DK169816B1 - Amidforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende samme samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Description

i DK 169816 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte amidforbindel ser med nedenstående generelle formel (I), samt syreadditionssalte heraf, en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne og et præparat til aktivering af mavemotorikken indeholdende samme som 5 aktiv bestanddel, hvilket kan anvendes til behandling af beslægtede lidelser.

10 C0NHCH2 o CH2CH2f/ R3 R5 (i) 15 Det er allerede kendt, at N-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl]- 3,4,5-trimethoxybenzamid [generelt navn TRIMETHOBENZAMID, The United States Pharmacopeia XXI, 1094 (1985)] med formlen (II) 20 CH30 /CH3 CH3O WcH3 CH3° 3 (II) 25 kun kan anvendes som antiemetika og ikke anvendes til at aktivere mavemotori kken.

Ikke-ulcus-dyspepsi, såsom maveubehag og abdominal udspiling er delvis et resultat af nedsat mavemotorik. Det er derfor nødvendigt 30 at indgive et medikament, som virker ved at aktivere mavemotorikken, således at disse symptomer kan 1 indres.

Hidtil kendes der som et medikament, der virker ved at aktivere 35 mavemotori k, 4-Ami no-5-chloro-N-[(2-di ethyl ami no)ethyl]-2-methoxy-benzamid (generelt navn Metoclopramid, Merck Indeks, 10. udgave, 6019) med formlen (III): 2 DK 169816 B1

C0NH-CHoCHo-N

i 2 2 V.- „ OCH, ^2Π5 5 lu 01-1¾¾^ (III) NH2

Men dette medikament har også antiemetisk virkning. Sådanne medika-10 menter er ikke tilfredsstillende ved praktisk anvendelse, på grund af utilstrækkelig virkning og de alvorlige bivirkninger.

Der har således været et behov for et nyt og anvendeligt medikament til aktivering af mavemotorikken.

15

Det har overraskende vist sig, at amidforbindelserne med formlen (I): n2 ^~~^~C0NHCH2 O CH2CH2/ R3 R5 (I) 25 hvor Rj betegner hydrogen, lavere alkoxy, hydroxy, lavere al kyl, halogen, amino, der kan være substitueret med lavere alkyl, nitro, cyano, sulfamoyl, som kan være substitueret med lavere al kyl, betegner hydrogen, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkyl, halogen, 30 amino, nitro, hvor Rj og Rg kan være kombineret til dannelse af methylendioxy, Rj betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen eller amino, og Rg kan være ens eller forskellige og betegner hver især lavere al kyl; eller og Rg kan være kombineret sammen med nitrogen til dannelse af 1-pyrrol idi ny1 eller piperidon, samt farmakologisk 35 acceptable syreadditionssalte heraf, som udviser fremragende virkninger med hensyn til aktivering af mavemotorik.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte amidforbindelser 3 DK 169816 B1 med den generelle formel (I) og farmaceutiske præparater, der er anvendelige til aktivering af mavemotorikken, og som omfatter en eller flere forbindelser med formlen (I) i en mængde, som er effektiv til et sådant formål.

5

Med udtrykket "lavere" i forbindelse med formlen (I) menes en uforgrenet eller forgrenet carbonkæde indeholdende 1-4 carbonatomer, som det er kendt. Den lavere al kyl del af den lavere al kyl gruppe omfattet af Rp R2, Rj, R4 og R5 er derfor repræsenteret ved methyl, 10 ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tertiær-butyl, osv. Den lavere alkoxydel af den lavere alkoxygruppe er repræsenteret ved methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, osv. Som halogen repræsenteret ved Rj, R2 og R^, kan der anvendes fluor, chlor og brom, osv. Eksempler på en arnin, som kan være 15 substitueret med lavere al kyl er amino, methyl amino, dimethyl amino og diethylamino, osv., og eksempler på en sulfamoylgruppe, som kan være substitueret med lavere alkyl, er sulfamoyl, methylaminosulfo-nyl og dimethylaminosulfonyl, osv.

20 De forbindelser, der er repræsenteret med formlen (I), kan omdannes til deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte på almindelig måde og den fri base kan om ønsket frigøres fra de resulterende salte.

25 Farmakologisk acceptable syreadditionssalte af amidforbindelserne med formlen (I) omfatter for eksempel mineral sal te, såsom hydrochlo-rid, hydrobromid, nitrat, sulfat, phosphat og lignende, eller organiske syresalte, såsom acetat, maleat, fumarat, citrat, oxalat, laetat, mal at, tartarat og lignende.

30

De hidtil ukendte amidforbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles som følger:

Et funktionelt derivat, såsom chloridet eller et andet halogenid, 35 anhydridet eller et blandet anhydrid, af en carboxylsyre med formlen (IV): 4 DK 169816 B1

R

_ '^/A-COOH 5 (IV) 10 hvor Rp R2 og Rg hver især har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en aminoforbindelse med formlen (V): 15 h2NCH2 ch2ch2n/ 4

Nr5 (V) 20 hvor R4 og Rg hver især har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse eller uden tilstedeværelse af en base i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel.

Baser, som kan anvendes ved denne fremgangsmåde, er for eksempel 25 pyridin, picolin, lutidin, collidin, N-methylpiperidin, N-methylpyr-rolidin, N-methylmorpholin, triethylamin, kaliumcarbonat, natrium-carbonat, eller lignende.

Det opløsningsmiddel, som anvendes ved reaktionen, kan være en 30 hvilken som helst type opløsningsmiddel, som ikke hæmmer reaktionen. Eksempler på det inerte organiske opløsningsmiddel, som kan anvendes, er ether, benzen, toluen, ethyl acetat, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, methylenchlorid, dimethyl sul foxid og Ν,Ν-dimethylformamid.

Reaktionen udføres almindeligvis ved en temperatur på fra 0°C til tilbagesvalingstemperaturen af det benyttede reaktionsopløsningsmiddel.

35 5 DK 169816 B1

De udgangsmaterialer, der er repræsenteret ved ovennævnte formel (V), hvoraf de fleste er hidtil ukendte forbindelser, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er vist i nedenstående skema: /r4 5 XCH CH Nn 4 OHC V_y — OH ^--- OHC —^~~^--OCH2CH2N^ 4 OHC -O- och2ch2x R5 10 R5 ---> H01M3H—^^-0CH2CH2N^ 4 redukt:ion^ ^ W XR5 15 hvor R4 og Rg hver især har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen.

De vigtigste forbindelser ifølge opfindelsen er for eksempel følgende: 20 N-[4-[2-(dimethyl amino)ethoxy]benzyl]-3,4-dimethoxybenzamid, N-[4- [2-(di methyl ami no)ethoxy]benzyl]-3,4-dimethoxybenzami dhydrochlor1d, 3.4- Methylendi oxy-N-[4-[2-(1-pyrroli di nyl)ethoxy]benzyl]benzami d, 3.4- Dimethoxy-N-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzamid, 25 N-[4-[-2(dimethyl ami no)ethoxy]benzyl]-4-ethoxy-3-methoxybenzamid, N-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl]-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid, og 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]ben-zyl]benzamid.

30 En forbindelse ifølge opfindelsen med den generelle formel (I) kan indgives £er os, f.eks. i form af piller eller tabletter, hvori den kan være til stede sammen med en hvilken som helst af de almindelige farmaceutiske bærere, almindeligvis ved at blande en forbindelse ifølge opfindelsen med en almindelig bærer eller adjuvans, såsom 35 talkum, magnesiumstearat, stivelse, lactose, gelatine, en hvilken som helst af flere gummi arter eller lignende. I deres mest fordelagtige form vil præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse således indeholde en ikke-toksisk farmaceutisk bærer ud over den aktive bestanddel ifølge den foreliggende opfindelse. Eksempler på 6 DK 169816 B1 faste bærere er lactose, magnesium stearat, calciumstearat, stivelse, D-mannitol, krystallinsk cellulose. Repræsentative væskeformige bærere er vand, sesamolie, olivenolie, propylanglycol eller lignende. De aktive midler ifølge opfindelsen kan passende indgives i 5 sådanne præparater, som indeholder den aktive bestanddel inden for det nedenfor beskrevne dosisområde. Der kan således benyttes en lang række farmaceutiske former, som er egnede til mange indgivelsesmåder. Til oral indgivelse kan den aktive bestanddel og farmaceutiske bærer for eksempel have form af et pulver, et granulat, pille, 10 tablet, kapsel, pastil, eliksir, sirup eller en anden væskeformig suspension eller emulsion, hvorimod præparatet til parenteral indgivelse kan have form af en steril opløsning. Til intra-rectal indgivelse kan præparatet have form af et suppositorium.

15 Fremgangsmåden til anvendelse af forbindelserne omfatter intern eller ekstern indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, fortrinsvis oralt eller parenteralt og fortrinsvis blandet med den farmaceutiske bærer, for eksempel i form af en hvilken som helst af ovennævnte præparater, eller fyldt i en kapsel, til lindring af de 20 tilstande, der skal behandles, og symptomer derved i en levende dyre- eller menneskekrop. Det kan illustrativt anvendes i en mængde på fra ca. 1,0 til ca. 1000 mg per dag ved oral indgivelse, og fra ca. 1,0 til ca. 500 mg per dag ved parenteral indgivelse. Enhedsdosen indgives fortrinsvis et passende antal gange dagligt, almin-25 deligvis 3 gange.

Enhedsdosen kan variere alt afhængigt af det antal gange, den indgives i ethvert tidsrum. Naturligvis må en passende klinisk dosis justeres i overensstemmelse med tilstanden, alderen og patientens 30 vægt, og det siger sig selv, at de bedre aktiviteter af forbindelserne ifølge opfindelsen sammen med deres reducerede bivirkninger også gør dem egnede til bredere variationer, og opfindelsen bør derfor ikke være begrænset til de anførte eksakte områder. Den eksakte dosis, både enhedsdosis og daglig dosis, skal selvfølgelig 35 bestemmes i overensstemmelse med fastlagte medicinske principper.

Nedenstående forsøg viser den fremragende virkning af de foreliggende forbindelser (forbindelse nr. betyder eksempel forbindel se nr.), når der anvendes metoclopramidhydrochlorid (III HC1) og 7 DK 169816 B1 trimethobenzamidhydrochlorid (II HC1) som referenceforbindelser.

Forsød 1 5 Kontraktile virkninger af forsøgsforbindelserne i isolerede marsvi-neileum

Hartley hanmarsvin med en vægt på ca. 450 g blev aflivet og ileum blev udskåret. Derefter blev der fremstillet intakte strimler med en 10 længde på 1,5-2,0 cm. Disse præparater blev suspenderet vertikalt i et organbad fyldt med Krebs-Henseleit's opløsning ved 37°C og fyldt med 95% Og og 5% COg. Præparaternes rytmiske sammentrækninger blev målt i sotonisk. Virkningerne af forsøgsforbindelserne blev fastlagt som den relative procentdel af en forsøgsforbindelse i forhold til c 15 10” M acetylcholin-inducerede kontraktioner.

Resultaterne var som følger (Tabel 1): 20 25 30 35 8 DK 169816 B1

Tabel 1

Forsøgsforbindelser ED50(M)* 5 -7

Forbindelse 2 6,0 x 10 4

Forbindelse 3 4,6 x 10~y

Forbindelse 5 1,8 x 10

Forbindelse 6 4,0 x 10"i

Forbindelse 7 3,0 x 10~g

Forbindelse 8 1,6 x 10"·?

Forbindelse 14 6,9 x 10 7

10 Forbindelse 19 4,2 x 10~_L

Forbindelse 20 5,0 x 10"y

Forbindelse 23 3,0 x 10 7

Forbindelse 24 6,1 x 10 7

Forbindelse 25 6,8 x 10 7

Forbindelse 31 4,2 x 10’^

Forbindelse 32 1,4 x 10 7 ,ς Forbindelse 34 1,2 x 10”! 15 Forbindelse 35 4,9 x 10"·^

Forbindelse 36 3,4 x loi

Forbindelse 37 1,8 x 10 L

Forbindelse 38 3,5 x IO7

Forbindelse 39 3,9 x 10 7

Forbindelse 40 6,0 x 10 7

Forbindelse 41 1,3 x 10“^ 20 Forbindelse 42 cl0”y

Forbindelse 43 <10~C

Forbindelse 45 4,6 x 10~g

Forbindelse 47 3,0 x 10"·?

Forbindelse 48 5,1 x 10 7

Forbindelse 51 6,1 x 10 7

Forbindelse 52 4,5 x 10"^

Forbindelse 53 4,6 x 10”c “ Forbindelse 55 1,3 x 10 7

Forbindelse 56 3,2 x

Forbindelse 57 9,3 x 10“y

Forbindelse 58 4,2 x 10 7

Forbindelse 59 6,2 x IO7

Forbindelse 62 3,9 x 10 7

Forbindelse 63 5,0 x 10_/ 30 6

Metoclopramid HC1 6,3 x 10 g

Trimethobenzamid HC1 1,5 x 10“° * Den dosis, som fremkaldte 50% af den acetylcholin-inducerede kontraktion.

35

Disse resultater viste, at forbindelse 2 besad ca. 10 gange og ca.

2,5 gange stærkere kontraktiv virkning end metoxlopramid*HCl og trimethobenzamid*HCl.

Forsøg 2 9 DK 169816 B1

Forsøgsforbindelsens forbedrede virkninger på dopamin-induceret supression af gennemgangen i mave-tarmkanal en hos mus 5

Hanmus fra ddY-stammen med en vægt på ca. 22 g blev fastet natten over, og forsøgsforbindelserne (suspenderet i 0,5% carboxymethylcellulose) blev indgivet oralt. 30 Minutter senere blev dopamin (2 mg/kg opløst i saltopløsning) eller kun saltopløsning indgivet 10 intraperitonalt umiddelbart fulgt af oral indgivelse af et trækuls måltid (5% trækulspulver suspenderet i 10% gummi Arabico). 20 Minutter senere blev dyrene aflivet og fordøjelseskanalen blev isoleret fra maven til coecum. Passagen gennem mave-tarmkanalen blev bestemt ved at beregne den totale tarmlængde mellem pylorus og 15 coecum og den længde, over hvilken trækulsmåltidet var blevet transporteret fra pylorus. Der blev udført statistisk analyse under anvendelse af Student's t-test for uparrede observationer. Resultaterne var som følger (tabel 2): 20 25 30 35 10 DK 169816 B1

Tabel 2

Forsøgsgruppe Dosis n Passage gennem mave- Forbedring s (mg/kg,p.o) tarmkanal (% ± S.E.) (%)

Kontrol - 10 53,3±2,0**

Kun Dopamin - 12 31,7+3,2

Forbindelse 2 + Dopamin 30 11 43,9±2,8** 56,5 10 _

Kontrol - 11 53,3±2,0**

Kun Dopamin - 12 31,7±3,2

Forbindelse 3 + Dopamin 30 10 44,0±4,7* 56,9 15 Kontrol - 10 50,1±3,0**

Kun Dopamin - 10 25,0+3,4

Forbindelse 18 + Dopamin 30 10 43,0±6,5* 71,7

Kontrol - 12 51,8±1,7** 20 Kun Dopamin - 13 35,9+2,1

Forbindelse 31 + Dopamin 30 12 45,2±3,0* 58,5

Kontrol - 10 54,5+3,4**

Kun Dopamin - 10 32,9+3,1

Forbindelse 34 25 + Dopamin 30 11 46,6±3,4* 63,4

Kontrol - 22 50,9±2,1**

Kun Dopamin - 22 32,1±2,0

Metoclopramid •HC1 + Dopamin 30 9 37,2±3,2 27,1 30 _

Kontrol - 22 50,9±2,1**

Kun Dopamin - 22 32,1±2,0

Trimethobenz- amid + Dopamin 30 13 38,2±3,8 32,4 35 * og **. signifikant forskellig fra grupper behandlet med dopamin ved P<0,05 henholdsvis P<0,01.

Det konkluderes, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser væsentlig forbedring af passagen gennem mave-tarmkanal en, hvilken var hæmmet af dopamin ved en dosis på 30 mg/kg, men at antiemetika, 11 DK 169816 B1 både metoclopramid*HCl og trimethobenzamid»HCl, kun gjorde dette i et meget mindre omfang.

Forsøg 3 5

Forsøgsforbindelsernes dæmpende virkning på apomorfin-induceret emesis hos beaglehunde

Han-beaglehunde med en vægt på ca. 8 kg fastede natten over. For-10 søgsforbindelserne (suspenderet eller opløst i 0,5% CMC) blev indgivet oralt, og hundene blev fodret 45 minutter senere. 15 Minutter senere blev der derpå indgivet 100 mg/kg apomorfin (opløst i saltopløsning) subcutant, og tilfælde af emesis blev observeret i 60 minutter.

15 Følgeligt og som forventet udviste antiemetika metoclopramid»HCL og trimethobenzamid*HCL væsentlig antiemetisk virkning ved doser på 1 mg/kg henholdvis 30 mg/kg. Forbindelse 2 udviste imidlertid svag antiemetisk virkning ved en dosis på 30 mg/kg.

20

Forsøg 4

Undersøgelse af akut toksikologi i mus 25 5 Uger gamle ICR-hanmus blev anvendt til hver bestemmelse. Forsøgs forbindelserne (2-4 forskellige doser) blev indgivet intravenøst, og LDgQ-værdier blev beregnet under anvendelse af "op-og-ned"-metoden (engelsek: up and down method). Resultaterne var som følger (tabel 3): 30 35 12 DK 169816 B1

Tabel 3

Forsøgsforbindelser LD^q (mg/kg)

Forbindelse 2 190,6

Forbindelse 3 62,6

Forbindelse 5 94,0 5 Forbindelse 6 39,2

Forbindelse 8 85,1

Forbindelse 19 70,8

Forbindelse 23 74,1

Forbindelse 25 87,1

Forbindelse 31 104,7

Forbindelse 32 112,2 .n Forbindelse 34 44,7 10 Forbindelse 35 61,7

Forbindelse 47 68,5

Forbindelse 48 83,2

Forbindelse 51 85,9

Forbindelse 53 77,6 15

Nedenstående præparateksempler og eksempler er kun anført for at illustrere opfindelsen.

Præparateksempel 1: Kapsel formulation (hård kapsel)

Forbindelse ifølge eksempel 2 50 mg 20 Lactose en passende mængde

Majsstivelse 20 mg

Magnesiumstearat 1 mg op til 130 mg

Præparateksempel 2: Tabletformulation 25

Forbindelse ifølge eksempel 5 50 mg

Lactose en passende mængde

Majsstivelse 20 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Hydroxypropylmethyl cel lul ose 8 mg

Polyethylenglycol 1 mg

Titanoxid 1 mg 30 op til 210 mg

Præparateksempel 3: Granulatformulation

Forbindelse ifølge eksempel 2 100 mg

Lactose en passende mængde 35 D-Mannitol 500 mg

Hydroxypropylcellulose 20 mg

Talkum 2 mg op til 1000 mg 13 DK 169816 B1

Præparateksempel 4: Injektionsformulation

Forbindelse ifølge eksempel 6 (Hydrochlorid) 50 mg

Citronsyre 0,5 mg

Natriumhydroxid en passende mængde 5 Destilleret injektionsvand en passende mængde op til 1 ml

Præparateksempel 5: Suppositorieformulation

Forbindelse ifølge eksempel 48 ,n (hydrochlorid) 50 mg Hårdt fedtstof 1250 mg op til 1300 mg

Reference 1 15 4-[2-(Dimethyl amino)ethoxy]benzaldehyd

Til opløsning af 61,1 g p-hydroxybenzaldehyd i 240 ml N,N-dimethyl-formamid blev der sat 138 g kaliumcarbonat, 80,7 g 2-dimethylamino-ethylchlorid og 30 ml isopropyl ether. Blandingen blev omrørt ved 20 60eC i 1,5 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud i 720 ml vand, og det hele blev ekstraheret med chloroform. Chloro- formlaget blev ekstraheret med vandig saltsyre. Det vandige lag blev gjort alkalisk med en vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med vand, tørret og inddam-25 pet. Resten blev destilleret til opnåelse af 69,1 g af en farveløs olie, kogepunkt 142-144°C (4 mmHg).

NMR-spektrum S (CDC13) ppm: 2,34 (6H,s), 2,76 (2H,t,J=6Hz), 4,15 (2H,t,J=6Hz), 7,02 (2H,d,J=9Hz), 7,82 (2H,d,J=9Hz), 9,87 (IH,s).

30

Reference 2 4-[2-(1-pyrrol i di nyl)ethoxy]benzaldehyd 35

En blanding af 2,29 g 4-(2-bromethoxy)benzaldehyd, 1,42 g pyrrolidin og 2,07 g kaliumcarbonat i 8 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev omrørt ved 60°C i 2 timer. Efter afkøling blev der tilsat vand, og det hele blev ekstraheret med ethyl acetat. Ethyl acetatlaget blev ekstraheret med vandig saltsyre. Det vandige lag blev gjort alkalisk med 14 DK 169816 B1 kaliumcarbonat og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret og inddampet. Resten blev destilleret til opnåelse af 1,72 g farveløs olie, kogepunkt 170°C (5 mmHg).

5 NMR-spektrum 5 (CDClg) ppm: 1,60-2,27 (4H,m), 2,44-2,80 (4H,m), 2,93 (2H,t,J=6Hz), 4,19 (2H,t,J=6Hz), 7,01 (2H,d,J=9Hz), 7,82 (2H,d,J=9Hz), 9,87 (IH,s): På samme måde som beskrevet i reference 1 og 2 blev forbindelsen 10 ifølge reference 3 fremstillet.

Reference 3 4-(2-Piperidinoethyxy)benzaldehyd 15

Farveløs olie, kogepunkt 160-162°C (6 mm Hg).

NMR-spektrum 8 (CDC13) ppm: 1,12-1,76 (6H,m), 2,27-2,61 (4H,m), 2,79 (2H,t,J=6Hz), 4,18 (2H,t,J=6Hz), 7,00 (2H,d,J=9Hz), 7,82 20 (2H,d,J=9Hz), 9,87 (IH,s).

Reference 4 4-[2-(Dimethyl ami no)ethoxy]benzaldoxim 25

En blanding af 154 g 4-[2-(dimethyl ami no) ethoxy] benzal dehyd og 59,9 g hydroxyl aminhydrochlorid i 600 ml ethanol blev kogt i 10 minutter. Efter afkøling blev præcipitatet frafiltreret til opnåelse af hydrochlorid som svagt gule krystaller, smeltepunkt 174-175eC. Disse 30 krystaller blev opløst i 150 ml vand. Opløsningen blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret og inddampet. Resten blev vasket med isopropylether til opnåelse af 157 g farveløse krystaller, som blev rekrystalli seret fra ethylacetat som farveløse flager, smeltepunkt 95-96eC.

35

Analyse for C11H16K2°2:

Beregnet %: C, 63,44; H, 7,74; N, 13,45.

Fundet %: C, 63,28; H, 7,71; N, 13,37.

På samme måde som beskrevet i reference 4 blev forbindelserne 15 DK 169816 B1 ifølge referencerne 5 og 6 fremstillet.

Reference 5 5 4-[2-(1-Pyrrol idonyl)ethoxy]benzaldoximhydrochlori d

Farveløse flager, smeltepunkt 219-220,5°C (EtOH).

Analyse for CjjHjgNgOg'HCl: 10 Beregnet %: C, 57,67; H, 7,07; N, 10,35.

Fundet %: C, 57,57; H, 7,15; N, 10,25.

Reference 6 4-(2-Piperidinoethoxy)]benzaldoximhydrochlorid 15

Farveløse spåner, smeltepunkt 224-225eC (EtOH).

Analyse for Cj^HgøNgOg-HCl:

Beregnet %: C, 59,05; H, 7,43; N, 9,84.

20 Fundet %: C, 58,74; H, 7,28; N, 9,64.

Reference 7 25 4-(2-Pi peri di noethoxy)benzyl ami η

En suspension af 32,3 g 4-(2-piperidinoethoxy)benzaldoxim i 400 ml af 10% methanol i sk ammoniak blev hydrogeneret over 3,6 g Raney-nik-kelkatalysator ved et tryk på 50 kg/cm2 og ved 30°C. Katalysatoren gø blev frafiltreret og filtratet blev inddampet. Resten blev destilleret til opnåelse af 27,7 g farveløs olie, kogepunkt 185-190°C (6mmHg).

NMR-spektrum δ (CDClg) ppm: 1,30-1,90 (8H,m), 2,40-2,60 (4H,m), 2,76 35 (2H,t,J=6Hz), 3,79 (2H,s), 4,09 (2H,t,J=6Hz), 6,86 (2H,d,J=9Hz), 7,21 (2H,d,J=9Hz).

På samme måde som beskrevet i reference 7 blev forbindelserne ifølge referencerne 8 og 9 fremstillet.

16 DK 169816 B1

Reference 8 4-[2-(1-Pyrrol idinyl)ethoxy]benzyl amiη 5

Farveløs olie, kogepunkt 163-165eC (3 mmHg).

NMR-spektrum 8 (CDClj) ppm: 1,53 (2H,br), 1,70-1,90 (4H,m) 2,50-2,75 (4H,m), 2,89 (2H,t,J=6Hz), 3,79 (2H,s), 4,10 (2H,t,J=6Hz), 6,88 10 (2H,d,J=9Hz), 7,22 (2H,d,J=9Hz).

Reference 9 4-[2-(Dimethyl amino)ethoxy]benzyl amin 15

Farveløs olie, kogepunkt 142-144eC (6 mmHg).

NMR-spektrum 8 (CDCI3) ppm: 1,45 (2H,s), 2,32 (6H,s), 2,71 (2H,t,J=6Hz), 3,79 (2H,s), 4,05 (2H,t,0=6Hz), 6,88 (2H,d,J=9Hz), 20 7,21 (2H,d,J=9Hz).

Eksempel 1 N-[4-[2-(Di methyl ami no)ethoxy]benzyl]-3,4-dimethoxybenzami d 25

Til en afkølet opløsning af 20,0 g 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]ben-zylamin i 60 ml toluen blev der sat en opløsning af 21,7 g 3,4-dime-thoxybenzoylchlorid (som var fremstillet med 19,7 g 3,4-dimethoxy-benzoesyre og 38,5 g thionylchlorid på sædvanlig måde) i 60 ml 30 toluen under omrøring. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen blev der sat 120 ml vand og 1 ml koncentreret saltsyre. Det vandige lag blev fraskilt, vasket med 20 ml toluen og gjort alkalisk med 20% natriumhydroxidopløsning til opnåelse af et præcipitat, som blev vasket med isopropyl ether, af 35 37,0 g svagt brune krystaller. Rekrystalli sering af krystallerne fra ethanol og isopropylether gav titel forbi ndel se som farveløse nåle, smeltepunkt lll-112eC.

Analyse for C20H26N2°4* 17 DK 169816 B1

Beregnet %: C, 67,02, H, 7,31, N, 7,82.

Fundet %: C, 66,96, H, 7,28, N, 7,78.

5

Eksempel 2 N-[4-[2-(Dimethyl amino)ethoxy]benzyl]-3,4-dimethoxybenzamidhydro-chlorid 10

En opløsning af 3,23 g N-[4-[2-(dimethyl amino)ethoxy]benzyl]-3,4-di-methoxybenzamid i ethanol blev acidificeret ved tilsætning af ethanolisk hydrogenclorid. Præcipitatet blev frafiltreret og vasket med en blanding af ethanol og isopropyl ether til opnåelse af 3,22 g 15 svag brune krystaller, der blev rekrystalliseret fra ethanol som farveløse prismer, smeltepunkt 194-195°C.

Analyse for C20H26N2°4 * 20 Beregnet %: C, 60,83, H, 6,89, N, 7,09.

Fundet %: C, 60,78, H, 6,99, N, 7,05.

Eksempel 3 25 3,4-Methyl endi oxy-N- [4- [ 2 - (1 - pyrrol i d i nyl) ethoxy] benzyl ] benzami d:

Til en afkølet opløsning af 20,0 g 4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]ben-zylamin i 30 ml chloroform blev der sat 17,7 g 3,4-methylendioxyben-zoylchlorid (som var fremstillet med 15,9 g piperonylsyre og 65,5 30 thionylchlorid på sædvanlig måde). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter, og opløsningsmidlet blev afdampet. Der blev sat 150 ml vand til resten, og blandingen blev vasket med ethyl acetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med vand, 35 tørret og inddampet. Resten blev vasket med isopropylether til opnåelse af 30,0 g farveløse krystaller, som blev rekrystalliseret fra ethylacetat som farveløse nåle, smeltepunkt 93,5-94,5°C.

Analyse for C21H24^2°4: 18 DK 169816 B1

Beregnet %: C, 68,46, H, 6,57, N, 7,60.

Fundet %: C, 68,44, H, 6,65, N, 7,45.

5

Eksempel 4 2,4-Dimethoxy-N-[4-[2-(2-(1-pyrrol i di nyl)ethoxy]benzyl]benzami d 10 Til en afkølet suspension af 1,82 g 2,4-dimethoxybenzoesyre i 10 ml tetrahydrofuran blev der sat 1,09 g ethylchlorformat og 1,01 g tri ethylamind. Efter omrøring i 15 minutter blev der til blandingen sat en opløsning af 2,00 g 4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]benzylamin i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt i 15 minutter, og 15 opløsningsmidlet blev afdampet. Til resten blev der sat 10% saltsyre, og opløsningen blev vasket med ethylacetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstraktet blev vasket med vand, tørret og inddampet til opnåelse af 3,31 g af titel forbindel sen som en farveløs olie.

20

Massespektrum m/z: 384 (M+) IR-spektrum v (væske) cm"*: 1648 (c=o) NMR-spektrum δ (CDC13) ppm, 1,62-1,97 (4H,m), 2,44-2,76 (4H,m), 2,88 (2H,t,J = 6Hz), 3,84 (3H,s), 25 3,86 (3H,s), 4,09 (2H,t,J = 6Hz), 4,58 (2H,d,J = 5,5Hz), 6,46 (lH,d,J = 2Hz), 6,59 (lH,dd,J = 9,2Hz), 6,88 (2H,d,J = 9Hz), 7,27 (2H,d,J = 9Hz), 7,99 (lH,br), 8,21 (lH,d,J = 9Hz).

Eksempel 5 30 4-Ami no-5-chloro-N-[4-[2-(dimethyl ami no)ethoxy]benzyl]-2-methoxyben-zamid

Til en afkølet suspension af 2,49 g 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoe-35 syre i 15 ml chloroform blev der successivt og dråbevis sat 1,26 g tri ethylamin og 1,35 g ethylchlorformat under omrøring. Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Dernæst blev der til blandingen sat en opløsning af 2,00 g 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-benzylamin i 10 ml chloroform under omrøring. Blandingen blev omrørt 19 DK 169816 B1 ved stuetemperatur i 14 timer, og opløsningsmidlet blev afdampet.

Der blev sat 10% saltsyre til resten, og den vandige opløsning blev vasket med ethyl acetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev vasket 5 med vand, tørret og inddampet. Resten blev vasket med ether til opnåelse af 3,87 g svagt brunede krystaller, som blev rekrystalli-seret fra ethanol til opnåelse af farveløse nåle, smeltepunkt 147-148°C.

10 Analyse for CigH24ClN303:

Beregnet %: C, 60,39, H, 6,40, N, 11,12.

Fundet %: C, 60,28, H, 6,46, N, 11,12.

15 Desuden blev den frie base omdannet til hydrochloridet på sædvanlig måde under anvendelse af ethanol i sk hydrogenel orid som i eksempel 2. Rekrystalli sering af hydrocloridet fra ethanol gav farveløse nåle, smeltepunkt 206,5-208'C.

20 Analyse for CigH24ClN303 · HC1:

Beregnet %: C, 55,08, H, 6,08, N, 10,14.

Fundet %: C, 54,86, H, 6,21, N, 9,98.

25 Eksempel 6 N-[4-[2-(Dimethyl amino)ethoxy]benzyl]-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid

Til den afkølede suspension af 14,3 g 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoe-30 syre i 60 ml tetrahydrofuran blev der successivt dråbevist sat 6,25 g triethylamin og 7,45 g pivaloylchorid under omrøring. Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 1 time, og derpå blev en opløsning af 10,0 g 4-[2-(dimethyl ami no) ethoxy] benzyl amin i 40 ml tetrahydrofuran tilsat dråbevis under omrøring. Blandingen blev omrørt 35 ved stuetemperatur i 14 timer, og opløsningsmidlet blev afdampet. Saltsyre (10%) blev sat til resten, og den vandige opløsning blev vasket med ethylacetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat til opnåelse af et præcipitat, som blev vasket med vand og ethylacetat, af 16,6 g farveløse krystaller.

20 DK 169816 B1

Rekrystalli sering af krystallerne fra ethanol gav titel forbi ndel sen som farveløse nåle, smeltepunkt 154-155eC.

Analyse for CjgHggNgOgS.

5

Beregnet %: C, 56,00, H, 6,18, N, 10,31.

Fundet %: C, 55,71, H, 6,21, N, 10,02.

Desuden blev den frie base omdannet til hydrochloridet på sædvanlig 10 måde. Rekrystalli sering af hydrochloridet fra methanol gav farveløse nåle, smeltepunkt 122,5-123eC.

Analyse for CjgHggNgOgS HC1 · 21^0: 15 Beregnet %: C, 47,55, H, 6,30, N, 8,75.

Fundet %: C, 47,47, H, 5,90, N, 8,72.

Eksempel 7 20 N-[4-[2-(Dimethyl ami no)ethoxy]benzyl]-5-dimethyl ami nosulfonyl-2-met- hoxybenzamid

Til en afkølet suspension af 3,20 g 5-dimethyl aminosulfonyl-2-met-hoxybenzoesyre i 10 ml tetrahydrofuran blev der successivt dråbevist 25 sat 1,25 g tri ethyl amin og 1,34 g ethyl chl orformat under omrøring. Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, og derpå blev en opløsning af 2,00 g 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzylamin i 10 ml tetrahydrofuran dråbevis tilsat under omrøring. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, og opløsningsmidlet blev 30 afdampet. Der blev sat saltsyre (10%) til resten, og den vandige opløsning blev vasket med ethyl acetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og blev ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev tørret og inddampet. Resten blev vasket med isopropyl ether til opnåelse af 4,10 g farveløse krystaller, som blev 35 rekrystalli seret fra en blanding af ethyl acetat og ether til opnå else af farveløse nåle, smeltepunkt 99,5-100,5°C.

Analyse for C2iH29N3°5S· 21 DK 169816 B1

Beregnet %: C, 57,91, H, 6,71, N, 9,65.

5 Fundet %: C, 57,69, H, 6,82, N, 9,38.

Eksempel 8 N-[4-[2-(Dimethyl ami no)ethoxy]benzyl]-4-sulfamoylbenzamid 10

Til en afkølet opløsning af 1,50 g 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl ami η og 0,87 g triethyl amin i 10 ml chloroform blev der sat 1,87 g 4-sulfamoylbenzylchlorid, som var fremstillet af 1,71 g 4-sulfamoyl benzoesyre med 16,3 g thionylchlorid på sædvanlig måde, under 15 omrøring. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, og opløsningsmidlet blev afdampet. Saltsyre (10%) blev sat til resten, og den vandige opløsning blev vasket med ethylaceatat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og blev ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med vand, tørret og 20 inddampet. Resten blev vasket med ethyl acetat til opnåelse af 1,19 g svagt gule krystaller, som blev rekrystalliseret fra ethanol til opnåelse af farveløse krystaller, smeltepunkt 173,5-174,5°C.

Analyse for Cjg^NgO^S.

25

Beregnet %: C, 57,28, H, 6,14, N, 11,13.

Fundet %: C, 57,58, H, 6,40, N, 10,95.

Eksempel 9 30 N-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl]-4-fluorbenzamid

Til en afkølet opløsning af 2,00 g af 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-benzyl ami n og 1,14 g tri ethyl ami n i 10 ml chloroform blev der sat 35 1,80 g 4-fluorbenzoylchlorid, som var fremstillet af 1,59 g 4-fluor- benzoesyre og 7,77 g thionylchorid. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, og opløsningsmidlet blev afdampet. Der blev sat saltsyre (10%) til resten, og den vandinge opløsning blev vasket med ethyl-acetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og 22 DK 169816 B1 blev ekstraheret med ethyl acetat. Ekstratet blev vasket med vand, tørret og inddampet. Resten blev vasket med n-hexan til opnåelse af 3,07 g svagt gule krystaller, som blev rekrystal li seret fra en blanding af ethanol og ether til opnåelse af farveløse nåle, smelte-5 punkt 113-114,5°C.

Analyse for C18H21FN2°2*

Beregnet %: C, 68,34, H, 6,69, N, 8,85.

10 Fundet %: C, 68,31, H, 6,67, N, 8,73.

Desuden blev den frie base omdannet til hydrochloridet på sædvanlig måde. Rekrystal!i sering af hydrochloridet gav farveløse flager, smeltepunkt 165-166eC.

15

Analyse for ci8H21FN2°2 *

Beregnet %: C, 61,27, H, 6,28, N, 7,94.

Fundet %: C, 61,18, H, 6,29, N, 7,75.

20 Eksempel 10 2-Amino-N-[4-[2-(dimethyl amino)ethoxy]benzyl]benzamid

Til en opløsning af 2,00 g 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzylamin i 25 20 ml ethyl acetat blev der sat 1,04 g isatoinanhydrid (engelsk: isatoic anhydride). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Der blev sat saltsyre (10%) til blandingen. Det vandige lag blev fraskilt, gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med vand, tørret og inddam-30 pet. Rekrystal!i sering af resten fra ethyl acetat gav 1,85 g farveløse pilleformede krystaller, smeltepunkt 104-105°C.

Analyse for ^3^23^3^2" 35 Beregnet %: C, 68,98, H, 7,40, N, 13,41.

Fundet %: C, 69,07, H, 7,03, N, 13,32.

På samme måde som beskrevet i eksemplerne 1-10 blev forbindelserne ifølge eksemplerne 11-86 fremstillet.

5 23 DK 169816 B1

De fysiske og kemiske egenskaber af forbindelserne ifølge eksemplerne 11-86 er anført i tabellerne 4 og 5.

10 15 20 25 30 35 24 DK 169816 B1

IU1-rr=-RO-ros-RO-RO IT'S ros TOS ros ra Π73 RO R° p? ps P5 p3 RO

i-nC— toirtu>o--iOT—i©OTeoo>cocorrcorri/jcr>eM

2u»c~c'-p-=0f-e-c-~p~too>eooot^oocoeoc-r-t'- ♦*·

JiSil «) o? n o *ι/>ττ««ΐΛΐΛ<οσ>Λ $R S £ H? Σί

V ς) CNj cnj *-H N3* CnJOP-COP— Cs|·—»CO05—4C'«*CsJO>P,,*CO

"]2 to c-^r,’«c--cocop--cop-r-p-r'»p- lop- ^r^tor^c^·

pCM^iAOf^gQ-crLfar-^CTO^rOPOCTC^t^CDCOtO

^to^cocDto^Hcooto^too-cLO'^r^’^Tpo^ ^ 9^. ,***#··»*»»**···*·· cl. p»toc©c©ocoo>eoo>c,»4c3cj>c,'*o>c‘*>oc'4o!>o,> » to co o co to to to co to to r> CO to CO CO to co to to to

So CMC^CVJCO 05 eO P«* 03 CO o 1—1 CO oo CO o CO OO βο O)

T B O) eo oo co *—t * co *—«* oo N o CO 05 U) CO LO CO LO CO H CO

W f4 9 »··· * * * * * ·»»·· · · · * ·

Cu U> c— Γ- C*" co Γ— co * Γ- P·· p«* o> cO co c-* co co eo P* CO P*

Cl............ ... .·. ...... ..............·......

OJc^.-ii-ii-ieocMeMUj.rOTCotor-'-ic^irtC;—iui'» i.cococoeoTi-iooorjira^'OcoOTeococoæco-M

ω ·········· ·········* top— ¢- t,ι'^»t£tgol>^>ρ,»p,'^‘p‘^,»p,,*ftι»¢PE,ι'»tΦΓ"*^>t,',^,c,',> .Ω

w' LO N COCvilO O« CD CJ5 CO CM CO Γ» 05 "CT 05 tD O? O' LO O

c— oooto pj cm o p*- co ό* ρ» o* lo .—» tt to —* m· • 9 9 9 9 9 9 9 9 * 9 * 9 9 9 9 9 9 9 * ΟΓ-Ρ-Ρ— C0OC0C5e0OCs|e005C*40>CM05CMOC0

- · ep eo CO______ co CO to to to to to p— to CO to CO CO CO to Γ**· CD

+ ' " o - ♦

Ψ ,-» ^ o r-4 *H

rc o o ♦ o o * # t t f Z ψ ψ Ψ + w r» r» —3 n 33 » iSS « = t-OOOOO· 0000000*0 r O . o · O* hnhh«h’nnnn(· _J* η n O ** * " ^ »

»M * Z Z 21 Z . O Z221Z2:2Z02 · Z O Z O

O w 1» i* n r« * i* · o m *· ♦ w * nrr·*· w ’-. (4 t9 m f« P*‘Z e· Η N r» N r· c* 25 f* O r* Z r* ^ Φ z z z =c a= «zzzzzzz * z * * z . * z » (Λ m eoDANriNNn v·» t* ·* 21 ·» _jr* e > t* >t (« (I Η N H S r· ♦ Γ* *· , ζ* = -i aa o o o o »ooooooo »o « cj »o o ca o * - ^ s: tt tt C tt O O λ o o 2_2_______:________si_____ H« I _ Q?” ο^Γ S 00.0001 · ° i~- "

~ °“· V O) » η M CO N N n .m c· O OI

\ / ^ *\ - -»v. t* Li * · y—». jj ti » Sj i—S · /—N to /—N · /—N /—N · M * f* * *~N · /*N · |« \/ 3.5 co z . £ 4? . £ . £ Γ*. Λ O JJ · .£ . G- KT cu . O TT K * o c- S . Oi%g+:252 /!SSi o __ NOtO*HnCJNHOHDEWaO‘HWHHHU) f* CO O CO f· lO O CO ι»0·ΗΜϋΡ0^Η®ω 5°* “-S-^ c— I ^OP** I σ> I —*0—*O.CO I 05 l »—« 1 co L H +) p t4 P-4 4J CO u ·—* 1 —♦ i -* -P ^ O ^ I i O trfT j ω ? =n ? oi=riS5i+>i -o «+>?·«? ? o. f ca i a+ i lx i , *-* <-^ CVJ -*—✓ t/)OO<H0roOOtli0-<rli3rtbintJV*HO ^ «Λ ΙΛ V-*' CO ·Η o o 05 o lo * co *< *0* o! §°* Ti—!TC CNJ r— +j CO ^ p <P CO 4J CO 'w' ♦ •w CO o σ> o O eo ' CO · ^ * CO O U 4*5 Ρ» ^ ^ +* \ C,) <»n—< —4 iS3 <—* Cs3 2jJ ψ-4 05 O o «η O ·—t P«3 CO —^ CL· *—< ClI *“* —^ *-< ClJ · w w ^ U C5 CS C5 ^2 d w -Wj-U)-WJ-W-Wr--L li--in— fli— m-WJ-νΐ)-«>—V®-G3 )¾-®- i I t I t S i » I ΓΓΓΐ 5 Ϊ i i Π s & »c2l2iS2'sSi£,?.;|’^,5=i ^;;||1|ϊ£ΐέ·?ΐ£ΐ?έΐ2·£ί«

O 13 -o -a -O

V* ·ί -H ·γ* t· 1 ti ti t-> s; ^ *> o . o +» o o

Cs^ \.4Jia .—I T~t ΓΠ —i rM

Γ il —I ti J= J= o j= -c ίν tul Q ° ϋ o ^ υ o *5Sj>' n e o o ta o o /^f\ 3 Ut U B Ut U.

/ \_ «Μ -σ -O -σ u CC ni CC. je έ J= J= CC ---- M 111 Λ/©ΦΟβ)β>-© «^**®©®fc®tS^fc-£=5

« Z Z 3C 35 JC ^Zz-vz-Ni-nZZZ^ Z® Zr Z

_______ N W N . . ___" --------z z z ♦ o o o ,ν«>«)β)00 - pv^'N-'WQ)©© Ofc®ts®%

»ZZZZZ^ZI 1 IZZZ^Z^SE^Z

.^zzzzz 61 æz=oo=s=;=ar % = = ¾ = ¾ © © © © o o "Scaescac ar —· tf????. A ? A??= = 3=fc = ,t eo N3* CO to o o ««r o O Ό* ^3* _____ _ t I _ I I_____________ ft - ® ® *e « 4* ©4·ο>» =® © o éi.

«§§§§0 §0§§ = ?§fto^o^ofc

lilt i i* i t * JL

cnj cnj cnj co co coco c*a eo ^ .a, __---------------------

J E

W »-i oa co ri in cd c- co ot o -( w co ^ ^ ™ jscaj i-t ^i i-i r-ι i-i -Ί .η η ή oa oa oa ca ca ca < LUQ.

r* ------------------- DK 169816 Bl 25

,...... _-----m-m-raj-rr=-ππ-n?-rw--P35-P3-P3 F3 FJ

TSS o 5 « - ~~S P O « CO » ο» « « - « z f-* t-' f' w c-‘ c-Γ r-' t-* o σ>" σ> σ> co oo «> co ^ ^ “ 05 ^ = ·~ »»·*·*" ·“ *Γ ΛΓ ΛΓ AT ϋ uo if ao n tj* co t- <=o -e* ®oS 'S S S S S S P s s to 8 ~ « ® <* ~ CO ~ ^ c£ c-* t-‘ c-* r-* c-' r-' r~* « v co <o to u, uo u> co co co <o

"} ·-··>*· ΖΓ 1? rn ur ai ir c> uS ^4 eo ΙΛ σ> CD CnJ CJ> CS

^^SKSSSSS^SS.cocoOitno.co-oo« ~ ;-· o s· o o δ· g g g g S8S3S2SS83

Sslsssss- a S 5 S S S S S S S S S S . g o ,< tJ t-* » r-* t>* r~* p-‘ o ® °> 05 ro “ * ^ s c: 05 ? 72 * 2 g s S S S S. S 5 s g 5 £ s « S w ” R 5 g 00 r-* c-* c-* f* e-· p<* » » co*. co co co w in co co co « S"1·« S S 5 s s s s s δ s s s s s s s s s s © £_Jg_~_°_g_£_]g_g_«2_s_S_Sj_J§_m_-JQ-HJ-s-*Q-ΛΕ 1—' 3200·-Η00^'

* c? C? ~ = = S ? g co C

U O O O O O O O O ^ _? 7* M W coo^o^^oocn O <= -S -S..*- =? - - * *«55 °3. o o co=?° = 5^z = oo=? = « = = = = = c= = * s? 3? z” * ^ = i? o" o" o" o O o o" o J J i = = = =" s J o = o" c I s o" o j s ° · § i °\ / i^SSS£bs^°2SSfiSs2s5§SSgJg|S|||5|^|S|§-SgoS 5. §-Sr‘3r<3r<s?£V|r2ci|n?s£7;|4.gi<Sc^ec;5tis^sis4.gci>se' 5 SeSSSSSSScJSSSCSf-'^icS^ SiSSIoi s o s - 2 2 ^ ^ “ ^ ΰ Cl” ~ ~ ~ ™ Z Z -* ^ S - - 0 E ° 1 —_______«-1®-4)-©-© !’©--®-©-Ό-Γ®-1 11Γ' I O ® ΠΒ pD ® ® 1 , 5 £ Γ7® '«7® 5 m Λ m cn SL “» Æ « g s. g « gu« ra © © s m s - a ^ s © © _© © 3 Su ®" ® 3 ^ ®<u® V “ ϊοϊοΐ^ Ι.ϊΐΐοΐ« 1 . So?0?oSE >«>ϋ>. I > |Ί|«έ·ΐ£ΐΒΐέΐ2·“2?2?Ι?ΙΐalM.il o------ 5 -D -o -o π Mri 'H T1 CJ U Λ V O O Ί-» o

[ I—i I—I to '—I

ci^x —c o o ra o Γ il co o o s o L |J W L. U 3 ^ M\ i 2 o; _______________________; ;

i -¾ ^ ' -ΐ J

--= ="-----= g -g S “ -5--S I

μ __* r r x * * * * = = = = 35 = = = , = = J, = = ^ to to ^ _ +3 J->-: *> « N O O « . . ;£ Z = tuujcuararESS ΓίΓίο oe ^3= = =0 = = 000 " » M ·♦ β) »· » ® ' _ rr SChhSC*'?*3^ C^cQOOOO-OO OOOmw^ o o o oc

Senen coc 4· 'J· vncoJjoeocn _fo_^

IcDC-cooOHoJco^inco-r-e0 »ΪΜ ^^(SCOCOCO.CO^WOOO Ο-ςΙ-Ίί.

M3______—------------L

26 DK 169816 B1

ir* |«o fey UJ " fx?'' 173 | to ~ i co io cq CM '1® .....IOJ CO "'“'Π-Ϊ' "ΊΙΛ ......Iuj 04 I0J ' IO

OPiHNNWCOC^ Γ— CO OO ·*-♦ P** »-4 p»» CM OO O »-4 OO

Z OO P* CO Ρ» oo P>* Γ-» OO P«- 0O O CM O CM CM ψ-4 p·* cm OO ·—i r ’ ·* »H »4 ^ ^4 <“4 ·*< «Η VS·* »*. »· ·*. Μ. ·« M. ♦* ·.. ·· ··. i*. ... ··. »h ·* .* ·» ·*.

Q) ·* 05 p*· c*· © N «—« o> **-♦ cm eo to ττ o· co cm co co co tt o> -øOCO o CO CSJ ^3* CM to CO 05 Q CM O .-4 rr —+ cm to ττ ττ £ ^ to co to co co cor-t*'· r— c— co ’ tø co coco co oo p- p*·· co iH m· © cm p>T to co to to ©to»-4©to4r*-«Ti*©.~* co to cm co © cm o ^rcNi^esjcooicnoi σ> «er cn co cm co σ> Ό* CO tO CO tO CO IO CO U5 CO CO CM tø Cs) O CM ·<? O ^ ih » co to to to to to co C'- to p— co co co c© r- to r*«· p- t— p·* Z ..- -------- -----------------

·*.οσ>ο>ο> eM 05 CO C- CO CO CO TJ* CO TP © CO © »-* CO CO

T/3SCO coto to ΤΓ ΙΟ O 05 O to O CM o CM 05 tO 05 CO 09 o *» » " · * · · · I · · · · » I I · · » »*· »

V o co r- f- P"* CO P«* 00 oo oo CO «-« CM 1*4 PM CM «-4 Γ- CM OO * CM

ζ *4 ^ **4 Μ H *4 <*4 H

CDcMOCOOCO ©CM TJ*CMCOTrtOTrtØLOCMCOP«*Tfr5 <y^· O co O CO O CM - C*» CM o CO *4 CO »-4 LO CM LO 05 t-· CO

t * * * · * »·· · » . » · »·.»».»

Φ CO CO to CO CO tØ P«- Γ— P-· OO to to to CO CD CO CO C— P*~ CO

ft ^ ·* ··> · * Μ* Μ» ·· M> ·* »ft Mk »Ik »k Ik *«k *k »k · <k »k »k »k . . 05 CO rj* CO ^ f-H to *H 05 CM CO CM t© P- CO Ό* CO C©

OtO05tO05U5^r^4rt00>05Cr>05tOC0l0C0C0f-4 • » · · »·»····** *·»*.«» ^3*C0^3*eorrcOlOCOlOCOCOCMtO CM © CM Tf © Ό* CM

co to__co _ to co to co r·* co p^ to co tn co r*. co r·» p* p·» p-

H Η H

O O O »-H »—t *4 f-t *-4 n ss η nr w 23 o o o o o o · o * o · 33 t* nz hss ♦ sr + t+ =z * * t*

t* W M H I* N N · « O · O · O · O O · H O O O

O ZOO Z© 21 O M t* «4 t* r η ♦ η η ** O O η t* n tt t* 4--« 4©Ζ©Ζ©Ζ©ΖΖ©44ΖΖΖ O 33 Z O ^3 O Z i« t h u η η η h ri n S Z t- «* n ω4Ό·<—1 4 «-Η ri »“4 21 i* Z M z μ Z i« *· Z τΤ o μ m t* w "«s. O f*0 t* O ♦ 03 ♦SS ri' S3 4 S3 S3 4 S3 S3 S3 W 33 ^ *4 33 4 S3 4 n t* ri o (ί * ri η η »-4 S e ri 4 >* » * r* m t* m i* S 4 33 4 S3 r* S3 4 4 S3 » n t* h n

^ 433 4« 4 S3 «Ο f»0 O · U O v> 4 O O O

<σ0»0·Ο·4 4 4 4 4 C-5

C 4 4 4 0 O O O O

-c o o o ris •c tn

Dl 4-» Ti n ^ v / V ^-sO O 4^k o o N Λ e O 4 . O o 4 ^ 4 y . T C · *·* · 4 · t* · 4 · · 4 * **“S » ,4^. ·ί-> · 4^» · -U 4-> » 4*k Ψ y*v * 4“x · ^»*X » 4^ γμ ZI .c—ooss or-4Jtoo.conr* 00005 w n o h s · critoss^to· tJ o 2; p· ojo -up-^ 4->co 4->

δ-j _ to 4 O O · N CO £l3 O ·Η CO O O 2C «-4 « O) L·] O M 05 O 05 I O O LO O Tf | eoOCOtUTrCaJOtUOLJ

Π*· f ti CM 4^ 05 £4 ·*» I »-4 t 4 +) CM I *4 ti ·—< t —I ti-44->CO-t>CM4->*4 0 05 4J»-44^*-<0*^0*-<0*-*0 cm rtijoQi/MhcuisisMa^3iQiiKifl.iiijrbirbJi<iufiiJi o i o i o i o 32 }W λ O Η P· ^ l H tt> O W O CO ^ i 005»i-iP-0—<»HO co O ^ co ^ CO O CM ^ tO-C’^ri-<tO-<CM-4;

L> *"* ^ o CO ^ CO 4-> C> 4-» CO 00440 ^ 05 44 o s—^ 05 CO o c> tO 050«0 CO '—' -M* o ^ O

O Tt r\ cm c*» *4 · t£j 4 ui h 4 ρϋ 4 ^4 tu *—* -4 -< cm ^4 *<;*4 -4 -4 ^4 —^ . vL> ti. V_-» V_/ _4 .N-/ «w' w V—/

\ EO

9—-τη--8)--4)--41--φ— -φ--Φ--®-^ — - -φ--a>- """" 4) '» - »— - -41-41-—--¾- i· S 2 .2 2 tn ' ^ 3? tnj_tntntn u? S ^ % 55 *-

μ φ 4ΐ_ αι i)_ φ φ φ φ £ 4) 5Τ) 4i i. © ·*± 4i ti ti m ω ® - 5 ® E

o ·««^oic'o •"β^ίδώ ro ~ ffl ·« >2S ro "2 >^2 >£2 >^2 « ·“ » *® s- T ro ^ ^ 2 c M-tnu-Ct*- (ηι™^ι2(η4ΗΓ£α^ί3'+-α'+-^ tnOC 4- C tnOC tnDC tnCC f-c*-c<5n+'2' o ‘ 5 : : “ ' V -π-σ-υ-σ 'Ό-σ-ο -5 * ·Η ·Η ·Η »«-ί *Η ·Η ·Η ·Η

t» ti t»t.*ti Ij t4 U

K/l ooooooo o f II 44 *4 *4 Η Η H *4 *—4 *4

Ki IVJ jC J3 43 Æ J3 J3 J3 O O O O O O O 0 -0 /n\W o o o o o o o o

Li 1 xr-) ti ti Uti t« ti ti Li

qT* cm C2T “O "O "O Ό Ό "O Ό “O

““ ^ >*>> X >* · >> X >* >v

J3 JS 43 JS JS J3 J3 JC

v* * I I

Λ/O^Ow a> ^ o o _ OOQ>w 0)0*. O O ♦ r

WS^S-'X'-SX^SEE*' E Z " Z Z

« M

-------------------3- -C

♦ O · CJ

o ^ O ^ O ^ OOw OOOw OOk, O o w w ¢^=¾¾¾ SC ^ S S 3=3:3:;. 3C 33 s 333:333: t^=ft = S = s = = ¢ = = = ¾ 3: = 5.3=-=33::=

J—4 »H 1—4 OQ> -tj M N N Z

40^0^ o fc x x w ti3oofc 2°ss co z: ac o fy/l**!86 I ^ » I ^ \ ZZ. Z2Z * 04 CM CO T3· CO TT Tf I l 1*0* l 21 ΤΤ ΤΓ cm co Tf ^a· » ε 4i^< 1/3 ¢0 C-CO O O <-· C4C0 'tfWCOC' ^©M· Μ* ^ M··^ ^ 10 id into irtioioio tu o[ I 1 1 1 1 I 1 1 Γ 1 I 1 1 1 i i i i i 27 DK 169816 B1

s ia "is 1¾ ig ife 13 p.'~ia. la |a 1^Ίι~ 15 [~. l^fFT

£ o c-* co* w w 3 ^ o r- c- c- « 3 ~ ~ “ 2 «5 i 5 s 5 i i i i s SS S s s s b s s s 5 ω u{ » « ui u* »* te «ό f’ t>’ » p-‘ »- *» ® «ο «ο u» «ο c g g £ £ £ s s 3 s s s s s s s ~ n s. ”

£ . s S 5 S S S S 88 S S S 5 5 s g s S g S

I "g 2 _ S S S ' S S S S S S S S S S 3 3

Si* o c-* «· «ο* <o* 3 2 o 3 3 t- - 3 · °° ^ “ *° 2 I I g s s a g 2 i s 3 3 8 s » 3 a S 3 s 0( ui in* » in in* to* co co wc-* wc- wc- w « to w to 1" s 5 g 8 S S S S 5 3 3 S 3 3 S 3 S S 8 ~ » ” f? r P g 5 P ? - - ” - 3 S g S 3-.3- o

Η Η »—I , , ... » —_t ^ f—I

Jr o c? = ===·· O £J « W=-=»^ = £ ? a? V *,. *« O = o o T r o" 2 ·„ o ·„ o V ~ roo-S^^^zozzoo^^og^gcJo 5 z “ J J Ji ~" z, X I . ™ = »£ „zz: ! - J3 = o o o "_r i 2=? = ; = = ^ S - - j?

. 5 o- ° =- *- *. . iS o o- ° » J : O

___i-2_£2__________________ «· ΙΛ · + ♦ ^ s I s 5 s i a i g i -o I a s s I -s f g Y s ! s ! g i g I *s V 3 fi g S g g S SS ieX3åsÅ.5åeåSåÉÅlI5ci-iÅSiisåeTeåi5å|i3å“é g, || g 2 s I 2 2 2 s ^SSS- s 5 9 ¢)-- __________________s--- '-r-H-g3-HT rro ro tu«' tu tu <u tu a> tu tu ro t/> tu ro, . JL -j wui ww mroj.r(nOT4.tnin21i.!2i2!2®'!5iS!.

ro if® s θ « © e|. o)® J-ro® ® , SS 3 3 ® ro ® . S

£.£•(0 3 ro ^ ro tu tu tn ti, E <u <uE<u <u ro ®u5 ® ^ 3 > <u 3 ro SE

m 5. 1 c > ro >· S >a>a ®ro>T S’3«1 >ro>w.>ro>n> >5.4. >S>ro>ro4. — S ha ? ® «««« b«'b* S« « α.>Ί&«ΐ «‘i: n^ife2 « w fe« 15·«·® c,n «£; 5 4£g- CTC j. c·!- . it-cu-ccncn- -tft np.n- C u- G 4- Cn-n- U-^__|J--u- ,.£Lu—C--M—1*—«

V -o ό -o -g "g 3 3 3-h -S

I -Η Ή ·Η ·Η -Η Τ* Π Γ, U 4.

ν Λ ο 333 3 33 3· -3 η-ι

I 'll 4J —I —!—(—) —; J2 JS t)JC

bt ivj -l· λ JZ JZ J= != -S -g O o rao

A5d>\ <0ϋ o o o o Ss O O BO

/ w O O O O O SE 2 2 3 4.

in I n 4- 3 -g -S '-O -S "H-O

cc . ^ λ ^ -H _n__-=___f_ ¢5 = = = = = = *___ *. __* p* t* , I . I . ..-- - — - ”” " ^ 11 1 «JM —— J 30^0)0)0^^^^3^3^^=4 = = = & , aE = z z se ~ i ' = =_=_=_=________ ^ **„«**. ·*= = = = = .= ***»“»* £ = ot?v 4 * i = = = = = = = . = ,= *r ri· m rå· ΤΓ ___________

H

Pi =f οι» CO « CO ci,4-?^CO COCMO, CO Λ

<o CO

~~T ——— '“ —“ —— —— ——-· ro COOT o^<N co-cftnoot'0®050 ^ ^ jgj; u, ίο CO- CD CO CDCOCØCDCDCDC0t> » iua____ 1.1 1 1-----1——---— 28 DK 169816 B1 ico éUJ ' 1V^ tø} jr-4 "" |0J"“ £0 *—s co o> c-· cm c- ·"-< o> ··> · · * · · · » z o (s fH (o σ) o r- -V *** *^ —* —» s: -- ·- — ·* ·· ··» ·*.

··» cd i—· nr to r-i xr *-« ~ o to ud *-ι od ud o c· Q ·»··»··

j-tDtOtOCOUDCOUD

2 O) J) N ί·* ΙΛ O N

. CO tQ CO nr UD O CO

^ »·»»»·· UD O CO CO O O t—4 *· UD C**- to C*«· UD UD to 35 "" — —-" —— »» eo od co c*» cnj σ> ud

S «o ' <3i to UD co N CD

·» ···»»· · M O O CM pM CO OD O C-

(JJ Η Η Η H

C CM UD CO CO CM CO nr QJ UD UD CD nT CO nr »\ ···*·· »

V to to to co UD UD UD

(Π W* ··* ·*► »« »fe »fe »«. ··» Z to CM o nr CO to i* O UD nr CM UD oo co w ·*··«·« UD O CO CO O co «—<

UD N -tO C-» UD UD CO

r—4

Η H O

O O 3S « N

SS t* SS a · O © UCMo*Or*nw 0 ♦ n f m O O Z: 25

Vi f* 2; O z η « m a O ha · Z S H lu

A N 2. ff f* CM O A

ASSf-l'S.n * D A A Μ A O t* 35 >* f * SS M fi · SS m ^ 5= O a O μ o m

<0 A M 55 <* O

Cm O a O

-< O a -----£2___ **-> * ^ ^**s

V U> ^ Ό O O

c'e. C. ~ ~ \ / -T “ηχοα.Γ>χνα.·ϊ = . +j. +» 2-, “ •fOOHeof-inO'tfia cnj.tu Ω. r <u —· i ·-< +j —i i r-)*Jtoo=oo r, “! η ^-oi ti o—•c^om'-'co-co-c tv _ » c- ojoui n n to^-'co'-^ rc J)TH « —· t > C ^ s 0 £ o ~ ~ , 1 tf) «-»Ί -T “t A -ΓοΓ""Tdi—Π3—TO-f—nt-- 1 <n »i m . μ o m o λ. ® i.

Γ 75 ® S5 * £ e o £ a ω w ω nx^ *-> g, α,+e (u s= υ jr, tL°n tL‘® - 2 &

0 Ό "O “O

Η ·Ή Ή ·Η

V t« fcr W

1 O O O

*J <—4 Η »—I

K Ti —< -c jc _c 1 li o o o o

Iv ivi w o o o >snLV u u u

/ 1 \ Ό -o -O

i i a« D» D» >> c: r^c: ^ ^ x C£--------

*· I

rv/OO^ØQ) ♦ 0> P* ae :c - acas^-nac _____ ______ ... _____ ^___ ** _ 55

♦ O

n/©0^ 0 0^0 & « æ *· as de i as o n CQ r-H »—? ti* Γ/ =c =c ^ -v o O i P* III UD.

UD UD UD

t* t* t* SS SS SS u* 55 as ·. O 'SS *s t « ** * I , nr nr -o· o·

N SS 3 1—1 »—I

m 55 O w ffiOOtu

v Z I * P I I I

W I PO I CO CO CM

nr CO

i Ξ g}— n x to cd c- ω

In t> t> t> o t> t>

LU

DK 169816 B1 _ 29 ___

g «5? J „= -g S SI

1Ϋ 2·°. S . lift =4? . ~ ^ -Γ S-T^cn .__ _ PO~>-3 05 II II /-n - 0 ίϊ» T3T3 —' N ΟΙ N L0*0^ γ Ό “ Y Y Ύ S H Kæ o U5 ts* S ^ w s s O) s Ό Ύ γ n’aiCi 11- SS ^· “ . a * = ΐΰ“ί co* s = - = = ft g « p ιό g “ S *a^ +ΐ 1 γ *ΐ “. 1 _: “ · S ^ ΐ£ ϋ *12 » 3-d®. s3g. se3 -.--. §22 Εν έ «εγ-'^'ν'ν ios^ 5* »xS'nSmS'n - W « «|ra<D> s N^i ra S 5 ft ^ -J NN'Nn'Nww?«*^ <μ^^^ομ«ο^.

rs .s^co-^oo* js = -“·«!* "z 1·3- «* ? S'l'i«*- - ft ft gf-g *3* 3 5?^5%cr.". 1 ,&§§ 2 § s. s s 2 2 «s ϊί s g 3 g s ~ ^ s ® « ^ g tf ft ff ΐί « N ‘".^ϊ ^ S 3« ^ « ft «1? « o 5 «; “. 2 g - in N >-) CN---CMIO*. >-) in N in N -< ^ 1 w 1 . . ___ il k i es] fn *s| * ·η »s >s · · ' t * m ~ I I “3 ·4··Ρ - +J 'T c— N wi-jcn-acNimrt^-ci··^ ..^-,,.ρ'Ε'Γ^ΓνίΐΛ'^Ο'-'-οο«»''^ «·►=:» £ ·· ·> II . w · N rt SEN- II 'T . N o· -o* · • EECMas ·. s- csi e u >n i . tj* c- s: · « οί a; s: ·· · *-> · “ ^"· 5 N N V N /n/s ]l Π » «η N ΝΝ0^ ΰ'ί/?Ή*Ν'ί , K N 2. >

ι-> t- '— N N in ^ = U w - * . J3 S .,ί YT -ΰ -2 Y „'Z^LO

^θσ)·ωΏΏ·0θ^ΚΜ^'ίί^Ν ·^ΐη · ·>|Λιη5^^Ν ·/^ΝΝ o? C? "^“»eiuiuixNSS« “§§ΪΙ*» H»‘f 1' ν' g ^ . ft ft c . s . = ft ft n. g ft ~ *i . ft ft s g g ft ^ § ft ft -P1 Ίλ ii Ίη +Ϊ +i CO '’cO »^'Ν^ρΐ^Ο+ίΛΌ'Β-μ’Οβίοη-Ο-ΒΟΡ-Ο

3* ^sssss^g^^^-sgs-gssgSB^riiEa^ES

§ itiN^oo>^NW. s“in^Qn^»|onNgnENEtoNrjoo f a 03 ·ς* N O) O N co ΙΛ 05 CO ΙΛ O O » LT) O H o ^ O O ΙΩ ω ω CO η ΙΛ H C9 /L rZ co co' N n r^* S N o o o ~Z r-' t-’ -<' -o·' o-' co' cn* c-' cm* w o to* co* - ·«· to P li-------1 7 r>» X Å o Ό co o' o o -0*0 ^ o S'? 2' 't? g 'fj3 S £ 5 S ft s ft S o S ft s ft i ft So coo 5 Bl HsH V f—I ^ s-* ^ ^ w —I'-' ^ O A; "" y S > ____ Γ i! 2 e-N —π m e~- t* lv ty] ·> .—i ✓-s CO /-s CO /<~N ΙΛ _. -fy 7^P\ .Xz-^ ^ co ^ co n-co ^r« in *® H'\o Os^co coAi rC-H 05r-i cn cH ^ ^ n CCTiNCE: CON ---- ------ CO — in^ <x , <Z rr Ό· Ό" ΊΓ to a s_______-— - ω Di J .® .2 « ™ = ® 0> >0)° - >oro® 3 - .w ® V. ® 5 3 i “ > = 3 D> S; O Æo σί σ H-O w O 01 J* ^ ^ Λ Λ x «-i — ^ — 32___^ «__i? " 3= o o o o * 3 <u o — Y ® y r 04 I s: xr I » *___\__'_ bu P^=3= = = = = = J>

<D O

_j rH r—J 2C 3C C*-

pj * v v ? v 2 S

*qj* ^CJ* ^ ^ ^ 0) o ^ * 3? =f S » * « g g * i =? * 04 § o" * O » * Y u.

Y co O mO-Sicoi « Λ ? ci, S 5 £ __________-22--- LU É m 5i _ ot o -< <M « ^ 10 ω <^®r-cO CO CO CO CO ® co H LU Q, ___

Claims (10)

1. 30 DK 169816 B1
2. 1. Amidforbindelse, kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt de, som har formlen (I) 5 R3 RS 10 hvor Rj betegner hydrogen, lavere alkoxy, hydroxy, lavere al kyl, halogen, amino, som kan være substitueret med lavere alkyl, nitro, cyano, sulfamoyl, som kan være substitueret med lavere al kyl, R2 15 betegner hydrogen, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkyl, halogen, amino, nitro, og hvor Rj og R2 kan være kombineret til dannelse af methyl endioxy, R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen eller amino, og hvor R^ og R5 kan være det samme eller forskelligt og hver betegner lavere al kyl, og hvor R^ og Rg kan være kombineret sammen 20 med nitrogen til dannelse af 1-pyrrolidinyl eller piperidino, samt farmakologisk acceptable syreadditionssalte heraf.
3. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-benzyl]-3,4-dimethoxybenzamid. 25
4. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-benzyl]-3,4-dimethoxybenzamidhy- drochlorid.
5. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,4-Methylendioxy-N-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzamid.
6. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,4-Dimethoxy-N-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]benzamid. 35
7. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl]-4-ethoxy-3-methoxybenzamid. 1 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 31 DK 169816 B1 er N-[4-[2-(dimethyl amino)ethoxy]benzyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenz- amid.
8. 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 5 er 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]benzyl]- benzamid.
9. 9. Farmaceutisk præparat til anvendelse til aktivering af mavemo-torikken, kendetegnet ved, at det omfatter en eller flere 10 af forbindelserne ifølge kravene 1-8 i en mængde, som er effektiv til et sådant formål, sammen med en kompatibel, farmaceutisk acceptabel bærer eller belægning.
10. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af aimdforbindelser med formlen 15 (I) og farmakologisk acceptable syreradditionssalte heraf R21I^~~^CONHCH2-^~~^-q CHgCHgl/' 20 r3 R5 hvor Rj betegner hydrogen, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkyl, halogen, amino, som kan være substitueret med lavere alkyl, nitro, 25 cyano, sulfamoyl, som kan være substitueret med lavere al kyl, betegner hydrogen, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkyl, halogen, amino, nitro, og hvor Rj og Rg kan være kombineret til dannelse af methyl endioxy, Rg betegner hydrogen, lavere al kyl, halogen eller amino, og hvor R^ og R5 kan være det samme eller forskelligt og hver 30 betegner lavere al kyl, eller hvor R^ og R5 kan være kombineret sammen med nitrogen til dannelse af 1-pyrrol idiny1 eller piperidino, kendetegnet ved, at et funktionelt derivat, såsom chlo-ridet eller et andet halogenid, anhydridet eller et blandet anhydrid af en carbonsyre med formlen 35 R1 R2 IlfjV-COOH r3 32 DK 169816 B1 hvor Rj og R£ og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en aminoforbindelse med formlen 5 /—\ h2nch2—tf \Voch2ch2n^ R5 10 hvor R^ og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af eller uden tilstedeværelse af en base og i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel. 15 20 25 30 35