HU198447B - Process for production of derivatives of amid and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of amid and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198447B
HU198447B HU884538A HU453888A HU198447B HU 198447 B HU198447 B HU 198447B HU 884538 A HU884538 A HU 884538A HU 453888 A HU453888 A HU 453888A HU 198447 B HU198447 B HU 198447B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
priority
compound
september
preparation
Prior art date
Application number
HU884538A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47531A (en
Inventor
Yasuo Itoh
Hideo Kato
Eiichi Koshinaka
Nobuo Ogawa
Hiroyuki Nishino
Jun Sakaguchi
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62221211A external-priority patent/JPS6466153A/ja
Priority claimed from JP62236250A external-priority patent/JPS6479144A/ja
Priority claimed from JP62242765A external-priority patent/JPS6485960A/ja
Priority claimed from JP62249749A external-priority patent/JPH0193568A/ja
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical filed Critical Hokuriku Pharmaceutical
Publication of HUT47531A publication Critical patent/HUT47531A/hu
Publication of HU198447B publication Critical patent/HU198447B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Hybrid Electric Vehicles (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

j A találmány tárgya eljárás az (l) általános képletű i új amid-származékok és savaddiciós sóik, valamint hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó, a í gyomormotiütást aktiváló gyógyászati készítmények előállítására, amelyek ilyen típusú betegségek kezelésére alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy a (II) képletű N-[4-[2-dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4,5-trimetoxi-benzamid (kereskedilml neve trimetobenzamid, The United States Pharmacopeia XXI, 1094/1985/) csak mint antiemetikum (hányás, hányinger elleni szer) használható, és nem alkalmazható a gyomorinotilitás aktiválására.
A nem fekélyes diszpepszia (emésztési zavar), így gyomorbántalom és hasi puffadás részben a gyomormotilitás csökkenésének a következménye. Ezért kell beadni egy olyan gyógyszert, amely a gyomormotilitást aktiválja, s így ezeket a szimptómákat is enyhíti.
Ezideig mint a gyomormotilitást aktiváló gyógyszer a (III) képletű 4-amino-5-klór-N-[(2-dietil-amino)-etilj-2-metoxi-benzanúd (kereskedelmi neve metokloprainid, The Merck Index lOth Edition, 6019) volt ismeretes. De ez a gyógyszer antiemetikus hatású is.
Az olyan gyógyszerek, mint ez is, nem felelnek meg a gyakorlati felhasználásra, mert nem elég hatásosak és komoly mellékhatásaik vannak.
Szükség volt tehát a gyomormotilitást aktiváló új és használható gyógyszerre.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű amid-származékok -- a képletben
R, Hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, halogén-, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, nitro-, ciano- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport.
R2 hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, halogén-, amino-, nitrocsoport, vagy Ri és R2 együtt metiléndioxicsoportot képezhet,
R3 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogénvagy aminocsoport,
R4 és R5 azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 1 -pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez és gyógyszérészetileg elfogadható savaddiciós sóik kitűnő hatást mutatnak a gyomormotilitás aktiválásában.
A találmány tárgyát képezi az eljárás az új (I) általános képletű amid-származékok előállítására, továbbá a gyomorbeállítás aktiválására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek erre a célra hatásos mennyiségben egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Az (l) általános képletű vegyületek definíciójánál a rövidszénláncú kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncra vonatkozik. Ezért az Rj, Rí, R3i R4 és Rj szimbólumok körébe tartozó rővidszénláncú alkilcsoportok metil-, etil-, n-propil-, Izopropil-, η-butll-, izobutil-, szek-butil-, terc-butilcsopoit stb. A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxi·, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxicsoport stb. Az Rf, R2 és R3 halogéncsoport fluor-, klór- és brómcsoport stb. Az adott esetben rövidszénj láncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport például amino-, metil-amino-, dimetll-amlno-, dietil-aminocsoport stb. és az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport például a szulfamoil-, metil-amlno-szulfonil-, dimetil-amlno-szulfonilcsoport stb. '
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos eljárásokkal gyógyszérészetileg elfogadható savaddiciós sóikká alakíthatók, és a szabad bázisok kivánt esetben az így kapott sókból felszabadíthatok.
Az (I) általános képletű amid-származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói például az ásványi sók, így hldrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok és hasonlók vagy a szerves savakkal képezett sók, így az acetátok, maleátok, fumarátok, cifrátok, oxalátok, laktátok, malátok, tartarátok és hasonlók.
Az (I) általános képletű új amid-származékokat a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő:
egy (IV) általános képletű karbonsav - a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésűek — funkciós származékát, igy kloridját vagy más halogenidjét, anhldridjet vagy vegyes anhidridjét egy (V) általános képletű amino-származékkal - a képletben R4 és Rj a fenti jelentésűek - bázis jelenlétében vagy anélkül és iners szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk.
Az ebben az eljárásban használható bázisok például a piridin, pikolin, lutidin, kollidin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin, N-metilmorfoljn, trietil-amin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy hasonlók.
A reakcióban használt oldószer lehet bármilyen fajta oldószer, amely a reakciót nem gátolja. Iners szerves oldószerek, amelyek használhatók, például az éter, benzol, toluol, etil-acetát, tetrahidrofurán, dioxán, klorform, metilén-diklorid, dimetil-szulfoxid és Ν,Ν-dimetil-formamid. '
A reakciót általában 0 °C és a reakcióban alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.
Az (V') általános képletű kiindulási vegyületek — amelyek legtöbbje új vegyület — az (A) reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben R4 és Rs a fenti jelentésűek és X halogénatom. ’
A találmány szerint előállított legfontosabb vegyületek például a következők:
N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid,
N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid-hidroklorid,
3.4- me tilén -dioxi-N · (4- [ 2-( 1 -pirrolidinil)-e toxi ]-benzil j-benzamid,
3.4- dimetoxi-N-[4-[2-(l-pirroUdinil)-etoxi]-benzil]-benzamid,
N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil J-4-etoxi-3-me toxi-benzamid,
N-[4-[2-(dÍmetil-amino)-etoxi]-benzil]-2-metoxi-5-szulfamoíl-benzamid és
4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[4-[2-(l-pirrolidinll)· -etoxi ]-benzil ]-benzamld.
Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók per os, például pinilák vagy tabletták alakjában, amelyekben azok együtt lehetnek a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, a vegyületeket hagyományos módon keverve a szokásos hordozó vegy segédanyagokkal, így talkummal, magnézjum-eztearáttaí,keményítővel, laktózzal, zselatinnal, némely gumival és
hasonlókkal. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények legelőnyösebb alakjukban tehát a találmány szerinti hatóanyag mellett még egy nem-toxikus gyógyszerészeti hordozót tartalmaznak. Szilárd hordozók például a laktóz, magnézium-sztearát, kalcíum-sztearát, keményítő, D-mannit, kristályos cellulóz vagy hasonlók. Folyékony hordozók például a víz, szezámolaj, olívaolaj, propilénglikol vagy hasonlók. A találmány szerinti hatóanyagok célszerűen beadhatók olyan készítményekben, amelyek a hatóanyagot az alábbi dózistartományban tartalmazzák. A beadás és dózis számos módjához megfelelő gyógyszerészeti formák széles skálája alkalmazható. Orális beadásra a hatóanyag és a gyógyszerészeti hordozóanyag lehet például por, granulátum, pirula, tabletta, kapszula, szögletes tabletta, elixir, szirup vagy más folyékony szuszpenzió vagy emulzió formájában, parenterális beadásra pedig a készítmények lehetnek steril oldatok alakjában. Rektális beadáshoz a készítmények lehetnek kúp formájában.
A találmány szerinti vegyületek felhasználásának módja abban áll, hogy a vegyületeket belsőleg vagy külsőleg alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan és előnyösen keverve egy gyógyszerészeti hordozóval, például valamely fenti készítmény formájában vagy kapszulába töltve, az élő állati testben a kezelendő állapotoknak és ezek szimptórnáinak enyhítésére. A vegyületek alkalmazhatók például körülbelül napi 1,0-1000 mg mennyiségben orális beadás esetében és körülbelül napi 1,0- 500 mg mennyiségben parenterális beadás esetében. Az egységdózist előnyösen napi megfelelő számban, tipikusan háromszor adjuk be.
Az egységdózis az egy bizonyos időtartam alatt beadott napi dózisok számától függően változhat. A megfelelő klinikai dózist természetesen összhangban kell hozni a beteg állapotával, korával és súlyával, és magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületek megnövelt aktivitása csökkent mellékhatásaikkal együtt számos változatra alkalmassá teszi ezeket. Ezért a találmány oltalmi körét a fenti pontos dózishatárok nem korlátozzák. A pontos dózist, mind az egységdózis, mind pedig a napi dózist természetesen az elfogadott orvosi elvek alapján kell megállapítani.
Az alábbi kísérletek a találmány szerint előállított vegyületek kiváló hatását mutatják (a vegyület száma a példa-vegy ület számát jelenti), összehasonlító vegyületekként a metoklopramid-hidrokloridot (IIIHCl) és a trimetobenzamid-hidrokloridot (II Cl) használva.
1. Kísérlet
A kísérleti vegyületek összehúzó hatásai tengerimalac izolált csípőbelére.
Körülbelül 450 g tömegű hím Hartley tengerimalacokat leöltünk és csípőbelüket kivágtuk. Ezután ezekből 1,5—20 cm hosszú, ép csíkokat készítünk. A preparátumokat függőlegesen felfüggesztettük egy szervfürdőben, amit 37 °C-os Krebs-Hanseleit-féle oldattal megtöltöttünk, és az oldaton 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázkeveréket vezettünk át. A preparátumok ritmikus összehúzódásait izotóniásan mértük. A kísérleti vegyületek hatásait mint a kísérleti vegyület relatív százalékos értékét állapítottuk meg, 10'6Macetil-kolinnak előidézett összehúzódások ellenében. Az eredményeket az 1. táblázat szemlélteti.
1. táblázat
Kísérleti vegyület ED50(M)*
2. vegyület 6,0 x 10'7
3. vegyület 4,6x10''
5. vegyület 1,8.x 10'7
6. vegyület 4,0 x 10''
7. vegyület 3,0 x 10'7.
8. vegyület 1,6 x 10'6
14. vegyület 6,9 x ΙΟ'7
19. vegyület 5,0 x ΙΟ'7
23. vegyület 3,0 x 10'7
24. vegyület 6,1 x 10'7
25. vegyület 6,8 x ΙΟ'7
31. vegyület 4,2 x 10'7
32. vegyület 1,4 x I0'7
34. vegyület 1,2 x 10'7
35. vegyület 4,9 x 10'7
36. vegyület 3,4 x 10'7.
37. vegyület 1,8 x I0'7
38. vegyület 3,5 x 10'7
39. vegyület 3,9 x 10'7
40. vegyület 6,0 x 10'7
41, vegyület 1,3 x 107
42. vegyület <1O'7
43, vegyület <1O'7
45. vegyület 4,6 x 10'6
47. vegyület 3,0 x 10-6
48. vegyület 5,1 x 10'7
51. vegyület 6,1 x 10'7
52. vegyület 4,5 x 10'7
53. vegyület 4,6 x 10'7
55. vegyület 1,3 x 10·6
56. vegyület 3,2 x ΙΟ'7
57. vegyület 9,3 x 10'7
58. vegyület 4,2 x 10'7
59. vegyület 6,2 x 10'7
62. vegyület 3,9x 10'7
63. vegyület 5,0 x 10'7
Metoklopramid-HQ 6,3 x 10-6
Trime tobenzamid-HCl 1,5 x 10'6
x Az a dózis, amely az acetil-kolin által előidézett összehúzódás 50%-át váltotta ki.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a 2. vegyület összehúzó hatása körülbelül 10-szer, illetve körülbelül 2,5-ször erősebb, mint a metoklopramid-HC1, illetve a trlmetobenzamid-HQ hatása.
198.447
2. Kísérlet
A kísérleti vegyületek javító hatása a táplálék áthaladásának (gastrointestinal transit) dopaminnal elő- 5 idézett visszatartására egerekben.
Körülbelül 22 g súlyú, ddY törzsbeli hím egereket éjszakán át koplaltattunk, majd a kísérleti vegyületeket 0,5%-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva az egereknek orálisan beadtunk. 30 perccel később 2 mg/kg dopamint sóoldatban oldva vagy csak sóoldatot intraperitoneálisan beadtunk az egereknek, majd közvetlenül ezután faszénlisztet (5%-os faszénpor 10%-os gumiaráblkumban szuszpendálva) adtunk be nekik. 20 perccel később az állatokat leöltük, és emésztőszervüket a gyomortól a vakbélig izoláltuk. A gasztiointesztínáüs áthaladást úgy állapítottuk meg, hogy kiszámítottuk a bél teljes hosszát a gyomorkapu (pylorus) és a vakbél között és a bélnek azt a hosszát, amelyen át faszénlisztet szállított a gyomorkaputól. A Student-féle t-teszttel statisztikus analízist végeztünk, páratlan megfigyelésekre. Az eredényeket a 2. táblázat szemlélteti.
2. táblázat
Kísérleti csoport Dózis (mg/kg, p.o.) n Gasztrointesz tinális áthaladás (% + st.hiba) Javulás %
Kontroll _ 10 53,3 i 2,0xx
Csak dopamin — 12 31,7 + 3,2
2.vegyülehdopamin 30 11 43,9 + 2,8XX 56,5
Kontroll 11 53,3 + 2,0xx
Csak dopamin — 12 31,7 + 3,2
3 .vegy ülebdopamin 5o 10 44,0 ± 4,7X 56,9
Kontroll _ 10 50,1 ±3,0xx
Csak dopamin — 10 25,0 ± 3,4
18.vegy üleridopamin 30 10 43,0 ± 6,5X 71,7
Kontroll _ 12 51,8 ± 1,7XX
Csak dopamin 13 35,9+2,1
31 .vegy ület*dopamin 30 12 45,2 ± 3,0x 58,5
Kontroll 10 54,5 + 3,4XX
Csak dopamin 10 32,9 + 3,1
34.vegyület«dopamin 3θ 11 46,6 +3,4X 63,4
Kontrol 22 50,9 + 2,lxx
Csak dopamin — 22 32,1 + 2,0
Me toklopramid .HC1+
dopamin 30 9 37,2 + 3,2 27,1
Kontroll 22 50,9 + 2,1xx
Csak dopamin — 22 32,1 + 2,0
Trimetobenzamíd .HCl ♦
dopamin 30 13 38,2 ±3,8 32,4
x és xx: szignifikánsan eltér a dopaminnal P < 0,05, illetve P< 0,01 kezelt csoportoktól.
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerint vegyületek a gasztrointeszfinális áthaladást - ςθ amit 30 mg/kg dózisú dopaminnal gátoltunk - jelentősen javították, de az antiemetikumok: a metoklopramid.HCl és a trimetobenzamid.HCl nem fejtett ki ilyen hatást, csak sokkal kisebb mértékben.
3. Kísérlet 55
A kísérleti vegyületek megszüntető hatása vadászkutyákban apomorflnnal előidézett hányásra.
Körülbelül 8 kg tömegű hím vadászkutyát éjszakán át koplaltattunk. A kísérleti vegyületeket 0,5%-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva vagy oldva a kutyáknak orálisan beadtuk, majd 45 perccel később a 60 kutyákat megetettük. 15 perc múlva 100 mg/kg apomorfint sóoldatban oldva szubkután beadatunk az állatoknak, és a hányással kapcsolatos eseményeket 60 percig megfigyeltük.
Amint ez várható volt, az eredmény az, hogy a metoklopramid-HCl és a trimetobenzamid-HCl jelentős hányás elleni hatást mutattak 1 mg/kg, illetve 30 mg/kg dózisokban. A 2. vegyület azonban csak csekély hányás elleni hatást mutatott 30 mg/kg dózisban.
4. Kísérlet
Akut toxikológiai tanulmány egerekben, öt hetes, hím ICR egereket használtunk minden meghatározáshoz. A khérleti vegyületeket 2-4 különböző dózisban az egereknek intravénásán beadtuk és az LDjo értékeket kiszámítottuk (up and down methód). Az eredményeket a 3. táblázat szemlélteti.
3. táblázat
Kfeérletl vegyület LDjo (mg/kg)
2. vegyület 190,6
3. vegyület 62,6
5. vegyület 94,0.
6. vegyület 39,2
8. vegyület 85,1
19. vegyület 70,8
23. vegyület 74,1
25. vegyület 87,1
31, vegyület 104,7
32. vegyület 112,2
34. vegyület 44,7
35. vegyület 61,7
47. vegyület 68,5
48. vegyidet 83,2
51. vegyület 85,9
53. vegyület 77,6.
Az alábbi, a készítmények összetételét előíró példák és a vegyületek előállítására szolgáló példák csupán szemléltető jellegűek és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák, mivel ezek számos variációja lehetséges anélkül, hogy a találmány tárgyától és szellemétől eltérnének.
1. Előíró példa
Kapszula készítmény (kemény kapszula)
2. példa szerint vegyület 50 mg
Laktóz megfelelő mennyiség
Gabonakeményítő 20 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
• 130 mg-ra
2. Előíró példa Tabletta készítmény
5. példa szerinti vegyület 50 mg
Laktóz megfelelő mennyiség
Gabonakeményítő 20 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 8 mg
Polietilénglikol 1-mg
Titán-oxid 1 mg 210 mg-ra
3. Előíró példa Granulált készítmény
2. példa szerinti vegyület 100 mg
Laktóz megfelelő mennyiség
D-mannit 500 mg
Hidroxi-propil-cellulóz 20 mg
Talkum 2 mg 1.000 mg-ra
4. Előíró példa Injekció készítmény
6. példa szerinti vegyidet (hidroklorid) 50 mg
Citromsav 0,5 mg
Nátrium-hidroxid megfelelő mennyiség
Desztillált víz injekciós célra megfelelő mennyiség ml-re
5. Előíró példa Kúpkészítmény
48. példa szerinti vegyület (hidroklorid) 50 mg
Kemény zsiradék 1 250 mg
300 mg-ra
1. Referencia példa
4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzaldehid
61,1 g p-hidroxi-benzaldehid 240 ml N,N-dimetll-formamiddal készített oldatához 138 g kálium-karbonátot, 80,7 g 2-dlmetil-amino-etil-kloridot és 30 ml izopropil-étert adunk. Az elegyet 60 °C-on 1,5 órán át keverjük. Majd a reakcióelegyet lehűtjük, 720 ml vízbe öntjük és az egészet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk és etil-aceáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillálva 69,1 g színtelen olajat kapunk, forráspontja 142144 °C (5,3 mbar).
NMR-spektrum δ (CDC13) ppm: 2,34 (6H, s), 2,76 (2H, t, JtóHz); 4,15 (2H, t, J=6Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, s, J=9Hz), 9,87 (lH, s),
2. Referencia példa
4-(2-(1 -Pirrolidinil)-etoxi]-benzaldehid
2,29 g 4-(2-bróm-etoxi)-benzaldehid, 1,42 g pirrQlidin és 2,07 g kálium-karbonát keverékét 8 mi N,N-dimetil-formamidban 60 °C-on 2 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és az egészet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillálva 1,72 g színtelen olajat kapunk, forráspontja 170 °C (6,6 mbar).
NMR-spektrum í (CDC13) ppm: 1,60-2,27 (4H, m), 2,44-2,80 (4H, m), 2,93 (2H, t, J=6Hz),4,19(2H, t, JtóHz), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, d, J=9Hz) 9,87 (lH,s).
Az 1. és 2. referencia példákban leírt módon állítjuk elő a 3. referencia példa szerinti vegyületet.
3. Referencia példa 4-(2-Piperidino-etoxi)-benzaldehid
Színtelen olaj, forráspontja 160-162 °C(8mbar).
NMR-spektrum δ (CDŰ3) ppm: 1,12-1,76 (6H, m), 2,27-2,61 (4H, m), 2,79 (2H, t, J=6Hz),4,l8(2H, t, J=6Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, d, J=9Hz) 9,87 (1H.S). ,
4. Referencia példa
4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzaldoxlm
154 g 4-[2-ídimetil-amlno)-etoxij-benzaldehld és
59,9 g hidroxil-amin-hldroklorid keverékét 600 ml etanolban 10 percig forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a csapadékot, ami a termék hidrokloridja,kiszűrj ük, így halvány sá.ga kristályokat kapunk, olvadáspontja 174-175 °C. A kristályokat 150 ml vfz-51 ben feloldjuk, az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és klorformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel mossuk, így 157 g színtelen kristályos terméket kapunk, amit etil-acetátból átkristályositunk. A színtelen pikkelyek olvadáspontja 95 -96 áC.
Elemi összetétel a Cj, H, 4 N2 O2 képletre: számított: C 63,44, H 7,74, N 13,45%, talált: C 63,28, H 7,71, N 13,39%.
A 4. referencia példában leírt módon állítjuk elő az
5. és 6. referencia példák szerinti vegyületeket.
5. Referencia példa
4-(2-(1 -Pirrolidinll)-etoxi]-benzaldoxim-hldroklorid
Színtelen lemezek, olvadáspontja 219-220,5 “C (etanolból).
Elemi összetétel a Cj 3HlgN2O2 . HCl képletre: számított: C 57,67, H 7,07, N 10,35%, talált: C 57,57, H 7,15, N 10,25%.
6. Referencia példa
4-(2-Pjperidino-etoxi)-benzaldoxim-hldroklorid Színtelen pikkelyek, olvadáspontja: 224-225 °Q(etanolból).
Elemi összetétel a C14H20N2O2 . JO képletre: számított:C 59,05, H 7,43, N 9,84%, talált: C 58,74, H 7,28, N 9,64%.
7. Referencia példa
4-(2-Píperidino-etoxi)-benzil-amin 32,3 g 4-(2-piperidino-etoxi)-benzaldoxim 400 ml 10%-os metanoios ammónia-oldattal készített szuszpenzióját 3,6 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 50 kg/cm2 nyomáson, 30 °C-on hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 27,7 g színtelen olajat kapunk, amelynek forráspontja 185-190 °C (8 mbar) NMR-spektrum δ (CDG3) ppm: 1,30-1,90 (8H, m),
2,40-2,60 (4H, m), 2,76 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=6Hz), 6,86 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H,d,J=9Hz).
A 7. referencia példában leírtak szerint állítjuk elő a 8. és 9. refernda példák szerinti vegyületeket.
8. Referencia példa
4-(2-(1 -Pirrolidinil>etoxi J-benzil-amln
Színtelen olaj, forráspontja 163—165 °C (4 mbar). NMR-spektrum δ (CDCl3) ppm: 1,53 (2H, br), 1,701,90 (4H, m), 2,50-2,75 (4H, m), 2,89 (2H, t,
J=6Hz), 3,79 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=6Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz). ,
9. Referencia példa
4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzil-amin
Színtelen olaj, forráspontja 142-144 °C (8 mbar). NMR-spektrum δ (CDu3) ppm: 1,45 (2H, s), 2,32
Í6H, s), 2,71 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=6Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d,
J=9Hz).
1. példa
N-[4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi}-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid
0 g 4-[2-(dimetil-aniino)-etoxi]-benzil-amin 60 ml toluollal készített, lehűtött oldatához keverés közben 21,7 g 3,4-dimetoxi-benzoil-klorid (amit 19,7 g
3.4- dimetoxi-benzoesavból és 38,5 g tionil-klorldb'ól a szokásos módon készítettünk) 60 ml toluollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 120 ml vizet és 1 ml tömény sósavat adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, 20 ml toluollal mossuk és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, így csapadékot kapunk, amit izopropil-éténél mosunk. A termék 37,0 g halványbamás kristályos anyag. A kristályokat etanolból és izopropil-éterből átkristályositva színtelen tűk alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 111-112 °C.
Elemi összetétel a C20H2gN2O4 képletre: számított: C 67,02, H 7,31, N 7,82%, talált: C 66,96, H 7,28, N 7,78%,
2. példa
N-[4-[2-(DimetiI-aniino)-etoxi]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid-hidroklorid
3,23 g N-(4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid etanolos oldatát etanolos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük és etanol és izopropil-éter keverékével mossuk, igy 3,22 g halványbarnás kristályos terméket kapunk, ezt etanolból átkristáiyosítjuk. A színtelen prizmák olvadáspontja 194-195 °C.
Elemi összetétel a C2 o H21N2 O4 . HCl képletre: számított: C 60,83, H 6,89, N 7,09%, talált: C 60,78, H 6,99, N 7,05%.
3. példa
3.4- Me tilén -dió xi-N-(4-[ 2-( 1 -plrrolidinil)-e toxi ]-benzamid
20,0 g 4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]benzil-amin 30 ml kloroformmal készített, lehűtött oldatához 17,7 g
3.4- metilén-dioxi-benzoil-kloridot (amit 15,9 g piperonílsavból és 65,3 g tionil-kloridból a szokásos módon készítettünk) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk, és a keveréket etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel mossuk, így 30,0 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amit etil-acetátból átkristályorítunk. A színtelen tűk olvadáspontja 93,5-94,5 C.
Elemi összetétel a C2 2 H24N2O4 képletre: számított: C 68,46, H 6,57, N 7,60%, talált: C 68,44, H 6,65, N 7,45%.
4. példa
2.4- Dimetoxi-N-[4-(2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-benzil]-benzamid
1,82 g 2,4-dimetoxl-benzoesav 10 ml tetrahidrofuránnal készített, lehűtött szuszpenziójához 1,09 g etil-klór-formiátot és 1,01 g trietil-amint adunk. Az elegyet 15 percig keveijük, majd hozzáadjuk 2,00 g 4-(2-(1 -pirrolidinilj-etoxij-benzil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, és az oldószer lepároljuk. A maradékhoz 10%-os sósavat adunk, és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal éxtraháljuk. Az extraktumot viszel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 3,31 g cím sze-.
rinti vegyületet kapunk, mint színtelen olajat. Tömegspektrum m/z: 384 (M*)
IR-spektrum v (folyadék) cm1:1648 (C=O) NMR-spektrum δ (CDC13) ppm: 1,62-1,97 (4H, m),
2,44-2,76 (4H, m), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=6Hz), 4,58 (2H, d, J=5,5Hz), 6,46 (IH, d, J=2Hz), 6,59 (IH, dd, J=9,2), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,27 (2H, d, J=9Hz), 7,99 (IH, br), 8,21 (IH, d, J=9Hz).
5. példa
4-Ámino-5-klór-N-[4-[2-(di metil-amino )-etoxi]-benzil]-2-metoxi-benzamid
2,49 g 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesav 15 ml kloroformmal készített, lehűtött szuszpenziójához keverés közben 1,26 g trietil-amint, majd 1,35 g etil-klór-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez adjuk keverés közben 2,00 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil-ainin 10 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz lO'/í-os sósavat adunk, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extrabáljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, így 3,87 g kissé barnás kristályos terméket kapunk, amit etanolból átkristályosítunk. A színtelen tűk olvadáspontja 147-148 °C.
Elemi összetétel a C,<)H24GN3O3 képletre: számított: C 60,39, H 6,40, N J 1,12%, talált: C 60,28, H 6,46, N 11,12%.
Ezután a szabad bázist a szokásos módon, etanolos sósavat használva, mint a 2. példában, hidrokoriddá alakítjuk. A hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk, így színtelen tűket kapunk, olvadáspontjuk 206,5208 C.
Elemi összetétel a C, 9H24C1N3O3 . HQ képletre számított: C 55,08, H 6,08, N 10,14%, talált: C 54,86, H6.21, N 9,98%.
6. példa
N-[4-[2-(Dimetil-ámino)-etoxi]-benzil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid
14,3 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesav 60 ml tetrahidrofuránnal készített és lehűtött oldatához keverés közben 6,25 g trietil-amint és 7,45 g pivaloii-kloridot csepegtetünk. Az elegyet a fentivel azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd keverés közben 40 ml tetrahidrofuránban oldott 10,0 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil-amlnt csepegtetünk hozzá. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 10%-os sósavat adunk, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, így csapadék válik ki, amit vízzel és etil-acetáttaí mosunk, így 16,6 g színtelen kristályos terméket kapunk. A kristályokat etanolból átkristályosítva színtelen tűk alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 153—155 °C.
Elemi összetétel a Cj» H2 s N3 Oj S képletre: számított: C 56,00, H 6,18, N 10,31%, talált: C 55,71, H 2,21, N 10,02%.
Ezután a szabad bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A hidrokloridot metanolból átkristályosftva szín télén tűket kapunk, olvadáspontja 122,5<
123 ’C.
Elemi összetétel a Ci»H2jNjOjS . HCI . 2H2O képletre :
számított: C 47,55, H 6,30, N 8,75%, talált: C 47,47, H 5,90, N 8,72%.
7. példa
N-[4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzii ]-5-dimetil-amino-szulfonil-2-metoxi-benzamid
3,20 g 5-dimetil-amino-szulfonil-2-metoxi-benzoesav 10 ml tetrahidrofuránnal készített és lehűtött szuszpenziójához keverés közben 1,25 g trietil-amint és 1,34 g etíl-klór-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet a fentivel azonos hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 2,00 g 4-[2-(dimetil-aniino)-etoxi|-benzil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd az oldószert lapároljuk. A maradékhoz 10%-os sósavat adunk, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel mossuk, így 4,10 g színtelen kristályos terméket kapunk, amit etil-acetát és éter keverékéből átkristályosítunk, így színtelen tűket kapunk. A termék olvadáspontja 99,5-100,5 °C.
Elemi összetétel a C2, H2 9 N3 Os S képletre: számított: C 57,91, H6,71,N 9.65%, talált: C 57,69. H 6,82. N 9,38%. '
8. példa
N-(4-[ 2-( Dimetil-amino)-e toxi ]-be nzil j-4-szulfamoil-benzamid
1,50 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxiJbenzil-amin és 0,87 g trietil-amin 10 ml kloroformmal készített, lehűtött oldatához keverés közben 1,87 g 4-szilfamoil-benzil-kloridot adunk, amit 1,71 g 4-szulfamoil-benzocsavból 16,3 g tionil-kloriddal a szokásos módon készítettünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és az oldószert lepároljuk, A maradékhoz 10%-os sósavat adunk, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal mossuk, így 1,19 g halványsárga kristályos terméket kapunk, amit etanolból átkristályosítunk. így színtelen kristályokat kapunk, a termékolvadáspontja 173,5-174,5 °C.
Elemi összetétel a Ci8H23N3O4S képletre: izámított: C 57,28 Η 6,14, N 11,13%, talált: C 57,58, H 6,40, N 10,95%.
9. példa
N-[4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-4-fluor-benzamid
2,00 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil-amin és 1,14 g trietil-amin 10 ml kloroformmal készített, lehűtött oldatához 1,80 g 4-fluor-benzoll-kloridot adunk, amit 1,59 g 4-fluor-benzoesavból 7,77 g tíonil-kloriddal készítettünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 10%-os sósavat adunk, és a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgositjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.. A ma-7,1
198.447 radékot n-bexánnal mossuk, így 3,07 g halványsárga kristályos terméket kapunk, amit etanol és éter keverékéből átkristályosítunk, így színtelen tűket kapunk. Az oleadáspont 113-114,5 u.
Elemi összetétele ClgH21FN2O2 képletre: számított: C 68,34, H 6,69, N 8,85%, talált: C 68,31, H 6,67, N 8,73%. A szabad bázist ezután a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A hidrokloridot etanolból átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk, a termék olvadáspontja 165—166°C.
Elemi összetétel a CiaH21FN2O2 . HCl képletre: számított :C 61,27, H 6,28, N 7,94%, talált: C 61,18, H 6,29, N 7,75%.
10. példa
2-Amino-N-[4-[2-(djmetil-amino)-etoxi J-benzilj-benzamid
2,00 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzll-amiiY 20 ml etil-acetáttal készített oldatához 1,04 g izatlnsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 10%-os sósavat adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A mara10 dékot etil-acetátból átkristályosítva 1,85 g színtelen kis oszlopokat kapunk. A termék olvadáspontja 104105°C.
Elemi összetétel a ClgH23N3O2 képletre: számított: C 68,98, H 7,40, N 13,41%, talált: C 69,07, H 7,03, N 13,32%.
' 5 (ί _86. példák szerinti vegyületeket.
A 11 -86. példák szerinti vegyületek fizikai és kémiai tulajdonságait a 4. és 5. táblázat szemlélteti.
-8198.447
TCblizat
r x~x U<- ♦* 4* S-M *4 r-4 N ra n ** r-4 a> ♦* 3 S n £ >•4 e f-4 UJ w— r·. w» «Ο o 40 ri' ' ’ uj CM X Γ» «Ο «9- w> CM •9 40 10 Ul uj *9 0 tn <o «0 n— uj X 40 <0 <0 V F-C r- •Μ •Μ rí Ο <0 ri 0» 0 3 40 UJ IW 1 •«4 rf r- m 0 cn 10 01 0 C9 éra r4 UJ •9 UJ rw—1 Ol «ra r* Ο» o> UJ f>—1 3 CM r- PT~‘ 9» «9 UJ 2 Ol UJ UJ 0 cn <0 w— éra r- 0» cn éra UJ eM «0 - «9 «ra e*. 01 4T Ol 10 UJ éra <0 10 <M «0 CM O CM «0 Ifa «9 a r- r- -r Ol 4o rw-1 r- s «0 40 -r eu UJ w— r* UJ »* rra Ol cn 40 π~ r- CM r- WJ fM rí 10
o OW “» r* n u> u> r* O aj J ά 9 x oe • dr CM •9 • «· <»» o • o 9 B J CM *9 r- éra 0 e O M • 9 « • σ CM •9 C éra 0 ri 0 rf • M □0 • σ «9 —-4 99 •9 M· <0 UJ <0 •0 d rf 9 9 x « 0· éra fM «—« «0 w CM O fM O □a « 0 9 we « 4» X • <J éra «9 <» UJ «Μ O rf • «· X « J CM éra r· u> •9 <0 of O σ> ♦ o 9 c 9 9 9 σ σ» CM r- 3 e— éra r- •9 ♦ O -r £ 9 σ «ra 0 e- cn UJ r- CM éra 0« r 0 9 ac • W9 σ <n rra o> <ra w r~ <0 Ό CM <3 JÍ 9 9 oq • C9 «9 UJ O r- P «9 9 O we 9 dr • J 3 •9 r- <ra r* cn w Ol <í C e J •9 U> r*. w4 Ol «0 3 CM r4 0 9 WC • aff J éra UJ r- r* Ol Ol • í O éra <0 UJ éra 40 UJ CM iQ__ e O oí J 9 O >e e BB 9 ,v éra UJ «9 r- r- cn cn d • 9 «9 40 40 X CM fM <s J£ . e «3 UJ 40 r* UJ 0 9 O X 9 X • dr Ο» <ra r· •9 r- 0 éra ·—« g 2’ <£ 9 di 9 J
♦* «—» C ö *> Q N irt w 5« ra <-i > o f-4 o • 3 g — ♦* t UJ CM *-* CM fM . £ 40 —4 f- 1 J, g r· 44 e <ra tű 22 éra ·*- o . £ CM ·Η r- 1 1 EB fH O h» 4J UJ F*> 0 •J σ» ι A g «9 4-» ω u> as -4 0 í UJ UJ s-z x ' 0 ** éra UJ 2 ° uj -ra a •H 0 . £ UJ >«4 Λ0 1 f 44 •M* UJ UJ O υ -9 o . £ Új Ή <n 1 t 4J cra uj O) O υ -9 CJ 3 á -4 I t 44 éra ω fM O -4 O -4 • 0 UJ «· 9» U 4 5 •9 »—· 4T SS rra 0 —· *> t Ui éra éra UJ «*«. • 0 rra H c- u 4 3 <M t— UJ r-’ κ uj 0 «M «J A £ 10 UJ • σ •O 9 U» U 1 cu 10 >H uo ***· 0 • £ S S3 T A § *e -‘ fa, •Η 0 O «4 CM UJ 2 g 44 ~ ω Sm* le n? r- 0 —4 44 AS «Μ « /->» Ol 44 CM UJ -< O 1 υ •9 -9 CM *-* fM 0 WJ 4? 10 UJ T A 3 2 —4 UJ
t ^4 *« H V) «r4 ki .£. g H 3 Sí <n ? g —4 V 44 c JC Ν O (0 ♦* g 2« 44 N sí 0 «-4 g —4 0) 44 c Sí <n*í. gl -4 rH 33 C ΙΑ f« -f4 Ν 14 £Α- g ^4 a c Irt -M g 2i 44 N sí « f9 g ^4 í 2Í in ** g V ♦* Sí 10 44 á % ki Μβ 10 g 2í 44 m 10 t-4 gf f4 >OJ fM 44 0) C JC •*4 JC N -4 <0 α g r4 s c Sí m 44 g «4 O Sí 10 *» g u 44 c Ν í 10 44 g w ΐ 44 N sí 10 r-4 g r-4 a -H Sí W 44 g *4 a ♦4 c “f4 JC N »□ Λ Ή g 3 Sí in Sí -4 X Ve-4 +4 « C JC •f4 J£. N -f4 m o.
Ό VJ *J m 3 3 *M 1 1 X3 •»4 (4 · 0 f4 í X3 •H ,£ 1 1 1 1 \ f 1 •0 44 |4 O *M í 44 £ 44 TTJ u f4 s 1 XJ l <«4 £ 3 g fM s ^4 £
Oá • • X « WC « x £ fa '· x 1 4-¼ g 1 1 « <-> CB υ *w«* « 1 /-¼ 9 WB O « ét K 0 K • X fa • K fa « X fa « X fa
• ri • • X • we • we • X fa « X « JC • se £ fa « se fa • X fa « X . fa
• 0$ M H te 0B Μ fa we - - M w ta E0 fa 0T • M fa M fa
ti £ 2 £ 4 • JR 2 a WC 2 Λ ?? 4 9» fa « ? A ? V 4 éra • X 0 1 4* 2 0 H W9 H fa M fa X fa x‘ fa
9 ri • ! • ! *· Ϊ •' ! $ • K 2 • 5 M ? *r • ! fa í fa f fa s fa
IS • H • ri H Λ c Μ» eM ut Η • <0 w tí <0 a d ri 4 ri <4 ri d ri <4 id ri
-9198.447
198.447
Elemi összetétel: számított C, Η, M talált i- C, Η, N--- - · |a «a of rs «β tO r· rt •rf US 44 •rf rt «> o »o to r» <m CM •O *O w— •M ί* «Ο o to to ΓΧ- CM r» ki • «Ο 4Γ «Ο US rt- - •rf r» SÍ to to vu r- to r· to rí r- ÍJ · r» r* r> r· o C4 to X ΪΓ~ » r* X rí r· nw~· ] X X •4 X X X m X X VJ •M Ar CM X SÍ «4 X w r· ·< o to Sí X X W- 44 U X 4-« 3 CM X R ' r> C4 X 44 M· O r- JT- rs 44 X m· X w X tn r* 99 «41 Ο X ·< r* w— rc X X rA CM o r- BV 3 r· 3 r- ^1.4, • 44 a w a X X • 4rf e»
o cs •o 4T to o rfT JO CM *O r· a to 3 •rf Ul Ο» *O r* rt to cn nr ia os *o r- o o to Ar to •o m «4 -T •rf to rt to to OS 2 o to r* o o <o 3 •rf tO - rt o X rí *4 r» »o JO e* o> X «< r* r- tO Q r> r» r> o X r4 Γ4 r* w to U3 X X X r> o o> X n r· X o »4 3 X w X X X wT CM «Μ X »4 X X cn rí X cs 44 3 X n X IO Μ» •M rí X 44 X X m CM σι X rc X X X Γ* X o 3 44 rc rc· X X X «Μ ο X r- 3 X 3 Μ* r> rc K r- X rs n • tr r* r- rj X ^r r» X • «Μ r» X X «Ο •rf • rC
4 o 3 ° CJ 3C m *r « S X w vj 44 u aa «· o 5 o rf 4 x rf M O 4 3 vj cc J 44 υ □3 ά 25 vj 4 4 BC • rf rf 4 3 VJ aa • rf rH vj X o ac 44 VJ 4 4 X rf r4 u » rf 4 X « 4 » « rf O 4 X * 4 X « rf 44 VJ X rf rf « 4 X rf o X X • J r-4 VJ X « o c rf X rf o n 4 DG • rf r4 VJ X r o se 4 4 aa • rf r o 4 X X • rf 4 o » X 4 X rf 44 o X rf 4 SC X M· 4 X 4 X · rf VJ rf Ο rf X • < X rf rf 4 K 4 4 X • rf rf X X rf rf, rf rf X rf rf rf
Olvadáspont (oldószer) r- o IO w 1 t. <o o. (Ο .«4 σ* as o O C'» +4 1 Ul 1- o π o Ol U 7 23 •o r- o r— ♦* to UJ —· 1 1 X to o to ga —« Ul o • V. (O U- O -é » 1 3C to O O g· —* UJ *» ne eo O —* 4· t ui <O '—. OQ »—1 o . o « V O X <M | —« X 1 o •O 4-> 2.e ο o -* u l a. σ» ·»4 o *4. o σ» g* cn ui 1 1 X r- O cn ga -♦ Ul >w< o Ο M ’-t u Λ o —♦ X cn o «4 4J 1 UJ O ' cn o ga • Ul σ» i n 1 UJ X o x υ •M X X O o rt íj t Ul ' o r» »4, ga “W ui X o -* υ 1 Ml n X 4rf o • Ul * 1 CTI ^a 1 Ul rj O cn u —1 v». n aa x O ΐ ω CM ' e«2 r>- *» x W 4* q> ΐ υ X M rj X ga 'T Ut ~a o 1 u T -4J Μ» ' C- M 9 UJ -4 o 1 υ un -μ o ·*-* 4rf r> 4« O UJ 7 *3 33 4rf
-Ö > 4-1 Ό 4-» to Mrf £ 6 3 c N -» tn C JÉ 01 OJ »-« >. OJ ♦* 01 Sí N -m <o α C 4i 01 ♦-» C SS in ♦* C JÉ · 01 V «-4 >- 3 eí Sá N ·«-« tn Q. :c -¥ 01 01 -4 x 2 ω C JÉ -4 JÉ N «0 CL c JÉ «1 4> .-1 >. 41 <-* *j Oj Sá N -~4 tn α c 41 V +» C ** JÉ N »□ tfí ** C 41 —* JÉ •F* N U ui a. c 41 p í E S •rt e 14 Φ ID r4 c 41 -4 JC 41 41 g> N 5g N 41 <n i-í C 41 —4 41 ga c JÉ N *□ to r» Irf xa V» > 'Sí > ** 3 a C 41 41 +» c nS m +* ű Ό 2S u Ό «1 is > ** 2δ ú 40 tn > SS > Ή 2 δ C *í «1 r» C jé N »□ tn +* c «1 01 w C N á Ul g· 'c ej aj ή r* E C N 4C >4t N U «ΐ α :8 0 rf N p tn o.
Ό ω I Ό ^4 u o 44 •w £ Ό U a r—4 í u Ό £ Ό •rC u o · 44 í Í3 *4 £ Ό U o 44 · í £ m4 £ Ό u o 3 £ 1 n •4t Li a 4-< í (4 Ό -4« £ 1 Ό •»4 O 44 í ^4 £ I Ό •Μ u ο r4 ΐ (4 η Μ £ 1 1 1
« « X a « x * • X * • K « X • X « X • X • X • X « • X ♦ X VJ ««» 1 1 ♦ ' rf-* « 3 1
V Pd • X a v X * • M * β X o X a • X • X • X • X V X • X • X
« Bi aa a a a X a cd X X X X * X X - X X -
rf Pd M a aa «1 M a ett. X a X X X X X a X X a a
·» Pd •4 V CM U rM X a rM V Μ» • X A • X A a ♦> Ul X rf X I CM rf X A « $ M· ? 4T a 1 2 X < w 2 1 4T ? rfr
28 f 8 • * u) rf 4 c-· 4 rf 4· • 0> 4 » O m 4 to el to • w to IO uí IO «/ to t* IO
-1112
198.447
OCHpijK;
1 z z x*x oo tf* ' tf* o tf* tf* •rí rtf 48 2 N rt OT ♦* rtf tt tf* 3 tt tfí tn tn :Q -r-l £ r~4 UJ —w— X AT o* X Ol X «0 w—* X r· s x •a X X 1 r· rf rf írt • «rt x írt x UJ. x x rf x «/> K si W— <a rf «Ο X «Λ ar írt rt 9- fa, tftf <O rt s Pl to rf í? to <o r- «ο |0 •a o -a 8 IO rf a· rf to III 4 • í— «Ο r~ rí Ol rf í- M ar • ía rí »rt r* —4 írt «0 OT “ Ol «a. rf «Ο rf a O w—- Ol •rt «rt <a. Ol to Itt ra • rtf rtf o to e <rt rf 10 2~ X rf ra X írt u> to Tr— X X rf rt 4 to ar ra X <0 ϊρ ta • a O «rt rf a •rt X a « rf X rf 3 8 m— */> X X X X ar Ol o Irt tn m • X X rtf 4 X X
x r> • rf Ol x •n Ol - Ml Γ» X Γ— Ól w x x «0 lű X Ol to ar ÍM X rt m LQ X Ol rf ar CM X rt o Ö X Ol x X ÍM X X írt irt to * r> —4 • tf Ol ar to ·· rt «rt rrt G o ar —í to ar Ol ra V)_ »4 Q 3S r o a z 35 <O Ol o rf •rt to ra rt (O rt Ol r* «* O r* Ol rf Γ-» Ol írt r» 40 ra rf o írt •r Ol ía rtf 10 0 •0 -4 ra Ol Irt o ra Γ· ía •o o z M tf X • o írt •rt -4 ar rtf «0 X ra ra <rt tf o a Z ac o írt <3 X rf «rt r* rtf X n rt u X tf O a « w X a U rt Ol U> <o aí •rt X a O z u_ X a *· O rt· OI r· X •rt X Ö rtf r4 O X tf o E tf X a σ X X Ol X X rt* írt X a O a Z u. M X J X ar X rí X X o rtf X ♦ o ♦ X ♦ o o tf z U· z a ι tf X X « rtf ra X X X Ol X rtf § a X a Z a X a Ü1
rtf o « * o z a M (C a J o a z o • Z a σ rtf o 33 N o H z a rtf •J M □3 a il rtf υ 33 O z t_> a a 5C ií υ 33 M o ac rtf O a □S a ií_ r o a Z u> ♦ o z ae a «I a o tf z tf 93 tf tf u ra U X o z X J G z O X a a X tf
Olvadáspont (oldószer) •o se r» o ·—« 4-t w <O a»*’ ta rtf h2 ν σ — atf •tf σι z tf O w *-» < u> «rt ·>—' rtf rtf (M — 7 1 X K en o «Μ ο χ •a o —* *4 t LU Ο» ax X rtf X • 4-» O UJ Ο» o • u «Ο -ai •O ’·—* .o ía U> -a ι 1 te σ o Γ- tf* —· tu atf tf* —· UJ -4 O I u «rt -< —· a—* • o o> u t a. Ο «Η Ol tf X • « ο o «rt t «—· β 1 t r* se CM O —< tf* U4 •O X ai O T UJ írt O frt x irt o t UJ rt -—4 f«4 X tx ° T UJ Ο» atf 0 rtf Irt tfa • X r·. o •rt tf* — UJ I U3 X • z L V a c t » O tf* fa Uj <P u X ar* tf»· o ea *a ar UJ 1 X cn o <rt tf* -tf UJ ^tf • <o fa - X U i .¾ X *rt X X <M O •rt *4 1 UJ r- a<M tf* ttí • o rt» υ r- -*-· | 9 « Π O ta u ·“* s
« > rtf 'rt tf* irt u X Ű rt s •tt -X £ 2 '3 3 tt c s tt JC +* o c ♦* N tt C -3C tt tt rtf > tt rtf *; * C X •rt JÉ N -rt tt α S.-3 c +» N tt s tt -X tí *3 C ** •rt H tt .X re ff •re tt £ *-4 2Í tt ’θ ? 6 N U tt α U JC «re *re tt E >. N C * «re u > Q rtf re re £ O) C tt tt 4-» £·« N *□ OT ♦-· C tt «-· JC tt «re ** É c fc rí -r4 N U OT Q C tt tt 4-* c -4 N ·□ OT +» c tt Jt tt tt 4-» M ca OT *rt t o tt >V tt *re •u ♦* C OT 'rt -rt M U OT X C tu tt rt >. tt *rt ** tt Sá M --4 OT Q. C tt rtf V tf* c •rt N »3 OT ♦* C 0) rt CJ tf* c a4 JÉ N »3 OT tf* c tt 3 c ·* X Ν O OT 4tf c tt —« tt tt tf* N OT rtf cí OJ >» -tf rtf tt X 4-· 4^ C 10 rt -rt M kí OT JC
Ό (Λ Ό rt ki O r-4 í Ϊ Ό •rt «4 O í 1 u U *4 £ Ό u O rrt í (tf t) •^4 £ Ό 'C O rtf u •o £ r M o r-í í 14 •o *r4 £ 1 Γ 1D itf O ^í í M Ό •rí £ Ό •rt Li o <-4 s u n •rt C -o -rt la O rrt ;-S t5 •rí £ 1 TJ •rt Itf o tf4 s Ό •rt £ itf « la a a M Ό •rt u o rt £
« 1 e o z tt • Z • Z • z tt 1 <r r-% a 33 u vx 1 1 «1 X> a X U 1 9 Z tt z « tt Z tt Z • X tt • Z tt • Z
tf rf s t « z 0 tt z O Z « z tt • « z • Z o z « Z • z tt • z tt • z
a tf z OS tt z Z ad tt Z X » z X z tt z tt M
M tf M V ar 0 »rt X w Ϋ X a O z 4 tt e? z 1 w· m z z - z X z tt z tt Z
•4 fii í r-4 O Λ tt X w X á * 1 írt tt • K 1 írt • X w UJ 2 z o Λ z X- I Λ • z Λ U. tt tt. A tt « X « A
il rtf w SS rf tf) a IO d <0 • (0 • N $0 • «rt tt «1 (0 rf <0 rf <0 p·· (0 rf <0 rf <0 d ta rf ta rf ta
198.447
ΓΤ
UT
VT
W ζ χ
Ο ίο
4-» •w Ε *<ι ω
bi to :Ο +J >— C
Ο α, C. ί? tn í> '03 < Ό τή ro — > C rH ω ό ** Ε C Μ oá oá ¢4
2«
L.
ο ο
- 5C «·
C X **0 ο > *-»
-1314
198.447 «* of \ /
5.
Tfeliat
141
198.447

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletü amid-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására a képletben
    R, hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, liidroxi-, rövidszénláncú alkil-, halogén-, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, nitro-, ciano- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport,
    R2 hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, halogén-, amino-, nitrocsoport, vagy R, és R2 együtt metiléndioxicsoportot képezhet,
    R3 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogénvagy aminocsoport,
    R4 és Rs azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és Rs a nitrogénatommal együtt 1 -pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez -, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletü karbonsav - a képletben Rt, R2 és R3 a tárgyi kör szerinti jelentésűek - funkciós származékát, így kloridját vagy más halogenidjét, anhidridjét vagy vegyes anhidridjét egy (V) általános képletíi amino-származékkal — a képletben R4 és Rs a tárgyi kör szerinti jelentésűek - adott esetben bázis jelenlétében és szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége; 1988.09.02.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    Ri és R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkoxivagy hidroxilcsoportot jelent vagy együtt metiléndioxicsoportot képez,
    R3 hidrogénatom és
    R4 és Rs azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és Rs a nítrogénatommal együtt 1 -pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.09.05.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (l) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    R, 2-kIóratom,
    R2 6-metoxicsoport,
    Rj 3-aminocsoport és
    R4 és Rj azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 1 -pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.09. 22.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    Rj jelentése -S02N általános képletü csoport amelyben Ra és R^ rövidszénláncú alkilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent,
    R2 és R3 hidrogénatomot, halogénatomo, rövidszénláncú alkoxi- vagy aminocsoportot jelent és
    R4 és Rj azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és Rs a nitrogénatommal együtt l-pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 09. 29.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    R, és R2 hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, nitro-, ciano-, amino-vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot jelent,
    R3 hidrogénatom,
    R4 és R5 azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és Rs a nítrogénatommal együtt 1-pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 10. 05.)
  6. 6. Az. 1. igénypont szerinti eljárás az N-[4-[2-(dime til-a minő )-e toxi j-benzil j-3,4-dimetoxi-benza mid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulást vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.09.05.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N-[4-[2-(dímctil-amino)-ctoxi j-benzil ]-3,4-dimetoxi-benzamid-bidroklorid előállítására, azzal jellemezve, bogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.09.05.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3,4-metíléndioxi-N-[4-[2-( 1-pirrolidinil )-etoxi j-benzil ]-bcnzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége; 1987.09.05.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3,4-dimetoxi-N-[4-[ 2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-benzil]-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.09.05.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N-[4-[2-(dimetil-amino)-e toxi J-benzil J^4-eíoxi-3-metoxi-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége : 1987.09.05.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N-[4-[2-(dime til-amino)-e toxi J-benzil ]-2-me toxi-5-szulfamoil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.09. 29.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi J-benzil ]-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 09. 22.)
  13. 13. Eljárás az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, a gyomormotilitást aktiváló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított
    -151
    198.447 egy vagy több hatóanyagot a fenti célra hatásos mennyiségben a gyógyászati készítmények szokásos kompatibilis, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító·, töltő-, bevonó- és/vagy egyéb segédanyagaival gyógyászati készítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége; 1988.09.02.)
  14. 14, A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 09, 05.)
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazzuk.
    5 (Elsőbbsége: 1987.09. 22.)
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 4, Igénypont szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége; 1987. 09. 29.)
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 • θ 1 e m e z v e , hogy hatóanyagként az 5. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 10.05.)
HU884538A 1987-09-05 1988-09-02 Process for production of derivatives of amid and medical compositions containing them HU198447B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62221211A JPS6466153A (en) 1987-09-05 1987-09-05 Amide compound and digestive tract motion-activator containing said compound as active ingredient
JP62236250A JPS6479144A (en) 1987-09-22 1987-09-22 Amide compound and agent for promoting motion of digestive tract containing said compound
JP62242765A JPS6485960A (en) 1987-09-29 1987-09-29 Amide compound and reactivator for motion of digestive tube comprising said compound as active ingredient
JP62249749A JPH0193568A (ja) 1987-10-05 1987-10-05 アミド化合物、及びそれを有効成分とする消化管運動賦活剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47531A HUT47531A (en) 1989-03-28
HU198447B true HU198447B (en) 1989-10-30

Family

ID=27476995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884538A HU198447B (en) 1987-09-05 1988-09-02 Process for production of derivatives of amid and medical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4983633A (hu)
EP (1) EP0306827B1 (hu)
KR (1) KR940000058B1 (hu)
AT (1) ATE66913T1 (hu)
AU (1) AU606988B2 (hu)
BG (1) BG48932A3 (hu)
CA (1) CA1335101C (hu)
DE (1) DE3864636D1 (hu)
DK (1) DK169816B1 (hu)
ES (1) ES2037779T3 (hu)
FI (1) FI87644C (hu)
HU (1) HU198447B (hu)
SU (1) SU1627082A3 (hu)
UA (1) UA6330A1 (hu)
YU (1) YU46706B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR970702247A (ko) * 1994-03-30 1997-05-13 고야 마사시 벤조산 화합물 및 이들의 약제로서의 용도(benzoic acid compound and use thereof as medicine)
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
AU1180400A (en) * 1998-11-16 2000-06-05 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd Remedies for digestive tract functional disorder
WO2001010823A1 (de) 1999-08-07 2001-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE10235312A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen und Aminoalkoxybenzonitrilen als Zwischenprodukte
CN1305837C (zh) * 2004-06-11 2007-03-21 吉林修正药业新药研发中心 一种改进的伊托必利原料药的制备方法
KR100595117B1 (ko) * 2004-07-28 2006-06-30 일양약품주식회사 이토프라이드·염산염 중간체인4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 새로운 제조방법
ITMI20042168A1 (it) * 2004-11-12 2005-02-12 Erregierre Spa Processo di preparazione di itopride cloridrato
KR100663167B1 (ko) * 2005-10-27 2007-01-02 동우신테크 주식회사 염산 이토프리드의 제조방법
WO2007074386A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Bakulesh Mafatlal Khamar A novel process for synthesis of itopride and it’s novel intermediate-n-(4-hydroxybenzyl)-3,4-dimethoxybenzamide
KR100836528B1 (ko) * 2007-07-25 2008-06-10 주식회사 휴온스 이토프리드 염산염의 제조방법
CN101967103A (zh) * 2010-09-28 2011-02-09 浙江金伯士药业有限公司 一种伊托必利中间体的制备新方法
CN103073446B (zh) * 2011-10-26 2014-12-24 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 盐酸伊托必利的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1069640B (de) * 1959-11-26 F. Hoffmann-La Roche S. Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von anfemetisch wirksamen Benzylaminderivaten
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
NL130752C (hu) * 1964-05-07

Also Published As

Publication number Publication date
DK492288A (da) 1989-03-06
FI884077A (fi) 1989-03-06
US4983633A (en) 1991-01-08
SU1627082A3 (ru) 1991-02-07
EP0306827B1 (en) 1991-09-04
FI884077A0 (fi) 1988-09-05
DK492288D0 (da) 1988-09-05
FI87644C (fi) 1993-02-10
HUT47531A (en) 1989-03-28
AU606988B2 (en) 1991-02-21
FI87644B (fi) 1992-10-30
BG48932A3 (en) 1991-06-14
ATE66913T1 (de) 1991-09-15
CA1335101C (en) 1995-04-04
EP0306827A1 (en) 1989-03-15
KR940000058B1 (ko) 1994-01-05
DK169816B1 (da) 1995-03-06
YU160088A (en) 1990-06-30
UA6330A1 (uk) 1994-12-29
AU2186288A (en) 1989-03-09
DE3864636D1 (de) 1991-10-10
YU46706B (sh) 1994-04-05
ES2037779T3 (es) 1993-07-01
KR890005036A (ko) 1989-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198447B (en) Process for production of derivatives of amid and medical compositions containing them
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
AU650421B2 (en) Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties
US5824698A (en) Antibacterial dibenzimidazole derivatives
KR0171569B1 (ko) 신규 디아민 화합물 및 이를 함유하는 뇌보호제
HU201923B (en) Process for producing piperazine derivatives and their salts, as well as pharmaceutical compositions comprising such piperazine derivatives and salts
MXPA97003634A (en) Derivatives of antibacterial benzymidazole
KR20180134675A (ko) 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도
PT726265E (pt) 10-amino-alifatil-dibenzo¬b,f| oxepinas com accao antineurodegenerativa
JPH0356453A (ja) Ｎ―フエニルアミド類、それらの製造方法、およびそれらを含有している医薬品
DK157872B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade
CS274494B2 (en) Method of substituted styrene derivatives preparation
US5036065A (en) Benzothiadiazepine derivatives
US4278672A (en) Pharmaceutical composition and methods of use containing 1,1,3,5-substituted biuret compound
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
DK151629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf
MXPA05000822A (es) Derivados de aciloxipirrolidina y uso de los mismos como ligantes de v1b o tanto receptores v18 como v1a.
US3262978A (en) O-arylamino-and-aralkyl-amino-alkylhydroxyl-amines
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
GB2051796A (en) (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them
DK168071B1 (da) 3-oe2-(4-phenylpiperazin-l-yl)-ethoxyaa-p-cymen, derivater deraf, som er ortho-, meta- og para-monosubstituerede eller -disubstituerede paa phenylringen, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne derivater, laegemidler, hvori forbindelserne er til stede som det aktive middel samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
JPH0222252A (ja) ５―ヒドロキシトリプタミン―１ａ―受容体結合化合物
WO1991011444A1 (fr) Compose de piperazine, sa production et son utilisation en medecine
JPS6342625B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ABBOTT JAPAN CO., LTD., JP