KR940000058B1 - 아미드화합물, 그 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 소화관 운동 부활제(賦活劑) - Google Patents

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호쿠리쿠 세이야쿠 가부시키가이샤
이토 겐지
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Abstract

내용 없음.

Description

아미드화합물, 그 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 소화관 운동 부활제 (賦活劑)
본 발명은 하기 일반식(I)으로 표시되는 신규의 아미드화합물, 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염, 그 화합물의 제조방법, 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 소화관 운동 부활제(賦活劑)에 관한 것이며, 의료분야에서 이용된다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
본 발명에 관한 아미드화합물, 및 그들이 갖는 소화관 운동 부활작용에 대하여는 지금까지 알려져 있지 않다. 종래, 본 발명의 아미드화합물의 구조 유사화합물로서, 하기 일반식(II)으로 표시되는 N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드[일반명:트리메토벤즈아미드, 미합중국 약국방( The United States Pharmacopeia), ⅩⅩI, 1094(1985)]가 제토제(制吐劑)로서 알려져 있다.
[화학식 2]
Figure kpo00002
위 부분의 불쾌감이나 복부팽만감으로 대표되는 소화기계 부정수소(不定愁訴)증상의 한 요인으로서, 위장관 운동기능의 저하를 들 수 있다. 따라서, 이들 증상을 개선하는데는 소화관 운동부활작용을 갖는 약제의 투여가 필요하다고 생각된다.
이 종류의 작용을 갖는 약제로서는 하기 일반식(III)으로 표시되는 4-아미노-5클로로-N-[(2-디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드[일반명:메토클로프라미드, 메르크 인덱스( The Merck Index), 10판, 6019]를 비롯해서 몇가지 알려져 있다.
[화학식 3]
Figure kpo00003
이 약제도 또한 제토효과가 있으나, 약효 및 안정성의 점에 있어서는 반드시 만족할 만한 것이라고는 하기 어렵다. 이러한 사정에서 새로운 소화관 운동 부활제의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식(I)으로 표시되는 신규의 아미드화합물, 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염이 예상외로 우수한 소화관 운동 부활작용을 갖는 것을 발견하였고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Figure kpo00004
식중, R1은 수소원자, 저급알콕시기, 수산기, 저급알킬기, 할로겐원자, 저급알킬기로 치환할 수 있는 아미노기, 니트로기, 시아노기, 저급알킬기로 치환할 수 있는 술파모일기이고, R2은 수소원자, 저급알콕시기, 수산기, 저급알킬기, 할로겐원자, 아미노기 또는 니트로기이고, 여기서 R1과 R2은 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고, R3은 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자 또는 아미노기이고, R4과 R5은 동일 또는 상이하고, 이들은 각각 저급알킬기를 나타내고, 여기서 R4과 R5은 함께 결합하여 그 치환되는 질소원자와 함께 1ㅡ피롤리디닐기 또는 피페리디노기를 형성한다.
또한, 본 발명에 의하면 일반식 (I)으로 표시되는 신규의 아미드 화합물의 제조방법, 일반식 (I)으로 표시되는 1이상의 화합물을 유효성분으로 하는 소화관 운동 부활제를 제공한다.
일반식 (I)에서 “저급”이란 용어는 C1ㅡC4를 가진 직쇄 또는 분기상 탄소쇄를 의미한다. 그러므로, R1, R2, R3, R4, 및 R5에 포함되는 저급알킬기중의 저급알킬 성분으로는 대표적으로 메틸, 에틸, nㅡ프로필, 이소프로필, nㅡ부틸, 이소부틸, 세크ㅡ부틸, 테트라ㅡ부틸 등이 있다. 저급알콕시기중의 저급알콕시 성분으로는 대표적으로 메톡시, 에톡시, nㅡ프로폭시, 이소프로폭시, nㅡ부톡시 등이 있다. R1, R2및 R3로 표시되는 할로겐원자는 불소, 염소 및 브롬 등이다.
저급 알킬기로 치환할 수 있는 아민기의 예로는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노 등이며, 저급알킬기로 치환할 수 있는 술파모일기의 예로는 술파모일, 메틸아미노술포닐 및 디메틸아미노술포닐 등이 있다.
일반식 (1)으로 표시되는 화합물은 통상의 방법으로 그 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염으로 변환할 수있명, 유리염기는 필요에 따라서 얻어진 염으로 부터 분리할수 있다. 본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 아미드화합물의 약리학적으로 허용할수 있는 산부가염으로서는, 예를들면 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산 인산 등의 광산염 또는 아세트산, 말레인산, 푸말산, 사과산, 구연산, 수산, 젖산, 주석산 등의 유기산염을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (1)으로 표시되는 신규의 아미드화합물은 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.
[화학식 4]
일반식(IV)
Figure kpo00005
(식중, R1, R2및 R3은 각각 상기 정의와 같음) 으로 표시되는 카르본산 화합물을 그 반응성 유도체 (염화물 또는 가타 할로겐화합물, 무수물 또는 혼합무수물 등)로 변환한 후,
[화학식 5]
일반식(V)
Figure kpo00006
(식중, R4및 R5은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 아미노화합물과, 염기의 존재하에 또는 비존재하에 유기용매중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를들면 피리딘, 피콜린, 루티딘, Nㅡ메틸피페리딘, Nㅡ메틸피롤리딘, Nㅡ메틸모르폴린, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 있어서 사용되는 불활성 유기용매로서는, 반응을 저해하지 않는 한 어떠한 것이라도 좋고, 예를들면 에테르, 벤젠, 톨루엔, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸술폭시드, N, Nㅡ디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 또한, 반응은 0℃ 부터 사용되는 용매의 환유온도하에 있어서 행해진다.
그리고, 본 발명의 방법에 있어서 출발원료로 된 상기 일반식 (V)으로 표시되는 아민화합물은 일부를 제외하고 신규의 화합물이며, 하기 식으로 나타낸 바와 같이 하여 제조된다.
Figure kpo00007
(식중, R4및 R5은 상기 정의와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
본 발명의 가장 중요한 화합물의 예는 다음과 같다.
N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드, N-[4-[2-(디메틸아미노 에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드 히드로클로리드, 3,4-메틸렌디옥시-N-[4-[2-(1-피롤리디닐 에톡시]벤질]벤즈아미드, 3,4,-디메톡시-N -[4-(2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤질]벤즈아미드, N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-4-에톡시-메톡시벤즈아미드,N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-2 -메톡시-5-술파모일벤즈아미드, 및 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[4-[2 -(1-피롤리디닐 에톡시]벤질]벤즈아미드.
본 발명의 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염을 유효성분으로 하는 소화관 운동 부활제는 통상 캡슐제, 정제(錠劑), 세립제(細粒劑), 과립제(顆粒劑), 시럽제, 산제(散劑)등의 경구(經口)투여제 또는 멸균용액 형태의 주사제, 장관(腸管)내 투여의 좌제(坐劑)로서 투여된다. 이들 제제는 약리학적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 가하고, 통상법에 의해 제조할 수 있다, 즉, 경구제 및 좌제에 있어서는 부형제(賦形劑)(젖당, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 전분, D-만니롤, 결정셀룰로즈 등), 활택제(滑澤劑)(탈크, 스테아린산 마그네슘, 전분, 젖당, 젤라틴 또는 여러 종류의 검 등)등의 제제용 성분이, 그리고 주사제에 있어서는 수성 또는 사용시 용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 내지 용해보조제(주사용 증류수, 생리식염수, 참기름, 올리브유, 프로필렌 글리콜 등)등의 제제성분이 사용된다.
본발명의 화합물을 사용하는 방법은 본 화합물을 체내 또는 체외에 투여하는 것이며, 구체적으로 말하면, 생물체의 증상을 치료하기 위하여, 본 화합물은 전술한 조형물의 형태로 경구 또는 비경구 투여하거나, 바람직하게는 제제용 성분과 혼합하여 투여할 수도 있고, 또는 캡슐에 충전하여 투여할 수도 있다. 본 화합물은 통상 성인의 경우 1일량으로서 경구투여시 1.0∼1000mg정도, 비경구 투여시 1.0∼500mg이다. 단위투여량은 매일 적당한 회수로 투여하는 것이 좋으며, 전형적으로는 3회이다.
단위투여량은 투여회수에 따라 변화한다. 원래 적정한 임상투여량은 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 조절되어야 하며, 부작용을 감소시키면서 본 화합물의 활성을 증가시킴으로써 각종 용도에 적합하게 사용되어야 하는 것은 물론이다. 그러므로, 본 발명은 상기 언급된 범위의 투여량에 한정되어 있지 않다. 물론, 단위투여량 및 1일 투여량에 대한 정확한 용량은 기존의 약학적 방법에 따라서 결정되어야 한다.
다음에, 본 발명에 의해 발견된 본 화합물(화합물번호는 시험예의 화합물번호임)의 우수한 작용에 대하여 실험예에 따라서 설명한다. 대조화합물로서, 염산메토클로프라미드(III HCI) 및 염산트리메토벤즈아미드(II HCl)를 사용하였다.
[시험예 1]
적출 기니아피그(guinea pig) 회장(回腸) 수축작용
히트레이(Hartley)계 기니아피그 수컷(체중 450g 전후)에서 회장을 적출하여, 길이 1.5∼1.0cm의 표본을 작성하였다. 표본은 95% O2및 5% CO2의 혼합가스로 통기한 크레브스헨셀라이트(Krebs-Henseleit)액 통내(37℃)에 매달고, 율동수축을 등장성(等張性)으로 측정하였다. 피시험화합물의 작용은 아세틸콜린 109M에 의한 수축율 100%로 나타냈다. 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00008
* 아세틸콜린의 50%의 수축을 야기하기 위해 요하는 용량.
이것으로부터, 화합물 2는 염산메토클로프라미드의 약 10배, 염산트리메토벤즈아미드의 약 2.5배의 강한 수축작용을 나타내는 것을 알았다.
[시험예 2]
마우스장관(腸管) 수송능의 도파민에 의한 억제에 대한 개선작용
하룻밤 굶긴 ddY계 마우스 수컷(체중 22g 전후)에 피시험화합물(모두 0.5%, 카르복시메틸셀룰로스(CMC)에 현탁)을 경구 투여하고, 30분 후에 도파민(생리식염수 용액 2mg/kg) 또는 생리식염수 용액만을 복강내에 투여하였다. 그 직후에 활성탄말(活性炭末) 현탁액(활성탄 5%을 함유한 10% 아라비아고무 현탁액)을 경구 투여하고, 20분 후에 죽었다. 다음에 위에서 맹장부까지를 적출한 다음, 위 유문부(幽門部)에서 소장 전체 길이 및 활성탄말의 이동선단까지의 길이를 측정하여 이동율을 산출하였다. 통계학적 검정은 스튜덴트의 t 검정(non paired)에 의해 행하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00009
*, **은 각각 유의 수준 5%, 1%에 있어서 도파민군과 차가 있다.
본 발명의 화합물은 30mg/kg의 투여량으로 도파민에 의해 억제된 장관수송능(輸送能)을 상당히 개선하였으나, 제토제인 염산메토클로프라미드 및 염산트리메토벤즈아미드는 그다지 개선을 나타내지 않았다.
[시험예 3]
비글 (beagle)개 아포모르핀 유발구토에 대한 억제작용
하룻밤 굶긴 비글개 수컷 (체중 8kg)을 피시험화합물(0.5% CMC에 현탁 또는 용해)을 경구 투여하고, 45분 후에 먹이를 주었다. 또한, 15분 후에 아포모르핀 생리식염수용액 100mg/kg을 피하(皮下)투여하고, 그후 60분간에 발현한 구토의 유무를 관찰하였다.
그 결과, 아포모르핀 구토에 대하여 제토제인 염산메토클로프라미드의 1mg/kg투여 및 염산트리메토벤즈아미드의 30mg/kg 투여는 상당한 제토작용을 나타냈지만, 화합물 2의 30mg/kg 투여에서는 제토작용을 나타내지 않았다.
[시험예 4]
마우스 급성 독성시험
생후 5주의 ICR계 마우스 수컷을 사용하였다. 피시험화합물의 2ㅡ4용량을 정맥내 투여하고, 업 앤드 다운 (up and down)법에 의해 LD50치를 산출하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00010
다음에, 본 발명에 대하여 제제예(製劑例), 참고예 및 실시예에 따라서 설명하지만, 본 발명은 이들 예의 특정한 세부에 한정도는 것은 아니다.
[제제예 1]
Figure kpo00011
[제제예 2]
Figure kpo00012
[제제예 3]
Figure kpo00013
[제제예 4]
Figure kpo00014
[제제예 5]
Figure kpo00015
[참고예 1]
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤즈알데히드
p-히드록시벤즈알데히드 61.1g의 N,N-디메틸포름아미드 240ml 용액에 탄산칼륨 138g, 2-디메틸아미노에틸클로이드 80.7g 및 이소프로필에테르 30ml를 가하고, 60℃에서 1.5시간 교반한다. 냉각 후, 반응액을 물 720ml내에 주입하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층은 염산으로 추출한다. 수층(水層)을 수산화나트륨수용액으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 추출층은 수세, 탈수후, 용매를 증발한다. 잔사(殘渣)를 감압 증류하고, 비점 142∼144℃(4mmHg)의 무색액체 69. 1g을 얻는다.
NMR 스펙트럼 δ(CDCl3)ppm : 2.34(6H,s), 2.76(2H, t, J=6Hz), 4.15(2H, t, J=6Hz), 7.02(2H, d, J=9Hz), 7.82(2H, d, J=9Hz), 9.87(1H, s).
[참고예 2]
4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈알데히드
4-[2-브로모에톡시)벤즈알데히드 2.29g에 피롤리딘 1.42g, 탄산칼륨 2.07g 및 N,N-디메틸포름아미드 8ml을 가하고, 60℃에서 2시간 교반한다. 냉각 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산 에틸층은 추출한다. 수층을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층은 수세, 탈수후, 용매를 증발한다. 잔사를 감압 증류하고, 비점 170℃(5mmHg)의 무색 액체 1.72g을 얻는다.
NMR 스펙트럼 δ(CDCl3)ppm : 1.60-2.27(4H,m), 2.44-2.80(4H, m), 2.93(2H, t, J=6Hz), 4.19(2H, t, J=6Hz), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.82(2H, d, J=9Hz), 9.87(1H, s).
참고예 1 및 2의 방법에 준해서 참고예 3의 화합물을 얻는다.
[참고예 3]
4-(2-피페리디노에톡시)벤즈알데히드
성상 : 무색액체
비점 : 160∼162℃(6mmHg)
NMR 스펙트럼 δ(CDCl3)ppm : 1.12-1.76(6H,m), 2.27-2.61(4H, m), 2. 79(2H, t, J=6Hz), 4.18(2H, t, J=6Hz), 7.00(2H, d, J=9Hz), 7.82(2H, d, J=9H z), 9.87(1H, s).
[참고예 4]
4-[2-(1-디메틸아미노)에톡시]벤즈알독심
4-[2-(1-디메틸아미노)에톡시]벤즈알데히드 154g에 히드록실아민 염산염 59.9g 및 에탄올 600ml을 가하고 10분간 끓인다. 냉각 후, 석출결정을 여과 채취하여 염산염으로서 융점 174∼175℃의 담황색 결정을 얻는다. 이 결정에 물 150ml을 가하여 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층은 탈수 후, 용매를 증발한다. 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 세정하고, 무색 결정 157g을 얻는다. 이것을 아세트산에틸에서 재결정하고, 융점 95∼96℃의 무색 인편상정(鱗片狀晶)을 얻는다.
원소분석치 : C11H16N2O2
이론치 : C ; 63.44, H ; 7.74, N ; 13.45
실험치 : C ; 63.28, H ; 7.71, N ; 13.37
참고예 4의 방법에 준해서 참고예 5 및 6의 화합물을 얻는다.
[참고예 5]
4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈알독시 염산염
성상 : 무색판상정(板狀晶)(EtOH)
융점 : 219∼220.5℃
원소분석치 : C13H18N2O2·HCI
이론치 : C ; 57.67, H ; 7.07, N ; 10.35
실험치 : C ; 57.57, H ; 7.15, N ; 10.25
[참고예 6]
4-[2-피페리디노에톡시)벤즈알독시 염산염
성상 : 무색인편상정(EtOH)
융점 : 224∼225℃
원소분석치 : C14H20N2O2·HCI
이론치 : C ; 59.05, H ; 7.43, N ; 9.84
실험치 : C ; 58.74, H ; 7.28, N ; 9.64
[참고예 7]
4-[2-피페리디노에톡시)벤질아민
4-[2-피페리디노에톡시)벤질알독심 32.3g의 약 10% 암모니아성 메탄올 400ml의 현탁약내에 라네이(Raney)니켈 촉매 3.6g을 가한다. 혼합물을 30℃에서 50kg/㎠의 압력으로 수소 첨가한다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액은 용매를 증발한다. 잔사를 감압 증류하고, 비점 185∼190℃(6mmHg)의 무색액체 27.7g을 얻는다.
NMR 스펙트럼 δ(CDCl3)ppm : 1.30-1.90(8H,m), 2.40-2.60(4H, m), 2.76(2H, t, J=6Hz), 3.79(2H,s), 4.09(2H, t, J=6Hz), 6.86(2H, d, J=9Hz), 7.21(2H, d, J9Hz).
참고예 7의 방법에 준해서 참고예 8 및 9의 화합물을 얻는다.
[참고예 8]
4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤질아민
성상 : 무색액체
비점 : 163∼165℃(3mmHg)
NMR 스펙트럼 δ(CDCl3)ppm : 1.53(2H, br), 1.70-1.90(4H, m), 2.50-2.75(4H, m), 2.89(H, t, J=6Hz), 3.79(2H,s), 4.10(2H, t, J=6Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 7.22(2H, d, J=9Hz).
[참고예 9]
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민
성상 : 무색액체
비점 :142 ~144℃(6mmHg)
NMR 스팩트럼 δ(CDCl3)ppm : 1.45(2H, s), 2.32(6H, s), 2.71(2H, t, J=6Hz), 3.79(2H,s), 4.05(2H, t, J=6Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 7.21(2H, d, J=9Hz).
[실시예 1]
N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 20.0g의 톨루엔 60ml 용액에 3,4-디메톡시벤조일클로리드 21.7g(3,4-디메톡시 안식향산 19.7g 및 염화티오닐 38.5g으로 통상법에 의해 조제)의 톨루엔 60ml용액을 빙냉 교반하에 적하(滴下)한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반후, 물 120ml 및 농염산 1ml을 가한다. 수층을 분리하고, 톨루엔 20ml으로 세정한다. 수층은 20% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 석출되는 결정을 여과 채취하여, 이소프로필에테르로 세정해서, 미갈색결정 37.0g을 얻는다. 이것을 에탄올·이소프로필에 에테르 혼합액에서 재결정하고, 융점 111∼112℃의 무색침상정(針狀晶)을 얻는다.
원소분석치 : C20H26N2O4
이론치 : C ; 67.02, H ; 7.31, N ; 7.82
실험치 : C ; 66.96, H ; 7.28, N ; 7.78
[실시예 2]
N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염
N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드 3.23g을 에탄올에 용해하고, 염화수소성 에탄올로 산성으로 한다. 석출물을 여과 채취하고, 에탄올·이소프로필에테르의 혼합액으로 세정하고, 미갈색결정 3.22g을 얻는다. 이것을 에탄올로 재결정하고, 융점 194∼195℃의 무색프리즘정을 얻는다.
원소분석치 : C20H26N2O4·HCI
이론치 : C ; 60.83, H ; 6.89, N ; 7.09
실험치 : C ; 60.78, H ; 6.99, N ; 7.05
[실시예 3]
3,4-메틸렌디옥시-N-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈아미드
4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤질아민 20.0g의 클로로포름 30ml 용액에 3,4-메틸렌디옥시벤조일클로리드 17.7g(피페로닐산 15.9g 및 티오닐클로리드 65.3g로 통상법에 의해 조제)를 빙냉하에 가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반 후, 용매를 감압 증발한다. 잔사에 물 150ml을 가하고, 아세트산에틸로 세정한다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층은 수세, 탈수 후, 용매를 증발한다. 잔사를 이소프로필에테르로 세정하고, 무색결정 30.0g을 얻는다. 이것을 아세트산에틸로 재결정하고, 융점 93.5∼94.5℃의 무색침상정을 얻는다.
원소분석치 : C21H24N2O4
이론치 : C ; 68.46, H ; 6.57, N ; 7.60
실험치 : C ; 68.44, H ; 6.65, N ; 7.45
[실시예 4]
2,4-디메톡시-N-[4-[2-(피롤리디닐)에톡시]벤질]벤즈아미드
2,4-디메톡시 안식향산 1.82g의 테트라히드로푸란(10ml) 현탁액에 빙냉 교반하 클로로탄산에틸 1.09g 및 트리에틸아민 1.01g을 순차 적하한다. 같은 온도에서 15분간 교반 후, 4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤질아민 2.00g의 테트라히드로푸란 (5 ml)용액을 적하한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 용매를 감압 증발 후, 잔사에 10% 염산을 가한다. 수층을 아세트산에틸로 세정 후, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층은 수세, 탈수 후, 용매를 증발함으로써, 무색액체 3.31g을 얻는다.
매스스펙트럼 m/z : 384(M+)
IR 스펙트럼 ν(액막법)cm-1: 1648(C=O)
NMR 스펙트럼 δ(CDCl3)ppm : 1.62-1.97(4H,m), 2.44-2.76(4H, m), 2. 88(2H, t, J=6Hz), 3.84(3H, s), 3.86(3H, s), 4.09(2H, t, J=6Hz), 4.58(2H, d, J=5.5Hz), 6.46(1H, d, J=2Hz), 6.59(1H, dd, J=9.2Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 7.27(2H, d, J=9Hz), 7.99(1H, br), 8.21(1H, d, J=9Hz).
[실시예 5]
4-아미노-5-클로로-N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-2-메톡시벤즈아미드
4-아미노-5-클로로-2-메톡시안식향산 2.49g의 클로로포름 15ml 현탁액내에 빙냉교반하, 트리에틸아민 1.26g 및 클로로탄산에틸 1.35g을 순차 적하한다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 2.00g의 클로로포름 10ml 용액을 빙냉교반하에 적하한다. 혼합물을 실온에서 14시간 교반한다. 용매를 감압증발 후, 잔사에 10% 염산을 가한다. 수층을 아세트산에틸로 세정 후, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로 포름층은 수세, 탈수 후, 용매를 증발한다. 잔사를 에테르로 세정하고, 미갈색결정 3.87g을 얻는다. 이것을 에탄올로 재결정하고, 융점 147∼148℃의 무색침상정을 얻는다.
원소분석치 : C19H24ClN3O3
이론치 : C ; 60.39, H ; 6.40, N ; 11.12
실험치 : C ; 60.28, H ; 6.46, N ; 11.12
그리고, 유리염기를 실시예 2와 같이 염화수소에탄올을 사용하여 통상법에 의해 염산염으로 변환하고, 에탄올로 재결정해서, 융점 206.5∼208℃의 무색침상정을 얻는다.
원소분석치 : C19H24ClN3O3·HCI
이론치 : C ; 55.08, H ; 6.08, N ; 10.14
실험치 : C ; 54.86, H ; 6.21, N ; 9.98
[실시예 6]
N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-2-메톡시-5-술파모일벤즈아미드
빙냉교반하, 2-메톡시-5-술파모일안식향산 14.3g의 테트라히드로푸란 60ml 현탁액에 트리에틸아민 6.25g 및 피발로일클로리드 7.45g을 순차 적하한다. 같은 온도에서 1시간 교반 후, 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 10.0g의 테트라히드로푸란 40ml 용액을 적하한다. 혼합물을 실온에서 14시간 교반한다. 용매를 감압 증발하고, 잔사에 10% 염산을 가한다. 수층은 아세트산에틸로 세정 후, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한다. 석출물을 여과 채취하고, 수세 후, 다시 아세트산에틸로 세정하고, 무색결정 16.6g을 얻는다. 이것을 에탄올로 재결정하고, 융점 154∼155℃의 무색침상정을 얻는다.
원소분석치 : C19H25N3O5S
이론치 : C ; 56.00, H ; 6.18, N ; 10.31
실험치 : C ; 55.71, H ; 6.21, N ; 10.02
그리고, 유리염기를 통상법에 의해 염산염으로 변환하고, 메탄올로 재결정해서, 융점 122.5∼123℃의 무색침상정을 얻는다.
원소분석치 : C19H25N3O5S ·HCL·2H2O
이론치 : C ; 47.55, H ; 6.30, N ; 8.75
실험치 : C ; 47.47, H ; 5.90, N ; 8.72
[실시예 7]
N-[4-[(2-디메틸아미노)에톡시]벤질]-5-디메틸아미노술포닐-2-메톡시벤즈아미드
5-디메틸아미노술포닐-2-메톡시안식향산 3.20g의 테트라히드로 푸란 10ml 현탁액내에, 빙냉교반하 트리에틸아민 1.25g 및 클로로탄산에틸 1.34g을 순차 적하한다. 같은 온도에서 30분간 교반 후, 4-[2-디메틸아미노]에톡시]벤질아민 2.00g의 테트라히드로푸란 10ml 용액을 빙냉교반하에 적하한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 용매를 감압 증발 후, 잔사에 10% 염산을 가한다. 수층을 에세트산 에틸로 세정 후, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층은 탈수 후, 용매를 증발한다. 잔사를 이소프로필에테르로 세정하고, 무색결정 4.10g을 얻는다. 이것을 아세트산에틸·에테르 혼합액에서 재결정하고, 융점 99.5∼100.5℃의 무색침상결정을 얻는다.
원소분석치 : C21H29N3O5S
이론치 : C ; 57.91, H ; 6.71, N ; 9.65
실험치 : C ; 57.69, H ; 6.82, N ; 9.38
[실시예 8]
N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-4-술파모일벤즈아미드
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 1.50g 및 트리에틸아민 0.87g의 클로로포름 10ml 용액에, 빙냉하 4-술파모일벤질클로리드 1.87g(4-술파모일안식향산 1.71g 및 염화티오닐 16.3g에서 통상법에 의해 조제)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 용매를 증발한다. 잔사에 10% 염산을 가하고, 수층은 아세트산에틸로 세정한다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트에틸층은 수세, 탈수 후, 용매를 증발한다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하고, 담황색결정 1.19g을 얻는다. 이것을 에탄올로 재결정하고, 융점 173.5∼174.5℃의 무색결정을 얻는다.
원소분석치 : C18H23N3O4S
이론치 : C ; 57.28, H ; 6.14, N ; 11.13
실험치 : C ; 57.58, H ; 6.40, N ; 10.95
[실시예 9]
N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-4-플루오르벤즈아미드
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 2.00g 및 트리에틸아민 1.14g의 클로로포름 10ml 용액에, 빙냉하 4-플루오로벤조일클로리드 1.80g(4-플루오로 안식향산 1.59g 및 염화티오닐 7.77g에서 통상법에 의해 조제)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반후, 용매를 감압 증발한다. 잔사에 10% 염산을 가하고, 아세트산에틸로 세정한다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층은 수세, 탈수 후, 용매를 감압 증발한다. 잔사를 n-헥산으로 세정하고, 담황색결정 3.07g을 얻는다. 이것을 에탄올·에테르 혼합액으로 재결정하고, 융점 113∼114.5℃의 무색침상정으로 얻는다
원소분석치 : C18H21FN2O2
이론치 : C ; 68.34, H ; 6.69, N ; 8.85
실험치 : C ; 68.31, H ; 6.67, N ; 8.73
그리고, 유리염기를 통상법에 의해 염산염으로 변환하고, 에탄올로 재결정하여, 융점 165∼166℃의 무색판상정을 얻는다.
원소분석치 : C18H21FN2O2·HCl
이론치 : C ; 61.27, H ; 6.28, N ; 7.94
실험치 : C ; 61.18, H ; 6.29, N ; 7.75
[실시예 10]
2-아미노-N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]벤즈아미드
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 2.00g의 아세트산에틸 20ml 용액에 무수이사톤산 1.04g을 가한다. 실온에서 15분간 교반 후, 10% 염산을 가하여 수층을 분취한다. 수층은 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층은 수제, 탈수후, 용매를 증발한다. 잔사를 아세트산에틸에서 재결정하고, 융점 104∼105℃의 무색주상정(株狀晶) 1.85g을 얻는다.
원소분석치 : C18H23N3O2
이론치 : C ; 68.98, H ; 7.40, N ; 13.41
실험치 : C ; 69.07, H ; 7.03, N ; 13.32
실시예 1∼10의 방법에 준해서 실시예 11∼86의 화합물을 얻는다.
실시예 11∼86의 화합물에 대한 물리적 성질 및 화학적 성질을 표 4 및 표 5에 나타낸다.
[표 4a]
Figure kpo00016
[표 4b]
Figure kpo00017
[표 4c]
Figure kpo00018
[표 4d]
Figure kpo00019
[표 4e]
Figure kpo00020
[표 4f]
Figure kpo00021
[표 5]
Figure kpo00022

Claims (10)

  1. 일반식(I)
    Figure kpo00023
    (식중, R1은 수소원자, 저급알콕시기, 수산기, 저급알킬기, 할로겐원자, 저급알킬기로 치환할 수 있는 아미노기, 니트로기, 시아노기, 저급알킬기로 치환할 수 있는 술파모일기이고, R2은 수소원자, 저급알콕시기, 수산기, 저급알킬기, 할로겐원자, 아미노기 또는 니트로기이고, 여기서 R1과 R2은 함께 결합하고 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고, R3은 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자 또는 아미노기이고, R4과 R5은 동일 또는 상이하고, 이들은 각각 저급알킬기를 나타내고, 여기서 R4과 R5은 함께 결합하여 그 치환되는 질소원자와 함께 1-피롤리디닐기 또는 피페리디노기를 형성함)으로 표시되는 아미드화합물 및 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염.
  2. 제1항에 있어서, N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-3,4-디메톡시벤즈아미드 히드로클로리드인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 3,4-메틸렌디옥시-N-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤질 ]벤즈아미드인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 3,4-디메톡시-N-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤질]벤즈아미드인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-4-에톡시-3-메톡시벤즈아미드인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, N-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질]-2-메톡시-5-술파모일벤즈아미드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤질]벤즈아미드인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한항의 유효량의 1이상의 화합물과, 상용성인 약릭학적으로 허용할 수 있는 제제용 성분 또는 피복물로 이루어지는 소화된 운동 부활제.
  10. 일반식(I)
    Figure kpo00024
    (식중, R1은 수소원자, 저급알콕시기, 수산기, 저급알킬기, 할로겐원자, 저급알킬기로 치환할 수 있는 아미노기, 니트로기, 시아노기, 저급알킬기로 치환할 수 있는 술포모일기이고, R2은 수소원자, 저급알콕시기, 수산기, 저급알킬기, 할로겐원자, 아미노기 또는 니트로기이고, 여기서 R1과 R2은 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고, R3은 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자 또는 아미노기이고, R4과 R5은 동일 또는 상이하고, 이들은 각각 저급알칼기를 나타내고, 여기서 R4과 R5은 함게 결합하여 그 치환되는 질소원자와 함께 1-피롤리디닐기 또는 피페리디노기를 형성함)으로 표시되는 아미드화합물 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염의 제조방법으로서,
    일반식(IV)
    Figure kpo00025
    (식중, R1, R2및 R5은 각각 상기 정의와 같음)으로 표시되는 카르본산화합물을 그 반응성 유도체(염화물 또는 기타 할로겐화합물, 무수물 또는 혼합무수물 등)로 변환한 후,
    일반식(V)
    Figure kpo00026
    (식중, R4및 R2은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 아미노화합물과, 염기의 존재하에 또는 비존재하에 유기용매중에서 반응시키는 일반식(I)로 표시되는 아미드화합물 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 산부가염의 제조방법.
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