탄올에 녹이고 실온에서 1g의 팔라듐-목탄(10%)의 첨가후에 수소압력 3-5기압에서 수소화한다. 수소가 흡수된 후 촉매는 흡인 여과하고 여과물은 진공에서 증발 건조되고 찌꺼기는 묽은 수산화나트륨 용액과 클로로포름사이에 분산된다. 클로로포름층의 증발후에 1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-시클로프로필아미노-에탄올은 기름으로 얻어지며 그것은 크로마토그래피적으로 실리카겔 위에서 정제된다(용출제 : 클로로포름 : 메탄올=9 : 1). 에테르성 염산의 첨가에 의해 얻어진 디하이드로클로라이드는 이소프로판올로 재결정한다.
융점 : 148-151℃ (분해)
[실시예 14]
[1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄올]
하이드로클로라이드의 융점 : 122-127℃ (분해 : 〉110℃ 탈색) 실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-(시클로프로필메틸-아미노)-에탄올과 촉매활성수소로부터 제조한다.
[실시예 15]
[1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-시클로펜틸아미노-에탄올]
하이드로클로라이드의 융점 : 144-145℃
실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-시클로펜틸아미노-에탄올과 촉매활성 수소로부터 제조한다.
[실시예 16]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-시클로부틸아미노-에탄올]
하이드로브로마이드의 융점 : 〉193℃ (분해)
실시예 13과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-시클로부틸아미노-에탄올과 촉매활성 수소로부터 제조한다.
[실시예 17]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-시클로펜틸아미노-에탄올]
융점 : 158-160℃
실시예 13과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-시클로펜틸아미노-에탄올과 촉매활성수소로부터 제조한다.
[실시예 18]
[1-(4-아미노-3-시아노-페닐)-2-3급펜틸아미노-에탄올]
융점 : 143℃
실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-시아노-페닐)-2-3급펜틸아미노-에탄올과 촉매활성수소로부터 제조한다.
[실시예 19]
[1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]
하이드로클로라이드의 융점 : 196-197℃ (분해)
실시예 1과 같이 1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸-아미노-에탄올로부터 제조한다. 다음 화합물은 이 과정에 의해 제조되었다.
[1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]
하이드로클로라이드의 융점 : 172-174℃ (분해)

Claims (1)

  1. 본문에 상술한 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈할로겐화시키는 것을 특징으로하는, 일반식(Ⅰ)의 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법.
    Figure kpo00010
    위 식에서, R1은 수소원자를 표시하고, R2는 불소원자, 1-5개의 탄소원자를 가진 사슬 혹은 가지 달린 알킬기, 히드록시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 트리플루오로메틸, 알코옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르브알코옥시나 카르바모일기를 표시하고, R3과 R4는 같을 수도 있고 서로 다를 수도 있으며, 수소원자 1-6개의 탄소원자를 가진 사슬 혹은 가지 달린 알킬기, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐이나 선택적으로 치환된 아랄킬기를 표시한다.
    Figure kpo00011
    위 식에서, R2-R4는 상기한 바와 같고, Hal은 염소, 브롬, 요드원자를 표시한다.
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