DE2354961A1 - Neue verfahren zur herstellung von amino-phenyl-aethanolaminen - Google Patents

Neue verfahren zur herstellung von amino-phenyl-aethanolaminen

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DE2354961A1 DE19732354961 DE2354961A DE2354961A1 DE 2354961 A1 DE2354961 A1 DE 2354961A1 DE 19732354961 DE19732354961 DE 19732354961 DE 2354961 A DE2354961 A DE 2354961A DE 2354961 A1 DE2354961 A1 DE 2354961A1
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Description

Case 5/616 V ■ ί · ■".."■
Dr.Fl./Kp. " - -. ; '; >
DR. KAHL IHQMAE C-MBH., BIBERACH AN DEP RISS
Neue Verfahren zurHerstellunp von Amino-phenyl-äthanol-' ■■' ■;"--"■- aminen ■
/Zus at ζ zum DBP ..,.,(Aktenzei chen P 22 6i . 914.3 )T
Im DBP. ... .-. (PatentanFieldunp: P 22 6l SlH .3) werden neue Aminophenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel I, ..
H2H
CH - GS9 - N-^ W
deren Oxazolidine der allgemeinen Formel .la,,.
0H —— 0H2
H2N
in denen "----■"
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-, J.odatom oder eine
Cyanp;ruppe, .
509823/0998
Rp ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruope mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalky1-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe,
R, und R1J,. die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ifrdroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen und
Rj. ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und Ia besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer'antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere ßp-mimetisehe und/oder ß^- blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sich auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
in der
R1 und R;, wie eingangs definiert sind und Z ein Chlor-, &*om- oder Jodatom oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
509823/0998
H-N -^ > ■;■ (III)
in der
R_ und R, wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel IH und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel .durchgeführt werden. "
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- keine Nitrogruppe darstellt: -." ." Reduktion einer Verbindung der allgemeinen ^ormel IV,
OH ''■:■".> ΕΙ ■.■■:■'.■■ / 5 (IV)
in der . -
R1, R, und Rv wie eingangs definiert sind und
Rp' mit Ausnahme der Nitrogruppe die für R2 eingangs erwähnten
Bedeutungen besitzt. -.· ·""-"" ·
Die RedAktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, 'Methanol., Äthanol, Wasser/Methanol oder Essigester, vorzugsweise mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Eisessig oder Eisen/Salzsäure, mit VJasserstoff in legenwart eines Katalysators vrie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiümaluminiumhydrid oder mit Zinn(II)-chlorid/Salzsäure, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, durchgeführt. ·
S09823/0998
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Cyangruppe und R2 keine Nitro-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe darstellen:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
11I1V^V-A -CO-N ^ (V)
in der
R, und R^ wie eingangs definiert sind,
R1 1 mit Ausnahme der Cyangruppe die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R2" mit Ausnahme der Nitro-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- und Carbamoylgruppe die für Rp eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
A eine- Carbonyl- oder eine Hydroxymethylengruppe darstellt.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Xther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Tetrahydrofuran/Benzol, vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Natriumborhydrid in Gegenwart von einer Lewis-Säure oder mit Natriumborhydrid in Pyridin, z.B. bei Temperaturen zwischen 0° und 1200C, zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1J ein Wasserstoffatom darstellt:
Hydrolyse eines Oxazolidone der allgemeinen Formel VI,
Il
ON-R
Ii
CH2 (V1)
509823/0998
in der ■ ; -
R1, R2 und R, wie eingangs definiert sind. .
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Methanol, 'ithanolZWasser oder Eisessig in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure» Bromwass.erstöffsäure oder Schwefelsäure oder in.Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und zweckmäßigerweise b-el Temperaturen zwischen 0° und 1100C und je nach Natur des«verwendeten/hydrolysierenden Agens vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt..
e) Zu ■".".·■ ■,-." ;'■"'"■-V-:--H% -"■ : :- --■.-.■-■' : -e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, ein Wasserstoffatom darstellt:
Reduktion eines Aldehyds der allgemeinen Formel VII,
° : " '■■'■■'-' '■'■■ .'■'■'-
-CHO ' — ' · --■-.
in der ; ■:. .. ;
R1 und R0 wie eingangs definiert sind, "oder dessen Hydrats, in Gegenwart eines Amins der allgemeinen formel lila,
R_ wie eingangs definiert ist. '! _ /
Die Reduktion wird .zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel ' wie Methanol, Äthanol, Äther oder Tetrahydrofuran,vorzugsweise mit einem komplexen Met.allhydrid x^ie: Natriumborhydrid oder. Lithiumaluminiumhydrid, mit naszierendem Wasserstoff oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Mickel,
Palladium/Kohle oder Platin, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20° und 100°C, vorzugsweise- jedoch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendetenLösungsmittels durchgeführt.
5098237099a
235496Ί
— D -
Die Umsetzung kann auch in der Tifeise durchgeführt werden, daß die Reduktion.gegebenenfalls mit einer in situ entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel Vila,
C - CH = N - R, (Vila)
in der
R1, R2 und R, wie eingangs definiert sind, erfolgt.
f) Zur Herstellung vcn Verbindungen der allgemeinen formel I, in der Rp eine Nitrogruppe darstellt:
Nitrierung einer Verbindung'der allgemeinen formel VIII,
OH E3
OH-OH2- U CL (VIII)
in der
R1, R_ und Rj wie eingangs definiert sind»
Die Umsetzung wird mit einem Nitrierungsinittel, vorzugsweise mit Salpetersäure oder einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20° und 10O0C durchgeführt.
g) Abspaltung eines oder mehrerer Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
B09823/0998
- CH„ -
(IX)
in der - . -
R , Rp und R, wie eingangs definiert sind, X einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe oder ein Wasser-
stoffatom, ■
Y. einen Schutzrest für eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom, ", -. ■ Yp einen Schutzrest für eine Aminogruppe oder die für R4. eingangs erwähntenΓ Hedeir&üngen "SaYst^elle^^^wo^ei^f^d^H einer der Reste X, Y- und/oder Yp einen der oben genannten Schutzreste darstellen muß.
Für Y. und/oder Yp koirimt insbesondere die Bedeutung eines Acylrestes, zum Beispiel die Bedeutung des Acetyl-, Benzoyl- oder .: p-Toluolsulfonylrestes, oder die des Benzylrestes und für X die Bedeutung eines Acylrestes, z.B. des Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrestes oder die des Trimethylsilyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl-(2)-restes in Betracht.
Bedeutet Y1 und/oder Yp beispielsweise einen beliebigen Acylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses. Restes hydrolytisch, z.B. mit äthanolischer Salzsäure oder Natronlauge bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen formel IX Rp eine Cyangruppe, so kann diese gleichzeitig zu einer Carbanioyl- oder Carboxylgruppe verseift werden, bedeutet Rp eine Carb.alkoxy- oder Carbamoy!gruppe," so können diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden. .-" .
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Bedeutet X, Y. und/oder Yp m einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Rp keine Nitrogruppe darstellt, beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle oder Palladiumoxidhydrat auf
Bariumsulfat, Platin oder Raney-Nickel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Salzsäure oder Äthanol, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen und bei
Normaldruck oder leichtem Überdruck. Bei der Umsetzung können die bei der Definition der Reste R, und/oder R1, erwähnten Alkinyl- oder Alkenylreste gleichzeitig in die entsprechenden Alkylreste übergeführt werden.
Bedeutet X. beispielsweise einen beliebigen Acylrest, die Trimethylsilyl- oder die Tetrahydropyranyl-(2)-gruppe, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste hydrolytisch, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels.
Erhält man gemäß den Verfahren a-g eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp eine Cyangruppe darstellt, so kann diese in die entsprechende Carbamoyl- oder Carboxy!verbindung der allgemeinen Formel I mittels Hydrolyse übergeführt werden und/oder erhält man eine ,Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, oder R1, ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese gewünschtenfalls mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel X,
R-- - CHO (X)
in der
Rc wie eingangs definiert ist, in ein entsprechendes Oxazolidin der allgemeinen Formel Ia übergeführt werden.
Die Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel X erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol,
Benzol, Toluol oder Dioxan unter wasserabspaltenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(II)-sulfat, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungs-
509823/0 9 98
mittels, z.B. bei Temperaturen .zwischen 20° und 1OQ°C, sie kann jedoch auch ohneLösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung: jedoch mit Hilfe eines Wasserabscheiders in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen "Formeln I und Ia können gewünschtenfalls mit anOrganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1, 2 oder 3 ""Äquivalenten "der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefels äure, Phosphorsäure, Milchsäure-* Zitronensärure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure/als geeignet erwiesen.:' . \ / ;
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX lassen sich nach üblichen Verfahren herstel-len» - . ... ■ ; "-■',■ '■ . ■""■ . . : ; '/"-_-
So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Phenyläthylenglykols mit p-Toluolsülfonsäurechlorid in Gegenviart von Pyridin oder durch Reduktion eines entsprechenden Amino-phenacylhalogenids mittels Natriumborhydrid..
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Ketons mit Natriumborhydrid.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entspreeffenden Säure mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Kondensations-, mittels wie ΙΤ,Ν1 -Dicyclohexyl-carbodiimid oder NjH'-Carbonyldiimidazol oder durch Aktivierung über ein Säurechlörid oder ein genischtes Anhydrid und anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin, beziehungsweise durch Reduktion eines entsprechenden Ket ο carb onsäureamids . ."-.";
509823/0998
Eine AusgangsVerbindung der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Halogenierung eines entsprechenden Oxazolidons, in dem R. ein Wasserstoffatom darstellt, oder durch Alkylierung eines entsprechenden Oxazolidons, in dem R, ein Wasserstoffatom darstellt.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweise durch Oxidation eines entsprechenden Acetonhenons mit Selendioxid oder durch Oxidation eines entsprechenden Phenacylbromids mit Dimethylsulfoxid.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man zweckmäßigerweise nach einem Verfahren der vorliegenden Anmeldung. . ■·
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen.formel IX erhält man durch Halogenierung einer entsprechenden Verbindung, durch katalytische Reduktion einer entsprechenden 'J-Nitro-phenyl-Verbindung oder durch Reduktion eines entsprechenden Acetophenon-Derivates.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
50 98 23/09 98 BAD OBIQlNAL
Beispiel 1
1- (il-Ainino-3-chlor-5-t;rif luormethy 1-pheny 1) -2-t ert. -buty laminoäthanol - ' - . - ~ " '
3»^ g .i-(1i-Äraino-3-chlor-5-trifluorraethyl-phenyl)-2-brom-äthanol werden in 25 ml tert.-Butylamin gelöst Und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, überschüssiges tert.-Butylamin wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die 'Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit dem System Chloroform:Methanol:konz. Ammoniak = 90:10:1 chromatographisch gereinigt. Die hierbei erhaltenen vereinigten Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden im Vakuum zur Trockene gebracht.; Der Rückstand wird in Äther gelöst, und mit isopröpänolischer.Salzsäure wird die Lös ung auf; pH-^t~ geb r ach t. -lab ei - kr i s frall is ier t 1- (■ 4 -Amino-3 - chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid aus, das abgesaugt und mit Äther gewaschen wird und bei 2O5-2O7°C (Zers.) schmilzt.
Beispiel 2 - '-.■""
1- (U-Ainino^-chlör^-trif luormethy 1-phenyl) -2-tert. -butylaminoäthanol -. - -.'■--'■ .; --...-" ; - [
Schmelzpunkt des HydrochlOrids: 205-2070C (ZersV). Hergesteilt nach Verfahren a) aus 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy 1-phenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-äthanöl und überschüssigem tert.-Butylamin analog Beispiel 1.
Analog den Beispielen 1 und 2 vrurden folgende Verbindungen hergestellt: . ■ ;
50 982 3/0998
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 196 - 1970C (Zers.)
l-(if-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 152 - 154°C (Zers.)·
1- (H- Amino- J>- chlor-5-fluor-pheny l)-2-cyclopropy lamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 175 - 1770C (Zers.).
l-(ii-Amino-3-chlor-5-i*luor-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 206 - 2080C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert .-pentylarnino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 187 - 188°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 171 - 173°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-i'luor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 207 - 2O8°C (Zers.).
l-(1t-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 164 - 166°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlordd
Schmelzpunkt: 199 - 2010C (Zers.).
509823/0998
. 235496]
■ ■■.■■ ^ ■ -■: vfÄ, ■;.--.. : :. : ■:.
i-(4-Amino--3-cyan-5-fluör--phenyl)--2-lsöpropy.laminö--ät"hänolhydrochlorid __ V, -
Schmelzpunkt: 182 -184°C (Zers.). :
1- (4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid : : -._ " ..- ;
Schmelzpunkt: 2 42- 243°a (Zers.). :
l-(4-Amino-3-cyän-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrobromid Schmelzpunkt: ab193°C (Zers.). . ' ·
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt: 143°C ■'".. ' ; .
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-2-propylamino-äthanol-hydro-^ Chlorid , :
Schmelzpunkt: 18? -"
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-äthanoldihydroChlorid ; : - ; .
Schmelzpunkt: 190 -1910C. ν ■ V ; : :
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 125 - 133°C. .; ;
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino) äthanol-hydroChlorid
Schmelzpunkt: 228 - 23O0G ^ers.). ■ ■ . =
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-2-tert.-pentylamino-äthanol hydrochlorid / / '
Schmelzpunkt: 218 - 22O0C (Zers.). ; : .
!-(il-Amino^-chlor^S-cyan-phenyiy-^-cyclopentylamino-äthanolhydrochlorid . . · -
Schmelzpunkt: 138 - 144°C. · ; : : '
5098237 09 98
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-/_l-(3,if-methylendioxy-phenyl)-2-propylaminq/-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: I89 - 1920C.
l-(ii-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl J1Z-ISOp ropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 186 - 1890C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 213 - 215°C.
l-(4-Amino~3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydroChlorid
Schmelzpunkt: 215 - 2160C (Zers.).
l-(il-Amino-3 j5-dicyan-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 251 --2530C (Zers .).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 172 - 174°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanolhydrobromid
Schmelzpunkt: 172I - 1750C (Zers.).
l-(ii-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: ^185- l87°C.
l-(i|-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino äthanol-hydroChlorid Schmelzpunkt: 177 - 178°-C.
509823/0998
2354967
äthanol-hydrochlorid · " '
Schmelzpunkt: I76 - 1780C (Zers.).
l-(4-Ainino-3-brom-5-trifluorraethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid ' .
Schmelzpunkt: 177 - 1790G (Zers.).
l-(4-AMno-3^chlor-5^nitro-phenyl)-2-tert.-butylaminö-äthanol Schmelzp-unkt: 148 - 149°C.
1- (4-Amino-3-t>rom-5-nitro-phenyl)-2-tert. -buty lämino-äthanol Schmelzpunkt: IS! - 1520C. >
Beispiel 3
i-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-
hydrochlorid
1,5 g 2-tert.-Butylamino-l-(3-brom-5-fluor-ii-nitro-phenyl)-äthanol-hydrochlorid werden in Mo ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 0,6 g Platindioxid wird unter Schütteln bei Raumtemperatur und Normaldruck" bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der rohe, feste Rückstand von 1-(4-Amino-3-brom-5-fluör-phenyl)-2-tertV-butylamino-äthanol--hydroichlorid wird zwischen 2n Natronlauge und lytethylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleib ende' ölige Rückstand wird über eine Chromatographie-Säule, gefüllt mit 80 g Kieselgel, chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol = 10:1 als Elutionsmittel verwendet wird. Die Substanz enthaltenden Eluate werden vereinigt und im Va-
23/Q99S
- Iß -
kuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol aufgenommen urö mit ätherischer Salzsäure bis pH 5 angesäuert. Auf Zusatz von wenig Äther tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer Mischung aus Isopropanol und Äther gewas chen.
Schmelzpunkt: 207 - 2080C (Zers.).
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.).
l-C^-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 152 - 151J0C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 175- 177°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydroChlorid
Schmelzpunkt: 206 - 2O8°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanolhydroChlorid
Schmelzpunkt: 187 - 188°C (Zers.).
l-(4-Amino-3~brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 171 - 173°C. (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 164 - 166°C (Zers.).
509823/0998
1-(4-Amino-3-flüor-5-jod-pheny1)-2-cyclopropylamino-athanol- :
hydrochloric ;
Schmelzpunkt: 199 - 2010C (Zers.). ■
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-Isopropylämino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 182 - l8it°C (Zers.). ·
■ 1- (4-AmIno-3-cyan-5-i'luor-phenyl )-2-tert. -butylamino-äthanolhydrochlorid : ' ·
Schmelzpunkt: 2^2 - 243°C (Zers.). ;
1-(^-Amino-^-cyan-pheny1)-2-cyclobutylamino-äthänöl-hydrobromid Schmelzpunkt: ab i93°G (Zers.). V
l-(it-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert .-penty lamino-äthahol Schmelzpunkt: l43°C. _. . ' :
1-(^-Amino-^-chlor-S-eyan-phenyl)-2-propyiaminb-äthanol-hydröchlorid ,- - V ; ' '
Schmelzpunkt: 18? - 1890C,
l-( 1i-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl) -2-sek. -butylamino-äthänoldihydrochlorid ■
Schmelzpunkt: 190 -1910C. ' /^
1-(M-Amino-3~chlor-5-cyan-pheny1)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 125 - 133°C, ί
.l-(l}-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino) äthanol-hydrochlorid .
Schmelzpunkt: 228 - 23O°C (Zers.)> :,,
i- (4-Amino-3-chlor-5-cyan-phehy 1 )-2-tert. -penty iamino-äthanol-; hydrachlorid — "
Schmelzpunkt: 218 - 22O0C (Z^rs.). ■
SO 9823/0998
235496]
l-(i}-Aminö-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 138 - 0
l-('4-Amino-3--chlor-5-cyan-phenyl)-2-/_l-(3s4-methylendioxy-phenyl)· 2-propylamino_/-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 189 - 192°C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 186 - 1890C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.. -butylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 213 - 2150C.
l-(4-Amino-3-brom-5i-cyan-^phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 215 - 2l6°C (Zerg.).
l-(4-Amino-3i5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 251 - 253°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 172 - 174°C (Zers.).
■l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanolhydrobromid
Schmelzpunkt: 1?4 - 175°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-ätha-
Schmelzpunkt: 104 - 106°C. ■
S09823/099
1- (4-Amino-3-ch..lor-5-trif luörmethy 1-phenyl) -2-tert. -butylaminoäthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 205 - 207°C (Zers.).
äthanol-hydrocTUorid · . - ■ ■" ' "
Schmelzpunkt: 177 - 178°σ.
1- (i}-Amino-3-chlor-5-trif luormethy 1-phenyl) -2-tert. -pentylaipino äthanol-hydrochlorid ·
Schmelzpunkt: 176- 178°C (Zers.).
l-(il-Amino-3-brom-5-trifluorrnethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid :
Schmelzpunkt: 177 ~ 1790C (Zers.).
Beispiel 4
1- (^-Amino-3--t>rom-5"fluor-pheny l)-2-tert .-buty lamino-äthanol
4,8 g 4-Amino-3-brom-5-fluor-phenylgiykolsäure-tert.-butylamid werden in 100 ml absolutem Äther mit..1,-2 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und unter Rühren 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend zersetzt man überschüssiges Lithiiunaluminiumhydrid mit Essigsäureäthylester, fügt Wasser und. 2η Natronlauge' hinzu und trennt die Phasen. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit dem System Chloroform :·Methanol :konz. ; Ammoniak = 90:10:1 gereinigt. Der Eindampfrückstand der die Substanz enthaltenden Fraktionen wird in Isopröpanoi gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis pH 5 angesäuerteAuf Zusatz von Äther tritt Kristallisation ein. Das ausgeschiedene Kydrochlorid der gex«rlinschten Verbindung wird aus Isopröpanoi umkristallisiert. Schmelzpunkt: 207 -2O8°C(Zers.). :
- 20 Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: I96 - 197°C (Zers.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 152 - 1540C (Zers,).
l-(1}-Amino-3-chlor-5-i>luor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 175 - 177°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 206 - 2O8°C (Zers.).
l·-(i}-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert .-pentylamino-äthanolhydrochlorid .
Sehmelzpunkt: I87 - 188QC (Zers.).
l-(^-Amino-3-brom-5-fiuor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 171 - 173°C '(Zers.).
l-(1}-Amino-3-brom-5'-i>luor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid ·
Schmelzpunkt: 164 - 166°C ^ers.).
l-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)^-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 199 - 2010C ^ers.).
l-(i4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 172 -1740C (Zers.).
509 82 3/09
Vv ■"■ .-'■ :--.; 23543-6Τ
1-(4-Amino-3-trifluormethy1-pheny1)-2-tert.-pentylamino-äthanol· hydrobromid \ :-■"- . - ; Schmelzpunkt: 174 - 175°C(Zers.). ^
1- (. 4-Amino-3-chlor-5-trifluorme:thy1-pheny 1) -2-isopropylamino- . äthanol . . -
Schmelzpunkt: 104 - 1060C
1- (4-Amino-3-chlor-5-t:i?if luormethyl-*phenyl)-2-tert. -butylamino-
äthanol-hydrochlorid ^ ■ .
Schmelzpunkt: 205 - 207°C (Zers.). ^
1- (4-Amino-3-chlor-5-trif luqrmethyl'-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid ".";_:■ ^
Schmelzpunkt: 177 - 178°C. ;
1- (4-Amino- 3-.chlor-5-trif luormethy l-pheny-1) -2-tert. -penty laminoäthanol-hydrochlorid · . -ν .
Schmelzpunkt: 176- 1780C (Zers.).
1- (ii-Amino-3-brom-5-t rif^luormethy 1-pheny 1) -2-Isopröpy^^lamino-äthanol-hydrochlorid ■ ;
Schmelzpunkt: 177 - 179°C (Zero.). ■
Beispiel 5 . · : ■ '
l-(M-Amino-3-brom-5-£luor^phenyl)-2-tert.-bütylamino-äthanol·
4,2 g J4-^ino-3-b;pom;-5-fluqp-pheflylgly9xylsSure;-t-ert^--butylam ■ werden in. 100 ml absolutem Kther mit 0,75 g pulverisiertem Lithiumaluminiumhydrid versetzt, mechanisch gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann -versetzt man das Reaktionsgemisch nacheinander vorsichtig mit 2,0 ml Wasser, 2,4 ml 2n Matronlauge und .6,0 ml Wasser. Man saugt ab* wascht den anorganischen Rückstand mit Chloroform und engt'die vereinigten Filtrate im Vakuum'ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Fließmittel = Chloroform:Methanol:konz. Ammoniak = 90:10:1) ge-
( S09823/Ö998
reinigt. Den durch Vakuumdestillation der Lösungsmittel erhaltenen Eindampfrückstand der gewünschten Fraktionen löst man in Isopropanolj versetzt ihn mit ätherischer Salzsäure bis pH und fügt weiteren Äther hinzu. Das auskristallisierte Hydrochlorid der oben genannten Verbindung wii»d abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 207 - 2O8°0 (Zers.).
Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydroChlorid Schmelzpunkt: 196 - 1970C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhydroChlorid ·
Schmelzpunkt: 152 - 1^i0C (Zers.). . . -
l-(4-Amino-3-chlor~5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 175 -. 177°C (Zers.).
l-(U-Amino-3~chlor-5-i'luor-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 206 - 2O8°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: I87 - l88°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylainino-äthanolhydroChlorid
Schmelzpunkt: 171 - 173°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 164 - 1660C (Zers.).
509823/09
^- - :: ■; ■■ ■', 2354981
" 23 ■"- -', - ■'■■"· ■
1- (4-AmXnO-3-f luor-5- j od-phenyl) -2-cy clopropy lamino-äthanol^ hydrochlorid :■■- "-.."-.
Schmelzpunkt: 199 - 2010C (Zers .). . >-.
I- (4-AminO-3-trif luormethy 1-phenyl);-:2^tert .-buty laraino-äthanolhydrochloric!' ' : :
Schmelzpunkt: 172 - 171Pc (Zers.).
1-(4-Amino-3-trifluormethyl-pheny1)-2-tert.-pentylamino-äthanol' hydrobromid
Schmelzpunkt: 174 -1750C (Zers.).
1- (it-Ämlnö-^-chlor-S-trif luormethy l-phenyl)-2-isopropylaminoiäthanol " " · Schmelzpunkt: 104 - lO^C*
l-(4-Amino-3-chlor-5-tri:fluormethy 1-phenyl) -2-tert ,-butylamiiioäthanol-hyäroChlorid -
Schmelzpunkt: 205 -· 2D7°C (Zers.).
1- < 4-AmIn ο- 3- chlor-5-trif luormethy 1-phenyl) -2 - cy clob uty lamino äthanol-hydro.ehlorid ;
Schmelzpunkt: 17T - l?8°Cv
1- (4-Amino-3-chlor-5-trif luormethy l~phenyl )-2--t äthanol-hydroChlorid
Schmelzpunkt: 176 - 17B°C (Zers.).
.l-(4-Amino-3-brom-5-triJ'luormethyl-phenyl)-2-isopr äthanol-hydrochlorid ·
Schmelzpunkt: 177 - 179°C CZersj.).
Beispiel K :
■l-(4~ftmino-3-chlor-5-trif luormethy 1-phenyl) -2-tert .-buty laminoäthanol
3,5 g 5-(^-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-3-tert.-butyloxazolidon-(2) werden in 13 ml Eisessig gelöst, bei Raumtemperatur mit 13 ml *i5$iger Bromwasserstoff säure in Eisessig versetzt und eine Stunde stehen gelassen. Dann gießt man auf Eis, macht mit konz. Ammoniak alkalisch und zieht mit Essigsäureäthylester aus. Man extrahiert die organische Phase mit 2n Salzsäure, stellt die saure Lösung mit konz. Ammoniak alkalisch und zieht erneut mit Essigester aus. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein Rohprodukt, welches nach chromatographischer Reinigung über eine Kieselgelsäule (Fließmittel = Chloroform: Methanol:konz. Ammoniak = 90:10:1) reines l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol ergibt. Durch Lösen in Äther und Versetzen mit isopropanolischer Salzsäure erhält man hieraus das -Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 205 - 2O7°C (Zers.).
Beispiel 7 · "
1- (1t-Amino-3-brom-5-f luor-phenyl) -2-tert. -buty lamino-äthanol
1»5 g 5-(i?-Aiiino-3-brom-5-fluor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) werden in 25 ml 3n Salzsäure während 3 Stunden auf 900C erhitzt. Nach Abkühlen wird die leicht trübe Lösung filtriert, mit Natronlauge auf pH 9 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die Chlor.oformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis pH 5 angesäuert. Auf Zusatz von wenig Äther tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer Mischung aus Isopropanol und Äther gewaschen. Schmelzpunkt: 207 - 2O8°C (Zers.).
509 823/0998
Beispiel 8 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-but;ylamino-äthanol
0,5 g 5-(^-Amino-3-chlor-5-cyän-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) (Schmelzpunkt 115 -119°C) werden mit 5 ml: konz. Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, versetzt mit Eis, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol mit Chloroform. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform:Methanol = 7:3) gereinigt. Schmelzpunkt: 131-135°C; Schmelzpunkt des HydroChlorids: 2O4-2O7°C.
Analog den Beispieien 6 bis 8 XTurden folgende Verbindungen hergestellt:
1- (4-Amino-3-f luor-pheny ί) - 2:-t ert. -b uty lamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 196--- 197°-C (Zers.).
1- (^-Amino-^-chlor-S-fluQr-pheny1)-2-isopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 152 - 1540C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlör-5-fluor-phenyl)-2-cyclöpropylamino-äthanolhydrochlorid ■". .
Schmelzpunkt: 175 - 1770C (Zers.).
l-(4-Amino-3-"Chlor-5-fluor-phenyl)-2~tert .-butylamino-äthanolhydrochlorid : : ; ;
Schmelzpunkt: 206 - 2O8°C (Zers.). ^ : ··
1- (if-Amino-I-chlor-5-f luor-phenyl )-2-tert. -penty lamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 18.7 - l88oC:(ZerSo). .
l-(1l-Amino-3-broni-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 171 - 173°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-i'luor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: l6H-l66°G (Zers.).
l-(il-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 199 - 2010C (Zers.).
l-(il-Amino-3-cyan-5-i'luor-phenyl)-2-is,opropylamino-äthanolhydroChlorid Schmelzpunkt: 182 - 1840C (Zers.).
l-(4-Aniino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 242 - 243°C (Zers.). -
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrobromid Schmelzpunkt: ab 1930C (Zers.).
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt: l43°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 18?- 189°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-äthanol-dihydroChlorid Schmelzpunkt: 190 - 1910C.
·■-■■■ . - 2354361
l-(ii-Amino-3-chlOr-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylainino)-äthanol-hydrochlorid .-'■
Schmelzpunkt: 228 - 23O°C (Zers.). -
1- (2i-Amino-3-chlor-5- cyan-pheny1) -2-tert.-pentylamino-äthanolhydroehlorid ·
Schmelzpunkt: 218 - 2200C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: I38 - °
1- (4-Amino-3-chlor-5-cy an-pheny 1) -2- /l-( 3,4-raethylendioxy -phenyl)· 2.-propylamino_/-äthanol-hydro ehlorid
Schmelzpunkt: 189 - 192°C.
1-(4-Amino-3-b rom-5-cy an-pheny1)-2-i s opropy1amino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 186 - 189°C. -
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-pheny1)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid ' -
Schmelzpunkt: 213 - 215°C (Zers.).
1- (ii-Amino-3-brom-5-cy an-pheny 1) -2-cy clobuty lamino-äthanol-hydrochlorid .
Schmelzpunkt: 215 - 216°C (Zers.).
1- (lJ-Amino-3 3 5-dicy an-pheny 1) -2-tert. -buty lamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 251 - 253°C (Zers.).
1-(4-Amino-3-trifluormethyl-pheny1)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 172 - 17^0C (Zers.K s .
509823/0998
235496
l-(ii-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol-· hydrobromid
Schmelzpunkt: 174 - 175°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol
Schmelzpunkt: 104 - 1060C.
1-(1J-Amino-S-chlor-S-trifluormethyl-phehyl )-2-cyclobuty laminoäthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 177 - 178°C.
l-(i}-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthanol-hydroChlorid
Schmelzpunkt: I76 - 178°C (Zers.).
l-(i}-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 177 - 1790C (Zers.)·
l-(i}-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylaraino-äthanol Schmelzpunkt: 148 - 1490C.
l-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 15I - 1520C.
Beispiel 9 l~(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
In eine Lösung von 6 g Selendioxid in 36 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden bei 6O0C unter Rühren 10 g 4 l-Amino-3'-cyan-5l-f%luor-aceto-' phenon portionsweise eingetragen. Anschließend wird H Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Zu der so dargestellten Lösung von 4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenylglyoxal werden nach Abkühlen und unter Außenkühlung mit Eis 30 mL tert.-Butylamin getropft. Nach be-
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- 29.- ■_■: ■"' _;. ■ ■-.
endeter Zugabe verdünnt man mit 150 ml Äthanol und filtriert vom -. Ungelösten ab. Die das rohe ^-Amino^-cyan-^-fluor-phenylglyOxyliden-tert.-butylamin enthaltende Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 6 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, versetzt mit Wasser und entfernt im Vakuum die organischen Lösungsmittel. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt,mit itfasser gewaschen und in 200 ml" "2 η Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird filtriert und anschließend mit so viel 10 η Natronlauge versetzt, bis pH 6 erreicht ist. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform gewaschen und dann weiter mit 10 η Natronlauge bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand von l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-iphenyl)~2-tert.-butylamino-äthanol wird in 100 ml absolutem Äthanol aufgenommen und mit ätherischer· Salzsäure bis pH β angesäuert.. Schon während des Ansäuerns mit ätherischer Salzsäure beginnt die Ausscheidung desHydrochlorids in Form von farblosen Kristallen. Die Kristallisation wird durch Zugabe Äther vervollständigt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. .
Schmelzpunkt: 242 - 243°C (Zers.).
Beispiel 10
1- (i{-Amino-3-chlor- 5-trif luormethy 1-phenyl) -2-tert. -butylamino- äthanol . : ■ " ---''- -- ",-■-.
0,4 g 4-Amino-3-ehlor-5-trifluormethyl-phenylglyöxal-hydrat werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 0,23 g tert.-Butylamin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird die Lösung auf -200C gekühlt, mit 0,1· g Natriumborhydrid versetzt und 20 Mimten bei -100C bis -200C gerührt. Man säuert mit 2n Salzsäure auf pH 2 an und bringt dann mit 2n Ammoniak auf pH 9, verdünnt mit Wasser und entfernt das Methanol im Vakuum. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt
S09823/0998 '
. - - ■ 235496] -
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.Der ölige Eindampfrückstand wird in wenig Äther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure auf pH 4 gebracht. Man erhält kristallines l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluorinethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydroChlorid, welches abgesaugt und mit Äther gewaschen wird.
Schmelzpunkt: 205 - 2O7°C (Zers.).
Analog den Beispielen 9 und 10 wurden folgende Verbindungen hergestellt :
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-bμtylamino-äthanol-hydro~ chlorid
Schmelzpunkt:196 -1970C (Zers.).
l-(1i-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid .
Schmelzpunkt: 152 - 154°C(Zers.).
l-(1l-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 175" 177°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 206 - 2080C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthano'lhydrochiorid
Schmelzpunkt: 1&7 - 188°C (Zers.).
1-(*H Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhydroChlorid
Schmelzpunkt: 171 - 173°C (Zers.).
50 9 823/0998
hydroehlorid Schmelzpunkt: 207 - 2O8°c (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor^phenyl)-2-cyclobutylara.no--äthanol-hydro· Chlorid ;
Schmelzpunkt: l64 - 166°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-fluor-5-jod~phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid; Schmelzpunkt: 199 - 2010C (Zers.),
1- (ii-Amino~3-cyan-5-i'luor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-
hydrochlorid
Schmelzpunkt: 182 - 184°C (Zers.).
l-(it-Amino~3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrobromid Schmelzpunkt: ab 193°C (Zers.).
l-(l<-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt:
1- (it-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2«propylainino-äthanol-hydro-Chlorid
Schmelzpunkt: 187 - 189°C. ·
1- (ll-Amino^'Chlör-S-cyan-pheny 1 )-2-sek. -butylamino-athanol-dihydrochlorid
Schmelzpunkt: 190 - 1910C, '
1- (i}-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 125 - 133°C
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 228 - 23O0C (Zers.).
;5,09823/0998
- ' ■ 235496]
l-(ii-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 218- 22O°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyGlopentylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 138 -
l-(lf-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-/l-(3,1i-niethylendioxy-phenyl)· ^-propylarainqZ-athanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 189 - 192°C.
l-(il-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 186- 189°C
l-(iJ-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)~2-tert. -butylamino-äthanolhydroehlorid Schmelzpunkt: 213 - 215°C.
l'-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 215 - 216°C (Zers.).
1- (ii-Amino-3 j 5-dicyan-pheny 1 )-2-tert. -buty lamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 251 - 253°C (Zers.).
l-(i|-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanolhydroehlorid Schmelzpunkt: 172 - 174°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanolhydrobromid Schmelzpunkt: 174 - 175°C (Zers.).
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1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol ;
Schmelzpunkt: 104 - 106°C. ^ ;
1- (il-Amino-3-chlor-5-trif luormethyl-phenyl i-S-cyclobutylamino-. äthanol-hydro chlorid ■""".-■■":
Schmelzpunkt: 177 -178'°C. ■■_'■ /
1 - (4 -Amino - 3 - chlor- 5 - t-r-i f luorme t hy 1-ph eny 1) - 2 -1 er t. -pen ty lamino äthanol-hydrochlorid ^ - r
Schmelzpunkt: 176 - 178°C (Zers.)*
1-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 177 - 179°C (Zers.). ■.;'."'.. .■-.■-".
1-(^-Amino-J-chlor-S-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-athanol ' Schmelzpunkt: 1M8 - 149°C. ■ ; _.
1- (ii-Amino-3-brom-5-nitro-pheny 1) -2-t ert. -buty lämino-äthanol Schmelzpunkt: 151 - 152°C. : / ·
Beispiel 11 - . .
l-(1i-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-b;Utylamino-äthanol:
2,9 g 1-(it-Amino-3-brom-phenyl)-2-tert.-butylamino-räthanoi werden in 15 ml eines Gemisches von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird eine Minute lang auf .80-850C erwärmt und dann auf Eis gegossen. Durch Zugabe von Amironiak wird das Gemisch alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösuhg wird mit Wasser gewaschen j:.getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedamnft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert (Fließmittel : Chloroform:Methanol = 8:2)p ^ und das so erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt, des l-(4-Amino~3-brom-5-nitrO"phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolsί 0
. . "■■■"■ : 5098:23/D998: ;; .
,2354981
_ 34 Beispiel 12 l-(it-Amino-5-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylainino-äthanol
Schmelzpunkt: 148 - 149°C.
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol und Salpetersäure/Schwefelsäure analog Beispiel 11.
Beispiel 13 l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-dimethylaniino-äthanol
0,5 g l-Acetoxy-l-(4-amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthan (Schmelzpunkt: 120 - 124°C) werden in methanolischer Natronlauge bei 20°C .1 Stunde lang gerührt. Man versetzt mit Wasser, destilliert das Methanol im Vakuum ab, extrahiert die verbleibende wässrige Phase mit Chloroform, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein* nimmt den Rückstand in Isopropanol auf und bringt das Hydrochlorid des l-(4-Amino-3-chlor-5-eyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanols durch Zugabe von isopropanolischer Salzsäure zur Kristallisation. Schmelzpunkt: 187~189°C
Beispiel 14
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol
7 g l-Aeetoxy-l-(1i-amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-dimethylaminoäthan werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 5 ml 1On wäßriger NaOH-Lösung und läßt 1 Stunde bei Raumtempe ratur steh9n. Anschließend wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Chlorform Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält ein farbloses öl. ■
Strukturbeweis durch NMR-Spektrum (CD,OD): ,
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T .
2,2 - 2,65 ppm Multiplett /8 Protonen; N-CH- und N-CH-CH2-NC 7;
4,6 - 4,9 ppm Multiplett A4 Protonen*· 3 Austauschprotonen und
-CH-CH2-NCT 7; : '■■..■ :
7,15 - 7,4 ppm Multiplett /2 aromatische Protonen/". .
Beispiel 15 - .
1-(4-Amino-3-chlor"5"cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Ο*5 g N-AGetyl-N-y2-acetoxy-2-(4-amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-äthyl/-tert.-butylamin (Schmelzpunkt: l60 - 162°C) i^erden mit methanolischer Natronlauge 1/2 Stunde bei 20°C gerührt. Man versetzt mit Wasser, destilliert das Methanol im Vakuum ab, extrahiert die verbleibende xiässrige Phase mit Chloroform, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol; man erhält l-{4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol. : Schmelzpunkt: 131.- 135°C; Schmelzpunkt des HydroChlorids: 204 -
207°C.
Analog den Beispielen 13 - 15 wurden folgende Verbindungen hergestellt: ; -■.'"■■'■/■■■
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid ·
Schmelzpunkt: 196 - 197°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyi)u2-isopropylamino-ät-hanolhydrochlorid . ·
Schmelzpunkt: 152 - 154GC (Zers.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-pheny1)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 175 - 177°C (Zers.).
50 9823/09 98
l-(4-Amino-3--chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 206- 2O8°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: I87 - 188°C (Zers.)·
l-(4-Amino-3-brom-5-i*luor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 171 - 173°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 207 - 2O8°C (Zers.)·
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 164 - 166°C (Zers.).
l-(1i-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 199 - 2010C.(Zers.).
l-( k- Amino- 3-cyan-5-f luor-phenyl)-2-isopropylamino-3.thanol-hya.rochlorid
Schmelzpunkt: 182 - 184°C (Zers.).
1- (ii-Amino- 3- cy an-5-f luor-pheny 1) -2-t ert. -buty lamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 242 - 243°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrobroinid Schmelzpunkt: ab 193°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt: 1430C.
509823/0998
1- (4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-äthanol-hydrochlorid ■■-■/ ; ;
Schmelzpunkt: l87 - 1890C ·
1- (il-Amino~3-chlor-5-cya-n-phenyi) —2-sek .-buty laminO-äthanol-di-
hydrochlorid' .
Schmelzpunkt: 190 - 191°C. .-'■:.' >; ■ -. _ -. . .
1- (ίl-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl) -2- (hydroxy-tert. -butylamino )-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 228 - 23O0C (Zer.s.). .■■')■■■ ■ ' ·
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-pheny1)-2-tert.-pentylamino-äthaholhydrochlorid
Schmelzpunkt: 218 - 22O°C (Zers.).
1- (it-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl )-2-cy clopentylamino-äthanol-
hydrochlorid .- -. . ;
Schmelzpunkt: 138-1440C. . : \ ■
1-(4-Amino-3^ chlor-5-cyan-pheny1)-2-/1-(3,4-methylendioxy-phenyl) ■ 2-propylaminoj-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: I89 - 192°C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid ■
Schmelzpunkt: I86 - l89°C. · :
l-(4-Amino-3'-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanol-hydrochlorid . ■'.'.[ ;
Schmelzpunkt: 213 - 215°C.
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobütylamino-äthanol-hydro^ chlorid ._. . ■'--.-.. -
Schmelzpunkt: 215 - 2l6°C (Zers.).
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid .
Schmelzpunkt: 251 - 253°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-.2-tert .-butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 172- 174°C (Zers.).
l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert .-pentylamino-äthanolhydrobromid
Schmelzpunkt: 174 - 175°C (Zers.).
l-(1i-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol
Schmelzpunkt: 104 - 106°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert .--butylaminoäthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 205 ---"2070C- (Zers.).
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 177 - 178°C.
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluorinethyl-phenyl)-2-tert.-pentylaminoäthano1-hydrοchlorid
Schmelzpunkt: I76 - 1780C (Zers.).
l-(4-Amino-3-brom- 5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydroChlorid
Schmelzpunkt: 177 - 179°C (Zers.).
l-(|l-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert .-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 148 - 149°C.
1-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: I5I - 152°C.
SO 9823/0998

Claims (1)

  1. flj. Verfahren zur Herstellung von Amino-phenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel I9-
    (D
    in der -;
    R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Cyangruppe, ■■■-_"
    R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylamlnoalkyl-j'Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe, R-, und Rj1, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl^, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkyl- ■ gruppen bedeuten, sox<rie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Sauren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    - Z
    509823/0998
    2354981
    in der
    R1 und Rp wie eingangs definiert sind und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
    R.
    R,
    (III)
    in der
    R, und R1. wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp keine Nitrogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    OH
    I
    CH - CH2 -
    (IV)
    in der
    R1, R-, und Ri, wie eingangs definiert sind und Rp1 mit Ausnahme der Nitrogruppe die für R~ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, reduziert wird oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Cyangruppe und R_ keine Nitro-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
    A-CO-N
    *3
    ι 4
    509823/0998
    2354361
    in der . . -
    R_ und R^ wie eingangs definiert sind, " R^' mit Ausnahme der Cyangruppe die für R* eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, Carboxy-
    R " mit Ausnahme der Nitro-,' Cyan-, Carbalkoxy- oder Carbamoy!gruppe die für "R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und -
    A ein= Carbonyl- oder eine Hydroxymethylengruppe darstellt, reduziert wird oder .
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I;, in der Rj. ein Wasserstoff atom darstellt, ein Oxazolidon der allgemeinen Formel VI,
    CH,
    in der , ' ; ; ; .--_■/.■ ; R1, R2 und R, wie eingangs definiert sind, hydrolysiert wird
    oder . -;_' :
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R|, ein Wasser st off atom darstellt, ein Aldehyd der allge- · meinen Formel VII, . - "■-.-:. -."-"-"'>: ;-," .
    C - CHO
    in der r --"■')
    R und Rp wie eingangs definiert-sind, oder dessen Hydrat in
    09823/0998
    Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel IHa,
    H-M
    (HIa)
    in der R-. wie eingangs-definiert ist, reduziert wird oder
    f) zur Herstellung- von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_ eine Nitrogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    OH I
    CH - CH2 - IT
    L3 1A
    (viii)
    in der R1, R_ und Rj, wie eingangs definiert sind, nitriert wird oder
    g) ein oder mehrere Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,
    OX I
    CH - CH2 - N
    (IX)
    in der R1, H2 und R, wie eingangs definiert sind,
    X einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoff atom,
    509823/099
    Y. einen Schutzrest für eineAminogruppe oder ein Wasserstoffatom,
    Yp einen Schützrest für eine Aminogruppe oder die für TU eingangs erwähnten Bedeutungen darstellen, wobei jedoch mindestens einer der Reste X, Y1 und/oder Yp einen der oben genannten Schutzreste darstellen muß, abgespalten werden und
    eine gemäß den Verfahren a-g erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyangrunpe darstellt, anschließend gewünscht enfalls in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp eine Carbamoyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, übergeführt Wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, oder R1, ein Wasserstoff atom darstellt, gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel X,
    R - CHO (X)
    in der
    Rj- ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder .verzweigte -Alky!gruppe bedeutet, in ein Gxazolidin der allgemeinen Formel
    la, . ■■■;■■■,■;■■-■ .: \ .
    (la)
    in der
    R^, Rp, R-, und R- wie eingangs definiert sind, und/oder gewünsentenfalls in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird. . ' y" ' \ ■ . '
    5 09 82 3 /0998
    2. Verfatren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.
    3. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen Ö° und 1000C durchgeführt wird.
    1J. Verfahren gemäß Anspruch Ib und 2, dadurch gekennzeichnet,daß die Ums et zui
    führt wird.
    die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C durchge-
    5. Verfahren gemäß Anspruch Ib, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Katalysators, mit Zinn(II)-chlorid/Salzsäure oder mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.
    6. Verfahren gemäß Anspruch Ic und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 0° und 120 C, zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
    7. Verfahren gemäß Anspruch Id und 2, dadurch gekennzeichnet ^ daß die Hydrolyse in Gegenwart' einer Säure oder in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0° und 110°C durchgeführt wird.
    8. Verfahren gemäß Anspruch Ie und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einer in situ gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel VIIa, ·
    o ' '■'■ ■' ■■■■■■·.
    C-CH = N-R- (VIIa)
    in der
    und R- wie eingangs definiert sind, durchgeführt \i±rd 50 9823/0 99 8 ?
    ■"■ν. -.-.:-·; :-Λ :: ■■■;■■ 23543SV
    '■ ■ : : r 45 - ■■'■: - "·■:■■-■:■
    9. Verfahren gemäß Anspruch le,. 2 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit. einem komplexen Metallhydrid, mit:naszierendem Wasserstoff* oder mit Wasserstoff inGegenwart eines Katalysators bei Temperaturen zwischen -20° .und 1000C, vorzugsweise jedoch bei .Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird«
    10. Verfahren gemäß-Anspruch.If und 2, dadurch -gekennzeichnet, daß die Nitrierung mit Salpetersäure oder mit einem Gemisch von konzentrierter Salpeters;äure" und konzentrierter Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen -20° und 100 C durchgeführt wird.
    11. Verfahren gemäß.Anspruch Ig.und £, dadurch gekennzeichnet, daß ; die Abspaltung eines, öder mehrerer;. Schützreste hydrolytisch erfolgt, falls ;X, Y. und/oder Y- einen Acylrest öder X die Trimethylsilyl- oder Tetrahydropyranyl-(2)-gruppe bedeuten.
    12. Verfahren gemäß Anspruch; Ig und 2,.dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung einesSchutzrestes/hydrogenolytiseh erfolgt, falls Y. und/oder Υ» einen.Behzylrest darstellenV. /
    13. Verfahren gemäß, Anspruch 11 und 12 ,dadurch gekennzeichnet,;. daß die Umsetzungen bei Temperaturen^ bis zum Siedepunkt des. verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. .
    lH. Verfahren gemäiJ Anspruch. 1^ und -2* dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende überführung einer .Verb>indunp-v der allgemeinen Formel I in ein Oxazolidin der allgemeinen Formel^ Ia unter wasserabspaltenden Bedingungen und, bei Temperaturen bis zum ..Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels;,] z.B. bei Temperaturen zwischen 20° und 1000C3 durchRefäh^
    15. Verfahren gemäß Anspruch lh, dadurch gekennzeiclinet,; daß die
    Umsetzung in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(II)-sulfat oder . mit Hilfeeines Wasserabscheiders.durchgeführt wird. ;
    5Q9823/0998
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