PL96539B1

PL96539B1 - Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin

Info

Publication number: PL96539B1
Application number: PL18240573A
Authority: PL
Priority date: 1973-09-08
Filing date: 1973-12-17
Publication date: 1977-12-31
Also published as: PL96219B1; CH615149A5; BG21397A3; ES425794A1; CH605624A5; BG21211A3; PL96278B1; CH605625A5; ES425797A1; ES425798A1; BG21396A3; PL96279B1; CH605626A5; PL96220B1; CH605485A5; BG21210A3; ES425796A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, joiiu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkiIowa, aminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, kar¬ boksylowa, karbalkoksylowa lub karbamylowa, a R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa p 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alke- nylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawiona grupe araJkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, oprócz dzialania znieczulaja¬ cego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, wykazuja one zwlaszcza dzialanie fc-mimetyczne i/lub P^blokujace, przy czym w zaleznosci od podstawników na pierwszy plan wysuwa sie jedno lub drugie dzialanie. D( +)-zwiazki wykazuja w szczególnosci selektywne dzialanie na Pi-re- ceptory, a 1(—)-zwiazki posiadaja wybitne dzialanie na p2-receptory.Niektóre zwiazki o podobnej budowie znane sa z brytyj¬ skich opisów patentowych nr nr 11 99 330 i 1 180 890, opisów patentowych RFN nr nr 154 3928, 1193 416 oraz ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 513 113.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja odmienne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie oprócz dzialania analgetycz- nego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja w szczególnosci dzialanie p2-mimetyczne i/lub Pi-blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawienia wysuwa sie na plan pierwszy jedno lub drugie dzialanie.Dzialanie farmakologiczne zwiazków omówionych w cy¬ towanej literaturze patentowej przedstawia sie nastepujaco: W opisie patentowym RFN nr 1 543 928 opisane sa 4-amino-3,5-dwubromo i 4-amino-3-bromo-5-chloro-fe- nyloetanoloaminy, wykazujace w szczególnosci wlasciwosci analgetyczne.W opisie patentowym RFN nr 1 793 416 opisany jest sposób wytwarzania 1- (4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2- -Ill-rzed.butyloaminoetanolu, wykazujacego w szczegól¬ nosci wlasciwosci broncholityczne.Szwajcarski opis patentowy nr 513 113 opisuje dalsze sposoby wytwarzania znanych z wyzej wymienionego nie¬ mieckiego opisu patentowego 4-amino-3,5-dwuchlorowco- -fenylo-etanoloamin. Otrzymywane zwiazki odznaczaja sie dzialaniem analgefycznym, broncholitycznym, uspaka¬ jajacym, przeciwgoraczkowym i lagodzacym kaszel, w za¬ leznosci od wystepujacych podstawników.Wzór ogólny podany w brytyjskim opisie patentowym' nr 1 199 330 obejmuje miedzy innymi wprawdzie równiez 4-amino-monochlorowco-fenyloetanoloamine, ale jako naj¬ bardziej zblizony zwiazek zaledwie opisany jest w przykla¬ dzie 12 l-(3-amino-4-bromofenylo)-2-cyklopropyloamino- etanol. Zwiazki z tego patentu wykazuja dzialanie hamujace monoamino-oksydaze i dzialanie na centralny uklad ner¬ wowy. 96 53996 539 3 Brytyjski opis patentowy nr 1 180 890 omawia miedzy innymi 4-amino-3-chloro i 4-amino-3-bromofenylo-etano- loaminc* wykazujaca w szczególnosci dzialanie analgetyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe p-toluenosulfonyloksylowa, z amina o wzorze ogólnym'3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie skutecznie w roz¬ puszczalniku, takim jak metanol, etanol, chloroform, czterochlorek wegla, dioksan lub w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3, zwlaszcza w temperaturze 0—100°C. Reakcja jednak moze zachodzic i bez rozpusz¬ czalnika.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki 0 wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie rozdzielac na ich optycznie czynne antypody za pomoca rozszczepienia racematu.Rozszczepienie racematu d,l-zwiazku o wzorze ogólnym 1 zachodzi zwlaszcza za pomqca frakcjonowanej krystalizacji mieszaniny jego diastereomerycznych soli z optycznie czynnym kwasem, np. z kwasem D(—)-winowym, L( + )- -winowym, dwubenzoilo-D-winowym, dwubenzoiló-L-wi- nowyra, (+ )-kamforo-10-sulfonowym, L(—)-jablkowym, L (+)-migdalowym, d-a-bromo-kamforo-rc-sulfonowym lub 1-chinowym. Rozszczepienie racematu mozna prowadzic równiez za pomoca chromatografii kolumnowej na optycz¬ nie czynnym nosniku, np. acetylocelulozie.Jezeli w otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze ogólnym 1 R2 oznacza grupe cyjanowa, wówczas mozna go przeprowadzic w odpowiedni zwiazek karbamylowy i/lub zwiazek karbamylowy albo karbalkoksy- lowy przeprowadzic za pomoca hydrolizy w odpowiedni zwiazek karboksylowy o wzorze ogólnym h Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentual¬ nie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z 1, 2 lub 3 równowaznikami odpowiedniego kwasu. Od¬ powiednimi kwasami sajip. kwas solny, bromowodorowy* siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, malei¬ nowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki otrzymuje sie znanymi z literatury metodami.Stosowany wiec jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2, otrzymuje sie np. przez reakcje odpowiedniego glikolu fenyloetylenowego z chlorkiem kwasu p-tolueno- sulfonowego w obecnosci pirydyny lub przez redukcje od¬ powiedniego halogenku aminofenyloacylowego borowodor¬ kiem sodowom.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 nie w kazdym przypadku trzeba otrzymywac w stanie czystym, mozna je równiez stosowac w postaci produktu surowego.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym X wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie p2-mimetyczne i/lub Pi-blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawienia wystepuje przede wszystkim jedno lub drugie dzialanie. D ( + )-zwiazki wykazuja w szczególnosci selektywae dzialanie na Pi-re- ceptory, a 1 (—)-zwiazki wykazuja szczególne dzialanie na P2-receptory. Na przyklad, nastepujace substancje poddano badaniom na dzialanie na p2-receptory: A = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofe- nylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu : ¦ B = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofe- nylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu C = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofe- nylo)-2-ni-rzed.butyloaminoetanolu, D = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu, E = bromowodorek l-(4'-amino-3'-trójfluorometylofe- nylo -2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, F = chlorowodorek l-(4/-amino-3,-chloro-5/-trójfluoro- metylofenylo -2-III-rzed.butyloaminoetanolu, G = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo -2-III-cyklobutyloaminoetanolu, H = l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed.- -butyloaminoetanolu, I = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofeny- lo)-2-III-rzedbutyloaminoetanolu, J = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofeny- lo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, K = chlorowodorek l-(4,-amino-3/-fluoro-5/-jodofeny- lo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, L = chlorowodorek l-(4,-amino-3,-fluoro-5'-cyjanofeny- lo)-2-izopropyloaminoetanolu, M = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-fIuoro-5'-cyjanofe- nylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, N = bromowodorek l-(4'-amino-3'-cyjanofenylo)-2-cy- klobutyloaminoetanolu, O = l-(4/-amino-3/-cyjano-fenylo)-2-III-rzed.-pentylo- aminoetanol, P = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofe- nylo)-2-propyloaminoetanolu, Q = chlorowodorek l-(4/-amino-3/-chloro-5/-cyjanofe- nylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu„ R ¦= chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofe- nylo)-2-(hydroksy-III-rzed.butyloamino)-etanolu, S = chlorowodorek l-(4/-amino-3,-chloro-5/-cjrjanofe- nylo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, T = chlorowodorek l-(4/-amino-3/-chloro-5/-C5rjanofe- nylo)-2-cyklopentyloaminoetanolu, U = chlorowodorek l-(4/-amino-3'-chloro-5,-C5rjanofe- 40 nylo)-2- [1-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-2-propyloamino] -etanolu, V = chlorowodorek l-(4'-amino-3,-bromo-5/-cyjanofe- nylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, W = chlorowodorek l-(4'-amino-3/,5,-dwucyjanofenylo)- 45 -2-III-rzed.butyloaminoetanolu, X = l- (4,-amino-3/-bromo-5/-nitrofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanol, Y = l-(4/-amino-3/-chloro-5,-nitrofenylo)-2-III-rzed. 50 butyloaminoetanol.Dzialanie pi-blokujace badano jako antagonistyczne wo¬ bec wywolanego standardowa dawka 1,0 y/kg wprowadza¬ nego dozylniesiarczanu N-izopropylo-noradrenaliny, czesto¬ skurczu, na uspionych kotach. Z wyposrodkowanego z osia- 55 ganego za pomoca róznych dawek procentowych oslabienia wzrostu czestotliwosci uderzen serca, spowodowanej siar¬ czanem N-izopropylo-noradrenaliny oznaczono ED50 przez graficzna ekstrapolacje (tablica II i III).Dzialanie p2-mimetyczne badano jako antagonistyczne 60 wobec wywolanego wprowadzona dozylnie dawka 20 y/kg acetylocholiny skurczu oskrzeli, u swinek morskich3 pod¬ dawanych badaniu metoda Konzett-Róssle^a. Z osiaganego za pomoca róznych dawek procentowego oslabienia skurczu oskrzeli, oznaczono przez graficzna ekstrapolacje ED50 65 (tablica I).96 539 Dzialanie p2-blokujace badano jako antagonistyczne wo¬ bec dzialania broncholitycznego, wywolanego 5 y/kg wpro¬ wadzanego dozylnie siarczanu N-izopropylo-noradrenaliny, na uspionych swinkachmorskich, metoda Konzett-R6ssler'a, gdy wywolano u nich skurcz oskrzeli za pomoca standardo¬ wej ilosci 20 y/kg podawanej dozylnie acetylocholiny (ta¬ blica III).Ostra toksycznosc substancji oznaczono na grupach skla¬ dajacych sie z 10 myszy kazda. LD50 obliczano na pod¬ stawie dawek podawanych dozylnie, przy których 50% zwierzat padlo w ciagu 14 dni. Doswiadczenia prowadzono metoda Litchfield'a i Wilcoxon'a (tablica II i III).Tablica II 1 Sub¬ stan¬ cja A B C D F G H I J L M N O P Q R S T U V w Y * Tablica I Dzialanie P2-mimetyczne Ui 9 6 11 6 6 4 6 6 n2 4 4 3 4 4 3 4 3 3 4 3 3 3 3 4 4 3 3 3 ED50/kg dozylnie 8,3 24,0 19,0 18,0 19,5 6,8 0,2 4,8 58,0 0,08 0,32 6,9 3,6 27,0 ,7 ,0 1,9 9,8 2,7 ,5 11,3 31,5 Czas dzialania w minutach 150 50 120 80 130 125 95 40 50 40 40 40 65 50 80 65 40 50 65 50 65 80 | 40 nt = liczba zwierzat/dawka n2 = liczba branych pod uwage dawek przy oznaczaniu ED 50.Sub¬ stan¬ cja A B C D E F G H I K L M N O P Q R S T U V w X Y Dzialanie na preceptory ni 3 4 4 4 3 — — 6 6 6 6 6 6 6 6 • 5 6 n2 — — 3 4 6 4 4 4 4 4 4 4 | ED50 y/kg dozylnie 18,5 14,0 8,0 13,5 ,0 11,5 — 0,74 — 1,3 0,27 0,022 0,070 0,086 0,76 0,32 0,76 0,45 0,70 1,4 0,078 0,92 2,8 4,5 LD50 mg/kg dozylnie 34,5 57,0 ,1 69,2 — 36,5 36,3 60,0 67,0 45,2 66,4 58,4 61,8 62,0 53,4 40,4 81,8 33,7 39,1 13,5 38,5 166,0 ,8 42,4 | liczba zwierzat/dawke liczba dawek Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i la mozna ewentual¬ nie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi prze¬ prowadzac w zwykle stosowane formy farmaceutyczne.Dawka jednostkowa wynosi 1—100 y, zwlaszcza jednak —50 y.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1-(4/-amino-3,-chloro-5/-trójfluoromety- lofenylo)-2-III-rzed.butyloarninoetanol. 3,4 g l-(4/-amino-3,-chloro-5/-trójfluorometylofenylo) -2-bromoetanolu rozpuszcza sie w 25 ml III-rzed. butylo- aminy i pozostawia przez 20 godzin w temperaturze poko_ Tablica III Substancja A-d( +) C-d( + ) D-d(+) E-d( + ) Dzialanie blokujace na preceptory nt 7 6 8 8 n2 4 4 3 4 ED50 y/kg dozylnie 8,4 6,2 1,5 12,5 Dzialanie blokujace na p2-receptory n! 4 n2 1 1 1 1 ED50 y/kg dozylnie 2000 2000 2000 2000 LD50 mg/kg dozylnie 37,2 34,2 33,2 nt = liczba zwierzat n2 = liczba wypróbowanych na poszczególnych zwierze- t ach dawek jowej. Nadmiar III-rzed. butyloaminy odparowuje sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje w prózni. Pozostalosc oczyszcza sie na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, chromatografuje ukladem chloroform:metanol:stezony amoniak = 90:10:1. Polaczone frakcje, zawierajace pozadana substancje odparoivuje sie w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i izopropanolowym roztworem kwasu solnego doprowadza do wartosci pH 4. Krystalizuje przy tym chlorowodorek 1 _ (4,-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, który po odciagnieciu i przemyciu eterem topnieje w temperaturze 205—207 °C (rozklad).Przyklad II. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorome- 65 tylo)-fenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol.96 5: 7 Temperatura topnienia chlorowodorku: 205—207 °C (rozklad). Wytwarza sie 2 l-C4,-amino-3,^chloro-5,-trój- fluorometylofenylo(-2-)p-toluenosulfonyloksy)-etanolu i nadmiaru Ill-rzed.-butyloaminy analogicznie, jak w przy¬ kladzieI. 5 Analogicznie jak w przykladach I i II wytwarza sie nas¬ tepujace zwiazki: chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-fluorofenylo)-2-III-butylo- aminoetanolu. Temperatura topnienia 196—197 °C (roz¬ klad), io chlorowodorek 1- (4 '-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2- -izopropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 152— —154°C (rozKlad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2-cy- klopropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 175—177 °C 15 (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amiuo-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed.butyloarninoetanolu, temperatura topnienia 206— —208°C (rozklad), chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2- 2o -Ill-rzed.pentyloaminoetanolUj temperatura topnienia 187— —188 °C (rozklad), chlorowodorek 1- (4/-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)r2- -izopropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 171— —173 °C (rozklad), 25 chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu, temperatura topnienia 207— —208 °C (rozklad), chlorowodorek 1 - (4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2- -C3iklobutyloaminoetanolu, temperatura topnienia 164— 30 —166°C (rozklad), chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-fluoro-5'-jodofenylo)-2-cy- klopropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 199—201 °C (rozklad), chlorowodorek l-(4v-amino-3'-cyjano-5'-fluorofenylo)-2- 35 -izopropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 182— —184 °C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-cyjano-5'-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed.butyloaminoetanolu, temperatura topnienia 242— —243 °C (rozklad), 40 bromowodorek 1-(^-amino-3'-cyjanofenylo)-2-cyklobuty- loaminoetanolu, temperatura topnienia od 193 °C (rozklad), 1-(4'-amino-3'-cyjanofenylo)-2-III-rzed.pentyloaminoeta- nol. temperatura topnienia 143 °C, chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2- 45 propyloaminoetanolu, temperatura topnienia 187—189°C, chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-II- -rbutyloaminoetanolu, temperatura topnienia 190—191°C, 1- (4,-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed.butylo- aminoetanol, temperatura topnienia 125—133°C, l 50 chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2- - (hydroksy-III-rzed.butyloamino)-etanolu, temperatura to¬ pnienia 228—230 °C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2- -III-rzed.pentyloaminoetanolu, temperatura topnienia 218— 55 —220 °Cm(rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2- -cyklopentyloaminoetanolu, temperatura topnienia 138— —144 °CV chlorowodorek l-(4/-amino-3/-chloro-5/-C3ianofenylo-)-2- 60 [l-(3,4-metylen temperatura topnienia 189—192 °C chlorowodorek 1- (4'-amino-3'bromo-5'-cyjanofenylo)-2- -izbpropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 186— —189°C, 65 8 chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo)-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu, temperatura topnienia 213— —215°C, chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo)-2- -cyklobutyloaminoetanolu, temperatura topnienia 215— —216 °C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-3 ',5'-dwucyjanofenylo)-2-III-rzed.bu¬ tyloaminoetanolu, temperatur* topnienia. 251—253°C (roz¬ klad), chlorowodorek 1 - (4'-amino-3'-trójfluorometylofenylo)-2- -Ill-rzed.butyloaminoetanolu, temperatura topnienia 172— —174°C (rozklad), bromowodorek 1-(4'-amino-3 '-trójfluorometylofenylo)-2- -Ill-rzed.pentyloaminoetanolu, temperatura topnienia 174— —175°C (rozklad), chlorowodorek 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-izopropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 185—187 °C, chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, temperatura topnienia 177—178 °C, chlorowodorek 1-(4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolUj temperatura top¬ nienia 176—178 °C (rozklad), chlorowodorek 1 - (4'-amino-3'-bromo-5'-trólfluorometylo- fenylo)-2-izopropyloaminoetanolu, temperatura topnienia 177—179°C (rozklad), 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-nitrofenylo)-2-III-rzcd.butylo- aminoetanol, temperatura topnienia 148—149°C, 1- (4'-amino-3'-bromo-5'-Tjitrofenylo)-2-III-rzed.butyloami- noetanol, temperatura topnienia 151—152°C, 1- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-izopropyloamino- etahol, temperatura topnienia chlorowodorku 185—188 °C.Przyklad III. d-1-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofe- nylo)-2-III-rzcd.butyloaminoetanol i 1-1- (4'-amino-3'-bro¬ mo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol. 205 g d,l-l-(4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2-III- -rzed.butyloaminoetanolu i 118 g kwasu dwubenzoilo-D- -winowego rozpuszcza sie w 2,3 1 goracego etanolu, saczy i pozostawia przez 1 dzien do krystalizacji w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie 6 razy z ukladu metanol-eter, przy czym otrzymuje sie czysty dwubenzoilo-D-winian d-(l-)4'-amino-3'-bromo-5'- -fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o tempera¬ turze topnienia 206—208°C (rozklad). on M 364= +332,9° (c ¦= 2,0 metanol).Produkt ten rozpuszcza sie, ogrzewajac w metanolu i stezonym amoniaku i zasade doprowadza sie przez dodanie wody do krystalizacji. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobojetnia roztworem kwasu sol¬ nego w absolutnym etanolu i doprowadza krystalizacje chlorowodorku d-1- (4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2- -Ill-rzed.butyloaminoetanolu do konca przez dodanie eteru.Temperatura topnienia 234—235 °C (rozklad), [a] 3^4= = +132,0° (c = 2,0 metanol).Lugi macierzyste z wytracania dwubenzoilo-D-winianu d-1- (4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.buty- loaminoetanolu i z pierwszego przekrystalizowania laczy sie i zateza w prózni do malej objetosci i wytraca zasade przez dodanie stezonego amoniaku. 140 g tak otrzymanego l-(4/- -a^mmcH3'-bromcH5y-fluorofenylo)-2-in-rz^.butyloanuno-^ etanolu (wzbogacona postac 1) rozpuszcza sie w 1,8 1 abso¬ lutnegoetanolu i zadaje roztworem 82gkwasu dwubenzoilo- -L-winowego w 500 ml absolutnego etanolu, zateza do objetosci 1 litra i pozostawia do krystalizacji przez 3 dni96 539 9 w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt przekrys- * talizowuje sie 6 razy z ukladu metanol/eter. Otrzymuje sie przy tym dwubenzoilo-L-winian 1-1-(4/-amino-3/-bromo -5'-fluorofenylo)-2-III-rzcd.butyloaminpetanolu w postaci czystej. Temperatura topnienia 204—206°C (rozklad).W 364 = —330,2° (c = 2,0 metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku i wytraca zasade przez dodanie wody. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu* zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym etanolu i doprowadza do krystalizacji chlorowodorek 1 -1- (4/-amino-3'-bromo-5'- -fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez doda¬ nie eteru. Temperatura topnienia 218—220 °C (rozklad). [a] 364 = 133,9° (c = 2,0 metanol).. P r z y k l a d IV. d-1- (4'-aniino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 210—211°C (roz- klad) [a] 364 = +139,7° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d,l-l- (4,aolino-3,-chloro-5/-fluorofenylo)-2-III^rzed.bu- tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwu- benzoilo-D-winianu analogicznie, jak w przykladzie III 1-1-(4/-amino-3,-chloro-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butylo- aminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 209—210°C (roz- on klad), [a] 364 = —139,2° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d,l-l- (4,-amino-3,-chloro-5,-fluorofenylo)-2-III-rzed.bu- tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwu- benzoilo-L-winianu analogicznie, jak w przykladzie VII.Przyklad V. d-1-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 197—199°C (roz- klad), [a] 364 = +59,9° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d,l-l- (4/-amino-3,-chloro-5/-cyjanofenylo)-2-III-rzed.bu- tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwu- benzoilo-D-winianu analogicznie, jak w przykladzie III. 1-1- (4,-amino-3,-chloro-5,-cyjanofenylo)-2-III-rzed. butylo- aminoetanol.Temperaturatopnienia chlorowodorku 199—202 °C (roz- 2o klad), [a] 364 = —59,85° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d-1-1- (4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed. bu- tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwu- benzoilo-L-winianu analogicznie, jak w przykladzie III.Przyklad VI.1- (4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo)- -2-dwumetyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 187—190°C.Wytwarza sie z 1-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo)-2- -bromoetanolu i dwumetyloaminy analogicznie, jak w przy¬ kladzie I. PL PL

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe hydroksyalkilowa, aminoalkilowa, dwu- alkiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, ni¬ trowa, cyjanowa, lub karbalkoksylowa, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalki¬ lowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alkenylowa, alki- nylowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa oraz ich optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, 10 albo grupe p-toluenosulfonyloksylowa, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie do- 5 puszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. I, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje io prowadzi sie w temperaturze 0 °—100 °C.

4. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru,

R2 grupe karbamylowa lub karboksylowa, R3 i R* sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub roz- 15 galeziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, hydroksy¬ alkilowa, cykloalkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, alkiny- lowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R± ma wyzej 20 podane znaczenie, R2 oznacza grupe cyjanowa, a Z oznacza .atom chloru, bromu lub jodu lub grupe p-toluenosulfony¬ loksylowa, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ra 25 oznacza grupe cyjanowa, przeprowadza sie za pomoca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe karbamylowa lub karboksylowa, i który ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 30 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje z amina prowadzi sie w rozpuszczalniku.

6. Sposób wedlug zastrz 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—100°C.

7. Sposób wytwarzania d- i 1-zwiazków o wzorze ogólnym 35 1, w którym RA oznacza atom wodoru, chloru lub bromu,

R2 oznacza atom fluoru, grupe trójfluorometylowa lub cyja¬ nowa, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—5 ato¬ mach wegla i R4 oznacza atom wodoru, znamienny tym, 40 ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe p-toluenosulfonyloksylowa, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymana racemiczna mie- 45 szanine zwiazku o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na optycz¬ nie czynne antypody i otrzymany d-lub 1-zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicz¬ nym kwasem. 50 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje z amina prowadzi sie w rozpuszczalniku.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze roz- 5& szczepienie racematu prowadzi sie za pomoca frakcjonowa¬ nej krystalizacji.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako optycznie czynne kwasy pomocnicze stosuje sie kwas D (—')- -winowy, L(-f)-winowy, dwubenozilo-D-winowy, dwu- 60 benzoilo-L-winowy, (+ )-kamforo-10-sulfonowy, L(—)- -jablkowy, L(+)-migdalowy, d-a-bromo-kamforo-rc-sul- fonowy lub 1-chinowy.

12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze roz¬ szczepienie racematu prowadzi sie za pomoca chromató- 65 grafii kolumnowej na optycznie czynnym nosniku.96 539 OH R ,lN^^iH-CH2-N<^ Wzór 1 CH-CH2-Z Wzór 2 h-n( 3 Wzór 3 LZG Z-d 3 w Pab. zam. 249^78 nakl. 105+20 egz. Cena 45 zl