JPH0356453A - Ｎ―フエニルアミド類、それらの製造方法、およびそれらを含有している医薬品 - Google Patents

Ｎ―フエニルアミド類、それらの製造方法、およびそれらを含有している医薬品

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JPH0356453A
JPH0356453A JP2120182A JP12018290A JPH0356453A JP H0356453 A JPH0356453 A JP H0356453A JP 2120182 A JP2120182 A JP 2120182A JP 12018290 A JP12018290 A JP 12018290A JP H0356453 A JPH0356453 A JP H0356453A
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alkyl
phenyl
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alkoxy
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Jean-Dominique Bourzat
ジヤン―ドミニク・ブルザ
Marc Capet
カペ マルク
Claude Cotrel
クロード・コトレル
Claude Guyon
クロード・ギユイヨン
Gerard Roussel
ジエラール・ルセル
Franco Manfre
フランコ・マンフル
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Rhone Poulenc Sante SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規化合物として、式： Ｒ＋ ＼ Ｅ式中、 Ｒ．は 一７エニル、またはアルキル、アルコキシ、シアノもし
くはハロゲンにより置換されたフェニル、 一式一〇　Ｈ　（Ｒ　ａ）一〇　〇　Ｏ　Ｒ　＋　（こ
こでＲ，は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、フェニルアルキルまたはフエニルを表
わし、モしてＲ，は水素、アルキルまたはフェニルを表
わす）の鎖、 一式−ＣＨ，−Ｃｏ−ＮＲＩＲＩ　（ここでＲ，および
Ｒ．は同一であってももしくは異なっていてもよく、そ
れぞれがアルキルを表わすか、またはそれらが結合して
いる窒素原子と共に未置換のもしくはアルキルにより置
換されたｌ−ビロリジニルを表わす）の鎖、或いはー７
ェニノレアルキル を表わし、 Ｒ２はメチレンもしくはエチレンまたは弐〇　Ｈ　（Ｒ
　ｙ）−　（ここでＲ，はアルキル、ベンジル、各アル
キルの炭素数がｌもしくは２のアルキルチオアルキル、
またはフエニルを表わす）の基を表わし、そして Ｒ，は１−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−イ
ンドリルまたはフエニルアミノを表わし、ここでフエニ
ルは未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニト
ロ、ヒドロキシルもしくはアルキルチオまたは１もしく
は２個のハロゲンにより置換されており、但し条件とし
て、Ｒｓがｌ−もしくは２−ナフチルまたは２−もしく
は３−インドリルを表わす時には、Ｒｔはペンジル、ア
ルキルチオアルキルまたはフェニルを表わさず、そして
断らない限り該アルキルおよびアルコキシ基並びにアル
キルおよびアルコキシ部分はそれぞれの直鎖もしくは分
枝鎖中に１〜４ｉの炭素原子を含有している１ のＮ−７エニルアミド類を提供するものである。 本発明を要約すれば、式： Ｒ１ ＼ ［式中、 Ｒ，は −フェニル、またはアルキル、アルコキシ、シアノもし
くはハロゲンにより置換されたフエニル、 一式一Ｃ　Ｈ　（Ｒ　ａ）−　Ｃ　０　０　Ｒ　４　（
ここでＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、７エニルアルキルまたは７エニルを
表わし、モしてＲ．は水素、アルキルまたはフェニルを
表わす）の鎖、 一式−Ｃ　Ｈ　＊　−　Ｃ　Ｏ　−　Ｎ　Ｒ　ａ　Ｒ　
＊　（ここでＲ．およびＲ．は同一であってももしくは
異なっていてもよく、それぞれがアルキルを表わすが、
またはそれらが結合している窒素原子と共に未置換のも
しくはアルキルにより置換されたｌ−ピロリジニルを表
わす）の鎖、或いは−７エニルアルキル を表わし、 Ｒ！はメチレンもしくはエチレンまたは式−　Ｃ　Ｈ　
（Ｒ　ｙ）−　（ここでＲ，はアルキル、ベンジル、各
アルキルの炭素数がｌもしくは２のアルキルチオアルキ
ル、またはフェニルを表わす）の基を表わし、そして Ｒ，はｌ−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−イ
ンドリルまたはフェニルアミノを表わし、ここでフエニ
ルは未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニト
ロ、ヒドロキシルもしくはアルキルチオまたはｌもしく
は２個のハロゲンにより置換されており、但し条件とし
て、Ｒ，がｌ−もしくは２−ナフチルまたは２−もしく
は３−インドリルを表わす時には％ＲＦはベンジル、ア
ルキルチオアルキルまたは７エニルを表わさず、そして
断らない限り該アルキルおよびアルコキシ基並びにアル
キルおよびアルコキシ部分はそれぞれの直鎖もしくは分
枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有している］ の化合物、並びにＲ２が式−ＣＨ（Ｒｙ）一の基を表わ
す時のそれのラセミ体およびそれの立体異性体が、神経
系および胃腸器官中のＣＣＫ関連疾病の治療または予防
用に有用なことである。 前記の定義および以下に示されている定義において、特
に断らない限り、アルキルおよびアルコキシ基並びにア
ルキルおよびアルコキシ部分はそれぞれ直鎖もしくは分
枝鎖中にｌ〜４個の炭素原子を含有している。 式（Ｉ）において、ハロゲン原子は好適には塩素、臭素
または弗素原子である。 Ｒ８が式−Ｃ　Ｈ　（Ｒ　ｙ）一の基を表わす式（Ｉ）
の化合物は異性体形を有する。これらの化合物のラセミ
体およびエナンチオマーも本発明の一部である。 Ｒ，がメチレンもしくはエチレンまたは式−−ＣＨ（Ｒ
？）　　（ここでＲ，はアルキルを表わす）の基を表わ
し、 Ｒ，が７エニルアミノを表わし、ここでフェニルは未置
換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニトロもしく
はアルキルチオによりまたはｌもしくは２個のハロゲン
原子により置換されており、そして Ｒ１が上記ｌで定義されている如くである、式ＣＩ）の
化合物は、 フェニル環が未置換であるか或いはアルキル、アルコキ
シ、ニトロもしくはアルキルチ才によりまたはｌもしく
は２個のハロゲン原子により置換されているイソシアン
酸フエニルに対する、式：Ｒ． Ｘ ［式中、 Ｒ，は上記で定義されている如くであり、モしてＲ，は
式（Ｉ）中と同じ意味を有するＪの化合物の作用により
、製造できる。 この反応は一般的には、不活性有機溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化された溶
媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン）、または芳香
族溶媒（例えばベンゼン、トルエン）中で、１０℃〜溶
媒の沸点の間の温度において、実施される。 ７エニル環が未置換であるか或いはアルキル、アルコキ
シ、ニトロもしくはアルキルチオによりまたはｌもしく
は２個のハロゲン原子により置換されているイソシアン
酸フェニルは、Ｒ．リヒタ−　（ＲＩＣＨＴＥＲ）他、
シアネートおよびそれらのチオ誘導体類の化学（Ｔｈｅ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｃｙａｎａｔｅａｎｄ　
ｔｈｅｉｒ　Ｌｈｉｏ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｓ
，パタイ、２％，ウィリー、ニューヨーク（１９７７）
により記されている方法の適用または応用により得られ
る。 弐Ｂ）　（７）化合物は、Ｔ．ウィーランド（ＷＩＥＬ
ＡＮＤ）他、ジャスッス●リービッヒス●アナーレン●
デル●ヘミイ（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ
．　Ｃｈｅｍ．）、６１３．８４　（１９５８）により
記されている方法の適用もしくは応用により、またはヒ
ドラジン水和物を式：
【式中、 Ｒ１およびＲオは式（ｎ）中と同じ意味を有する］ の化合物と反応させることからなるガブリエル（ＧＡＢ
ＲＩＥＬ）方法（ギプンン（ＧＩＢＳＯＮ）他、アンゲ
ヴアンドテ・ヘミイ・インターナショナル・エデイッシ
ッン（Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｗ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．）
　、７、９１９（１９６８））の応用により、得られる
。 この反応は好適には、不活性溶媒、例えばアルコール（
例エハメタノール、エタノール、プロバノール）中で、
０℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実施される。 Ｒ，が鎖−Ｃ　Ｈ　（Ｒ　ａ）−　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　４
　（ここでＲ４は水素原子を表わす）または鎖 −　Ｃ　Ｈ　２　　Ｃ　Ｏ　　Ｎ　Ｒ　ｓ　Ｒ　ａを表
わすもの以外の式（ＩＩＩ）の化合物は、式： Ｒ皇 ＼ ［式中、 ＲＩは上記と同じ意味を有し、 Ｒ！は式（ＩＩＩ）中と同じ意味を有し、モしてＸはハ
ロゲン原子、好適には塩素または臭素、を表わすＪ の化合物に対する、フタルイミドカリウム誘導体の作用
により、得られる。 この反応は一般的に、不活性溶媒、例えばジメチルホル
ムアミドまたは芳香族溶媒（例えばトルエン、キシレン
）中で、ｌｏＯ’ｃｊ付近の温度において、実施される
。 式（ＩＶ）の化合物は、式： Ｘ　−　Ｃ　Ｏ　−　Ｒ　．−　Ｘ　　　　　　　　　
（Ｖｌ）［式中、 Ｒ２は式（ＩＶ）中と同じ意味を有し、そしてＸはハロ
ゲン原子、好適には塩素または臭素、を表わす］ のジハロゲン化された誘導体に対する、式：Ｒ， ＼ Ｌ式中、 Ｒ，は式（ＩＶ）中と同じ意味を有する］のアミンの作
用により、得られる。 この反応は好適には、第三級アミン、例えばトリエチル
アミンの存在下で、塩素化された溶媒（例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン）中で、
Ｏ℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実施される。 Ｒ１が、アルキル、アルコキシもしくはシアノ基でまた
はハロゲン原子で置換された７エニル基を表わす、式（
Ｖ）のアミン類は、Ｋ．ナカムラ（　ＮＡＫＡＭＵＲＡ
）他、シンセシス（Ｓｙｎｔｅｓｉｓ）　、８　８２（
１９７４）、Ｊ．クラゴ７スキ（　ＫＵＬＡＧＯＷＳＫ
　Ｉ　）他、ザ・ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティ・パーキン・トランスレーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ
　．Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．）、■、２
７２５（１９８５）、■．ゴルベルグ（ＧＯＬＢＥＲＧ
）　、ヘミッシエ・ベリヒテＣＣｈｅｒｎ．　Ｂｅｒ．
）、５．４０，４５４１　（１９０７）およびＲ．ウィ
ルスタツタ−（　ＷＩＬＬＳＴＡＴＴＥＲ）他、ヘミッ
シェ・ベリヒテ（　Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．）　、４　２
、４　１３５　（１９０９）により記されている方法の
適用または応用により、製造できる。 Ｒｌが７エニルアルキル基を表わす、式（Ｖ）のアミン
類は、スプリンザック（ＳＰＲＩＮＺＡＫ）、ザ・ジャ
ーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
イ（Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．）、７８
、３２０７　（１９５６）またはシェレンベルグ（ＳＨ
ＥＬＬＥＮＢＥＲＧ）　、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・
オーガニック・ケミストリイ（Ｊ．　　Ｏｒｇ．　　Ｃ
ｈｅ＋Ｉ１、）、２８、３２５９（１９６３）により記
されている方法の適用または応用により、得られる。 Ｒ．が鎖一Ｃ　Ｈ　（　Ｒ　ｓ）　　Ｇ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　
ａ　（ここでＲ，はアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、フェニルアルキルまたは７エニル基
を表わし、モしてＲ．が水素原子を表わす）を表わす式
（Ｖ）のアミン類は、式： Ｘ−ＣＨＩ−ＣＯＯＲ４　　　　　　　　（■）〔式中
、 Ｒ，は上記と同じ意味を有し、そして Ｘはハロゲン原子、好適には塩素または臭素、を表わす
］ のハロゲン化された誘導体に対するアニリンの作用によ
り得られる。 この反応は一般的に、不活性溶媒、例えば塩素化された
溶媒（例えばクロロホルム、ｌ，２−ジクロロエタン、
塩化メチレン）中で、溶媒の沸点において、実施される
。 Ｒ，が鎖−Ｃ　Ｈ　（Ｒ　ｓ）　　Ｃ　０　０　Ｒ　４
　（ここでＲ．はアルキルまたはフェニル基を表わす）
を表わす式（Ｖ）のアミン類は、Ｍ．ジュリア（ＪＵＬ
ＩＡ）他、ブリテン・デ・ラ・ンシエテ・シミク・デ・
フランス（Ｂｕｌ１、　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｆｒａ
ｎｃｅ）、６６１（１９５８）により記されている方法
の適用または応用により、得られる。 式（■）のハロゲン化された誘導体類は、Ｈ，Ｊ．バッ
カー（　ＢＡＣＫＥＲ）他、レシュール・トラヴ・シミ
ク●パイスバス（Ｒｅｃｕｅｉｌ　Ｔｒａｖ．　Ｃｈｉ
ｍ．　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ）　、５　８、１０４８　（１
９３９）および実施例中に記されている方法の適用また
は応用により、得られる。 Ｒオが基一ＣＨ（ＲＦ）（ここでＲ，はアルキル基を表
わす）を表わす式（Ｖｌ）のジハロゲン化された誘導体
類は、対応する酸のハロゲン化により、そして好適には
臭素化または塩素化により、製造できる。 ハロゲン化は、酸を酸ハライドに転化させるための当技
術の専門家に公知の方法により行われる。 三塩化燐、オキシ臭化燐または塩化チオニルを、例エハ
ヘンゼン、トノレエンまたはクロロホノレムの如き不活
性溶媒中で、ＩＯ’ｏ〜溶媒の沸点の間の温度において
使用することが特に有利である。 ＲＩが鎖一〇　Ｈ　（Ｒ　ａ＞−　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　４
　（ここでＲ．は水素原子を表わす）を表わす式（Ｉ［
Ｉ）の化合物は、Ｒ，が鎖−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＯＯＲ４
　（ここでＲ８はアルキル基を表わす）を表わす対応す
る式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解により、得られる。 この加水分解は、分子の残部に影響を与えずにエステル
をカルポン酸に転化させるための当技術の専門家に公知
の方法により、行われる。トリ７ルオロ酢酸を、例えば
クロロホルム、ジクロロメタンまたは１．２−ジクロロ
エタンの如き塩素化された不活性溶媒中で、溶媒の沸点
において使用することが特に有利である。 Ｒ．が鎖一Ｃ　Ｈ　ｘ　　Ｃ　Ｏ　−　Ｎ　Ｒ　ｓ　Ｒ
　ｓを表わす式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ＋が鎖−ＣＭ
（Ｒａ）−ＣＯＯＲ．（ここでＲ４およびＲ．は水素原
子を表わす）を表わす対応する式（ＩＩＩ）の化合物、
またはこの酸の反応性誘導体に対する、式： Ｒｉ ／ ＨＮ　　　　　　　　　　　　　　　（■）＼ Ｒ． ［式中、 Ｒ％およびＲ．は同一であってももしくは異なっていて
もよく、アルキル基を表わすか、またはそれらが結合し
ている窒素原子と共に任意にアルキル基で置換されてい
てもよいｌ−ピロリジニル基を形或する１ のアミンの作用により、得られる。 酸を使用する時には、反応は例えばカルボジイミド（例
えばジシクロへキシル力ルポジイミド）またはＮ，Ｎ’
一カルポニルジイミダゾールの如きペプチド縮合剤の存
在下で、例えばエーテル（例えばＴＨＦ，ジオキサン）
、アミド（例えばＤＭＦ）または塩素化された溶媒（例
えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム）の
如き不活性溶媒中で、０℃〜反応混合物の還流温度の間
の温度において、実施される。 酸の反応性誘導体を使用する時には、無水物、混合無水
物、酸ハライドまたはエステル（これは酸の活性化され
たもしくは活性化されていないエステルから選択できる
）を反応させることができる。 反応を次に有機媒体中で、任意に例えば窒素系有機塩基
（例えばトリアルキルアミン、ビリジン、１．８−ジア
ザーピシクロ［５．４．０］　ウンデセ−７−ンまたは
１．５−ジアザービシク口［４．３．０１ノネー５−ン
の如き酸一受容体の存在下で、例えば上記の如き溶媒ま
たはこれらの溶媒の混合物中で、Ｏ℃〜反応混合物の還
流温度の間の温度において実施するか、或いは反応を二
相の水一有機媒体中で、アルカリ金属塩基もしくはアル
カリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
）或いはアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩または
アルカリ土頭金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩の存在下で
、０〜４０’Ｏの間の温度において実施する。 Ｒ，が任意に置換されていてもよいフエニル基を表わす
式（ＩＩＩ）の化合物は、式：Ｏ Ｕ ［式中、 Ｒ，は式（Ｉ）中と同じ意味を゛有する１の化合物に対
する式（Ｖ）のアミンの作用によっても、得られる。 この反応は好適には不活性溶媒、例えば塩素化された溶
媒（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホル
ム）中で、１５〜７０℃の間の温度において実施される
。 式（ＩＩ）の化合物は、Ｗ．グラスマン（　ＧＲＡＳＳ
ＭＡＮＮ）他、ヘミッシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｗ．　Ｂ
ｅｒ．）、８３、２４４　（１９５０）により記されて
いる方法の適用または応用により、製造できる。 Ｒ，がメチレンもしくはエチレンまたは式−ＣＨ（Ｒ？
）　　（ここでＲ，はアルキルを表わす）の基を表わし
、 Ｒ，がフェニルアミノを表わし、ここで７エニル環は未
置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニトロもし
くはアルキルチオによりまたはｌもしくは２個のハロゲ
ン原子により置換されており、そして Ｒ，が上記と同じ意味を有する、 式（１）の化合物は、アニリン或いはアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ニトロもしくはヒドロキシルによ
りまたはｌもしくは２個のハロゲン原子により置換され
ているアニリンに対する、式［式中、 Ｒ，およびＲ１は上記と同じ意味を有する］の化合物の
作用により、得られる。 この反応は一般的には、例えばテトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、塩素化された溶媒（例えばクロロ
ホルム、ジクロロメタン、ｌ，２ージクロロエタン）ま
たは芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン）の如き不
活性溶媒中で、２０００〜溶媒の沸点の間の温度におい
て実施される。 置換されたアニリン類は、Ｒ．シュロータ−（ＳＣＨＲ
ＯＴＥＲ）　、メソデン・デル・オルガニッシェン●ヘ
ミイ．　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ　Ｃｈａｍｉｅ）、ホウベンーウエイル（Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）　、ｎ，’　１巻、３６０−３８０
頁により記されている方法の適用または応用により得ら
れる。 式（Ｘ）の化合物は、Ｎ，Ｎ’一カルポニルージイミダ
ゾールに対する式（ＩＦ）の化合物の作用により、得ら
れる。 この反応は、式（Ｘ）の化合物とアニリンとの反応に関
して以上で挙げられているのと同じ溶媒中で、１５〜５
０℃の間の温度において実施される。 式（Ｘ）の化合物を単離せずにそれをその場でアニリン
と反応させることもできる。 Ｒ！がメチレンもしくはエチレンまたは弐ＣＨ（Ｒｙ）
−（ここでＲ，はアルキルを表わす）の基を表わし、 Ｒ３が１−もしくは２−ナフチルまたは２−もしくは３
−インドリルを表わし、そして Ｒ．が上記と同じ意味を有する、 式（Ｉ）の化合物は、 式： Ｈ○Ｏ　Ｃ　−　Ｒ　．　　　　　　　　　　　　　　
　　（ｎ）Ｅ式中、 Ｒ３はｌ−もしくは２−ナ７チルまたは２ーもしくは３
−インドリルを表わす］ の酸、またはこの酸の反応性誘導体に対する式（Ｉｆ）
の化合物（ここでＲ．およびＲ２は上記と同じ意味を有
する）の作用により、得られる。 この反応は、式（■）のアミンと式（ＩＩＩ）の化金物
との反応に関して挙げられているものと同じ条件下で実
施される。 Ｒ，が未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニ
トロもしくはアルキルチオによりまたは１もしくは２個
のハロゲン原子により置換されているフェニルアミノを
表わし、そして Ｒ２が上記ｌと同じ意味を有し、 Ｒ１が上記と同じ意味を有するが、式 −ＣＨ（Ｒｓ）−ＣＯＯＲ．（ここでＲ４は水素を表わ
す）の鎖または式−Ｃ　Ｈ　ｘ　−　Ｃ　Ｏ　　Ｎ　Ｒ
　ｓ　Ｒ　＠の鎖を表わす場合を除く、 式（Ｉ）の化合物は、式： ＨＯＯＣ−Ｒ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３　　　（ｎ）Ｅ式中
、 Ｒ，は、フェニル環が任意にアルキル、アルコキシ、ニ
トロもしくはアルキルチオによりまたはｌもしくは２個
のハロゲン原子により置換されていてもよい７エニルア
ミノ基を表わし、そして Ｒ２が式（Ｉ）と同じ意味を有する］ の化合物に対する式（ｖ）のアミン（ここでＲ．は式（
１）と同じ意味を有する）の作用により、得られる。 この反応は好適には、塩化チオニルの存在下で、塩素化
された溶媒（例えばクロロホルム、塩化メチレン、ｌ，
２−ジクロロエタン）中で、溶媒の沸点において、実施
される。 式（ＩＩ）の化合物は、７エニル環が任意にアルキル、
アルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりまたは
ｌもしくは２個のハロゲン原子により置換されていても
よいフェニルインシアネートに対する式： ＨＯＯＣ−Ｒ，−ＮＨ！　　　　　　　（ＸＩＩＩ）［
式中、 Ｒ，は式（ＩＮ）中と同じ意味を有する］のアミノ酸の
作用により、得られる。 この反応は一般的に、水中で、例えばアルカリ金属炭酸
塩（例えは炭酸水素ナトリウムまたはカリウム式）の如
き塩基の存在下で、２０℃付近の温度において実施され
る。 Ｒ，が７エニル環が未置換であるか或いはアルキル、ア
ルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりまたはｌ
もしくは２個のハロゲン原子により置換されているフェ
ニルアミノを表わし、Ｒ，が上記と同じ意味を有し、そ
して Ｒ，が式一Ｃ　Ｈ　（　Ｒ　ａ　）　−　Ｇ　Ｏ　Ｏ　
Ｒ　４　（ここでＲ．は水素原子を表わす）の鎖を表わ
す、 式（１）の化合物は、 Ｒ，が鎖−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯＯＲ＊　（ここでＲ．は
アルキルを表わす）を表わす対応する化合物の加水分解
により、得られる。 この加水分解は、分子の残部に影響を与えずにエステル
をカルボン酸に転化させるための当技術の専門家に公知
の方法により、行われる。トリプルオロ酢酸を、例えば
クロロホルム、ジクロロメタンもしくは１．２−ジクロ
ロエタンの如き塩素化された不活性溶媒中で、溶媒の沸
点において使用することが特に有利である。 Ｒ，がフェニル環が未置換であるか或いはアルキル、ア
ルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりまたは１
もしくは２ｍのハロゲン原子Ｉこより置換されている７
エニルアミノを表わし、Ｒ２が上記と同じ意味を有し、
そして Ｒ１が鎖−ＣＨ，−Ｃｏ−ＮＲ６Ｒ．の鎖を表わす、式
（Ｉ）の化合物は、 Ｒ１が鎖−ＣＨ（Ｒｓ）−ＣＯＯＲ，（ここでＲ，は水
素原子を表わす）を表わす対応する酸、またはこの酸の
反応性誘導体に対する式（■）のアミンの作用により、
得られる。 この反応は、Ｒ，が鎖−Ｃ　Ｈ　ｘ　　Ｃ　Ｏ　　Ｎ　
Ｒ　ｓ　Ｒ　＊を表わす式（ＩＩＩ）の化合物の製造に
関して以上に記されている条件下で実施される。 Ｒ，がフェニル環がヒドロキシルにより置換されている
フェニルアミノを表わし、そしてＲ，およびＲ２が上記
ｌ中と同じ意味を有する、式（Ｉ）の化合物は％ＲＪが
フェニル環がアルコキシにより置換されているフエニル
アミノ表わす対応する式（Ｉ）の化合物の脱アルキル化
により、得られる。 この脱アルキル化は一般的には、塩素化された溶媒（例
えばクロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン）中で三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液を用いて−
５０℃〜＋２０°Ｃの間の温度において実施される。 Ｒ．が鎖−Ｃ　Ｈ　（　Ｒ　ａ）　　Ｇ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　
４（ここでＲ，は７エニルを表わす）を表わす、 式（１）の化合物は、Ｒ．が水素を表わす対応する式（
１）の化合物に対するフェノールの作用によっても、製
造できる。 この反応は一般的には、例えば塩素化された溶媒（例え
ばクロロホルム、塩化メチレン）の如き不活性溶媒中で
、例えばトリアルキルアミンおよびヘキサフルオ口ホス
ホン酸ｌ−ペンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムの如き塩基の存在下で、２５℃付
近の温度において、実施される。 Ｒ，が基−ＣＨ（Ｒｙ）一を表わす式（１）の化合物の
エナンチオマー類は、例えばＷ．Ｈ．／＜−クル（ＰＩ
ＲＣＫＬＥ）他、アシンメトリック・シンセシス（Ａｓ
ｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１巻、アカ
デミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　
　（　１　９　８　３　）に従うキラール力ラム上での
クロマトグラフィーによる如きラセミ体の分割によりま
たはキラール先駆体からの合成により、得られる。 式（Ｉ）の化合物は、一般的に公知の方法により、例え
ば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により、精製
できる。 式（１）の化合物は有利な薬学的性質を有する。 これらの化合物はコレシストキニン（Ｃ　Ｃ　Ｋ）受容
体に対する強力な親和力を有しており、従ってＣＣＫ受
容体の遮蔽が望ましい神経系および胃腸器官の疾病の治
療および予防において有用である。 従って、これらの化合物は精神病、パーキンソン病の不
安障害、晩発性運動障害、感応性結腸症候群、急性膵臓
炎、潰瘍、腸管運動障害、並びに食道下部、結腸および
腸管のある種の腫瘍の治療および予防用に、並びに食欲
調節剤として使用できる。 これらの化合物は、麻酔性および非一麻酔性の医薬品の
鎮痛活性に関する有効性も有する。 ＣＣＫ受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和力は、Ａ
．サイトウ（ＳＡＩＴＯ）他、ザ・ジャーナル・オプ・
ニューロ　・ケミストリイ（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏ．Ｃｈｅ
ｍ．）　、３　７、４８３−４９０（１９８１）の技術
を基にした技術により測定された。 この試験で、式（Ｉ）の化合物のＩＣｓｏは１．０００
ｎＭ以下であった。 式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。ハツカネズミに
皮下投与した時の、それらのＬＤ，．は一般的には４０
ｍｇ／ｋｇ以上である。 特に興味ある化合物は、 Ｒ＋がフェニルまたはアルコキシ、ハロゲンにより置換
されたフェニル、或いは式 −ＣＨ（Ｒ．）−ＣＯＯＲ４　（ここでＲ，はアルキル
またはシクロアルキルアルキルを表わし、モしてＲ，は
水素または７エニルを表わす）の鎖を表わし、そして Ｒ，およびＲ，が上記で定義されている如くである、も
のである。 好適な化合物は下記のものである： ２−　［３−　（３−メチルチオ７エニル）ウレイド］
Ｎ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド、 ３−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］一Ｎ
，Ｎ−ジ７エニルプ口ピオンアミド、２−　（２−　［
３−（３−メチルフエニル）ウレイド］−Ｎ−７ェニル
アセトアミド｝酢酸ターシャリ一一ブチル、 （ＲＳ）一Ｎ−　｛２−　［３−　（３−メチル７エニ
ル）ウレイｌ’］−３−７ェニルプ口ピオニル｝　−Ｎ
−７エニルグリシン酸ターシャリー−ブチル、２−　［
３−　（２．３−ジクロロ７エニル）ウレイド］−Ｎ，
Ｎ−ジフェニルアセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−　｛２−
　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−７
ェニルアセトアミド｝７エニル酢酸エチル、 Ｎ一（３−クロロフェニル）−２−　［３−　（３−メ
チルフェニル）ウレイド］一Ｎ−７エニルアセトアミド
、 Ｎ一（４−メトキシ７エニル）−Ｎ−７ェニルー２−［
３−（３−メチルフエニル）ウレイド］アセトアミド、 Ｎ−｛２−　［３−　（３−メチルチオフェニル）ウレ
イド１アセチル｝−Ｎ−７ェニルグリシン酸ターシャリ
一一ブチル、 Ｎ−　（２−［３−　（３−メトキシフェニル）ウレイ
ド１アセチル｝−Ｎ−７エニルグリシン酸ターシャリ一
一ブチル、 Ｎ−　［Ｎ−　（ターシャリ一一ブトキシカルポニルメ
チル）フエニルカルバモイルメチル］−２−インドール
カルポキサミド、 Ｎ−　［Ｎ−　（３．４−ジクロ口ペンゾイル）グリシ
ル１−Ｎ−フェニルグリシン酸ターシャリ一一ブチル、 Ｎ−　［Ｎ−　（２−ナ７トイル）グリシル］一Ｎ−フ
ェニルグリシン酸ターシャリ一一ブチル、２−　｛２−
　［３−　（３−メチル７エニル）ウレイド］−Ｎ−７
ェニルアセトアミド｝酢酸シクロプ口ピルメチル、 （ＲＳ）−２−　｛２−　［３−　（３−メチル７エニ
ル）ウレイド］−Ｎ−７ェニルアセトアミド｝酢酸セカ
ンダリー−ブチル。 下記の実施例で本発明を説明する。 実施例ｌ インシアン酸３−メチルフェニル（０．５９ｇ）を２５
℃付近の温度において２−アミノーＮ，Ｎ−ジ７エニル
アセトアミド（Ｉｇ）の無水テトラヒドロフラン（２　
０　ｃ　ｃ）中溶液に加えた。得られた懸濁液を２５℃
付近の温度において４時間撹拌し、そして不溶性生戊物
を濾過により分離した。 アセトニトリル中での再結晶化後に、Ｎ，Ｎ−ジフエニ
ル−２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド１
アセトアミド（０．８ｇ）、融点２４０℃、が得られた
。 ２−アミノーＮ，Ｎ−ジフエニルアセトアミドは、Ｔ．
ウィーライド（ＷＥＩＬＡＮＤ）およびＨ．アーバッハ
（ＵＲＢＡＣＨ）　、ジャスツス・リービッヒス・アナ
ーレン・デル・ヘミイ（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ
　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）、６１３．８４　（１９５８）
により記されている方法に従い製造できた。 実施例２ 実施例ｌ中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−アミノーＮ，Ｎ−ジ７エニルアセトアミド（１ｇ
）およびイソシアン酸フエニル（０．５９ｇ）から出発
すると、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの
（２０：８０容量）混合物中での再結晶化後に、Ｎ，Ｎ
−ジフエニル−２−　（３−７エニルウレイド）アセト
アミド（１．２ｇ），融点２４０℃、が得られた。 衷凰旦１ 実施例ｌ中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−アミノーＮ，Ｎ−ジフエニルアセトアミド（２ｇ
）およびイソシアン酸３−メトキシフェニル（１．３ｇ
）から出発すると、アセトニトリル中での再結晶化後に
、２−　［３−　（３−メトキシフェニル）ウレイド］
−Ｎ，Ｎ−ジフエニルアセトアミド（２．６ｇ）　、融
点１８２℃、が得られた。 実施例４ 三臭化ホウ素のＩＭ塩化メチレン溶液（２５ｃｃ）を１
５分間にわたり−５０℃付近の温度において、窒素雰囲
気下に保たれている２−［３（３−メトキシフエニル）
ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド（１．６
ｇ）のジクロロメタン（２　５　ｃ　ｃ）中溶液に加え
た。得られた混合物を−５０℃付近の温度において２時
間撹拌し、そして次に２０℃付近の温度において２０時
間撹拌した。生成した沈澱を濾過により分離し、蒸留水
（６ＸＩＯｃｃ）で洗浄し、そして空気中で乾燥した。 アセトニトリル中での再結晶化後に、２一［３−　（３
−ヒドロキシフェニル）ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ジフェニ
ルアセトアミド（０．５ｇ）、融点２４４℃、が得られ
た。 実施例５ Ｎ，Ｎ’一カルポニルジイミダゾール（０．７２ｇ）を
２−アミノーＮ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド（Ｉｇ）
の無水テトラヒド口フラン（１５ｃｃ）中溶液に加えた
。溶液を２５゜Ｃ付近の温度において２時間撹拌し、そ
して次に３−メチルチオアニリン（１．２ｇ）を加えた
。得られた溶液を１２時間還流させ、そして次に減圧下
で（２．７ｋＰａ）濃縮乾固した。得られた残渣を蒸留
水（６　０　ｃ　ｃ）中に加え、そして２０℃付近の温
度において３０分間撹拌した。不溶性生成物を濾過によ
り分離し、蒸留水で洗浄し、そして空気中で乾燥した。 アセトニトリル中での再結晶化後に、２−　［３−　（
３−メチルチオフエニル）ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ジ７エ
ニルアセトアミド（ｌｇ）、融点１８２℃、が得られた
。 実施例６ ３−ニトロアニリン（２．８ｇ）をＮ−（ジフェニル力
ルバモイルメチル）−１−イミタソールカルポキサミド
（３．２ｇ）の無水トルエン（３　５　ｃ　ｃ）中溶液
に加えた。得られた溶液を還流下で４時間撹拌した。冷
却後に、反応混合物をメタンスルホン酸のＩＮ水溶液（
４　０　ｃ　ｃ）および蒸留水（２Ｘ３０ｃｃ）で洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾
固した。残渣をジクロロメタン（２　５　ｃ　ｃ）中で
２０分間撹拌した。不溶性生成物を濾過により分離し、
ジクｏｏメタン（５ｃｃ）で洗浄し、そして空気中で乾
燥した。酢酸エチル中での再結晶化後に、２−　［３−
　（３−ニトロ７エニル）ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ジフェ
ニルアセトアミド（０．７ｇ）、融点１８０゜Ｃ１が得
られた。 Ｎ−（ジフェニル力ルバモイルメチル）−１−イミダゾ
ールカルポキサミドは下記の方法で製造できた：２−ア
ミノーＮ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド（１０．２ｇ）
の無水テトラヒドロフラン（３　０　ｃ　ｃ）中溶液を
Ｎ，Ｎ’一カルポニルジイミダゾール（７．３ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（ｌｏＯｃｃ）中溶液に加えた。 得られた溶液を２５℃付近の温度において３時間撹拌し
、そして次に減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において
濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（１５０ｃｃ）中に溶
解させ、そして得られた溶液を蒸留水（２×１００ｃｃ
）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧
下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した。そ
れにより、Ｎ−（ジフエニル力ルバモイルメチル）−１
−イミダゾールカルポキサミド（１４ｇ）、融点１６２
°Ｃ１が得られた。 実施例７ 実施例ｌ中に記されている方法と同様にして実施したが
、（Ｒ　Ｓ　）−　２−アミノーＮ，Ｎ−ジフエニルプ
ロピオンアミド（　１　．２　ｇ）およびイソシアン酸
３−メチル７ヱニル（０．６　６　ｇ）から出発すると
、メタノール中での再結晶化後に、（ＲＳ）−２−　［
３−　（メチルフエニル）ウレイド】−Ｎ，Ｎ−ジフエ
ニルプロピオンアミド（０．８ｇ）、融点１９７℃、が
得られた。 （ＲＳ）−２−アミノーＮ，Ｎ−ジ７エニルプロピオン
アミドは下記の方法で製造できた：ヒドラジン水利物（
２．９ｇ）を（Ｒ　Ｓ　）−　２−フタルイミドーＮ，
Ｎ−ジフエニルブロピオンアミド（１０．７ｇ）のメタ
ノール（１５０ｃｃ）中溶液に加えた。得られた溶液を
還流下で３時間撹拌し、そして次に４Ｎ塩酸水溶液中に
注いだ。不溶性生成物を濾過により分離し、モして濾液
を減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮して約
１２０ｃｃの量とした。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
用いる中和後に、溶液を酢酸エチル（３Ｘ５０ｃｃ）で
抽出した。一緒にした有機相を蒸留水（４Ｘ５０ｃｃ）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した。それ
により、（ＲＳ）−２−アミノーＮ，Ｎ−ジフエニルプ
ロピオンアミド（５．８ｇ）、融点８２°Ｃ５が得られ
た。 （ＲＳ）−２’−７タルイミドーＮ，Ｎ−ジフエニルグ
ロビオンアミドは下記の方法で製造できた：７タルイミ
ドカリウム誘導体（１２．６ｇ）を（ＲＳ）−２−クロ
ローＮ，Ｎ−ジ７エニルプロピオンアミド（８．９ｇ）
のジメチルホルムアミド（１６０ｃｃ）中溶液に加えた
。混合物を１００℃付近の温度において５時間撹拌し、
そして次に蒸留水（１．５００ｃｃ）中に注いだ。不溶
性生戊物を濾過により分離し、蒸留水（３Ｘ６０ｃｃ）
で洗浄し、そして空気中で乾燥した。それにより、（Ｒ
Ｓ）−２−７タルイミドーＮ，Ｎ−ジフエニルプ口ピオ
ンアミド（１　０．７　ｇ）　、融点１５２℃、が得ら
れた。 （ＲＳ）−２−クロロ一Ｎ，Ｎ−ジフェニルプロビオン
アミドは下記の方法で製造できた：塩化２一クロロプロ
ピオニル（１０．２ｇ）を、１５℃付近の温度に保たれ
ているジ７エニルアミン（１０．２ｇ）およびトリエチ
ルアミン（８ｇ）の１．２−ジクロロエタン（６　０　
ｃ　ｃ）中溶液に加えた。混合物を６０℃付近の温度に
おいて６時間撹拌した。冷却後に、それを蒸留水（３×
１００ｃｃ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下で（２．７ｋＰａ）４０゜Ｃに
おいて濃縮乾固した。それにより、（ＲＳ）−２−クロ
ローＮ，Ｎ−ジフェニルプロピオンアミド（８．９ｇ）
、融点８９℃、が得られた。 実施例８ 実施例ｌ中に記されている方法と同様にして実施したが
、３−アミノーＮ，Ｎ−ジフエニルプロビオンアミド（
Ｉｇ）およびイソシアン酸３−メチルフエニル（０．５
５ｇ）から出発すると、アセトニトリル中での再結晶化
後に、３−［３−（メチルフエニル）ウレイド］−Ｎ，
Ｎ−ジフエニルプロビオンアミド（０．８５ｇ）、融点
１７９℃、が得られた。 ３−アミノーＮ，Ｎ−ジ７エニルプロピオンアミドは、
実施例７中で２−アミノーＮ，Ｎ−ジフエニルプロピオ
ンアミドの製造に関して記されている方法と同様な方法
で３−７タルイミドーＮ，Ｎ−ジフェニルプロビオンア
ミド（８．４ｇ）およびヒドラジン水和物（２．３ｇ）
から出発して、製造できた。それにより、３−アミノー
Ｎ，Ｎ−ジフエニルグロピオンアミド（３．９ｇ）、融
点５０℃、が得られた。 ３−７タルイミドーＮ，Ｎ−ジフェニルプロピオンアミ
ドは、実施例７中で（ＲＳ）−２−７タルイミドーＮ，
Ｎ−ジフェニルプ口ビオンアミドの製造に関して記され
ている方法と同様な方法で３−クロローＮ，Ｎ−ジフエ
ニルプロピオンアミド（６．３ｇ）およびフタルイミド
カリウム誘導体（９ｇ）から出発して、製造できた。そ
れにより、３−フタルイミドーＮ，Ｎ−ジフエニルグロ
ピオンアミド（８．５ｇ．）、融点１４０℃、が得られ
た。 ３−クロローＮ，Ｎ−ジ７エニルプロピオンアミドは、
実施例７中で（Ｒ　Ｓ　）−２−クロローＮ．Ｎ−ジフ
ェニルプ口ビオンアミドの製造に関して記されている方
法と同様な方法でジ７エニルアミン（８．５ｇ）、トリ
エチルアミン（７．１ｇ）および塩化３−クロロプロピ
オニル（８．８ｇ）から出発して、製造できた。それに
より、３−クロロ一Ｎ，Ｎ−ジフェニルグロビオンアミ
ド（６．３ｇ）、融点９２℃、が得られた。 実施例９ 無水ジエチルエーテル（５　ｃ　ｃ）中に溶解されてい
る二塩化オキサリル（１．７ｇ）を１０℃付近の温度に
おいて、窒素下に保たれている２−インドールカノレポ
ン酸（２．１５ｇ）およびジメチルホルムアミド（０．
１　ｃ　ｃ）の無水ジエチルエーテル（３　０　ｃ　ｃ
）中溶液に加えた。得られた溶液を２０’Ｃ！付近の温
度において２時間撹拌し、そして次に２−アミノーＮ，
Ｎ−ジフエニルアセトアミド（１．３ｇ）およびトリエ
チルアミン（１．２ｇ）の１．２−ジクロ口エタン（３
　０　ｃ　ｃ）中溶液に滴々添加した。得られた懸濁液
を２０゜０付近の温度において１８時間撹拌し、そして
次に蒸留水（６　０　ｃ　ｃ）中に注いだ。不溶性生戒
物を濾過により分離し、蒸留水で洗浄し、そして空気中
で乾燥した。ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリ
ルの（１：２５容量）混合物中での再結晶化後に、Ｎ−
（ジフェニル力ルバモイルメチル）−２−インドール力
ルポキサミド（Ｉｇ）、融点２１８℃、が得られた。 実施例ｌＯ 実施例９中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−ナフタレンカルポン酸（０．９５ｇ）、二塩化オ
キサリル（０．７ｇ）、２−アミノーＮ，Ｎ−ジフェニ
ルアセトアミド（　１　．２　ｇ）およびトリエチルア
ミン（０．８ｇ）から出発すると、アセトニトリル中で
の再結晶化後に、Ｎ−（ジフェニルカルバモイルメチル
）−２−ナフタレン力ルポキサミド（１．２ｇ）、融点
２０５℃、が得られた。 実施例１１ 実施例９中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−インドールカルボン酸（１．３ｇ）、二塩化オキ
サリル（Ｉｇ）および（Ｒ　Ｓ）−　２　−アミノーＮ
，Ｎ−ジフェニルプロピオンアミド（　１　．２　ｇ）
から出発すると、アセトニトリル中での再結晶化後に、
（ＲＳ）−Ｎ−　（ジ７エニルカルバモイルメチル）−
２−インドール力ルポキサミド（１．６ｇ）、融点２４
２゜Ｃ１が得られた。 実施例ｌ２ 実施例９中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−（２−アミノーＮ−７エニルアセトアミド）酢酸
ターシャリー−ブチル（１．２５ｇ）およびイソシアン
酸３−メチル７エニル（０．６３ｇ）から出発すると、
アセトニトリル中での再結晶化後に、２−　｛２−　［
３−　（３−メチル７エニル）ウレイド］−Ｎ−７エニ
ルアセトアミド｝酢酸ターシャリ一一ブチル（０．８ｇ
）、融点１８００ｃ！，が得られた。 ２−（２−アミノーＮ−７エニルアセトアミド）酢酸タ
ーシャリー−プチルは下記の方法で製造できた：ヒドラ
ジン水利物（０．２　５　ｇ）を２−（７タルイミドー
Ｎ−７ェニルアセトアミド）酢酸ターシャリー−プチル
（２ｇ）のメタノール（２０ｃｃ）中溶液に加えた。反
応混合物を還流下で１時間撹拌し、そして次に不溶性生
或物を濾過により分離した。濾液を減圧下で（２．７ｋ
Ｐａ）３０’（！において濃縮乾固した。得られた残渣
をジイソプ口ピルエーテル（２　５　ｃ　ｃ）と共に撹
拌し、そして不溶性残渣を濾過により分離した。濾液を
減圧下で（２．７　ｋ　Ｐ　ａ）　３　０’Ｏにおいて
濃縮乾固した。それにより、２−（２−アミノーＮ−フ
工二ルアセトアミド）酢酸ターシャリ一一ブチル（０．
８ｇ）が黄色の油状で得られた。 ２−（フタルイミドーＮ−７ェニルアセトアミド）酢酸
ターシャリー−ブチルは、（ＲＳ）−２−７タルイミド
ーＮ，Ｎ−ジフエニルプ口ピオンアミドの製造に関して
実施例７中に記されている方法と同様な方法で２−（２
−クロローＮ−フエニルアセトアミド）酢酸ターシャリ
一一ブチル（８．９ｇ）およびフタルイミドカリウム誘
導体（１２．８ｇ）から出発して、製造できた。それに
より、２−（７タルイミドーＮ−フエニルアセトアミド
）酢酸ターシャリー−ブチル（８．８ｇ）、融点１２６
℃、が得られた。 ２−　（２１ロローＮ　−　７　エニルアセトアミド）
酢酸ターシャリー−ブチルは、（ＲＳ）−２−クロロー
Ｎ，Ｎ−ジフェニルグロピオンアミドの製造に関して実
施例７中に記されている方法と同様な方法でＮ−フェニ
ルグリシン酸ターシャリー−ブチル（２１．６ｇ）およ
び塩化クロロアセチル（１７．８ｇ）から出発して、製
造できた。それｉ：．］：ｔ）、２−（２−クロローＮ
−フエニルアセトアミド）酢酸ターシャリー−ブチル（
９ｇ）、融点８６℃、が得られた。 Ｎ−７ェニルグリシン酸ターシャリ一一ブチルは下記の
方法で製造できた：ブロモ酢酸ターシャリ一一ブチル（
５　８　ｇ）をアニリン（５　６　ｇ）の１．２−ジク
ロロエタン（６　０　０　ｃ　ｃ）中溶液に加えた。得
られた溶液を還流下で４８時間撹拌した。冷却後に、不
溶性生戊物を濾過により分離し、モして濾液をＯ．ｌＮ
塩酸水溶液（２　０　０　ｃ　ｃ）および蒸留水（３ｘ
２００ｃｃ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして次に減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃
において濃縮乾固した。それにより、Ｎ−フェニルグリ
シン酸夕−シャリー−プチル（５　４　ｇ）が褐色の油
状で得られた。 実施例ｌ３ 実施例ｌ中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−アミノーＮ−７ェニルーＮ−［２一オキソー２−
（１−ピロリジニル）エチルＪアセトアミド（０．７ｇ
）およびイソシアン酸３一メチルフェニル（０．３　６
　ｇ）から出発すると、アセトニトリル中での再結晶化
後に、２−　［３−（メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ
−７ェニルーＮ−［２−オキソー２−（ｌ−ピロリジニ
ル）エチル］アセトアミド（０．５　５　ｇ）　，融点
２０６℃、が得られた。 ２−アミノーＮ−７ェニルーＮ−［２−オキソ−２−　
（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミドは、実施例
７中で（Ｒ　Ｓ　）−　２−フタルイミドーＮ，Ｎ−ジ
フェニルプロビオンアミドの製造に関して記されている
方法と同様な方法で２−７タルイミドーＮ−７エニルー
Ｎ−［２−オキソー２−（１−ビロリジニル）エチル］
アセトアミド（１．９ｇ）およびヒドラジン水和物（０
．４９ｇ）から出発して、製造できた。それにより、２
−アミノーＮ−７ェニルーＮ−［２−オキソー２一（ｌ
−ビロリジニル）エチル］アセトアミド（０．７ｇ）が
黄色の油状で得られた。 ２−７タルイミドーＮ−７エニルーＮ−　［２−オキソ
ー２−（ｌ−ビロリジニル）エチル】アセトアミドは下
記の方法で製造できた：Ｎ，Ｎ’一カルポニルジイミダ
ゾール（ｌグリシン）を２−（２−７タルイミドーＮ−
７エニルアセトアミド）酢酸（２ｇ）の無水テトラヒド
口フラン（２０ＣＣ）中懸濁液に加えた。混合物を２５
℃付近の温度において２時間撹拌し、そして次にピロリ
ジン（０．４　６　ｇ）をカロえた。得られた溶液を還
流下で１時間撹拌し、そして次に減圧下で（２．７ｋＰ
ａ）４０℃において濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（
４　０　ｃ　ｃ）中に溶解させ、そして得られた溶液を
ＩＮ塩酸水溶液（２　０　ｃ　ｃ）および次に蒸留水（
２　Ｘ　２　０　ｃ　ｃ）で洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして次に減圧下で（２．７ｋ
Ｐａ）４０′ｃ４こおいて濃縮乾固した。 それにより、２−７タルイミドーＮ−７ェニルーＮ−［
２−オキソー２−（１−ビロリジニル）エチル］アセト
アミド（２ｇ）が無定形の白色粉末状で得られた。 ２−（２−７タルイミドーＮ−７エニルアセトアミド）
酢酸は下記の方法で製造できた：トリフルオロ酢酸（１
７．９ｇ）を２−（２−フタルイミドーＮ−７ェニルア
セトアミド）酢酸ターシャリ一一ブチル（８ｇ）のジク
ロロメタン（３０ｃｃ）中溶液に加えた。得られた溶液
を還流下で１時間撹拌し、そして次に減圧下で（２．７
ｋＰａ）４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。ジイソプロビ
ルエ一テル中での再結晶化後に、２−（２−フタルイミ
ドーＮ−フエニルアセトアミド）酢酸（５．９ｇ）、融
点２２４℃、が得られた。 実施例ｌ４ 実施例ｌ中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−アミノーＮ−ペンジルーＮ−７エニルアセトアミ
ド（　１　．９　ｇ）およびイソシアン酸３−メチルフ
ェニル（１．１ｇ）から出発すると、アセトニトリル中
での再結晶化後に、Ｎ−ベンジルーＮ−７エニルー２−
　［３−　（メチルフエニル）ウレイド】アセトアミド
（２．３ｇ）、融点１７５°Ｃ、が得られた。 ２−アミノーＮ−ペンジルーＮ−７エニルアセトアミド
は、実施例７中で（ＲＳ）−２−アミノーＮ，Ｎ−ジ７
エニルプロピオンアミドの製造に関して記されている方
法と同様な方法で２−フタルイミドーＮ−ベンジルーＮ
−７エニルアセトアミド（１２．５ｇ）およびヒドラジ
ン水和物（３．４４ｇ）から出発して、製造できた。そ
れにより、２−アミノーＮ−ベンジルーＮ−７エニルア
セトアミド（０．７ｇ）が黄色の油状で得られた。 ２−フタルイミド−Ｎ−ベンジルーＮ−フエニルアセト
アミドは、実施例７中で（Ｒ　Ｓ　）−　２−７タルイ
ミドーＮ，Ｎ−ジ７エニルプロピオンアミドの製造に関
して記されている方法と同様な方法でＮ−ベンジルー２
−クロロ一Ｎ−フエニルアセトアミド（ｌｏ．３ｇ）お
よびフタルイミドカリウム誘導体（１４．８ｇ）から出
発して、製造できた。それにより、２−フタルイミドー
Ｎ−ベンジルーＮ−７エニルアセトアミド（１２．５ｇ
）、融点１５０℃、が得られた。 Ｎ−ベンジル−２−クロロ一Ｎ−フエニルアセトアミド
は、Ｙ　．Ｖ　．スヴエチキン（ＳＶＥＴＫＩＮ）およ
びＡ．Ｎ．ミンリバエヴｙ　（ＭＩＮＬＩＢＡＥＶＡ）
　、７ルネイ・オブシュチェイ・キミイ（Ｚｈ．　Ｏｂ
ｓｈｃｈ．　Ｋｈｉｍ．）　、３　３　（４）、１１０
８　（１９６３）（ケミカル・アブストラクツ（Ｃ：．
Ａ．）、５９，９９２０ａ（１９６３）により記されて
いる方法に従い製造できた。 実施例１５ （ＲＳ）−２−　［３−（３−メチル７エニル）ウレイ
ド］−４−（メチルチオ）ブタン酸（４．５ｇ）および
アニリノ酢酸ターシャリー−ブチル（３．３ｇ）の無水
１．２−ジクロロエタン（３００ｃｃ）中懸濁液を、溶
液が得られるまで、加熱還流させた。次に塩化チオニル
（１．１６ｃｃ）を加え、気体の発生が停止す６まで還
流を続けた。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｌｏ
ｏｃｃ）中に注ぎ、有機相を氷（１００ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（２．
７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した。得られた油状
残渣を、直径が５ｃｍのカラム中に含まれているシリカ
ゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ；　３５０ｇ）上での
クロマトグラフィ−［溶離剤：塩化メチレン／メタノー
ル（９８：２容量）］により４０ｋＰａの過剰窒素圧力
を用いそして１００ｃｃ留分を集めることにより、精製
した。それにより得られた残渣をジエチルエーテル中で
再結晶化することにより、（ＲＳ）−Ｎ−　｛２−　［
３−　（３−メチルフエニル）ウレイド】−４−メチル
チオブチリル｝−Ｎ−フエニルグリシン酸ターシャリー
−ブチル（２．８ｇ）、融点１４２°Ｃ１が得られた。 （ＲＳ）−２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレ
イド］　−４−　（メチルチオ）ブタン酸は下記の方法
で製造できた：イソシアン酸３−メチル７工二ル（５．
２ｇ）を２０°Ｃ付近の温度においてＤＬ−メチオニン
（６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．３　６　ｇ）
の蒸留水（６　０　ｃ　ｃ）中懸濁液に加え、そして混
合物を２０℃付近の温度において１６時間撹拌した。次
に不溶性生成物を濾過により分離し、モして濾液を４Ｎ
塩酸水溶液を用いてｐ｝｛ｌに酸性化した。得られた固
体を濾過により分離し、水で洗浄し、そして空気中で乾
燥した。 それにより、（ＲＳ）−２−　［３−　（３−メチルフ
ェニル）ウレイド］−４−．（メチルチオ）ブタン酸（
９．６　ｇ）　、融点１４３℃、が得られた。 実施例１６ 実施例ｌ５中に記されている方法と同様にして実施した
が、（ＲＳ）−２−　［３−　（３−メチルフェニル）
ウレイド１−３−フエニルプロパン酸（４．８ｇ）並び
に無水１．２−ジクロロエタン（３　０　０　ｃ　ｃ）
および塩化チオニル（１．１６ＣＣ）中のアニリノ酢酸
ターシャリー−ブチル（３．３ｇ）から出発し、モして
ジエチルエーテル中および次にインブロバノール中で連
続的に再結晶化させると、（ＲＳ）−Ｎ−　｛２−　［
３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−３−フエニル
プロビオニル｝−Ｎ−７ェニルグリシン酸ターシャリ一
一ブチル（３．２ｇ）、融点１９８℃、が得られた。 （ＲＳ）−２−　［３−　（３−メチルフエニル）ウレ
イド】−３−フエニルプロパン酸は、実施例ｌ５中で（
ＲＳ）−２−　［３−　（３−メチルフエニル）ウレイ
ド］　−４−　（メチルチオ）ブタン酸の製造に関して
記されている方法と同様な方法でＤＬ−７エニルアラニ
ン（６．６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．３　６　ｇ
）　、水（１　０　０　ｃ　ｃ）およびイソシアン酸３
−メチルフエニル（５．３ｇ）から出発して、製造でき
た。それにより、（ＲＳ）−２−　［３−　（３−メチ
ルフエニル）ウレイド］−３−７エニルプロパン酸（９
．７ｇ）、融点１８２℃、が得られた。 裏稟豊土ユ ２−アミノーＮ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド（４．５
　３　ｇ）の無水１．２−ジクロロエタン（５　０　ｃ
　ｃ）中溶液をＮ．Ｎ’一カルポニルジイミダゾール（
３．６ｇ）の無水１．２−ジクロロエタン（８　０　ｃ
　ｃ）中溶液に加えた。得られた溶液を２０℃付近の温
度において２時間撹拌し、次に２．３−ジクロロアニリ
ン（６．４ｇ）を加え、そして混合物を還流下で２０時
間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水（３Ｘ７５ｃｃ
）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして減圧下で（２．７ｋＰａ）濃縮乾固した。得られ
た油状残渣を、直径が４．２ｃｍのカラム中に含まれて
いるシリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍＨ２５０ｍ
ｇ）上でのクロマトグラフィー［溶離剤：塩化メチレン
／メタノール（９８：２容量）］により４０ｋＰａの過
剰窒素圧力を用いそして２０ｃｃ留分を集めることによ
り、精製した。留分類ｌ１〜２０を一緒にし、減圧下で
（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固し、そして得
られた残渣をジオキサン中で再結晶化させた。それによ
り、［３−（２．３−ジクロロフェニル）ウレイド］−
Ｎ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド（１．４ｇ）、融点２
１０℃、が得られた。 実施例ｌ８ 実施例ｌ５中に記されている方法と同様にして実施した
が、２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］
酢酸（１．５６ｇ）、無水１．２−ジクロロエタン（３
　０　ｃ　ｃ）中の（ＲＳ）−２−アニリノプロピオン
酸エチル（１．４５ｇ）および塩化チオニル（０．８　
９　ｇ）から出発し、そして酢酸エチルおよびイソプロ
ビルエーテルの（１２：１容量）混合物中での再結晶化
後に、（ＲＳ）−２−｛２−　［３−　（３−メチルフ
エニル）ウレイド】−Ｎ−７エニルアセトアミド｝プロ
ピオン酸エチル（Ｉｇ）、融点１１３−８°Ｃ１が得ら
れた。 （ＲＳ）−２−アニリノプロピオン酸エチルは、Ｍ．ジ
ュリア（ＪＵＬＩＡ）およびＧ．チェルノッフ（ＴＣＨ
ＥＲＮＯＦＦ）　、ブリテン・デ・ラ・ソシエテ・シミ
ク・デ・フランス（Ｂｕｌ１、　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．
　Ｆｒａｎｃｅ）、６６１　（１９５８）により記され
ている方法に従い製造できた。 実施例ｌ９ 実施例ｌ５中に記されている方法と同様にして実施した
が，２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］
酢酸、無水１．２−ジクロロエタン（１５ｃｃ）中の（
ＲＳ）−２−アニリノフエニル酢酸エチル（１．１５ｇ
）および塩化チオニル（０．５３ｇ）から出発し、そし
てアセトニトリル中での再結晶化後に、（ＲＳ）−２−
　（２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−
Ｎ−フエニルアセトアミド｝７エニル酢酸エチル（１．
１ｇ）、融点１２０℃、が得られた。 （ＲＳ）−２−７ニリノフェニル酢酸エチルは、Ｍ．ジ
ュリア（　ＪＵＬＩＡ）およびＧ．チェルノッフ（ＴＣ
ＨＥＲＮＯＦＦ）　、ブリテン・デ・ラ・ソシエテ・シ
ミク●デ●７ランス（Ｂｕｌ１、　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｎ
．　Ｆｒａｎｃｅ）、６６１　（１９５８）により記さ
れている方法に従い製造できた。 実施例２０ イソシアン酸フェニル（１．０６ｇ）を２０℃付近の温
度において、２−アミノーＮ−（３−クロロフェニル）
一Ｎ−７ェニルアセトアミト（２ｇ）の無水テトラヒド
口フラン（３０ｃｃ）中溶液に加えた。得られた懸濁液
を２０℃付近の温度において３時間撹拌し、そして次に
減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した
。 それにより、残渣のアセトニトリル中での再結晶化後に
Ｎ−（３−クロロ７エニル）−２−　［３−（３−メチ
ル７エニル）ウレイド１−Ｎ−７ェニルアセトアミド（
２．３ｇ）、融点１８４℃、が得られた。 ２−アミノーＮ−（３−クロロ７エニル）−Ｎ−７エニ
ルアセトアミドは下記の方法で製造できた：ヒドラジン
水和物（１．３３ｇ）を２−７タルイミドーＮ一（３−
クロロ７エニル）　−Ｎ−７エニルアセトアミド（５．
２ｇ）のメタノール（４　０　ｃ　ｃ）中溶液に加えた
。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、次に２０００付
近の一温度に冷却し、そして５Ｎ塩酸水溶液で処理して
ｌ付近のｐＨにした。不溶性生戊物を濾過により分離し
、そして除去し、濾液を減圧下で（２．７ｋＰａ）４０
℃において邊縮乾固した。残存油を酢酸エチル（５　０
　ｃ　ｃ）中に溶解させ、そして得られた溶液を蒸留水
（５　０　ｃ　ｃ）および次にＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液（５　０　ｃ　ｃ）で処理して８付近のｐＨにした
。沈澱が生じた後に水相を分離し、そして次に酢酸エチ
ル（２　Ｘ　３　０　ｃ　ｃ）で再抽出した。有機相を
一緒にし、蒸留水（２ＸｌＯｃｃ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で（２．７
ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した。それにより、２
−アミノーＮ−（３−クロロフエニル）一Ｎ−フエニル
アセトアミド（Ｉｇ）が黄色の油状で得られ、それをざ
らにあ理せずにその後の合成で使用した。 ２−７タルイミＦ−Ｎ−　（３−クロロフエニル）−Ｎ
−フェニルアセトアミドは下記の方法で製造できた：ト
リエチノレアミン（４．２ｇ）を、アルゴン雰囲気下に
保たれている３−クロロジ７エニルアミン（６．１ｇ）
の１．２−ジクロロエタン（５　０　ｃ　ｃ）中溶液に
加え、そしてその後、２０゜Ｃ付近の温度において塩化
２−７タルイミドアセチル（９．７ｇ）の１．２−ジク
ロロエタン（２０ｃｃ）中溶液を嫡々添加した。得られ
た溶液を２０℃付近の温度において４時間、次に６０℃
において１時間撹拌し、２０℃付近の温度に冷却し、そ
して蒸留水（５０ｃｃ）で処理した。沈澱が生じた後ｊ
こ水相を分離し、そして次に１，２−ジクａＣｔエタン
（２Ｘ３０ｃｃ）で再抽出した。有機相を一緒にし、蒸
留水（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で（２．７ｋＰａ）
４０℃において濃縮乾固した。それにより、酢酸エチル
およびジイソプロビルエーテル（７０：３０容量）混合
物中での再結晶化後に２−フタルイミドーＮ−（３−ク
ロロ７エニル）一Ｎ−フェニルアセトアミド（５．４　
ｇ）　、融点１８５゜Ｃ１が得られた。 塩化２−フタルイミドアセチルは、Ｗ．グラスマン（Ｇ
ＲＡＳＳＭＡＮＮ）　他、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈ
ｅｗ．　Ｂｅｒ．）　、８　３、２４４　（１９５０）
により記されている方法に従い製造できた。 実施例２ｌ 実施例２０中に記されている方法と同様にして実施した
が、２−アミノーＮ−（４−メトキシ７エニル）一Ｎ−
フェニルアセトアミド（２．９ｇ）およびイソシアン酸
フエニル（１．６５ｇ）から出発し、そして酢酸エチル
中での再結晶化後に、Ｎ−（４−メトキシフェニル）一
Ｎ−フェニルー２−　［３−　（３−メチルフエニル）
ウレイド］アセト−アミド（１．７８ｇ）、融点１８２
゜Ｃ１が得られた。 ２−アミノーＮ−（４−メトキシ７エニル）一Ｎ−７エ
ニルアセトアミドは、実施例２０中で２−アミノーＮ−
（３−クロロフエニル）−Ｎ−７エニルアセトアミドの
製造に関して記されている方法と同様な方法で２−７タ
ルイミドーＮ一（４一メトキシフェニル）−Ｎ−フェニ
ルアセトアミド（５ｇ）およびヒドラジン水和物（１．
３ｇ）から出発して、製造できた。それにより、２−ア
ミノーＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−７エニルア
セトアミド（３．１　ｇ）が油状で得られ、それはさら
に処理せずにその後の合或で使用された。 ２−７タルイミドーＮ−　（４−メトキシフェニル）−
Ｎ−フェニルアセトアミドは、実施例２０中で２−フタ
ルアミドーＮ−　（３−クロロフェニル）−Ｎ−７ェニ
ルアセトアミドの製造に関して記されている方法と同様
な方法で４−メトキシジフェニルアミン（６ｇ）、トリ
エチルアミン（４ｇ）および塩化２−７タルイミドアセ
チル（８．７ｇ）から出発して、製造できた。それによ
り、酢酸エチル中での再結晶化後に、２−７タルイミＦ
−Ｎ−　（４−メトキシフェニル）−Ｎ一フェニルアセ
トアミド（５．１　ｇ），融点１９２０Ｃ１が得られた
。 ４−メトキシジ７エニルアミンは、Ｒ．ウィルスタツタ
−（ＷＩＬＬＳＴＡＴＴＥＲ）およびＨ．クブリ（ＫＵ
ＢＬＩ）　、ヘミッシｚ”ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．　Ｂｅ
ｒ．）、土２，４１３５−４１５１　（１９０９）によ
り記されている方法に従い製造できた。 ！７１＠２２ 実施例ｌ中に記されている方法と同様にして実施したが
、２−（２−アミノーＮ−フェニルアセトアミド）−Ｎ
，Ｎ−ジグロピルアセトアミド（　１　．７　ｇ）から
出発し、モしてアセトニトリル中での再結晶化後に、２
−　｛２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド
］一Ｎフエニルアセトアミド｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルア
セトアミド（１．１ｇ）、融点１８２℃、が得られた。 ２−（２−アミノーＮ−フェニルアセトアミド）−Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアセトアミドは、実ＩＮ例７中で２−ア
ミノーＮ，Ｎ−ジ７ヱニルブロビオンアセトアミドの製
造に関して記されている方法と同様な方法でＮ，Ｎ−ジ
プロビル−２−（２−フタルイミドーＮ−７エニルアセ
トアミド）アセトアミド（２．７ｇ）およびヒドラジン
水和物（　１　．２　ｇ）から出発して、製造できた。 それにより、２−　（２−アミノーＮ−７エニルアセト
アミド）−Ｎ，Ｎ−ジグロピルアセトアミド（１．７ｇ
）が油状で得られ、それはさらに処理せずにその後の合
或で使用された。 Ｎ，Ｎ−ジブロビル−２−（２−フタルイミド−Ｎ−フ
ェニルアセトアミド）アセトアミドは下記の方法で製造
できた二二塩化オキサリル（１．７ｇ）および次に１滴
のジメチルホルムアミドを２−　（２−７タルイミドー
Ｎ−７エニルアセトアミド）酢酸（４ｇ）の１．２−ジ
クロロエタン（５　０　ｃ　ｃ）中懸濁液に加えた。混
合物を２０９Ｃ付近の温度において２時間撹拌し、そし
て次に１．２−ジクロロエタン（２　０　ｃ　ｃ）中に
溶解されているジプロピルアミン（２．４ｇ）を加えた
。得られた溶液を２５℃付近の温度において２時間撹拌
し、次に蒸留水（２Ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧下で（２．７ｋＰａ）４
０″Ｃにおいて濃縮乾固した。ジイソプロビルエーテル
中での再結晶化後に、Ｎ，Ｎ−ジグロピル−２−（２−
７タルイミドーＮ−７ェニルアセトアミド）アセトアミ
ド（２．７ｇ）、融点１３０℃、が得られた。 ２−（２−７タルイミＦ−Ｎ−フェニルアセトアミド）
酢酸は下記の方法で製造できた：トリフルオロ酢酸（１
７．９ｇ）を２−（２−７タルイミドーＮ−フェニルア
セトアミド）酢酸ターシャリー−ブチル（８ｇ）のジク
ロロメタン（３０ｃｃ）中溶液に加えた。得られた溶液
を還流下で１時間撹拌し、そして次に減圧下で（２．７
ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した。ジイソプ口ビル
エーテル中での再結晶化後に、２−　（２−７タルイミ
ドーＮ−７ェニルアセトアミド）酢酸（５．９ｇ）、融
点２２４゜Ｃ１が得られた。 ２−（２−フタルイミドーＮ−フェニルアセトアミド）
酢酸ターシャリ一一ブチルは下記の方法で製造できた：
炭酸水素ナトリウム（９．２．４ｇ）をＮ−フェニルグ
リシン酸ターシャリ一一ブチル（２　０　７　ｇ）の１
．２−ジクロロエタン（５００ｃｃ）中溶液に加えた。 懸濁液を５℃付近の温度において撹拌し、そして塩化２
−７タルイミドアセチル（２　２　３　ｇ）の１，２−
ジクロロエタン（ｌｌ００ｃｃ）中溶液を加えた。反応
混合物を還流下で４時間撹拌した。濾過による不溶性生
戊物の分離後に、濾液を蒸留水（３　０　０　ｃ　ｃ）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した。アセ
トニトリル中での再結晶化後に、２−（２−７タルイミ
ドーＮ−７エニルアセトアミド）酢酸ターシャリ一一ブ
チル（２３６ｇ）、融点１２８℃、が得られた。 Ｎ−７ェニルグリシン酸ターシャリー−プチルは下記の
方法で製造できた：ブロモ酢酸ターシャリ一一ブチル（
５　８　ｇ）をアニリン（５　６　ｇ）の１．２−ジク
ロロエタン（６　０　０　ｃ　ｃ）中溶液に加え、そし
て得られた溶液を還流下で４８時間撹拌した。冷却後に
、不溶性生威物を濾過により分離し、モして濾液をＯ．
１Ｎ塩酸水溶液（２０ｃｃ）８よび蒸留水（３Ｘ２００
ｃｃ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして次に減圧下で（２．７ｋＰａ）４Ｑ℃におい
て濃縮乾固した。それにより、Ｎ−７エニルグリシン酸
ターシャリー−ブチル（５　４　ｇ）が油状で得られ、
それをさらに処理せずにその後の合戊で使用した。 塩化２−７タルイミドアセチルは、Ｗ．グラスマン（　
ＧＲＡＳＳＭＡＮＮ）およびＥ．シュルテーウェーブリ
ング（ＳＣＨＵＬＴＥ−ＵＥＢＬＩＮＧ）　、Ｎミッシ
ェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｗ．　Ｂａｒ．）　、８　３　，
　　２　４　４、（１９５０）による方法に従い製造で
きた。 衷夏旦ｌユ ２−（２−アミノーＮ−フェニルアセトアミド）酢酸タ
ーシャリ一一ブチル（２．６４ｇ）の無水１．２−ジク
ロロエタン（２　５　ｃ　ｃ）中溶液を、Ｎ，Ｎ’一力
ルポニルジイミダゾール（１．７８ｇ）の無水１．２−
ジクロロエタン（５　０　ｃ　ｃ）中溶液に加えた。得
られた溶液を２０℃付近の温度において１時間撹拌し、
次に３−メチルチオアニリン（１．４ｇ）を加え、そし
て混合物を４時間にわたり加熱還流させた。冷却後に、
ジクロロメタン（ｌｏＯｃｃ）を加え、そして反応混合
物を水（３Ｘ７５ｃｃ）、０．１Ｎ塩酸水溶液（３×７
５ｃｃ）および次に水（３Ｘ７５ｃｃ）で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（
２．７ｋＰａ）濃縮乾固した。得られた残渣を、直径が
３ｃｍのカラム中に含まれているシ′リカゲル（０．０
４−０．０６３ｍｍ；２５０ｍｇ）上でのクロマトグラ
フィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９７．
５：２．５容量）１により４０ｋＰａの過剰窒素圧力を
用いそして２０ｃｃ留分を集めることにより、精製した
。留分類８〜ｌ４を一緒にし、減圧下で（２．７ｋＰａ
）４０℃におイテ濃縮乾［ＩＬ、そして得られた残渣を
アセトニトリル中で再結晶化させた。それにより、Ｎ−
　｛２−　［３−　（３−メチルチオ７エニル）ウレイ
ド】アセチル）−Ｎ−７ェニルグリシン酸ターシャリ一
一ブチル（１．６ｇ）、融点１３９℃、が得られた。 実施例２４ 工程は実施例２３中に記されている方法と同様であった
が、無水１．２−ジクロロエタン（２．５ＣＣ）中のＮ
，Ｎ’一カルポニルジイミダゾール（０．９ｇ）、無水
１．２−ジクロロエタン（１０ｃｃ）中の２−（２−ア
ミノーＮ−７ェニルアセトアミド）酢酸ターシャリ一一
ブチル（１．３５ｇ）および３−メトキシアニリン（０
．６２ｇ）から出発した。アセトニトリル中での再結晶
化後に、Ｎ−　（２−［３−（３−メトキシフエニル）
ウレイド］アセチル）−Ｎ−フェニルグリシン酸ターシ
ャリー−ブチル（０．７　ｇ）　、融点１３６℃、が得
られた。 表ａｍ工旦 トリエチルアミン（０．７ｇ）、および次に１．２−ジ
クロロエタン（３　５　ｃ　ｃ）中に溶解されている塩
化２−インドール力ルボニル（　１　．２　ｇ）を、２
５℃付近の温度において撹拌されている２一（２−アミ
ノーＮ−７ェニルアセトアミド）酢酸ターシャリー−ブ
チル（ｔ．２ｇ）の１．２−ジクロロエタン（３５ｃｃ
）中溶液に加えた。反応混合物を２５℃付近の温度にお
いて１８時間撹拌した。次にジクロロメタン（２　５　
０　ｃ　ｃ）を加え、その後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１２５ｃｃ）を加えた。有機相を蒸留水（２Ｘ
ｌ２５ＣＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾
固した。アセトニトリル中での再結晶化後に、Ｎ−　［
Ｎ−　（ターシャリ一一ブトキシ力ルポニルメチル）フ
ェニルカルバモイルメチル］−２−インドールカルポキ
サミド（ｌｇ）、融点２０３℃、が得られた。 塩化２−インドール力ルボニルは下記の方法で製造でき
た：ジメチルホルムアミド（０．１　ｃ　ｃ）、および
次に無水ジエチルエーテル（１０ｃｃ）中に溶解されて
いる二塩化オキサリル（　１　．５　ｇ）を２−インド
ールカルポン酸（　１　．８　５　ｇ）の無水ジエチル
エーテル（４　０　ｃ　ｃ）中懸濁液ｉこ５℃付近の温
度において加えた。反応混合物を２５°Ｃ付近の温度に
おいて２時間撹拌した。エーテル相を減圧下で（２．７
ｋＰａ）３０℃において濃縮乾固した。それにより、塩
化２−インドールカルポニル（１．８ｇ）、融点１２０
℃、 実施例２６ ４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）および次にＮ，
Ｎ’一カルポニルジイミダゾール（１．７８ｇ）を、３
．４−ジクロロ安息香酸（１．９１ｇ）の無水１．２−
ジクロロエタン（５０ｃｃ）中溶液に加えた。得られた
溶液を２０℃付近の温度において２時間撹拌し、次に２
−（２−アミノーＮ一７ェニルアセトアミド）酢酸ター
シャリ一一ブチル（２．６　４　ｇ）を加え、そして混
合物を２０℃付近の温度において３時間撹拌した。反応
混合物を次に水（３Ｘ７５ｃｃ）で洗浄し、有機相を分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（
２．７ｋＰａ）濃縮乾固した。得られた残渣を、直径が
４．２ｃｍのカラム中に含まれているシリカゲル（０．
０４−０．０６３ｍｍ；２５０ｍｇ）上でのクロマトグ
ラ７イー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＜９８
：２容量）］により４０ｋＰａの過剰窒素圧力を用いそ
して２０ｃｃ留分を集めることにより、精製した。留が
得られた。 分類７〜ｌ５を一緒にし、減圧下で（２．７ｋｐａ）４
０℃において濃縮乾固し、そして得られた残渣をシクロ
ヘキサンおよび２−グロパノールの（８０：２０容量）
混合物中で再結晶化させた。 それにより、Ｎ−　［Ｎ−　（３．４−ジクロロベンゾ
イノレ）グリシル］−Ｎ−７エニノレグリシン酸ターシ
ャリー−プチル（１．５ｇ）、融点９５℃、が得られた
。 実施例２７ 工程は実施例２６中に記されている方法と同様であった
が、２−ナ７トエ酸（１．７２ｇ），４−ジメチルアミ
ノビリジン（　５　ｍ　ｇ　）　、Ｎ　，Ｎ　’カルボ
ニルジイミダゾール（１．７８ｇ）ｊ；よび２−（２−
アミノーＮ−フエニルアセトアミド）酢酸ターシャリ一
一ブチル（２．６４ｇ）から出発した。ヘブタンおよび
２−プロパノールの（７０：３０容量）混合物中での再
結晶化後に、Ｎ−　（Ｎ−　（２−ナフトイル）グリシ
ル］−Ｎ−フェニルグリシン酸ターシャリ一一ブチル（
２．３ｇ）、融点１０８℃、が得られた。 実施例２８ ２−アニリノ酢酸シクロプ口ピル（２．９ｇ）および２
一［３−（３−メチルフェニル）ウレイド】酢酸の無水
１．２−ジクロロエタン（５０ｃｃ）中懸濁液を加熱還
流させた。次に塩化チオニル（１．０ｃｃ）を加え、気
体の発生が停止するまで還流し続けた。次に反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３　０　ｃ　ｃ）中
に注ぎ、そしてその後に塩化メチレン（５　０　ｃ　ｃ
）を加えた。 有機相を蒸留水（５　０　ｃ　ｃ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（２．７ｋＰａ）
４０″０１こおいて濃縮乾固した。アセトニトリル中で
の再結晶化後に、２−　［２−　［３−　（３一メチル
７エニル）ウレイド】一Ｎ−７エニルアセトアミド｝酢
酸シクロプａビルメチル（１．６ｇ）、融点１５８℃、
が得られた。 ２−アニリノ酢酸シクログロビルは下記の方法で製造で
きた：ブロモ酢酸シクロプロピルメチル（４ｇ）をアニ
リン（３．７ｇ）のアセトニトリル（５０ｃｃ）’中溶
液に加え、そして混合物を３時間にわたり還流下で撹拌
した。不溶性生成物を濾過により分離し、モして濾液を
減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した
。 得られた残渣を、直径が２ｃｍのカラム中に含まれてい
るシリカゲル（０．０　６　５−０．２　０　０ｍｍ；
５０ｍｇ）上でのクロマトグラ７イ−［溶離剤：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０容量）］により２０
ｃｃ留分を集めることにより、精製した。留分類３〜５
を一緒にし、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において
濃縮乾固した。 それにより、２−アニリノ酢酸シクロプロビルメチル（
２．９ｇ）が油状で得られ、・それはさらに処理せずに
その後の合或で使用された。 プロモ酢酸シクロプロビルメチルは下記の方法で製造で
きた：臭化プロモアセチル（６ｇ）を２０分間にわたり
、５℃付近の温度に保たれているシクロプ口ピルメタノ
ール（２．３ｇ）およびトリエチルアミン（３．３ｇ）
のジエチルエーテル（４　０　ｃ　ｃ）中溶液に加え、
そして次に混合物を２５゜Ｃ付近の温度において２時間
撹拌した。不溶性生成物を濾過により分離し、モして濾
液を連続的に４Ｎ塩酸水溶液（２０ｃｃ），飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（２　０　ｃ　ｃ）および蒸留水（
２５ｃｃ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして減圧下で（２．７ｋＰａ）３Ｑ゜Ｃにおいて濃
縮乾固した。それにより、ブロモ酢酸シクロプロピルメ
チル（４ｇ）が油状で得られ、それはさらに処理せずに
その後の合戊で使用され，た。 ゝ一、 ２−　［３−　（３−メチル７エニル）ウレイド】酢酸
は下記の方法で製造できた：イソシアン酸３一メチルフ
ェニル（５　３　ｇ）を１５分間にわたり、グリシン（
３０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（５　３　ｇ）の蒸
留水（６　０　０　ｃ　ｃ）中溶液に加えた。反応混合
物を２５６Ｃ付近の温度において４時間撹拌し、次に酢
酸エチル（２　０　０　ｃ　ｃ）で洗浄し、そして４Ｎ
塩酸溶液（２　０　０　ｃ　ｃ）でｐＨ１に酸性化した
。得られた生戒物を濾過により分離し、水で洗浄し、そ
して空気中で乾燥した。それにより、２−　［３−　（
３−メチルフエニル．）ウレイド．１酢酸（７　２　ｇ
）　、融点２０８℃、が得られた。 実施例２９ 工程は実施例２８中に記されている方法と同様であった
が、（ＲＳ）−２−アニリノー２−フェニル酢酸ターシ
ャリー−プチル（１．５ｇ）、２−［３−（３−メチル
７エニル）ウレイ｝’］　ｉ［（１．１ｇ）および塩化
チオニル（０．６　３　ｇ）から出発した。得られた生
戊物を、直径が２．２ｃｍのカラム中に含まれているシ
リカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ；　３０ｍｇ）
上でのクロマトグラフィ−［溶離剤：塩化メチレン／酢
酸エチル（９７：３容量）１により２０ｃｃ留分を集め
ることにより、精製した。留分類１２〜３５を一緒にし
、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固し
た。ジプロピルエーテルおよびヘキサンの（６５：３５
容量）混合物中での再結晶化後に、（ＲＳ）−２−　｛
２−　［３−（３−メチルフエニル）ウレイド１−Ｎ−
７エニルアセトアミド｝フエニル酢酸ターシャリー−プ
チル（０．８　５　ｇ）　、融点１３１’Ｏ，が得られ
た。 （Ｒ　Ｓ　）−　２−アニリノー２−フェニル酢酸ター
シャリ一一ブチルは、実施例２８中で２−アニリノ酢酸
シクロプロビルメチルの製造に関して記されている方法
と同様な方法でα−ブロモ７エニル酢酸ターシャリー−
ブチル（６．７ｇ）およびアニリン（３．７ｇ）から出
発して、製造できた。 得られた生或物を、直径が２．７ｃｍのカラム中に含ま
れているシリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ　；
　３　０ｍｇ）上でのクロマトグラフィー
【溶離剤二石
油エーテル／酢酸エチル（８５：１５容量）１により２
０ｃｃ留分を集めることにより、精製した。留分類６〜
１０を一緒にし、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃にお
いて濃縮乾固した。それにより、（ＲＳ）−２−アニリ
ノー２−フエニル酢酸ターシャリー−プチル（１．６ｇ
）、融点９４°Ｃ１が得られた。 ａ−プロモフェニル酢酸ターシャリー−プチルは、実施
例２８中でブロモ酢酸シクロプロビルメチルの製造に関
して記されている方法と同様な方法で２−メチル−２−
グロバノール（２　１　．８　ｇ）、Ｎ．Ｎ−ジメチル
アニリン（トリエチルアミンの代わり，２１．４ｇ）お
よび塩化ａ−プロモフエニルアセチル（１６ｇ）から出
発して、製造できた０それにより、ａ−ブロモ７エニル
酢酸ターシャリ一一ブチル（８．１　ｇ）が油状で得ら
れた。 塩化ｑ−プロモフェニルアセチルは、Ｖ．Ｌ．ナラヤナ
ン（　ＮＡＲＡＹＡＮＡＮ）およびＣ．Ｆ．マーチン（
ＭＡＲＴＩＮ）　、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリイ（Ｊ．　　Ｍｅｄ．　　Ｃｈｅｍ．）　
、９、６１６（１９６６）により記されている方法に従
い製造できた。 実施例３０ 工程は実施例２８中に記されている方法と同様であった
が、（ＲＳ）−２−アニリノ酢酸セカンダリ一一ブチル
（１．８ｇ）、２−　［３　　（３−メチルフェニル）
ウレイド］酢酸（１．８ｇ）および塩化チオニル（０．
６ｃｃ）から出発した。得られた油状残渣を、直径が１
．５ｃｍのカラム中に含まれているシリカゲル（０．０
　６　３　−　０．２　００ｍｍ　；　３　０ｍｇ）上
でのクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メ
タノール（７０二３０容量）１により２０ｃｃ留分を集
めることにより、精製した。留分類ｔｏ−１２を一緒に
し、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０゜Ｃにおいて濃縮乾
固した。イングロビルエーテル中での再結晶化後に、（
ＲＳ）−２−　｛２−　［３−　（３−メチルフェニル
）ウレイド］−Ｎ−７ェニルアセトアミド｝７エニル酢
酸セカンダリ一一ブチル（０．７ｇ）、融点１３６℃、
が得られた。 （ＲＳ）−２−アニリノ酢酸セカンダリ一一ブチルは、
実施例２８中で２−アニリノ酢酸シクロプロビルメチル
の製造に関して記されている方法と同様な方法で（ＲＳ
）一ブロモ酢酸セカンダリ一一ブチル（２．７ｇ）およ
びアニリン（２．７ｇ）から出発して、製造できた。得
られた生或物を、直径が２ｃｍのカラム中に含まれてい
るシリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ；　３０ｍ
ｇ）上でのクロマトグラフィー【溶離剤：シクロヘキサ
ン／酢酸エチル（７０：３０容量）］により２０ｃｃ留
分を集めることにより、精製した。留分類２〜５を一緒
にし、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾
固した。それにより、（ＲＳ）−２−アニリノ酢酸セカ
ンダリ一一ブチル（　１　．８　ｇ）が油状で得られ、
それをさらに処理せずにその後の合或で使用した。 （ＲＳ）一プａモ酢酸セカンダリ一一ブチルは、実施例
２８中でブロモ酢酸シクロプロビルメチルの製造に関し
て記されている方法と同様な方法で（Ｒ　Ｓ　）−　２
−ブタノール（２．２ｇ）、トリエチルアミン（３．２
ｇ）および臭化プロモアセチル（６ｇ）から出発して、
製造できた。それにより、（ＲＳ）一ブロモ酢酸セカン
ダリー−ブチル（２．７ｇ）が油状で得られ、それをさ
らに処理せずにその後の合戒で使用した。 実施例３ｌ 実施例２８中に記されている方法と同様に実施したが、
２−アニリノ酢酸エチル（２．２ｇ．）、２−　［３−
　（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸（２．６ｇ）
および塩化チオニル（１．５０ｇ）から出発し、そして
インプロパノール中での再結晶化後に、２−　（２−　
［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−７ェ
ニルアセトアミド｝酢酸エチル（２ｇ）、融点１８１’
ｏ，が得られた。 ２−アニリノ酢酸エチルは、実施例２８中で２一アニリ
ノ酢酸シクロプロピルメチルの製造Ｉこ関して記されて
いる方法と同様な方法でアニリン（１０．８ｇ）および
ブロモ酢酸エチル（９．３ｇ）から出発して、製造でき
た。それにより、２−アニリノ酢酸エチル（７ｇ）、融
点４０℃、が得られた。 実施例３２ 工程は実施例２８中に記されている方法と同様であった
が、２−アニリノ酢酸ベンジル（３．６ｇ）、２−　［
３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］酢１ｍ　（３
．１　ｇ）　８ヨび塩化チオニル（１．６５ｇ）から出
発した。得られた生成物を、直径が２ｃｍのカラム中に
含まれているシリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ
；　３０ｍｇ）上でのクロマトグラフィー〔溶離剤：シ
クロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０容量）］により
２０ｃｃ留分を集めることにより、精製した。留分類５
〜９を一緒にし、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃にお
いて濃縮乾固した。アセトニトリル中での再結晶化後に
、２−　｛２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイ
ド］−Ｎ−フェニルアセトアミド｝酢酸ベンジル（１．
４ｇ）、融点１４０℃、が得られた。 ２−アニリノ酢酸ベンジルは、実施例２８中で２−アニ
リノ酢酸シクロプロビルメチルの製造に関して記されて
いる方法と同様な方法でアニリン（３．９ｇ）およびプ
ロモ酢酸ベンジル（４−９ｇ）から出発して、製造でき
た。得られた生成物を、直径が１．５ｃｍのカラム中に
含まれているシリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ
；　５０ｍｇ）上でのクロマトグラフィー［溶離剤：シ
クロヘキサン／酢酸エチル（７０：３０容量）］により
２０ｃｃ留分を集めることにより、精製した。留分類３
〜６を一緒にし、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０゜Ｃに
おいて濃縮乾固した。それにより、２−アニリノ酢酸ベ
ンジル（３．８ｇ）が油状で得られ、それをさらに処理
せずにその後の合或で使用した。 ブロモ酢酸ベンジルは、実施例２８中でブロモ酢酸シク
ロプロビルメチルの製造に関して記されている方法と同
様な方法でベンジルアルコール（２．７ｇ）、トリエチ
ルアミン（２．８ｇ）および臭化プロモアセチル（５ｇ
）から出発して、製造できた。それにより、プロ宅酢酸
ベンジル（４．９ｇ）が油状で得られ、それをさらに処
理せずにその後の合威で使用した。 実施例３３ 工程は実施例２８中に記されている方法と同様であった
が、２−アニリノ酢酸シクロヘキシル（８．６ｇ）、２
−　［３−　（３−メチル７エニル）ウレイド］酢酸（
７．７ｇ）および塩化チオニル（２。７ｃｃ）から出発
した。得られた生戊物を、直径が３．５ｃｍのカラム中
に含まれているシリカゲル（０．０６３−０．２００ｍ
ｍ；　１５０ｍｇ）上でのクロマトグラフィ−［溶離剤
：塩化メチレン／メタノール（９９：ｌ容量）］により
２０ＣＣ留分を集めることにより、精製した。留分類６
〜ｌ８を一緒にし、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０゜Ｃ
において濃縮乾固した。インプロパノール中での再結晶
化後に、２−　｛２−　［３−（３−メチルフエニル）
ウレイド］−Ｎ−７ェニルアセトアミド｝酢酸シクロヘ
キシル（２．３　ｇ）　、融点１７６°Ｃ１が得られた
。 ２−アニリノ酢酸シクロヘキシルは、実施例２８中で２
−アニリノ酢酸シクロプロビルメチルの製造に関して記
されている方法と同様な方法でブロモ酢酸シクロヘキシ
ル（ｌ１、５ｇ）およびアニリン（９．７ｇ）から出発
して、製造できた。 得られた生戊物を、直径が３．５ｃｍのカラム中に含ま
れているシリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ　；
　Ｉ　８　０ｍｇ）上でのクロマトグラ７イー［溶離剤
：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０：３０容量）〕に
より２０ｃｃ留分を集めることにより、精製した。留分
類２〜ｌＯを一緒にし、減圧下で（２．７　ｋ　Ｐ　ａ
）　４　０’Ｏにおいて濃縮乾固した。それにより、２
−アニリノ酢酸シクロヘキシル（８．６ｇ）　、融点約
５０℃、が得られた。 プロモ酢酸シクロヘキシルは、実施例２８中でプロモ酢
酸シクロブロビルメチルの製造に関して記されている方
法と同様な方法でシクロヘキサノール（９ｇ）、トリエ
チルアミン（９．９ｇ）および臭化プロモアセチル（１
８ｇ）から出発して、製造できた。得られた生或物を、
直径が３．５ｃｍのカラム中に含まれているシリカゲル
（０．０６３　　０．２００ｍｍ；２００ｍｇ）上での
クロマトグラフィー［溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エ
チル（８０：２０容量）１により２０ｃｃ留分を集める
ことにより、精製した。留分類３〜１２を一緒にし、減
圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固した。 それにより、プロモ酢酸シクロヘキシル（１１．５ｇ）
が油状テ得られ、それをさらに処理せずにその後の合成
で使用した。 実施例３４ ２−　｛２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイ
ド］−Ｎ−−ｙエニルアセトアミド｝酢酸フェニルは下
記の方法で製造できた：トリエチルアミン（０．６ｇ）
およびヘキサフルオロホスホン酸酸ｌ−ペンゾトリアゾ
リルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１
．２８ｇ）を２−｛２−　［３−　（３−メチルフェニ
ル）ウレイド１一Ｎ−フェニルアセトアミド｝酢酸（Ｉ
ｇ）およびフェノール（０．２　８　ｇ）の塩化メチレ
ン（６０ｃｃ）中懸濁液に加えた。得られた溶液を２５
℃付近の温度において２時間撹拌し、そして次に飽和塩
化ナトリウム水溶液（５　０　ｃ　ｃ）中に注いだ。 有機相を分離し、モして水相を酢酸エチル（３×８　０
　ｃ　ｃ）で抽出した。一緒にした有機相を連続的に２
Ｎ塩酸水溶液（２×３０ＣＣ）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２Ｘ３０ｃｃ）および飽和塩化ナトリウム水
溶液（５　０　ｃ　ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下で（２．７ｋＰａ）４０゜Ｃに
おいて濃縮乾固した。 アセトニトリル中での再結晶化後に，２−　｛２−［３
−（３−メチル７エニル）ウレイド１一Ｎ−フエニルア
セトアミド｝フエニル（０．７ｇ）、融点２０６℃、が
得られた。 ２−　｛２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイ
ド］　一Ｎ−フェニルアセトアミド｝酢酸は下記の方法
で製造できた：トリフルオロ酢酸（７ｇ）を２−　｛２
−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−
７ェニルアセトアミド｝酢酸ターシャリー−プチル（３
．３ｇ）のジクロロメタン（２　５　ｃ　ｃ）中溶液に
加えた。得られた溶液を還流下で４時間撹拌し、そして
次に減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固
した。 ジイソプ口ビルエーテル中での再結晶化後に、２（２−
　［３−　（３−メチル７エニル）ウレイド］一Ｎ−７
ェニルアセトアミド｝酢酸（２ｇ）、融点１８８℃、が
得られた。 実施例３５ （ＲＳ）−Ｎ一（３−メチル７エニルカルバモイル）フ
エニルグリシン（５ｇ）およびアニリノ酢酸ターシャリ
ー−ブチル（３−６ｇ）の無水１．２−ジクロロエタン
（３　０　０　ｃ　ｃ）中懸濁液を撹拌しながら加熱還
流させた。次に塩化チオニル（１．３ｃｃ）を加え、還
流をｌＯ分間続けた。 冷却後に、反応混合物を飽和炭酸水素水溶液（１００ｃ
ｃ）中に注ぎ、有機相を水（１００ｃｃ）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（２．７ｋ
Ｐａ）４０℃において濃縮乾固した。得られた残渣を、
直径が５ｃｍのカラム中に含まれているシリカゲル（０
．０４一０．０６　３ｍｍ　：　２５　０ｍｇ）上での
クロマトグラ７イー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール（９８：２容量）］によりｌ　ＯＯｃｃ留分を集め
ることにより、精製した。留分類ｌ・６〜２ｌを一緒に
し、減圧下で（２．７ｋＰａ）４０℃において濃縮乾固
し、そして得られた残渣をジイソプロビルエーテル中で
再結晶化させた。（ＲＳ）−Ｎ一｛２−　［３−（３−
メチルフエニル）ウレイド］−２−７エニルアセチル｝
一Ｎ−７エニルグリシン酸ターシャリ一一ブチル（４．
３ｇ）、融点１７８℃、が得られた； （ＲＳ）−Ｎ−　（３−メチルフェニルカルバモイル）
フェニルグリシンは下記の方法で製造できたコインシア
ン酸３−メチルフェニル（５．１　４ＣＣ）を１分間に
わたり（ＲＳ）−７エニルグリシン（６．０５ｇ）およ
び炭酸水素ナトリウム（３．３　６　ｇ）の水（１００
ｃｃ）中懸濁液に加えた。混合物を２０゜Ｃ付近の温度
において２０時間撹拌し、そして次に酢酸エチル（３Ｘ
７５ｃｃ）で抽出した。有機相を水（２Ｘ５０ｃｃ）で
洗浄し、そして一緒にした水性抽出物を４Ｎ塩酸水溶液
で酸性化してｐＨ１とした。得られた沈澱を濾過により
分離し、水で洗浄し、そして減圧下で（２．７ｋＰａ）
４９℃において濃縮乾固した。 それにより、（ＲＳ）−Ｎ一（３−メチルフェニルカル
バモイル）７エニルグリシン（５ｇ）、融点１９８℃、
が得られた。 実施例３６ 工程は実施例３５中に記されている方法と同様であった
が、（ＲＳ）一Ｎ−（３−メチル７エニル力ルバモイノ
レ）フェニノレグリシン（５．７ｇ）、無水１．２−ジ
クロロエタン（３　５　０　ｃ　ｃ）中のジフェニルア
ミン（３．３　８　ｇ）および塩化チオニル（１．４５
ｃｃ）から出発した。ジエチルエーテル中での再結晶化
後に、（ＲＳ）−２−　［３一（３−メチルフエニル）
ウレイド］　−２−７エニルーＮ，Ｎ−ジフェニルアセ
トアミド（２ｇ）、融点１８１’Ｏ，が得られた。 実施例３７ 工程は実施例３５中に記されている方法と同様であった
が、Ｎ一（３−メチルフェニル力ルバモイル）一β−ア
ラニン（４．８ｇ），アニリノ酢酸ターシャリー−ブチ
ル（４．５ｇ）および塩化チオニル（１．６ｃｃ）から
出発した。ジエチルエーテル中での再結晶化後に、（Ｒ
Ｓ）−２−　｛３−　［３−　（３−メチル７エニル）
ウレイド］−Ｎー７ェニルプロビオンアミド｝酢酸ター
シャリ一一ブチル（４．１ｇ）、融点１４２°Ｃ１が得
られｔ二　。 Ｎ−　（３−メチル７エニルカルバモイル）一β一アラ
ニンは、実施例３５中で（ＲＳ）−Ｎ−　（３ーメチノ
レフェニルカノレバモイル）フエニノレグリシンの製造
に関して記されている方法と同様な方法でβ−アラニン
（３．５　６　ｇ）　、炭酸水素ナトリウム（３．６ｇ
）およびイソシアン酸３−メチルフェニル（５．１　４
　ｃ　ｃ）から出発して、製造できた。それにより、Ｎ
−　（３−メチル７エニルカノレバモイノレ）一β−ア
ラニン（４．８　７　ｇ）　、融点１６６℃、が得られ
た。 実施例３８ 工程は実施例３５中に記されている方法と同様であった
が、（ＲＳ）−Ｎ−　（３−メチルフエニルカルバモイ
ル）バリン（５ｇ）、アニリノ酢酸ターシャリ一一ブチ
ル（４．１　ｇ）および塩化チオニル（１．４５ｃｃ）
から出発した。最初はジイソプ口ピルエーテル中でのそ
して次にシクロヘキサン中での２回の連続的な再結晶化
後に、（ＲＳ）−２−　｛２−　［３−　（３−メチル
フエニル）ウレイド］−３−メチルーＮ−フエニルブチ
ルアミド｝酢酸ターシャリー−ブチル（３．５ｇ）　、
融点１５４℃、が得られた。 （ＲＳ）−Ｎ−（３−メチルフエニル力ルバモイル）バ
リンは、実施例３５中で（ＲＳ）−Ｎ−　（３−メチル
フェニルカルバモイル）フェニルグリシンの製造に関し
て記されている方法と同様な方法で（ＲＳ）一バリン（
４．７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．３　６　ｇ）お
よびイソシアン酸３−メチルフェニル（５．１　４　ｃ
　ｃ）から出発して、製造できた。それにより、（ＲＳ
）−Ｎ−　（３−メチルフェニルカルバモイル）バリン
（６．６ｇ）、融点１７０℃、が得られた。 本発明は、少なくとも１種の式（１）の化合物を純粋な
状態でまたは不活性であるかもしくは生理学的に活性で
あってもよい他の薬学的に相容性の生戊物と組み合わさ
れた組成物の形状で含んでいる薬学的組戊物も提供する
ものである。本発明に従う医薬品は、傾向的に、非経口
的に、直腸に、または局所的に投与できる。 経口的投与用の固体組戊物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチン、カプセル、ウエファーカプセル）または粒
剤を使用できる。そのような固体組成物中では、本発明
に従゜う活性戊分は１種以上の不活性希釈剤、例えば澱
粉、セルロース、庶糖、乳糖またはシリカ、と混合され
ている。これらの組或物は希釈剤以外の他の物質、例え
ばステアリン酸マグネシウムもしくは滑石の如き潤滑剤
、着色剤、コーティング（糖衣丸）またはワニスも含有
できる。 経口的投与用の液体組戊物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物性油類または液体パラ７イン
の如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な
性質の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシ
ルを使用できる。これらの組或物は例えば湿潤用生戊物
、甘味剤、濃化剤、香料または安定剤の如き希釈剤以外
の物質も含有できる。 本発明に従う非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には
、水溶液、または非一水性の溶液、懸濁液もしくは乳化
液であることができる。溶媒または賦形薬として、水、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
性油、特にオリーブ油、注射用有機エステル類、例えば
オレイン酸工チル、または他の適当な有機溶媒を使用で
きる。 これらの組戊物は、佐薬、特に湿潤剤、等張性調節剤、
乳化剤、分散剤および安定剤、も含有できる。殺菌は数
種の方法で、例えば殺菌濾過により、組或物中への殺菌
剤の添加により、照射により、または加熱により、実施
できる。それらを殺菌性固体組戊物の形状で製造するこ
ともでき、それを使用時に殺菌性の注射用媒体中に溶解
させることができる。 直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココアバ
ター、半合或グリセリドまたはポリエチレングリコール
の如き賦形薬を含有している坐薬または直腸カプセルで
ある。 局所的投与用の固体組成物は、例えば、クリーム、軟膏
、ローション、目の洗浄液、口の洗浄液、鼻の滴下薬ま
たはユーロゾルであることができる。 人間の治療においては、本発明に従う化合物はＣＣＫ受
容体の遮蔽が望ましい神経系および胃腸器官のＣＣＫ関
連疾病の治療および予防で特に有用である。従ってこれ
らの化合物は精神病、パ−キンンン病の不安障害、晩発
性運動障害、感応性結腸症候群、急性膵臓炎、潰瘍、腸
管運動障害、並びに食道下部、結腸および腸管のある種
の１１瘍の治療および予防用に、麻酔性および非一麻酔
性の鎮痛薬の相乗剤として、並びに食欲調節剤として使
用できる。 投与量は、希望する効果、治療期間および使用する投与
方法に依存している。戊大の場合、それは経口的投与で
は一般的に１日当たり０．０５〜ｌｇの間であり、単位
投与量は１　０ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質の範囲であ
る。 一般的に言えば、治療を受ける患者の手令および体重並
びに他の要因に従い、医師が適当な投与量を決める。 下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。 実施例Ａ 一般的技術に従い、５０ｍｇの活性成分を含有している
下記の組戊を有する硬質ゼラチンカプセルを製造した： Ｎ，Ｎ−ジフェニル−２−　［３−　（３−メチルフェ
ニル）ウレイド］一アセトアミド　　５０ｍｇセルロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　１８ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇコロイド状シリカ
　　　　　　　　　　　ｌｍｇカルボキシメチル澱粉ナ
トリウム　　　　ｌＯｍｇ滑石　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　ｌｍｇｏ実施例Ｂ 一般的技術に従い、５　０ｍｇの活性威分を含有してい
る下記の組戊を有する錠剤を製造した二Ｎ，Ｎ−ジフェ
ニル−２−（３−フェニルウレイド）゛アセトアミド　
　　　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　　１０４ｍｇセルロース　　　　　　　
　　　　　　　４０ｍｇポリビドン　　　　　　　　　
　　　　　１０ｍｇ力ルポキシメチル澱粉ナトリウム　
　　　２２ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２
ｍｇコロイド状シリカ　　　　　　　　　　　２ｍｇヒ
ドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チ
タンの（７２　：　３．５　：　２４．５）混合物２４
５ｍｇ重量の１個の仕上 げフィルムーコーティン グ錠剤にするのに充分な 量。 実施例Ｃ １　０ｍｇの活性成分を含有している下記の組戒を有す
る注射用溶液を製造した： ２−　｛２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイ
ド］−Ｎ−７エニルアセトアミド｝酢酸ターシャリ一一
ブチル　　　　　　　　　　　　　　ｌＯｍｇ安息香酸
　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇべ冫ジノレア
ノレフーノレ　　　　　　　　　　０．０６ｃｃ安息香
酸ナトリウム　　　　　　　　　　８０ｍｇエタノール
、９５％　　　　　　　　　　　　０．４ｃｃ水酸化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　２４ｍｇプロピレング
リコール　　　　　　　　　１．６ｃｃ水　　　　　　
　　　４ｃｃにするのに充分な量。 ＣＣＫ受容体に関する親和力を測定するための上記のサ
イトウ他の試験、およびハツカネズミ中での皮下毒性に
関する試験で、上記の実施例中に記されている化合物は
下記の結果を示した。 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。 １、式： Ｒ１ ＼ ［式中、 Ｒ１は ー７エニル、またはアルキル、アルコキシ、シアノもし
くはハロゲンにより置換された７エニル、 一式一ＣＨ（Ｒｌ）ＧＯＯＲ４　（ここでＲ４は水素、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
フェニルアルキルまたは７エニルを表わし、モしてＲ．
は水素、アルキルまたはフェニルを表わす）の鎖、 一式一Ｃ　Ｈ　ｘ　−　Ｃ　Ｏ　−　Ｎ　Ｒ　ｓ　Ｒ　
＊　（ここでＲｓおよびＲ．は同一であってももしくは
異なっていてもよく、それぞれがアルキルを表わすか、
またはそれらが結合している窒素原子と共に未置換のも
しくはアルキルにより置換されたｌ−ピロリジニルを表
わす）の鎖、或いは−７ェニルアルキル を表わし、 Ｒ，はメチレンもしくはエチレンまたは式−ｃＨ（Ｒｔ
）−　（ここでＲ，はアルキル、ベンジル、各アルキル
の炭素数が１もしくは２のアルキルチオアルキル、また
はフェニルを表わす）の基を表わし、そして Ｒ３はｌ一もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−イ
ンドリルまたはフェニルアミノを表わし、ここでフエニ
ルは未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニト
ロ、ヒドロキシルもしくはアルキルチオまたはｌもしく
は２個のハロゲンにより置換されており、但し条件とし
て、Ｒ３が１−もしくは２−ナフチルまたは２−もしく
は３−インドリルを表わす時には％Ｒ７はベンジル、ア
ルキルチオアルキルまたはフエニルを表わさず、そして
断らない限り該アルキルおよびアルコキシ基並びにアル
キルおよびアルコキシ部分はそれぞれの直鎖もしくは分
枝鎖中に１〜４ｇｓの炭素原子を含有している］ の化合物、並びにＲ，が式−ＣＨ（Ｒｙ）一の基を表わ
す時のそれのラセミ体およびそれの立体異性体。 ２．Ｒｌが ー未置換のまたはアルコキシもしくはハロゲンにより置
換されたフエニル、或いは 一式−〇　Ｈ　（Ｒ　ａ）−　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　４　（
ここでＲ４はアルキルまたはシクロアルキルアルキルを
表わし、モしてＲ８は水素またはフェニルを表わす）の
鎖を表わし、そして Ｒ，およびＲ３が上記ｌで定義されている如くである、 上記ｌの化合物。 ３．２−　［３−　（３−メチルチオフェニル）ウレイ
ド］−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアセトアミドである、上記ｌ
の化合物。 ４．３−　［３−　（３−メチルフエニル）ウレイド］
−Ｎ，Ｎ−ジフェニルブロビオンアミドである、上記ｌ
の化合物。 ５．２−　（２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウ
レイド］−Ｎ−フェニルアセトアミド｝酢酸ターシャリ
ー−ブチルである、上記ｌの化合物。 ６．（ＲＳ）−Ｎ−　｛２−　［３−　（３−メチルフ
エニル）ウレイド］−３−７ェニルプロビオニル｝一Ｎ
　−　７　ｚニルグリシン酸ターシャリ一一ブチルであ
る、上記ｌの化合物。 ７．２−［３−　（２．３−ジクロロフェニル）ウレイ
ド］−Ｎ，Ｎ−ジ７エニルアセトアミドである、上記ｌ
の化合物。 ａ．（ＲＳ）−Ｎ−　｛２−　［３−　（３−メチルフ
ェニル）ウレイド］一Ｎ−７ェニルアセトアミド｝フェ
ニル酢酸エチルである、上記ｌの化合物。 ９．Ｎ−　（３−クロロ７エニル）　−２−　［３−（
３−メチル７エニル）ウレイド］−Ｎ−７ｚ二ルアセト
アミドである、上記ｌの化合物。 １　０．Ｎ−　（４−メトキシ７エニル）’−Ｎ−７エ
ニルー２−　［３−　（３−メチルフェニル）ウレイド
］アセトアミドである、上記ｌの化合物。 １　１．Ｎ−　｛２−　［３−　（３−メチルチオフェ
ニル）ウレイド］アセチル｝一Ｎ−フェニルグリシン酸
ターシャリ一一ブチルである、上記１の化合物。 １２．Ｎ−　（２−　［３−　（３−メトキシフェニル
）ウレイドＪアセチル｝−Ｎ−フェニルグリシン酸ター
シャリー−ブチルである、上記１の化合物。 １３．Ｎ−［Ｎ−（ターシャリ一一ブトキシカルポニル
メチル）フェニルカルバモイルメチル］−２−インドー
ル力ルポキサミドである、上記ｌの化合物。 １４．Ｎ−　［Ｎ−　（３．４−ジクロロベンゾイル）
グリシル］一Ｎ−フェニルグリシン酸ターシャリ一一ブ
チルである、上記Ｉの化合物。 １　５．Ｎ−　［Ｎ−　（２−ナ７トイル）グリシル］
一Ｎ−フェニルグリシン酸ターシャリー−ブチルである
、上記ｌの化合物。 １６．２−　（２−　［３−　（３−メチル７エニル）
ウレイド］−Ｎ−７ェニルアセトアミド｝酢酸シクロプ
ロビルメチルである、上記ｌの化合物。 １７．（ＲＳ）−２−　｛２−　［３−　（３−メチル
フェニル）ウレイド１−Ｎ−フエニルアセトアミド｝酢
酸セカンダリー−プチルである、上記ｌの化合物。 １８−Ｒｚがメチレンもしくはエチレンまたは式 −ＣＨ（Ｒ７）−　（ここでＲ，はアルキルを表わす）
の基を表わし、 Ｒ，がフエニルアミノを表わし、ここで７エニル環は未
置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニトロもし
くはアルキルチオによりまたはｌもしくは２個のハロゲ
ン原子により置換されており、そして Ｒ．が上記ｌで定義されている如くである、上記１の式
（Ｉ）の化合物の製造方法において、式： Ｅ式中、 Ｒ，およびＲ，は上記で定義されている如くである１ の化合物を、７エニル環が未置換であるか或いはアルキ
ル、アルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりま
たはｌもしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
るフェニルイソシアネートと反応させ、そして生戊物を
単離することからなる方法。 １９．Ｒ２がメチレンもしくはエチレンまたは式 ＣＨ（Ｒ７）−　（ここでＲ，はアルキルを表わす）の
基を表わし、 Ｒ，が７エニルアミノを表わし、ここで７エニル環は未
置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア
ルキルチオもしくはヒドロキシルによりまたはｌもしく
は２個のハロゲン厚子により置換されており、そして Ｒ，が上記１で定義されている如くである、上記ｌの式
（１）の化合物の製造方法において、式： Ｒ． ［式中、 Ｒ，およびＲ．は上記で定義されている如くである】 の化合物を、アニリン或いはアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ニトロもしくはヒドロキシルによりまたは
ｌもしくは２個のハロゲン原子により置換されているア
ニリンと反応させ、そして生成物を単離することからな
る方法。 ２ｏ．Ｒ２がメチレンもしくはエチレンまたは式 −ＣＨ（Ｒ７）−（ここでＲ，はアルキルを表わす）の
基を表わし、 Ｒ，がｌ−もしくは２−ナフチルまたは２−もしくは３
−インドリルを表わし、そして Ｒ１が上記ｌで定義されている如くである、上記ｌの式
（Ｉ）の化合物の製造方法において、式： ＨＯＯＣ−Ｒ３ （ｎ） ［式中、 Ｒ，はｌ−もしくは２−ナフチルまたは２一もしくは３
−インドリルを表わす１ の酸、またはこの酸の反応性誘導体を、式；Ｒ１ ＼ ［式中、 Ｒ，およびＲ．は上記で定義されている如くである］ の化合物と反応させ、そして生戒物を単離することから
なる方法。 ２１．Ｒｓが未置換であるか或いはアルキル、アルコキ
シ、ニトロもしくはアルキルチオによりまたはｌもしく
は２個のハロゲン原子により置換されているフェニルア
ミノを表わし、そしてＲ１およびＲ２が上記１で定義さ
れている如くであるが、Ｒ，が式−ＣＨ（Ｒ，）−Ｃｏ
ｏｌ　（ここでＲ４は水素を表わす）の鎖または式 −　Ｃ　Ｈ　ｔ　　Ｃ　Ｏ　　Ｎ　Ｒ　ｓ　Ｒ　ｓの鎖
を表わす場合を除く、 上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方法において、式： Ｒｔ ＼ ［式中、 Ｒ．は上記で定義されている如くである］のアミンを式
： ＨＯＯＣ−Ｒ２−ＮＨ−Ｇｏ−Ｒｓ （ｎ） ［式中、 Ｒ，およびＲ，は上記で定義されている如くである１ の化合物と反応させ、モして生戊物を単離することから
なる方法。 ２２．Ｒ３がフェニル環が未置換であるか或いはアルキ
ル、アルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりま
たはｌもしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
る７エニルアミノを表わし、Ｒ！が上記ｌ中と同じ意味
を有し、そしてＲ，が式−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＯＯＲ．（
ここでＲ，は水素原子を表わす）の鎖を表わす、 上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方法において、Ｒ，が
式一Ｃ　Ｈ　（　Ｒ　ａ）　　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　４　（
ここでＲ．はアルキルを表わす）の鎖を表わす対応する
化合物を加水分解し、そして生放物を単離することから
なる方法。 ２３．Ｒ，がフェニル環が未置換であるか或いはアルキ
ル、アルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりま
たは１もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
る７エニルアミノを表わし、Ｒ，が上記１中と同じ意味
を有し、そしてＲｌが式一Ｃ　Ｈ　ｘ　　Ｃ　Ｏ　　Ｎ
　Ｒ　ｓ　Ｒ　＠の鎖を表わす、上記ｌの式（Ｉ）の化
合物の製造方法において、Ｒ．が式−ＣＨ（Ｒ４）−Ｇ
ＯＯＲ４　（ここでＲ．は水素原子を表わす）の鎖を表
わす対応する酸、またはこの酸の反応性誘導体を、式： Ｒ， ／ ＨＮ　　　　　　　　　　　　　　　（■）＼ Ｒ″ ［式中、 Ｒ．およびＲ．は上記ｌ中と同じ意味を有する］のアミ
ンと反応させ、そして生成物を単離することからなる方
法。 ２４．Ｒ，がフエニル環がヒドロキシルにより置換され
ているフェニルアミノを表わし、そしてＲｌおよびＲ，
が上記ｌ中と同じ意味を有する、上記ｌの式（１）の化
合物の製造方法において、Ｒ，がフェニル環がアルコキ
シにより置換されているフエニルアミノ表わす対応する
式（１）の化合物を脱アルキル化し、そして生戊物を単
離することからなる方法。 ２５．Ｒ，が式一Ｃ　Ｈ　（Ｒ　ａ）　　Ｃ　Ｏ　Ｏ　
Ｒ　＋　（ここでＲ，はフェニルを表わす）の鎖を表わ
す、上記ｌの式（Ｉ）の化合物の製造方法において、７
エノールをＲ．が水素を表わす対応する式（１）の化合
物と反応させ、モして生或物を単離することからなる方
法。 ２６．活性戊分として、少なくとも１種の式：Ｒ， ＼ Ｅ式中、 Ｒ１は −フェニル、またはアルキル、アルコキシ、シアノもし
くはハロゲンにより置換されたフエ　ニノレ、 一式一ＣＨ（Ｒ，）−ＣＯＯＲ．（ここでＲ４は水素、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
７エニルアルキルまたは７ェニルを表わし、モしてＲ．
は水素、アルキルまたはフェニルを表わす）の鎖、 一式一Ｃ　Ｈ　！　　Ｃ　Ｏ　　Ｎ　Ｒ　｛　Ｒ　ａ　
（ここでＲ，およびＲ．は同一であってももしくは異な
っていてもよく、それぞれがアルキルを表わすか、また
はそれらが結合している窒素原子と共に未置換のもしく
はアルキルにより置換されたｌ−ピロリジニルを表わす
）の鎖、或いは＝７ェニルアルキル を表わし、 Ｒ，はメチレンもしくはエチレンまたは式−ＣＨ（Ｒｙ
）　　（ここでＲ，はアノレキノレ、べ冫ジル、各アル
キルの炭素数がｌもしくは２のアルキルチオアルキル、
またはフエニルを表わす）の基を表わし、そして Ｒ，はｌ−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−イ
ンドリルまたはフエニルアミノを表わし、ここでフエニ
ルは未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、二ト
ロ、ヒドロキシルもしくはアルキルチオまたはｌもしく
は２個のハロゲンにより置換されており、但し条件とし
て、Ｒ，がｌ一もしくは２−ナ７チルまたは２−もしく
は３−インドリルを表わす時には、Ｒ，はベンジル、ア
ルキルチオアルキルまたはフェニルを表わさず、そして
断らない限り該アルキルおよびアルコキシ基並びにアル
キルおよびアルコキシ部分はそれぞれの直鎖もしくは分
枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有している】 の化合物、並びにＲ，が式一ＣＨ（Ｒｙ）一の基を表わ
す時のそれのラセミ体およびそれの立体異性体を含有し
ていることを特徴とする、神経系および胃腸器官中のＣ
ＣＫ関連疾病の治療または予防用の薬剤。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は −フェニル、またはアルキル、アルコキシ、シアノもし
    くはハロゲンにより置換されたフェニル、 −式−ＣＨ（Ｒ＿８）−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ＿４は
    水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、フェニルアルキルまたはフェニルを表わし、そし
    てＲ＿８は水素、アルキルまたはフェニルを表わす）の
    鎖、 −式−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（ここでＲ＿５
    およびＲ＿６は同一であってももしくは異なっていでも
    よく、それぞれがアルキルを表わすか、またはそれらが
    結合している窒素原子と共に未置換のもしくはアルキル
    により置換された１−ピロリジニルを表わす）の鎖、或
    いは −フェニルアルキル を表わし、 Ｒ＿２はメチレンもしくはエチレンまたは式−ＣＨ（Ｒ
    ＿７）−（ここでＲ＿７はアルキル、ベンジル、各アル
    キルの炭素数が１もしくは２のアルキルチオアルキル、
    またはフェニルを表わす）の基を表わし、そして Ｒ＿３は１−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−
    インドリルまたはフェニルアミノを表わし、ここでフェ
    ニルは未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニ
    トロ、ヒドロキシルもしくはアルキルチオまたは１もし
    くは２個のハロゲンにより置換されており、 但し条件として、Ｒ＿３が１−もしくは２−ナフチルま
    たは２−もしくは３−インドリルを表わす時には、Ｒ＿
    ７はベンジル、アルキルチオアルキルまたはフェニルを
    表わさず、そして断らない限り該アルキルおよびアルコ
    キシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそれぞれ
    の直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有し
    ている］ の化合物、並びにＲ＿２が式−ＣＨ（Ｒ＿７）−の基を
    表わす時のそれのラセミ体およびそれの立体異性体。 ２、Ｒ＿２がメチレンもしくはエチレンまたは式−ＣＨ
    （Ｒ＿７）−（ここでＲ＿７はアルキルを表わす）の基
    を表わし、 Ｒ＿３がフェニルアミノを表わし、ここでフェニル環は
    未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニトロも
    しくはアルキルチオによりまたは１もしくは２個のハロ
    ゲン原子により置換されており、そして Ｒ＿１が特許請求の範囲第１項で定義されている如くで
    ある、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
    方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿２およびＲ＿１は上記で定義されている如くである
    ］ の化合物を、フェニル環が未置換であるか或いはアルキ
    ル、アルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりま
    たは１もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
    るフェニルイソシアネートと反応させ、そして生成物を
    単離することからなる方法。 ３、Ｒ＿２がメチレンもしくはエチレンまたは式−ＣＨ
    （Ｒ＿７）−（ここでＲ＿７はアルキルを表わす）の基
    を表わし、 Ｒ＿３がフェニルアミノを表わし、ここでフェニル環は
    未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニトロ、
    アルキルチオもしくはヒドロキシルによりまたは１もし
    くは２個のハロゲン原子により置換されており、そして Ｒ＿１が特許請求の範囲第１項で定義されている如くで
    ある、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
    方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、 Ｒ＿２およびＲ＿１は上記で定義されている如くである
    ］ の化合物を、アニリン或いはアルキル、アルコキシ、ア
    ルキルチオ、ニトロもしくはヒドロキシルによりまたは
    １もしくは２個のハロゲン原子により置換されているア
    ニリンと反応させ、そして生成物を単離することからな
    る方法。 ４、Ｒ＿２がメチレンもしくはエチレンまたは式−ＣＨ
    （Ｒ＿７）−（ここでＲ＿７はアルキルを表わす）の基
    を表わし、 Ｒ＿３が１−もしくは２−ナフチルまたは２−もしくは
    ３−インドリルを表わし、そして Ｒ＿１が特許請求の範囲第１項で定義されている如くで
    ある、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
    方法において、 式： ＨＯＯＣ−Ｒ＿３（Ｘ I ） ［式中、 Ｒ＿３は１−もしくは２−ナフチルまたは２−もしくは
    ３−インドリルを表わす］ の酸、またはこの酸の反応性誘導体を、式：▲数式、化
    学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿２およびＲ＿１は上記で定義されている如くである
    ］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離することから
    なる方法。 ５、Ｒ＿３が未置換であるか或いはアルキル、アルコキ
    シ、ニトロもしくはアルキルチオによりまたは１もしく
    は２個のハロゲン原子により置換されているフェニルア
    ミノを表わし、そして Ｒ＿１およびＲ＿２が特許請求の範囲第１項で定義され
    ている如くであるが、Ｒ＿１が式 −ＣＨ（Ｒ＿３）−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ＿４は水素
    を表わす）の鎖または式−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ
    ＿６の鎖を表わす場合を除く、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
    方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 Ｒ＿１は上記で定義されている如くである］のアミンを
    式： ＨＯＯＣ−Ｒ＿２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＿３（ＸII）［式中
    、 Ｒ＿２およびＲ＿３は上記で定義されている如くである
    ］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離することから
    なる方法。 ６、Ｒ＿３がフェニル環が未置換であるか或いはアルキ
    ル、アルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりま
    たは１もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
    るフェニルアミノを表わし、Ｒ＿２が特許請求の範囲第
    １項中と同じ意味を有し、そして Ｒ＿１が式−ＣＨ（Ｒ＿３）−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ
    ＿４は水素原子を表わす）の鎖を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
    方法において、 Ｒ＿１が式−ＣＨ（Ｒ＿３）−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ
    ＿４はアルキルを表わす）の鎖を表わす対応する化合物
    を加水分解し、そして生成物を単離することからなる方
    法。 ７、Ｒ＿３がフェニル環が未置換であるか或いはアルキ
    ル、アルコキシ、ニトロもしくはアルキルチオによりま
    たは１もしくは２個のハロゲン原子により置換されてい
    るフェニルアミノを表わし、Ｒ＿２が特許請求の範囲第
    １項中と同じ意味を有し、そして Ｒ＿１が式−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６の鎖を表
    わす、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
    の製造方法において、 Ｒ＿１が式−ＣＨ（Ｒ＿３）−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ
    ＿４は水素原子を表わす）の鎖を表わす対応する酸、ま
    たはこの酸の反応性誘導体を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ｒ＿５およびＲ＿６は特許請求の範囲第１項中と同じ意
    味を有する］ のアミンと反応させ、そして生成物を単離することから
    なる方法。 ８、Ｒ＿３がフェニル環がヒドロキシルにより置換され
    ているフェニルアミノを表わし、そしてＲ＿１およびＲ
    ＿２が特許請求の範囲第１項中と同じ意味を有する、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
    方法において、 Ｒ＿３がフェニル環がアルコキシにより置換されている
    フェニルアミノ表わす対応する式（ I ）の化合物を脱
    アルキル化し、そして生成物を単離することからなる方
    法。 ９、Ｒ＿１が式−ＣＨ（Ｒ＿３）−ＣＯＯＲ＿４（ここ
    でＲ＿４はフェニルを表わす）の鎖を表わす、特許請求
    の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造方法にお
    いて、 フェノールをＲ＿４が水素を表わす対応する式（ I ）
    の化合物と反応させ、そして生成物を単離することから
    なる方法。 １０、活性成分として、少なくとも１種の式：▲数式、
    化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は −フェニル、またはアルキル、アルコキシ、シアノもし
    くはハロゲンにより置換されたフェニル、 −式−ＣＨ（Ｒ＿３）−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ＿４は
    水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、フェニルアルキルまたはフェニルを表わし、そし
    てＲ＿３は水素、アルキルまたはフェニルを表わす）の
    鎖、 −式−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６（ここでＲ＿５
    およびＲ＿４は同一であってももしくは異なっていても
    よく、それぞれがアルキルを表わすか、またはそれらが
    結合している窒素原子と共に未置換のもしくはアルキル
    により置換された１−ピロリジニルを表わす）の鎖、或
    いは −フェニルアルキル を表わし、 Ｒ＿２はメチレンもしくはエチレンまたは式−ＣＨ（Ｒ
    ＿７）−（ここでＲ＿７はアルキル、ベンジル、各アル
    キルの炭素数が１もしくは２のアルキルチオアルキル、
    またはフェニルを表わす）の基を表わし、そして Ｒ＿３は１−もしくは２−ナフチル、２−もしくは３−
    インドリルまたはフェニルアミノを表わし、ここでフェ
    ニルは未置換であるか或いはアルキル、アルコキシ、ニ
    トロ、ヒドロキシルもしくはアルキルチオまたは１もし
    くは２個のハロゲンにより置換されており、 但し条件として、Ｒ＿３が１−もしくは２−ナフチルま
    たは２−もしくは３−インドリルを表わす時には、Ｒ＿
    ７はベンジル、アルキルチオアルキルまたはフェニルを
    表わさず、そして断らない限り該アルキルおよびアルコ
    キシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそれぞれ
    の直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有し
    ている］ の化合物、並びにＲ＿２が式−ＣＨ（Ｒ＿７）−の基を
    表わす時のそれのラセミ体およびそれの立体異性体を含
    有していることを特徴とする、神経系および胃腸器官中
    のＣＣＫ関連疾病の治療、または予防用の薬剤。
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