JPH1072426A - 新規ムスカリン様レセプターアゴニスト - Google Patents

新規ムスカリン様レセプターアゴニスト

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JPH1072426A
JPH1072426A JP9111186A JP11118697A JPH1072426A JP H1072426 A JPH1072426 A JP H1072426A JP 9111186 A JP9111186 A JP 9111186A JP 11118697 A JP11118697 A JP 11118697A JP H1072426 A JPH1072426 A JP H1072426A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規の部分的または完全なムスカリン様レセ
プターアゴニスト、それらの製造のための中間体および
その治療または予防がムスカリン様レセプターアゴニズ
ムにより媒介される疾患の治療または予防のための薬学
的組成物および使用方法を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 〔式中、ＸはＮＲ４Ｒ５、アルキル又はシクロアルキ
ル、ＹはＮ又はＣＨ、ＺはＮＲ７Ｒ８、シクロアルキル
など、Ｒ2及びＲ3は置換フェニルを示す〕で表される化
合物およびその薬学的に許容可能な塩類。上記の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩類は、その治療または
予防が哺乳類のコリン作働性神経伝達を高めることによ
り行われるかまたは促進される疾患または状態を治療、
予防するための薬学的組成物に、担体とともに、ムスカ
リン様レセプター結合有効量を含有させて使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規類の部分的ま
たは完全なムスカリン様レセプターアゴニスト、それら
の製造のための中間体、および、その治療または予防が
ムスカリン様レセプターアゴニズムによって媒介される
疾患の治療または予防のための薬学的組成物および使用
方法に関する。記載する化合物のあるものは、ムスカリ
ン様アンタゴニスト活性または混合アゴニスト／アンタ
ゴニスト活性を示し、それによって、過度のコリン作働
性活性を特徴とする疾患または症候群の治療または予防
に有効である。
【０００２】
【従来の技術】ムスカリン様レセプターは、コリン作働
性神経伝達系におけるプレ−およびポストシナプチック
レセプター(pre- and post-synaptic receptors)であ
る。コリン作働性神経伝達系の崩壊は、年齢関連中枢神
経系（ＣＮＳ）機能不全に影響を与える。ムスカリン様
レセプターアゴニストは、当業者によって、コリン作働
性神経伝達系の崩壊により生ずる、年齢関連ＣＮＳ機能
不全、例えば、知覚低下およびアルツハイマー病を治療
または予防するのに有効であると考えられている。
【０００３】年齢関連ＣＮＳ機能不全におけるコリン作
働性神経伝達系の役割についての特異な証拠は、Bartu
s, R. T. et al.,によって、The Cholinergic Hypothes
is of Geriatric Memory Dysfunction, Science, 217, 4
08-417 (1982)において報告されている。この著者たち
は、中枢コリン作働性系の崩壊が年齢関連ＣＮＳ損傷の
原因であると仮説を立てている。[Perry, E. K., The C
holinergic Hypothesi s-Ten Years On, Br. Med. Bul
l., 42, 63-69 (1986)参照。］ コリン作働性仮説を支持するさらなる証拠は、Sims, et
al., Presynaptic Ch olinergic Dysfunction in Patie
nts with Dementia, J. Neurochem., 40, 503-509 (198
3）によって提供されている。これらの著者たちは、コ
リン作働性マーカー、例えば、コリンアセチルトランス
フェラーゼの活性が、アルツハイマー病（ＡＤ）の患者
の脳において、年齢にマッチした対照に比較して著しく
低いことを示すことによって、アセチルコリン神経伝達
系が年齢関連ＣＮＳ障害に影響を与えることを示してい
る。
【０００４】また、メイネルト基底核において生じ、海
馬および皮質に突出するコリン作働性ニューロンがアル
ツハイマー病において過度の退化を示すことが示されて
いる。Vogel et al. Cell Loss and Shrinkage in the
Nucleus Basalis Meynert Co mplex in Alzheimer's Dis
ease. Neurobiol. Aging, 11, 3-13 (1990); and White
house et al., Alzheimer's Disease and Senile Derme
ntia: Loss of Neuron s in the Basal Forebrain, Scie
nce, 215, 1237-1239 (1982)参照。
【０００５】さらに、ムスカリン様アンタゴニスト、例
えば、スコポルアミンが、正常な老化のそれと同様に正
常な対象において知覚損傷を誘発しうることが示されて
いる。Sitaram, et al., Human Serial Learning: Enha
ncement with Arecoline and Choline and Impairment w
ith Scopolamine. Science, 201, 274-276 (1978);and
Drachman D. A. Memory and Cognitive Function in Ma
n: Does the Cholin ergic System have a Specific Rol
e? Neurology, 27, 783-790 (1977)参照。
【０００６】上記研究に基づき、中枢コリン作働性作用
の効能を高めることが知覚低下を示す状態の有効な治療
であると一般に考えられている。
【０００７】コリン作働性神経伝達を高めるための１つ
の方法は、ムスカリン様レセプターにおけるアセチルコ
リンの作用を適当なアゴニストで模倣することであっ
た。３種の薬理学的に定義されたレセプター（Ｍ1〜
Ｍ3）が存在し、最近、５つのヒトレセプター（ｍ1〜ｍ
5）がクローンされた［Bonner, et al., Identificatio
n o f a Family of Muscarinic Acetylcholine receptor
Genes, Science, 237, 527-532 (1987); and Bonner,
T. I., The Molecular Basis of Muscarinic Recept or
Diversity, T.I.N.S., 12, 148-151 (1989)]。各サブタ
イプに対する高度に選択的なリガンドがないために、個
々のレセプターの生物学的役割を明白に確立することは
不可能であった。しかし、中枢ｍ1レセプターが認識を
媒介し、ｍ2〜ｍ5のサブタイプが副作用（唾液分泌過
多、涙液分泌、下痢）の原因であると考えられている。
免疫沈降研究により、記憶および学習に影響を与える脳
の皮質および海馬領域におけるヒトｍ1レセプターの優
勢が示された。理想的には、選択的なｍ1アゴニスト
は、神経退化障害に伴う知覚低下を治療するための望ま
しい薬剤である。
【０００８】年齢関連知覚低下に加え、ムスカリン様薬
剤は、また、精神病性の状態、苦痛、睡眠障害、うつ
病、季節性情動障害および晩期ジスケネジーの治療に有
効であることが知られている。
【０００９】ムスカリン様薬剤は、精神分裂病およびそ
の他の精神病性の状態に影響することが公知であり、例
外的な抗精神病薬クロザピンは、その臨床的なプロフィ
ールについて重要な選択的なｍ4アゴニスト活性を有す
る［Zorn et al., Clozapine is A Potent And Selectiv
e Muscarinic M4 Receptor Agonist, Eu. J. Pharmaco
l., 269, R1-R2, (1994)］。クロザピンは、また、典型
的な抗精神病薬による治療に従い生ずることの多い晩期
ジスケネジーを治療するために使用される。
【００１０】ムスカリン様アゴニストは、また、アヘン
鎮痛剤によって生ずる痛覚脱失症に匹敵しうる強い痛覚
脱失症を生ずることが公知である［P. Hartvig et al.,
Cho linergic mechanism in pain and analgesia, Tren
ds Pharmacol. Sci., 9, 75-79 (1989)］。
【００１１】ムスカリン様アンタゴニストは、また、ム
スカリン様レセプターの過度の活性化を特徴とする疾患
または症候群を治療するのに有効な薬剤であると考えら
れている。睡眠、特に、ＲＥＭ相のコリン作働性制御
は、ムスカリン様薬剤が睡眠障害、例えば、不眠症およ
び傾眠を治療するのに有効であることを示唆する［D. R
eimann et al., Cholinergic Neurotransmission, REM
Sleep And Depression,J. Psychosom. Res., 38, 15-25
(1994)］。ムスカリン様系は、また、季節性情動障害
を含め［S. C. Dilsaver et al., Bright Artificial L
ight Subsensitiz es a Central Muscarinic Mechanism,
Life Sci., 41, 2607-2617 (1987)］、精神障害うつ病
を和らげる［K. Davis et al., Induction of Depressi
on With Ox otremorine in Patients With Alzheimer's
Disease, Am. J. Psychiatry, 144,468-471 (1987)］。
【００１２】ムスカリン様アンタゴニストは、また、平
滑筋の変化運動性または緊張に伴う疾患、例えば、刺激
性腸炎症候群、尿失禁、憩室疾患、食道アカラシアおよ
び慢性閉塞気道疾患の治療に有効である。
【００１３】１９８０年７月８日に発行された米国特許
4,211,867は、窒素ヘテロ環カルボキシイミドアミド誘
導体に関する。これら化合物は、低血糖症活性を有する
と記載されている、１９８３年１１月８日に発行された
米国特許 4,414,211は、グアニジンのヘテロ環誘導体に
関する。これら化合物は、低血糖症活性を有すると記載
されている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化２】 ［式中、Ｘは、ＮＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルまた
は（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり、前記（Ｃ3〜Ｃ
10）シクロアルキルは、場合によっては、−ＯＲ6、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、オキソ および、式：−Ｏ−
（ＣＨ2）n−Ｏ−で表されるケタールからなる群より独
立に選択される１個〜３個の置換基、好ましくは、１個
または２個の置換基によって置換されていてもよく；ｎ
は、１〜３の整数であり；ｍは、１〜３の整数であり；
ｐは、１〜３の整数であり；Ｙは、ＮまたはＣＨであ
り；Ｚは、ＮＲ7Ｒ8、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、
（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ピリジルまたはフェニルであ
り、前記フェニルまたは（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル
は、場合によっては、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ
およびトリフルオロメトキシからなる群より独立に選択
される１個〜３個の置換基、好ましくは、１個または２
個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ2は、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、−ＣＦ3、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＲ6、ＮＨＣＯＲ6およびトリフルオロメトキ
シからなる群より独立に選択される１個〜３個の置換
基、好ましくは、１個または２個の置換基で任意に置換
されたフェニルであり；Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルアミノおよびトリフルオロメトキシからなる群より
独立に選択される１個〜３個の置換基、好ましくは、１
個または２個の置換基によって任意に置換されたフェニ
ルであり；Ｒ4およびＲ5は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ10）ア
ルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結
合する窒素原子と合わさって、環原子の１つが、場合に
よっては、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択さ
れるヘテロ原子で置換されていてもよく、（５〜９員
環）飽和ヘテロ環が、場合によっては、 −ＯＲ6、（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル、オキソ および、式：−Ｏ−（ＣＨ
2）m−Ｏ−で表されるケタールからなる群より独立に選
択される１個〜３個の置換基、好ましくは、１個または
２個の置換基によって置換されていてもよい、（５〜９
員環）飽和ヘテロ環を形成するが、ただし、前記置換さ
れたヘテロ環は、ヘテロ原子の隣をヒドロキシまたはケ
タールによって置換されていてはならず；Ｒ6は、水素
または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ7およびＲ8は、
独立に、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであるか、または、Ｒ7
およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と合わさっ
て、環原子の１つが、場合によっては、窒素、酸素およ
び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置換され
ていてもよく、（５〜７員環）飽和ヘテロ環が、場合に
よっては、 −ＯＲ6、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、オキソ
および、式：−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−で表されるケター
ルからなる群より独立に選択される１個〜３個の置換
基、好ましくは、１個または２個の置換基によって置換
されていてもよい、（５〜７員環）飽和ヘテロ環を形成
するが、ただし、前記置換されたヘテロ環は、その２つ
の位置をヒドロキシまたはケタールによって置換されて
いてはならない。］で表される化合物、および、その薬
学的に許容可能な塩類に係る。
【００１５】本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合
物の薬学的に許容可能な酸付加塩類に係る。本発明の前
述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類を製造
するために使用される酸類は、非毒性の酸付加塩類、す
なわち、薬理学的に許容可能なアニオン類を含有する塩
類、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩類、硝酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、酒
石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、グルコン酸塩、サッカレート、ベンゾエート、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパーモエート
［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエート］塩類を形成するものである。
【００１６】本発明は、また、式（Ｉ）で表される塩基
付加塩類にも係る。性質において酸性である式（Ｉ）で
表される化合物の薬学的に許容可能な塩基塩類を製造す
るための試薬として使用することのできる化学的な塩基
類は、このような化合物と非毒性塩基塩類を形成するも
のである。このような非毒性塩基塩類としては、このよ
うな薬理学的許容可能なカチオン類、例えば、アルカリ
金属カチオン類（例：カリウムおよびナトリウム）およ
びアルカリ土類金属カチオン類（例：カルシウムおよび
マグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加
塩類、具体的には、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミ
ン）および低級アルカノールアンモニウムより誘導され
るもの、および、薬学的に許容可能な有機アミン類のそ
の他の塩基塩類が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【００１７】ＸおよびＺとして記載した上記ヘテロ環シ
ステムとしては、ピロリジン、ピペリジン、チオモルホ
リン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、
テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロチアジン、モル
ホリン、テトラヒドロオキサジン、チオモルホリン、テ
トラヒドロジアジン、ピペラジン、オキサゾリジン、チ
アゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロジアゼピン、
テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロチアアゼピ
ン、パーヒドロジアゾシン、パーヒドロジアゾニン、パ
ーヒドロアゾニンおよびパーヒドロチアゾニンが挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される全
ての立体異性体および全ての光学異性体（例：Ｒおよび
Ｓエナンチオマー）およびそれらのラセミ体ならびにジ
アステレオマー混合物を含む。本発明の化合物は、全て
の互変異性体および幾何異性体を含む。
【００１９】本発明の好ましい化合物は：Ｚが、ピリジ
ル、または、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノおよびト
リフルオロアルコキシからなる群より独立に選択される
１個〜３個の置換基によって任意に置換されたフェニル
であり；Ｘが、ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5が、それ
らが結合する窒素原子と合わさって、ピペリジン、ピロ
リジン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、モル
ホリン、チアゾリジンおよび１，２−テトラヒドロオキ
サジンより選択される任意に置換された５〜９員環飽和
ヘテロ環を形成し；Ｒ2が、ハロ、ヒドロキシまたはメ
トキシで任意に置換されたフェニルであり；Ｒ3が、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノおよびトリフルオロ
アルコキシからなる群より独立に選択される１個または
２個の置換基で置換されたフェニルである；式（Ｉ）で
表される化合物である。
【００２０】本発明のさらに好ましい化合物は：Ｘが、
ピペリジンおよび１，２−テトラヒドロオキサジンから
選択される任意に置換されたヘテロ環であり；Ｒ2が、
ハロ、ヒドロキシまたはメトキシで任意に置換されたフ
ェニルであり；Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
ノおよびトリフルオロアルコキシから独立に選択される
１個または２個の置換基で置換されたフェニルである；
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２１】本発明のさらに好ましい化合物は：Ｒ
2が、フェニル環の４位をフッ素またはメトキシで置換
されたフェニルであり；Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミ
ノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノおよびトリフルオロ
アルコキシから独立に選択される２個の置換基で置換さ
れたフェニルである；化合物である。
【００２２】本発明の最も好ましい化合物は、Ｘがその
２つの位置を（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換され、Ｒ3が
２，６−ジメチルフェニルである、式（Ｉ）で表される
化合物である。
【００２３】式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体
的な例としては、以下のものが挙げられる：Ｎ−
［（２，６−ジメチル−フェニル）−（４−フルオロ−
フェニルイミノ）−メチル］−２−メチル−Ｎ’−フェ
ニルピペリジン−１−カルボキサアミジン；Ｎ−（４−
フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−［（２−メ
チル−ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ−メチ
ル］ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）
−２−メチル−Ｎ’−（［１，２］オキサジンアン−２
−イル−フェニルイミノ−メチル）ベンズアミジン；Ｎ
−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−
Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェ
ニルイミノ−メチル］ベンズアミジン；Ｎ−（４−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−［（２−メチル
−ピペリジン−１−イル）−ｏ−トリールイミノ−メチ
ル］ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）
−Ｎ’−［（４−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン
−１−イル）−フェニルイミノ−メチル］−２，６−ジ
メチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニ
ル）−Ｎ’−［（４−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリ
ジン−１−イル）−フェニルイミノ−メチル］−２，６
−ジメチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フ
ェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチル−
ピペリジン−１−イル）−（ピリジン−３−イルイミノ
−メチル］−ベンズアミジン；（３−フェニルイミノ−
３−［２−メチル］ピペリジン−１−イル−１−ｏ−ト
リールプロペニル）−（４−フルオロ−フェニル）−ア
ミン；（３−フェニルイミノ−３−［１，２］オキサジ
ンアン−２−イル−１−ｏ−トリールプロペニル）−
（４−フルオロ−フェニル）−アミン；（３−フェニル
イミノ−３−［１，２］オキサジンアン−２−イル−１
−ｏ−トリールプロペニル）−（４−メトキシ−フェニ
ル）−アミン；Ｎ−［シクロプロピルイミノ−（２−メ
チル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４
−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズア
ミジン；Ｎ−（シクロプロピルイミノ−［１，２］オキ
サジンアン−２−イル−メチル）−Ｎ’−（４−フルオ
ロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；
Ｎ−［シクロプロピルイミノ−（１−メチル−シクロヘ
キシル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニ
ル）−２−メチル−ベンズアミジン；および、（３−シ
クロプロピルイミノ−３−［１，２］オキサジンアン−
２−イル−１−ｏ−トリール−プロペニル）−（４−フ
ルオロ−フェニル）−アミン。
【００２４】本発明のその他の化合物としては：Ｎ−フ
ェニル−Ｎ’−（フェニルイミノ−ピロリジン−１−イ
ル−メチル）−ベンズアミジン；Ｎ−フェニル−Ｎ’−
（フェニルイミノ−ピペリジン−１−イル−メチル）−
ベンズアミジン；Ｎ−フェニル−Ｎ’−（フェニルイミ
ノ−チオモルホリン−４−イル−メチル）−ベンズアミ
ジン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−フェニル−Ｎ”−（フ
ェニル−フェニルアミノ−メチレン）−グアニジン；Ｎ
−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−（フェニルイミ
ノ−ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンズアミジ
ン；Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（フェニ
ルイミノ−ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンズア
ミジン；Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ’−（フェ
ニルイミノ−ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンズ
アミジン；Ｎ−（アゼパン−１−イル−フェニルイミノ
−メチル）−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン；Ｎ−
（アゼパン−１−イル−フェニルイミノ−メチル）−
Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミジン；
Ｎ−（アゼパン−１−イル−フェニルイミノ−メチル）
−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミジ
ン；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（フェニルイミ
ノ−ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンズアミジ
ン；Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フ
ェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−フェニル−ベンズアミ
ジン；Ｎ−（アゾカン−１−イル−フェニルイミノ−メ
チル）−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン；Ｎ−［（２
−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ−
メチル］−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン；Ｎ−
［（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルイ
ミノ−メチル］−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン；Ｎ
−［（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェ
ニルイミノ−メチル］−２−メチル−Ｎ’−フェニル−
ベンズアミジン；Ｎ−［（４−フルオロ−フェニルイミ
ノ）−ピロリジン−１−イル−メチル］−Ｎ’−フェニ
ル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）
−Ｎ’−［（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−フェニルイミノ−メチル］−２−メチル−ベンズアミ
ジン；Ｎ−［（２−フルオロ−フェニルイミノ）−ピロ
リジン−１−イル−メチル］−Ｎ’−フェニル−ベンズ
アミジン；Ｎ−［（４−フルオロ−フェニルイミノ）−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メチル］
−２−メチル−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン；２−
クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（フェニルイミノ−ピロ
リジン−１−イル−メチル）−ベンズアミジン；Ｎ−
［（２，６−ジメチル−フェニル）−フェニルイミノ−
メチル］−Ｎ’−フェニル−ピロリジン−１−カルボキ
サアミジン；Ｎ−［（２−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−フェニル−ベ
ンズアミジン；Ｎ−［（２−メチル−ピペリジン−１−
イル）−フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−フェニル−
ベンズアミジン；Ｎ−（アゼパン−１−イル−フェニル
イミノ−メチル）−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）
−２−メチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−
フェニル）−Ｎ’−［（２−フルオロ−フェニルイミ
ノ）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メ
チル］−２−メチル−ベンズアミジン；Ｎ−［（２−ク
ロロ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニルイミノ）
−メチル］−２−メチル−Ｎ’−フェニル−ピペリジン
−１−カルボキサアミジン；Ｎ−［（３−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ−メチル］−
Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン；Ｎ−［（２−フルオ
ロ−フェニル）−フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−フ
ェニル−ピロリジン−１−カルボキサアミジン；Ｎ−
（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−
［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（ピリジン
−４−イルイミノ）−メチル］−ベンズアミジン；Ｎ−
（［１，２］オキサジンアン−２−イル−フェニルイミ
ノ−メチル）−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン；Ｎ−
［（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デ
セ−８−イル）−フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−フ
ェニル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニ
ル）−２−メチル−Ｎ’−［（１−メチル−シクロヘキ
シル）−フェニルイミノ−メチル］−ベンズアミジン；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［（４−フル
オロ−フェニルイミノ）−（２−メチル−ピペリジン−
１−イル）−メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミ
ジン；２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェ
ニル）−Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−フェニルイミノ−メチル］−ベンズアミジン；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−
Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェ
ニルイミノ−メチル］−ベンズアミジン；Ｎ−［（４−
クロロ−フェニルイミノ）−（２−メチル−ピペリジン
−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェ
ニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；Ｎ−（ア
ダマンタン−１−イル−フェニルイミノ−メチル）−
Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ベン
ズアミジン；Ｎ−［（２，６−ジメチル−ピペリジン−
１−イル）−フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−（４−
フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミ
ジン；Ｎ−［アゼパンー１−イル−（４−フルオロ−フ
ェニルイミノ）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フ
ェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；Ｎ−
（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［（４−フルオロ
−フェニルイミノ）−［１，２］オキサジンアン−２−
イル−メチル］−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）
−Ｎ’−［（４−フルオロ−フェニルイミノ）−（２−
メチル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−ベンズア
ミジン；Ｎ−［（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−
イル）−（４−フルオロ−フェニルイミノ）−メチル］
−２，６−ジフルオロ−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ベンズアミジン；Ｎ−（アゼパン−１−イル−フ
ェニルイミノ−メチル）−Ｎ’−（４−フルオロ−フェ
ニル）−２，６−ジメチルベンズアミジン；Ｎ−
［（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（４
−フルオロ−フェニルイミノ）−メチル］−Ｎ’−（４
−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズア
ミジン；Ｎ−［（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−
イル）−フェニルイミノ−メチル］−２，６−ジフルオ
ロ−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミジ
ン；Ｎ−（アゼパン−１−イル−フェニルイミノ−メチ
ル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ’−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ベンズアミジン；Ｎ−［アゼパン−１−イル
−（４−フルオロ−フェニルイミノ−メチル］−２，６
−ジフルオロ−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ベ
ンズアミジン；Ｎ−［（２−エチル−ピペリジン−１−
イル）−フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−（４−フル
オロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジ
ン；Ｎ−［（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イ
ル）−フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−（４−フルオ
ロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−
［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルイ
ミノ−メチル］−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ
−フェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ’−（［１，２］
オキサジンアン−２−イル−フェニルイミノ−メチル）
−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−
Ｎ’−［（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−
フェニルイミノ−メチル］−２，６−ジメチル−ベンズ
アミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−
ジメチル−Ｎ’−［（４−オキソ−ピペリジン−１−イ
ル）−フェニルイミノ−メチル］−ベンズアミジン；Ｎ
−［（４−アミノ−フェニルイミノ）−（２−メチル−
ピペリジン−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フル
オロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジ
ン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチ
ル−Ｎ’−［（２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−
１−イル）−フェニルイミノ−メチル］−ベンズアミジ
ン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［（３−
ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ
−メチル］−２−メチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−
メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ’−
（［１，２］オキサジンアン−２−イル−フェニルイミ
ノ−メチル）−ベンズアミジン；Ｎ−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチ
ル−ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ−メチ
ル］−ベンズアミジン；Ｎ−（アゼパン−１−イル−フ
ェニルイミノ−メチル）−Ｎ’−（４−メトキシ−フェ
ニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４
−フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−［（４−
オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ−メ
チル］−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニ
ル）−２−メチル−Ｎ’−［（２−メチル−４−オキソ
−ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ−メチル］
−ベンズアミジン；Ｎ−（３−アミノ−フェニルイミ
ノ）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジ
メチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニ
ル）−Ｎ’−［（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−フェニルイミノ−メチル］−２，６−ジメチル−
ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−
Ｎ’−［（４−ヒドロキシ−２−メチル−ピペリジン−
１−イル）−フェニルイミノ−メチル］−２，６−ジメ
チル−ベンズアミジン；Ｎ−［（３−アミノ−フェニル
イミノ）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メ
チル］−２，６−ジメチル−Ｎ’−（４−トリフルオロ
メトキシ−フェニル）−ベンズアミジン；２，６−ジメ
チル−Ｎ−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−
フェニルイミノ−メチル］−Ｎ’−（４−トリフルオロ
メトキシ−フェニル）−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フ
ルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ’−（モル
ホリン−４−イル−フェニルイミノ−メチル）−ベンズ
アミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−
ジメチル−Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−ｍ−トリールイミノ−メチル］−ベンズアミジ
ン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［（３−
フルオロ−フェニルイミノ）−（２−メチル−ピペリジ
ン−１−イル）−メチル］−２，６−ジメチル−ベンズ
アミジン；Ｎ−［（２−クロロ−フェニルイミノ）−
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−
Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ベン
ズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−
［（２−メトキシ−フェニルイミノ）−（２−メチル−
ピペリジン−１−イル）−メチル］−２−メチル−ベン
ズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−
［（３−メトキシ−フェニルイミノ）−（２−メチル−
ピペリジン−１−イル）−メチル］−２，６−ジメチル
−ベンズアミジン；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−
２，６−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン
−１−イル）−ｏ−トリールイミノ−メチル］−ベンズ
アミジン；Ｎ−［（２−クロロ−フェニルイミノ）−
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−
Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル
−ベンズアミジン；（３−フェニルイミノ−３−ピロリ
ジン−１−イル−１−フェニル−プロペニル）−フェニ
ルアミン；（３−フェニルイミノ−３−チアゾリジン−
３−イル−１−フェニル−プロペニル）−フェニルアミ
ン；（３−フェニルイミノ−３−［２−メチル］ピペリ
ジン−１−イル−１−［２−クロロフェニル］−プロペ
ニル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；（３−
［４−フルオロフェニルイミノ］−３−［２−メチル］
ピペリジン−１−イル−１−ｏ−トリール−プロペニ
ル）−（４−フルオロフェニル）−アミン；（３−フェ
ニルイミノ−３−［２−メチル］ピペリジン−１−イル
−１−フェニル−プロペニル）−フェニルアミン；（３
−シクロヘキシルイミノ−３−［１，２］オキサジンア
ン−２−イル−１−ｏ−トリール−プロペニル）−（４
−フルオロ−フェニル）−アミン；Ｎ−［シクロヘキシ
ルイミノ−（１−メチル−シクロヘキシル）−メチル］
−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ベ
ンズアミジン；Ｎ−［シクロヘキシルイミノ−（２−メ
チル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４
−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンズア
ミジン；Ｎ−［シクロヘキシルイミノ−（２−メチル−
ピペリジン−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミジン；Ｎ−
［ｓｅｃ−ブチルイミノ−（２−メチル−ピペリジン−
１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニ
ル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４−
フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［イソプロピルイミノ−
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−
２，６−ジメチル−ベンズアミジン；［３−シクロヘキ
シルイミノ−３−（２−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−１−ｏ−トリール−プロペニル］−（４−フルオ
ロフェニル）−アミン；Ｎ−（アダマンタン−１−イル
−シクロヘキシルイミノ−メチル）−Ｎ’−（４−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミジン；Ｎ−
［シクロブチルイミノ−（２−メチル−ピペリジン−１
−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニ
ル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；Ｎ−［シク
ロプロピルイミノ−（２−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−
２−メチル−ベンズアミジン；Ｎ−［シクロプロピルイ
ミノ−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジ
メチル−ベンズアミジン；Ｎ−［シクロプロピルメチル
イミノ−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジ
メチル−ベンズアミジン；（３−シクロプロピルイミノ
−３−［１，２］オキサジンアン−２−イル−１−フェ
ニル−プロペニル）−（４−フルオロ−フェニル）−ア
ミン；Ｎ−［アリルイミノ−（２−メチル−ピペリジン
−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フェ
ニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン；Ｎ−（４
−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−Ｎ’−
［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（モルホリ
ン−４−イルイミノ）−メチル］−ベンズアミジン；Ｎ
−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−
Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（ピ
ペリジン−１−イルイミノ）−メチル］−ベンズアミジ
ン；および、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２，６
−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチル−シクロプロピルイ
ミノ）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メチ
ル］−ベンズアミジンが挙げられる。
【００２５】本発明は、また、その治療または予防が哺
乳類のコリン作働性神経伝達を高めることによって行わ
れるかまたは促進される疾患または状態を治療または予
防するための薬学的組成物であって、請求項１に記載の
化合物またはその薬学的に許容可能な塩のムスカリン様
レセプター結合有効量と、薬学的に許容可能な担体とを
含む組成物に係る。
【００２６】本発明は、また、その治療または予防が哺
乳類のコリン作働性神経伝達を高めることによって行わ
れるかまたは促進される疾患または状態を治療または予
防する方法であって、前記哺乳類に、請求項１に記載の
化合物またはその薬学的に許容可能な塩のムスカリン様
レセプター結合有効量を投与することを含む方法に係
る。
【００２７】本発明は、また、その治療または予防が哺
乳類のコリン作働性神経伝達を高めることによって行わ
れるかまたは促進される疾患または状態を治療または予
防するための薬学的組成物であって、そのような状態を
治療または予防するのに有効な量の請求項１に記載の化
合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物に係
る。
【００２８】本発明は、また、その治療または予防が哺
乳類のコリン作働性神経伝達を高めることによって行わ
れるかまたは促進される疾患または状態を治療または予
防する方法であって、前記哺乳類に、そのような状態を
治療または予防するのに有効な量の請求項１に記載の化
合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを
含む方法に係る。
【００２９】本発明は、また、哺乳類の、精神病性の障
害、苦痛、睡眠障害、うつ病、アルツハイマー病、晩期
ジスケネジー、ピックス病、ハンチントンヒョレア、フ
リードリッヒ運動失調、ギレスデラツーレット病、ダウ
ン症候群、注意力不足障害、多梗塞痴呆および年齢関連
知覚低下（ＡＲＣＤ）からなる群より選択される疾患ま
たは状態を治療、予防または診断する方法であって、そ
のような治療、予防または診断を必要とするヒトを含む
哺乳類に、そのような状態を治療、予防または診断する
のに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与すること
を含む方法に係る。
【００３０】本発明は、ヒトを含む哺乳類の、精神病性
の障害、苦痛、睡眠障害、うつ病、アルツハイマー病、
晩期ジスケネジー、ピックス病、ハンチントンヒョレ
ア、フリードリッヒ運動失調、ギレスデラツーレット
病、ダウン症候群、注意力不足障害、多梗塞痴呆および
年齢関連知覚低下（ＡＲＣＤ）からなる群より選択され
る疾患または状態を治療、予防または診断するための薬
学的組成物であって、そのような状態を治療、予防また
は診断するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と、
薬学的に許容可能な担体とを含む組成物に係る。
【００３１】特に断らない限り、本明細書でいうアルキ
ルおよびアルケニル基は、本明細書でいうその他の基
（例：アルコキシ）のアルキル部分と同様、直鎖であっ
てもよく、分岐鎖であってもよく、それらは、また、環
式（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル）であってもよく、直鎖または
分岐鎖であってもよく、環式部分を含有してもよい。特
に断らない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を含む。
【００３２】式（Ｉ）で表される化合物は、オレフィン
またはイミン結合を含有してもよく、したがって、シス
またはトランス形で存在してもよい。本発明は、式
（Ｉ）で表される化合物の全ての異性体および全ての立
体異性体およびそれらの混合物に関する。
【００３３】“式：−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−で表される
ケタール”という語句は、本明細書で使用する時、酸触
媒およびグリコールの存在でケトンに付加することので
きるスピロ基をいう。
【００３４】“コリン作働性神経伝達を高める”という
語句は、本明細書で使用する時、神経プロセスを改善
し、それによって、興奮の際に、シナプチス前の細胞に
よりアセチルコリンを放出し、シナプスを横切って刺激
するかまたはシナプチス後の細胞を抑制することをい
う。本発明の化合物は、また、コリン作働性レセプター
におけるアセチルコリンの作用を模倣することによって
コリン作働性応答を増大することにより機能する。
【００３５】ＸがＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5が合わ
さって任意に置換された（３員環〜９員環）ヘテロ環を
形成する時、および、ＺがＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ7および
Ｒ8が合わさって任意に置換された（５員環〜７員環）
飽和ヘテロ環を形成する時、当業者であれば、これらの
定義に、表１に示した、以下の環が含まれることを意味
することが理解されるであろう。
【００３６】
【表１】
【００３７】式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１
〜５の方法に従い製造することができる。反応スキーム
および以下の考察において、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、ＹおよびＺは、特
に断らない限り、式（Ｉ）について上記定義した通りで
ある。
【００３８】
【化３】
【００３９】スキーム１は、式（ＩＩＩ）で表される化
合物よりの、Ｙが窒素であり、ＸがＮＲ4Ｒ5である式
（Ｉ）で表される化合物の製造を示す。式（ＩＩＩ）で
表される化合物は、市販されているかまたは当業者に利
用可能な方法によって製造することができる。
【００４０】式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物を式Ｘ−Ｈで表される化合物お
よび塩基と反応不活性溶剤中で反応させ、続いて、アン
モニアと逐次反応させることによって、式（ＩＩ）で表
される化合物に転化される。適当な反応不活性溶剤とし
ては、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよびジイソプロピルエーテル、アセトン
またはアセトニトリル、好ましくは、ジエチルエーテル
が挙げられる。適当な塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、、好まし
くは、トリエチルアミンが挙げられる。アンモニアは、
ガスの形または有機溶剤中の溶液として加えられる。適
当な有機溶剤としては、アルコール類、例えば、エタノ
ールおよびイソプロパノール、または、ベンゼンもしく
はトルエンが挙げられる。アンモニアを溶液として加え
られる時、好ましい溶剤は、イソプロパノールである。
反応体Ｘ−Ｈの添加の間の反応温度は、約−７８℃〜約
２５℃の範囲であるのがよく、好ましくは、０℃〜約２
５℃である。アンモニアとの反応のための温度は、約０
℃〜約４０℃の範囲、好ましくは、約２５℃である。
【００４１】式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物を強塩基と反応不活性溶剤中で反
応させ、続いて、式（ＩＶ）：
【化４】 で表される化合物を添加することによって、式（Ｉ）で
表される化合物に転化される。式（ＩＶ）で表される化
合物は、J. Heterocyclic Chem., 18, 659 (1981)に記
載の方法に従い製造することができる。適当な塩基とし
ては、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライド
およびｎ−ブチルリチウム、好ましくは、ナトリウムハ
イドライドが挙げられる。適当な溶剤としては、エーテ
ル類、例えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエー
テル、ジメチルホルムアミド、好ましくは、テトラヒド
ロフランが挙げられる。強塩基の添加の間の温度は、約
０℃〜約３５℃の範囲、好ましくは、約２５℃であるの
がよい。式（ＩＶ）で表される化合物の添加の間の温度
は、約−２５℃〜約２５℃の範囲、好ましくは、０℃〜
約２５℃であるのがよい。
【００４２】スキーム２は、式（ＩＩＩ）で表される化
合物よりの、Ｙが窒素であり、ＸがＮＲ4Ｒ5である式
（Ｉ）で表される化合物の別途製造法を示す。
【００４３】式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物を式Ｘ−Ｈで表される化合物お
よび塩基と反応不活性溶剤中で反応させ、続いて、式
（ＶＩ）：
【化５】 で表される化合物と逐次反応させることによって、式
（Ｖ）で表される化合物に転化される。適当な反応不活
性溶剤としては、エーテル類、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテ
ル、アセトンまたはアセトニトリル、好ましくは、ジエ
チルエーテルが挙げられる。適当な塩基としては、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。式
（ＶＩ）で表される化合物は、好ましくは、少量の反応
不活性溶剤に溶解し、ついで、式Ｘ−Ｈで表される化合
物との反応が完了した後の反応物に滴下される。式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物は、Eur. J. Me d. Chem. Chim. T
her., 12, 365 (1977)およびAustralian J. Chem., 30,
2225,(1977)に記載された方法に従い製造することがで
きる。反応体Ｘ−Ｈの添加の間の反応温度は、約−７８
℃〜約２５℃の範囲、好ましくは、約０℃〜約２５℃で
あるのがよい。式（ＶＩ）で表される化合物との反応温
度は、約−１０℃〜約８０℃の範囲、好ましくは、約０
℃〜約４０℃（すなわち、好ましい溶剤の沸点）である
のがよい。
【００４４】式（Ｖ）で表される化合物は、式Ｒ2ＮＨ2
で表される化合物との、反応不活性溶剤中、温度約２５
℃〜約１００℃、好ましくは、約１００℃における反応
によって、式（Ｉ）で表される化合物に転化される。適
当な溶剤としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは
ｔ−ブタノール、好ましくは、１，４−ジオキサンまた
はｔ−ブタノールが挙げられる。
【００４５】スキーム３は、式（ＩＶ）で表される化合
物よりの、Ｙが窒素であり、ＸがＮＲ4Ｒ5である式
（Ｉ）で表される化合物の製造を示す。式（ＩＶ）で表
される化合物は、J. Heterocyclic Chem., 18, 659 (19
81)に記載された方法に従い製造される。
【００４６】式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物を反応不活性溶剤中、チオシアネ
ートと反応させ、続いて、式Ｚ−ＮＨ2で表される化合
物と逐次反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）で表
される化合物に転化される。適当なチオシアネートとし
ては、ナトリウムチオシアネートまたはカリウムチオシ
アネート、好ましくは、ナトリウムチオシアネートが挙
げられる。適当な溶剤としては、アセトン、エーテル類
（例えば、テトラヒドロフラン）およびアセトニトリ
ル、好ましくは、アセトンが挙げられる。チオシアネー
トとの反応に対する温度は、約−３５℃〜約１０℃の範
囲、好ましくは、０℃である。式Ｚ−ＮＨ2で表される
化合物との反応温度は、約−３５℃〜約３５℃の範囲、
好ましくは、約２５℃である。上記反応の変形例は、Go
erdeler, et al., Chem. Ber., 101,3475 (1968)に見る
ことができる。
【００４７】式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、反応
不活性溶剤中、メチル化剤との反応によって、式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物に転化することができる。適当な
メチル化剤としては、ヨウ化メチル、トリメチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートまたはメチルトリフルオ
ロメタンスルホネート、好ましくは、ヨウ化メチルまた
はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートが挙
げられる。適当な反応不活性溶剤としては、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタンまたはアセトン、好ましく
は、アセトンまたは塩化メチレンが挙げられる。上記方
法についての温度は、約０℃〜約９０℃の範囲、好まし
くは、２５℃〜約６０℃であるのがよい。
【００４８】式（ＶＩＩ）で表される化合物は、反応不
活性溶剤中、式Ｘ−Ｈで表される化合物との反応によっ
て、式（Ｉ）で表される化合物に転化することができ
る。適当な反応不活性溶剤としては、１，４−ジオキサ
ン、アセトニトリル、ｔ−ブタノールまたはジメチルホ
ルムアミド、好ましくは、１，４−ジオキサンが挙げら
れる。上記反応の温度は、約２５℃〜約１８０℃の範
囲、好ましくは、１００℃（すなわち、好ましい溶剤の
沸点）である。
【００４９】これとは別に、式（ＶＩＩ）で表される化
合物は、硝酸銀および塩基の存在で、反応不活性溶剤
中、暗室で、式Ｘ−Ｈで表される化合物との反応によっ
て、式（Ｉ）で表される化合物に転化することができ
る。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、好ましくは、トリエ
チルアミンが挙げられる。適当な反応不活性溶剤として
は、アセトニトリル、塩化メチレンまたは１，２−ジク
ロロエタン、好ましくは、アセトニトリルが挙げられ
る。上記反応の温度は、約−１５℃〜約６０℃の範囲、
好ましくは、約０℃〜約２５℃である。上記反応の変形
例は、Bosin et al., J. Org. Chem., 38, 1591(1973)
に見ることができる。
【００５０】これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物
は、式Ｘ−Ｈで表される化合物および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（ＥＤＣＩ）との反応不活性溶剤中での反応によって、
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物より直接製造すること
ができる。適当な反応不活性溶剤としては、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま
たは塩化メチレン、好ましくは、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランが挙げられる。上記反応の温
度は、約０℃〜約３５℃の範囲、好ましくは、約２５℃
である。上記反応の変形例は、Atwal et al., Tetrahed
ron letters, 30, 7313, (1989)に見ることができる。
【００５１】スキーム４は、式（ＸＩＩ）で表される化
合物よりの、Ｙが−ＣＨ−であり、ＸがＮＲ4Ｒ5である
式（Ｉ）で表される化合物の製造を示す。式（ＸＩＩ）
で表される化合物は、市販されているかまたは当業者周
知の方法によって製造することができる。
【００５２】スキーム４を参照すると、式（ＸＩＩ）で
表される化合物は、式Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓで表されるイソチ
オシアネートとの、強塩基の存在での反応不活性溶剤中
での反応によって、式（ＸＩ）で表される化合物に転化
することができる。適当な塩基としては、リチウム−、
ナトリウム−またはカリウム−ビス（トリメチルシリ
ル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチ
ルリチウムまたはナトリウムハイドライド、好ましく
は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げら
れる。適当な反応不活性溶剤としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、塩化メチレンまたはトルエ
ン、好ましくは、テトラヒドロフランが挙げられる。上
記反応の温度は、約−７８℃〜約８０℃の範囲、好まし
くは、−７８℃〜約２５℃である。
【００５３】式（ＸＩ）で表される化合物は、式Ｒ2−
ＮＨ2で表される化合物および触媒量（５〜２０％）の
酸との反応不活性溶剤中での反応によって、式（Ｘ）で
表される化合物に転化することができる。適当な酸触媒
は、反応体Ｒ2−ＮＨ2の塩酸塩（例：Ｒ2−ＮＨ2・ＨＣ
ｌ）、トルエンスルホン酸またはカンファースルホン
酸、好ましくは、Ｒ2−ＮＨ2・ＨＣｌである。適当な反
応不活性溶剤としては、ベンゼン、トルエンまたはキシ
レン、好ましくは、ベンゼンが挙げられる。上記反応の
温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲、好ましくは、約
８０℃、すなわち、好ましい溶剤の沸点である。反応
は、水の除去によって促進される。適当な脱水剤として
は、水の共沸除去（デイーン−スタークトラップを介し
て）またはモレキュラーシーブ、好ましくは、水の共沸
除去が挙げられる。
【００５４】式（Ｘ）で表される化合物は、反応不活性
溶剤中、メチル化剤との反応によって、式（ＩＸ）で表
される化合物に転化することができる。適当なメチル化
剤としては、ヨウ化メチル、トリメチルオキソニウムテ
トラフルオロボレートまたはメチルトリフルオロメタン
スルホネート、好ましくは、トリメチルオキソニウムテ
トラフルオロボレートが挙げられる。適当な反応不活性
溶剤としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン
またはアセトン、好ましくは、塩化メチレンが挙げられ
る。上記方法についての温度は、約−１０℃〜約３０℃
の範囲、好ましくは、約０℃〜約２５℃であるのがよ
い。
【００５５】式（ＩＸ）で表される化合物は、反応不活
性溶剤中、式Ｘ−Ｈで表される化合物との反応によっ
て、式（Ｉ）で表される化合物に転化することができ
る。適当な反応不活性溶剤としては、１，４−ジオキサ
ン、アセトニトリル、ｔ−ブタノールまたはジメチルホ
ルムアミド、好ましくは、１，４−ジオキサンが挙げら
れる。上記反応の温度は、約２５℃〜約１８０℃の範
囲、好ましくは、１００℃（すなわち、好ましい溶剤の
沸点）である。
【００５６】これとは別に、式（ＩＸ）で表される化合
物は、硝酸銀および塩基の存在で、反応不活性溶剤中、
暗室で、式Ｘ−Ｈで表される化合物と反応させることに
よって、式（Ｉ）で表される化合物に転化することがで
きる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは、ト
リエチルアミンが挙げられる。適当な反応不活性溶剤と
しては、アセトニトリル、塩化メチレンまたは１，２−
ジクロロエタン、好ましくは、アセトニトリルが挙げら
れる。上記反応の温度は、約−１５℃〜約６０℃の範
囲、好ましくは、約０℃〜約２５℃である。
【００５７】スキーム５は、式（ＩＶ）で表される化合
物よりの式（Ｉ）で表される化合物の製造を示す。式
（ＩＶ）で表される化合物は、J. Heterocyclic Chem.,
18, 659 (1981)に記載の方法に従い製造することがで
きる。
【００５８】スキーム５を参照すると、式（ＩＶ）で表
される化合物は、反応不活性溶剤中、アンモニアとの反
応によって、式（ＸＩＶ）で表される化合物に転化され
る。適当な反応不活性溶剤としては、アルコール類、例
えば、エタノール、イソプロパノールまたはブタノー
ル、ベンゼンまたはトルエン、好ましくは、トルエンが
挙げられる。アンモニアは、ガスの形または有機溶剤中
の溶液として添加することができる。アンモニアを溶液
として加える時、好ましい溶剤は、反応不活性溶剤とし
て使用されてきた溶剤（例えば、トルエン）である。反
応のための温度は、約１０℃〜約４０℃の範囲、好まし
くは、約２５℃である。
【００５９】式（ＸＩＶ）で表される化合物は、塩基お
よび触媒量（５〜２０％）の４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在で、反応不活性溶剤中、式：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｃｌで表される化合物との反応によって、式（ＸＩＩ
Ｉ）で表される化合物に転化される。適当な塩基として
は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ン、好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。適当
な反応不活性溶剤としては、塩化メチレン、１，２−ジ
クロロエタンまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、
塩化メチレンが挙げられる。上記反応の温度は、約０℃
〜約５０℃の範囲、好ましくは、約２５℃である。式：
Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物は、市販されて
いるかまたはRost et al., J. Am. Pharm. Assoc., 46,
290, (1957)の方法および当業者周知のその他の方法に
よって製造することができる。
【００６０】式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、式
（ＸＩＩＩ）で表される化合物を塩素化剤と反応させ、
続いて、式Ｚ−ＮＨ2で表される化合物と、反応不活性
溶剤中、逐次反応させることによって、式（Ｉ）で表さ
れる化合物に転化することができる。適当な塩素化剤と
しては、ホスホラスオキシクロライドまたはホスホラス
ペンタクロライド、好ましくは、ホスホラスペンタクロ
ライドが挙げられる。適当な反応不活性溶剤としては、
テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたは１，２−ジク
ロロエタン、好ましくは、テトラヒドロフランが挙げら
れる。上記反応の塩素化工程の温度は、約１００℃〜約
１５０℃、好ましくは、約１２５℃である。式Ｚ−ＮＨ
2で表される化合物との反応温度は、約０℃〜約５０
℃、好ましくは、約２５℃である。
【００６１】これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物
は、式（ＸＶ）：
【化６】 で表される化合物との反応不活性溶剤中での反応によっ
て、式（ＸＩＶ）で表される化合物より直接製造するこ
とができる。式（ＸＶ）で表される化合物は、J. Hetero
cyclic Chem., 18, 659 (1981)に記載された方法に従い
製造することができる。適当な反応不活性溶剤として
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レン、１，２−ジクロロエタン、好ましくは、テトラヒ
ドロフランが挙げられる。上記反応の温度は、約−２０
℃〜約８０℃の範囲、好ましくは、約２５℃である。
【００６２】ＸまたはＺ上あるいは両環にヒドロキシ部
分を含有する（すなわち、Ｚは、フェニルではない。）
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｘおよび／またはＺ部分
がケタールを含有する式（Ｉ）で表される化合物より製
造することができる。ケタール部分は、ＸまたはＺ環の
いずれか一方または両方にケトン基を有することのでき
るスキーム１〜５に記載した出発物質のいずれにも導入
することができる。当業者であれば、標準法によってケ
タールをアルコールに転化することができるであろう。
【００６３】Ｒ2環またはＲ3環の一方または両方にヒド
ロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物は、当業
者周知の方法に従い、Ｒ2環またはＲ3環のいずれかまた
は両方にメトキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合
物より製造することができる。
【００６４】性質上塩基性である式（Ｉ）で表される化
合物は、種々の無機酸および有機酸で多種多様な異なる
塩類を形成することができる。このような塩類は、動物
に投与するために薬学的に許容可能である必要がある
が、実際には、反応混合物より薬学的に許容不能な塩と
して式（Ｉ）で表される化合物を最初に単離し、つい
で、アルカリ性試薬で処理することによって後者を遊離
塩基化合物に転化し戻し、続いて、その遊離塩基を薬学
的に許容可能な酸付加塩に転化することが望ましいこと
が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩類は、塩基化合
物を実質的に当量の選択した無機酸または有機酸で、水
性溶剤媒体中または適当な有機溶剤、例えば、メタノー
ルまたはエタノール中で処理することによって、容易に
製造することができる。溶剤を注意深く蒸発させると、
所望される固体塩が得られる。
【００６５】本発明の塩基化合物の薬学的に許容可能な
酸付加塩類を製造するために使用される酸は、非毒性酸
付加塩類、すなわち、薬理学的に許容可能なアニオン類
を含有する塩類、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もし
くは酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは
酸クエン酸塩、酒石酸もしくは酒石酸水素塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッ
カレート、ベンゾエート、メタンスルホネートおよびパ
ーモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート］塩類を形成する
ものである。
【００６６】性質上酸性である式（Ｉ）で表される化合
物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオン類と塩基塩
類を形成することができる。このような塩類の例として
は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩類、特に、
ナトリウムおよびカリウム塩類が挙げられる。これら塩
類は、全て、従来の技術によって製造される。本発明の
薬学的に許容可能な塩基塩類を製造するための試薬とし
て使用される化学的な塩基は、式（Ｉ）で表される本明
細書記載の酸性化合物と非毒性塩基塩類を形成する。こ
れら非毒性塩基塩類としては、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム等の薬理学的に許容可能
なカチオン類より誘導されるものが挙げられる。これら
塩類は、対応する酸性化合物を所望される薬理学的に許
容可能なカチオン類を含有する水溶液で処理し、つい
で、得られた溶液を、好ましくは、減圧下、蒸発乾固す
ることによって、容易に製造される。これとは別に、こ
れらは、また、酸性化合物の低級アルカン溶液と所望さ
れるアルカリ金属アルコキシドとを合わせて混合し、つ
いで、得られた溶液を、前記同様、蒸発乾固することに
よって、製造することができる。いずれの場合において
も、所望される最終生成物の最大生成物収率の反応を確
実に完了するために、好ましくは、化学量論量の試薬を
使用する。
【００６７】本発明の化合物は、アルツハイマー病（Ａ
Ｄ）またはアルツハイマータイプの老人性痴呆（ＳＤＡ
Ｔ）の治療に有効である。ＡＤにおいては、Ｍ2レセプ
ターの密度が減少し、他方、ポストシナプチクＭ1レセ
プターの密度が変化しないままであることが判明してい
る。選択的なｍ1（Ｍ1）ムスカリン様アゴニストは、か
くして、ＡＤの早期および進行した段階において有効で
あり、最小の副作用を示す。これら薬剤は、また、崩壊
したコリン作働性神経伝達を有するその他の状態、例え
ば、晩期ジスケネジー、ピックス病、ハンチントンヒュ
ーレ、フリードリッヒ運動失調、ギレスデラツーレット
病、ダウン症候群、注意力不足障害（ＡＤＤ）、多梗塞
痴呆および年齢関連知覚低下（ＡＲＣＤ）に有効であ
る。
【００６８】本発明の化合物は、また、末梢副作用を最
小とするために、末梢抗ムスカリン様薬剤、例えば、Ｎ
−メチル−スコポルアミンと組み合わせて；ＡＤに伴う
知覚低下およびうつ病を治療するために、抗うつ病剤、
例えば、イミプラミンと組み合わせて；ＡＤに伴う知覚
低下およびうつ病を治療するために、セロトニン取り込
み抑制剤、例えば、ZoloftR（商標）と組み合わせて；
ＡＤに伴う知覚低下および精神病を治療するために、抗
精神病薬、例えば、ハロペリドールと組み合わせて；Ａ
Ｄに伴う知覚低下および不安を治療するために、不安緩
解剤、例えば、ジアゼパムと組み合わせて；中枢ムスカ
リン様およびニコチン様レセプターを刺激するために、
ニコチン様アゴニストと組み合わせて；コリン作働性増
強を最大とするために、向神経性のファクタ、例えば、
ＮＧＦと組み合わせて；例えば、アミロイドまたはタウ
抑制剤のようなＡＤを遅延または抑制する薬剤と組み合
わせて使用することもできる。これら薬剤は、また、喫
煙のような嗜癖を（中断のために）治療するのに有効で
あり、緑内障の治療にも有効である。
【００６９】本発明の化合物は、ＡＤに対する待期的療
法を提供するのみならず、疾患の進行を遅延させること
もできる。インビトロ研究は、ｍ1およびｍ3ムスカリン
様レセプターの、公知のムスカリン様アゴニストである
カルバコールによる刺激が可溶なアミロイド前駆体蛋白
質（ＡＰＰ）誘導体の迅速な放出を生ずることを示して
いる［Nitsch et al., Release of Alzheimer Amyloid
Precursor Derivative s Stimulated by Activation of
Muscarinic Acetylcholine Receptors, Sciencw, 258,
304-307 (1992)］。ＡＰＰよりの高度に不溶性のＡβペ
プチドの形成は、アミロイドシスをもたらし、神経毒お
よび神経炎プラクの形成を生ずる。
【００７０】ムスカリン様レセプターに対する式（Ｉ）
で表される化合物の活性は、以下のプロトコールに従い
測定することができる。ヒトｍ1〜ｍ5レセプターを発現
するために安定的に形質転換されたチャイニーズハムス
ター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）は、Dr. Tom Bonner(Lab
oratory of Cell Biology, National Institute of Men
tal Health, Building 36, Rm 3A-17, National Instit
ute of Health, Bethesda, MD 20892）より入手するこ
とができる。細胞は、１０％の胎児牛血清を含有するダ
ルベコの改良イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagle
Medium）に保ち、４ｍＭのＥＤＴＡを含有するＣａ++
／Ｍｇ++を含まないリン酸塩緩衝食塩水中で簡単にイン
キュベートすることによってまとめて採取される。
【００７１】リガンド結合研究については、細胞は、蒸
留水中、超音波によって均質化し、膜は、遠心分離（１
５，０００Ｘｇで１０分）によって収集する。膜は、
０．２５mlの２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキ
シエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、
２ｍＭのＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４中、3Ｈ−Ｎ−メチルス
コポルアミン（ＮＭＳ；０．５〜１．０ｎＭ）で２０〜
２２℃で４５分インキュベートする。結合したリガンド
は、迅速濾過によって収集し、液体シンチレーション分
光光度法によって定量する。非特異的結合は、１０μＭ
の未標識ＮＭＳの存在において定義する。競争リガンド
に対する見かけのＫｉは、Cheng and Prusoff, Bioche
m., Pharm., 22, 3099-3108 (1973)によって記載されて
いるようにして計算する。
【００７２】ｍ2およびｍ4レセプターにおける機能的応
答は、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積の抑制を測定す
ることによって決定することができる。採取した細胞
は、３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（ＩＢＭ
Ｘ；０．２ｍＭ）で（２０〜２２℃で１５分）プレイン
キュベートし、ついで、５μＭのフォルスコリンの存在
で、試験化合物を有するＨＥＰＥＳ緩衝クレーブス溶液
中、（２０〜２２℃で１０分）インキュベートする。反
応は、１０Ｎの酢酸の添加によって停止し、乾燥した上
澄みのｃＡＭＰ含量は、シンチレーション近似分析法(A
mersham)を使用して測定する。カルバコールを標準アゴ
ニストとして使用し、典型的には、フォルスコリン刺激
ｃＡＭＰレベルの６０〜８０％抑制を与える。
【００７３】ｍ1、ｍ3およびｍ5レセプターにおける機
能的な応答は、ホスホチジルイノシトール加水分解にお
ける増加を測定することによって決定することができ
る。採取した細胞は、3Ｈ−ミオイノシトール（ARC In
c.;７．３μＣｉ／ml）を有するＨＥＰＥＳ緩衝クレー
ブス溶液中、（３７℃で６０分）プレインキュベートす
る。標識した細胞を試験化合物に加え、１０ｍＭのＬｉ
Ｃｌの存在で、３７℃で１時間インキュベートする。細
胞をクロロホルム：メタノール（１：２）で抽出し、水
相をＤＯＷＥＸ ＡＧ１−Ｘ８イオン交換樹脂のカラム
に負荷する。イノシトールホスフェート（主としてＩＰ
３）を０．１Ｍのギ酸／１Ｍのアンモニウムホルメート
で溶離し、カウントする。
【００７４】本発明の全ての化合物は、上記機能的な分
析法において試験し、ｍ2およびｍ4レセプター分析法に
おけるＥＣ50約１ｎＭ〜約１０μＭ以下を有する。本発
明の全ての化合物は、試験し、ｍ1、ｍ3およびｍ5レセ
プター分析法におけるＥＣ50約１ピコＭ〜約１０μＭ以
下を有する。
【００７５】本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許
容可能な担体を使用して従来法のように配合される。か
くして、本発明の活性化合物は、経口、頬、鼻腔、非経
口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投
与用に配合されるかまたは吸息または吸入によって投与
するために適した形に配合される。
【００７６】経口投与に対しては、薬学的組成物は、例
えば、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤
（例：プレゼラチン化したトウモロコシ澱粉、ポリビニ
ルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例：ラクトース、微結晶質セルロースま
たはリン酸カルシウム）；滑剤（例：ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例：ポテト
澱粉またはナトリウム澱粉グリコレート）；または、湿
潤剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）により従来どおり
の手段によって製造される錠剤またはカプセルの形を取
ることができる。錠剤は、当分野周知の方法によって被
覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例え
ば、溶液、シロップまたは懸濁液の形を取ることがで
き、それらは、使用前に、水またはその他の適当なビヒ
クルによって形成するための乾燥製品として提供するこ
とができる。このような液体製剤は、薬学的に許容可能
な添加剤、例えば、懸濁剤（例：ソルビトールシロッ
プ、メチルセルロースまたは水添分解された食用油）；
乳化剤（例；レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒク
ル（例：アーモンド油、油状エステル類またはエチルア
ルコール）；および、防腐剤（例：メチルまたはプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）によ
って従来の手段により製造することができる。
【００７７】頬投与に対しては、組成物は、従来通りに
配合される錠剤またはロゼンジの形を取ることができ
る。
【００７８】本発明の化合物は、従来のカテーテル技術
または注入の使用を含む注射による非経口投与用に配合
することができる。注射用の配合物は、防腐剤を添加し
たユニット剤形、例えば、アンプルまたは多用量コンテ
ナで提供される。組成物は、油状または水性ビヒクルの
懸濁液、溶液または乳化液のような形を取ることがで
き、配合剤、例えば、懸濁剤、安定化剤および／または
分散剤を含有することもできる。これとは別に、活性成
分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱物
質を含まない水で再形成するための粉末の形であっても
よい。
【００７９】本発明の化合物は、また、直腸組成物、例
えば、従来の座剤基剤、例えば、ココアバターまたはそ
の他のグルセリドを含有する座剤または保持浣腸に配合
することもできる。
【００８０】鼻腔投与または吸入による投与に対して
は、本発明の活性化合物は、便宜上、患者によって搾り
出されるかまたはポンプ輸送されるポンプスプレーコン
テナよりの溶液または懸濁液の形で供給されるか、また
は、適当な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスを使用
して、加圧コンテナまたはネブライザよりエアロゾルス
プレー提供物として供給されてもよい。加圧エアロゾル
の場合、投薬単位は、計量された量を供給するためにバ
ルブを設けて測定することができる。加圧されたコンテ
ナまたはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液
を含有してもよい。吸入または吸息に使用されるカプセ
ルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンより製造され
る）は、本発明の化合物と適当な粉末基剤、例えば、ラ
クトースまたは澱粉の粉末混合物を含有させて配合する
ことができる。
【００８１】上記状態（例えば、ＡＤ）の治療用の平均
成人ヒトに経口、非経口または頬投与するために提案さ
れる本発明の活性化合物の用量は、例えば、１日当たり
１〜４回投与することのできる単位用量当たり活性成分
０．１〜２００mgである。
【００８２】平均成人ヒトにおける上記する状態（例え
ば、ＡＤ）の治療のためのエアロゾル配合物は、好まし
くは、エアロゾルの各計量用量または“パフ(puff)"が
本発明の化合物２０μg〜１，０００μgを含有するよう
に決められる。エアロゾルの１日全体の用量は、１００
μg〜１０mgの範囲内である。投与は、毎日数回、例え
ば、２、３、４または８回であり、例えば、各時間に
１、２または３用量与える。
【００８３】上記状態のいずれかを有する対象の治療の
ために、５−ＨＴ再取り込み抑制剤、好ましくは、セル
トラリンと本発明の活性化合物の使用に関して、これら
化合物は、前述したルートのいずれかにより、単独、ま
たは、薬学的に許容可能な担体との組み合わせにおいて
投与することができ、このような投与は、１回および多
数回投薬において実施することができることを指摘して
置く。さらに詳しくは、活性組み合わせは、多種多様な
種々の剤形で投与することができ、すなわち、これら
は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャ
ンデー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射可能な溶
液、エリキシル、シロップ等の形で、種々の薬学的に許
容可能な不活性担体と組み合わせることができる。この
ような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水
性媒体および種々の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さ
らに、このような経口薬学的配合物は、一般にそのよう
な目的に対して使用されているタイプの種々の薬剤によ
って、適当に甘味をつけるかおよび／または芳香をつけ
ることができる。概して、式（Ｉ）で表される化合物
は、このような剤形において、総組成物の重量基準で、
約０．５％〜約９０％の範囲の濃度レベル、すなわち、
所望される単位投薬を提供するのに十分な量存在し、５
−ＨＴ再取り込み抑制剤、好ましくは、セルトラリン
は、このような剤形において、総組成物の重量基準で、
約０．５％〜約９０％の範囲の濃度レベル、すなわち、
所望される単位投薬を提供するのに十分な量存在する。
本発明の化合物は、種々の多形形態、すなわち、異なる
結晶形で存在することができる。
【００８４】上記状態の治療のために平均成人ヒトに、
経口、非経口、直腸または頬投与するための組み合わせ
配合物（本発明の活性化合物と５−ＨＴ再取り込み抑制
剤とを含有する配合物）中の本発明の活性化合物の提案
される日用量は、例えば、１日当たり１〜４回投与する
ことのできる単位用量当たり式（Ｉ）で表される活性成
分約０．０１mg〜約２，０００mg、好ましくは、約０．
１mg〜約２００mgである。
【００８５】上記状態の治療のために平均成人ヒトに、
経口、非経口または頬投与するための組み合わせ配合物
中の５−ＨＴ−再取り込み抑制剤、好ましくは、セルト
ラリンの提案される日用量は、例えば、１日当たり１〜
４回投与することのできる単位用量当たり５−ＨＴ再取
り込み抑制剤約０．１mg〜約２，０００mg、好ましく
は、約１mg〜約２００mgである。
【００８６】上記状態の治療のために平均成人ヒトに、
経口、非経口または頬投与するための組み合わせ配合物
中のセルトラリン対本発明の活性化合物の好ましい用量
比は、約０．００００５〜約２０，０００、好ましく
は、約０．２５〜約２，０００である。
【００８７】平均成人ヒトにおける上記状態の治療のた
めのエアロゾル組み合わせ配合物は、好ましくは、各計
量した用量または“パフ”のエアロゾルが本発明の活性
化合物約０．０１μg〜約１０，０００μg、好ましく
は、このような化合物約１μg〜約１０mgを含有するよ
うに決められる。投与は、１日数回、例えば、２、３、
４または８回であるのがよく、例えば、各回１、２また
は３用量与える。
【００８８】平均成人ヒトにおける上記状態の治療のた
めのエアロゾル配合物は、各計量した用量または“パ
フ”のエアロゾルが５−ＨＴ再取り込み抑制剤、好まし
くは、セルトラリンの約０．０１mg〜約２，０００mg、
好ましくは、セルトラリンの約１mg〜約２００mgを含有
するように決められる。投与は、１日数回、例えば、
２、３、４または８回であるのがよく、例えば、各回
１、２または３用量与える。
【００８９】先に示したように、５−ＨＴ再取り込み抑
制剤、好ましくは、セルトラリンは、式（Ｉ）で表され
る化合物との組み合わせにおいて、抗うつ病剤としての
治療学的使用に容易に適合させられる。概して、５−Ｈ
Ｔ再取り込み抑制剤、好ましくは、セルトラリンと、式
（Ｉ）で表される化合物とを含有するこれら抗うつ病剤
組成物は、通常、５−ＨＴ再取り込み抑制剤、好ましく
は、セルトラリンの１日当たり約０．０１mg〜約１００
mg／kg体重の範囲、好ましくは、セルトラリンの１日当
たり約０．１mg〜約１０mg／kg体重の範囲の用量、式
（Ｉ）で表される化合物１日当たり約０．００１mg〜約
１００mg／kg体重の範囲、好ましくは、式（Ｉ）で表さ
れる化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０mg／kg体重
の範囲の用量投与されるが、治療される対象の状態およ
び選択される投与の個々のルートに応じて、変更が生ず
る。
【００９０】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の製造を示
す。市販されている試薬は、さらなる精製なくして使用
した。融点は、補正していない。ＮＭＲデータは、ppm
（ｄ）で報告し、試料溶剤よりジューテリウムロックシ
グナルを参照する。比旋光度は、ナトリウムＤ線（５８
９nm）を使用して、室温で測定した。室温とは、２０〜
２５℃をいう。質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能
質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子衝撃（ＥＩ，７０
eV)、化学的なイオン化（ＣＩ）または迅速原子衝撃
（ＦＡＢ）条件を使用して行った。クロマトグラフィー
は、３２〜６３μmシリカゲルを使用して行われるカラ
ムクロマトグラフィーをいい、窒素圧力（フラッシュク
ロマトグラフィー）条件下で実行する。最終化合物の精
製は、以下のように調製した緩衝シリカゲルを使用して
実施した。１２５グラムのシリカゲルおよび５００mlの
４％ＫＨ2ＰＯ4の混合物を１時間撹拌し、濾過した。収
集した緩衝シリカゲルは、空気乾燥し、ついで、オーブ
ン中、１２０℃で、４８時間以上乾燥した。
【００９１】実施例 １ スキーム１ Ｎ−フェニル−Ｎ’−（フェニルイミノ−ピロリジン−
１−イル−メチル）−ベンズアミジン 工程Ａ 式（ＩＩ）で表される中間体 （Ｚ＝フェニル、Ｘ＝ピロリジン） ピロリジン（８．１８g, ０．１１５mol）およびトリエ
チルアミン（１１．６g, ０．１１５mol）のジエチルエ
ーテル（２０ml）溶液をフェニルイソシアネートジクロ
ライド（２０．０g, ０．１１５mol）のジエチルエーテ
ル（２００ml）冷（０℃）溶液に滴下した。添加が完了
した後、混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温ま
で暖めた（２０分）。反応物を濾過し、濾液をアンモニ
ア／イソプロパノールの飽和溶液（６００ml）に滴下し
た。１．２５時間後、濾過により、過剰の塩化アンモニ
ウムを除去し、濾液を濃縮した。残渣をイソプロパノー
ル（２５０ml）に再溶解し、塩化水素（ｇ）を５分間バ
ブルした。濃縮後、淡黄色のガムをジエチルエーテルよ
りすり潰し、オフホワイトの固体（２４．２０g,９３
％）の塩酸塩を生成させた。
【００９２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ9.68(s,
1H); 7.59(s, 2H); 7.43(m, 2H); 7.30(m, 3H); 3.52(b
r m, 4H); 1.93(br t, 4H, J=6.6Hz)。
【００９３】工程Ｂ Ｎ−フェニル−Ｎ’−（フェニルイミノ−ピロリジン−
１−イル−メチル）−ベンズアミジン ナトリウムハイドライド（６０％鉱油分散液, １．１g,
２７．６８mmol）を工程Ａよりの生成物（遊離塩基,
６．２５g, ２７．６８mmol）のテトラヒドロフラン懸
濁液、ＴＨＦ、（７０ml）に、室温で加えた。１５分間
撹拌後、混合物を０℃に冷却し、ベンゼンカルボキシジ
イミドイルクロライド、Ｎ−フェニル［J. Heterocycli
c Chem., 18, 651 (1981)に記載の方法に従い製造され
る。］（３．０g, １３．８４mmol）のＴＨＦ（５０m
l）溶液を滴下した。得られた混合物を室温まで暖め、
１６時間（一晩）撹拌した。ついで、反応混合物を２時
間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾
液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、得られる
有機層を１Ｎの塩酸で洗浄し、続いて、ブラインによっ
て洗浄した。ついで、有機層を炭酸カリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。得られる黄色の柔らかい固体を
最小量のアセトンに溶解し、ジエチルエーテルを添加し
た。得られる淡黄色の固体を濾過により収集し、高減圧
下で、乾燥させると、１．８グラムの粗製の物質を与え
た。さらなる精製は、再結晶（イソプロパノール／ジエ
チルエーテル）によって達成され、標題化合物（４００
mg, ７％）の塩酸塩をオフホワイトの固体として与え
た。
【００９４】Ｍｐ２４６〜２４７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ10.78(s, 1H); 1020(s, 1H); 7.75(br
s, 2H); 7.56(t, 1H, J=7.4Hz); 7.40-7.47(m, 4H); 7.
11-7.27(m, 4H); 7.06(d, 2H, J=7.5Hz); 6.84(d, 2H,
J=7.3Hz); 3.63(br s, 4H); 1.97(br, s, 4H)；ＣＩＭ
Ｓ：Ｃ24Ｈ24Ｎ4：３６９［（Ｍ＋１）+, １００］。
【００９５】実施例 ２ スキーム２ Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−（フェニルイ
ミノ −ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンズアミジ
ン 工程Ａ 式（Ｖ）で表される中間体 （Ｘ＝ピロリジン；Ｚ＝Ｒ3＝フェニル） ピロリジン（０．５５ml, ６．６１mmol）およびトリエ
チルアミン（０．９２ml, ６．６１mmol）のジエチルエ
ーテル（１０ml）溶液をフェニルイソシアニドジクロラ
イド（０．９ml, ６．６１mmol）のジエチルエーテル
（１５ml）の冷（０℃）溶液に滴下した。４０分後、反
応物を濾過した。濾液を０℃に再冷却し、ベンゼンカル
ボキシイミドチオン酸、メチルエステル［Eur. J. Med.
Chem., Ch im. Ther., 12, 365 (1977)およびAustralia
n J. Chem., 30, 2225 (1977)に記載された方法に従い
製造される。］（１．０g, ６．６１mmol）のジエチル
エーテル（５ml）溶液を添加した。氷浴を除き、混合物
を１９時間加熱還流した。濾過により固体を除去し、濾
液を濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄
すると、（１．７７g, ７６％）のオフホワイト固体塩
酸塩を生成した。
【００９６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ10.83(s,
1H); 7.60(t, 1H, J=7.5Hz); 7.46(t, 2H, J=7.7Hz);
7.18-7.32(m, 3H); 7.04(d, 2H, J=7.5Hz); 6.87(d, 2
H, J=6.9Hz); 3.73-3.78(m, 2H); 3.40-3.57(m, 2H);
2.58(s, 3H); 1.95-2.11(m, 4H)。
【００９７】工程Ｂ Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−（フェニルイ
ミノ −ピロリジン−１−イル−メチル）−ベンズアミジ
ン 工程Ａよりの生成物（０．５g, １．３９mmol）とｐ−
フルオロアニリン（０．３３０ml）とのジオキサン（１
０ml）混合物を２３時間加熱還流した。混合物を室温ま
で冷却し、反応物を濾過した。標題化合物（０．４５３
g, ７７％）の塩酸塩が白色固体として得られた。
【００９８】Ｍｐ２５９〜２６０℃（分解）；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ10.68(s, 1H); 9.95(s, 1H);
7.77(br s, 2H); 7.57(t, 1H, J=7.4Hz); 7.42(t, 2H,
J=7.6Hz); 7.29(t, 2H, J=8.7Hz); 7.12-7.23(m, 3H);
7.04(d, 2H, J=7.6Hz); 6.77(d, 2H, J=7.2HZ); 3.57-
3.64(m, 4H); 1.97-1.99(m, 4H); ＦＡＢＭＳ：Ｃ24Ｈ
23ＦＮ4：３８７［（Ｍ＋１）+，１００］。
【００９９】実施例 ３ スキーム３ Ｎ−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニ
ルイミノ−メチル］−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン 工程Ａ 式（ＶＩＩＩ）で表される中間体 （Ｚ＝Ｒ2＝Ｒ3＝フェニル） ナトリウムチオシアネート（１８．８g, ０．３２mol）
のアセトン（４００ml）溶液をベンゼンカルボキシイミ
ドイルクロライド、Ｎ−フェニル（５０．０g,０．３２
mol）のアセトン（１２０ml）の０℃撹拌溶液に滴下し
た。１時間後、反応混合物を濾過し（１０〜２０μ）、
濾液を０℃に再冷却した。アニリン（２３．７ml, ０．
２３２mol）を滴下し、反応物を室温まで暖めた。１．
５時間後、形成された沈殿を濾過により収集すると、淡
黄色の固体（４９．１２g, ６４％）を生成した。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ10.61-1
0.88(m, 1H); 9.80-10.21(m, 1H); 7.40-7.75(m, 9H);
7.21-7.38(m, 4H); 6.97-7.15(m, 2H)。
【０１０１】工程Ｂ 式（ＶＩＩ）で表される中間体 （Ｚ＝Ｒ2＝Ｒ3フェニル） ヨウ化メチル（６．８ml, ０．１１mol）を工程Ａより
の生成物（３３．０g,０．１mol）の塩化メチレン（４
５０ml）懸濁液に室温で加え、ついで、反応物を２２時
間加熱還流した。ついで、反応混合物を冷却し、濾過
し、沈殿を収集し、乾燥させると、淡黄色の固体（２
７．７g, ５９％）をヨウ化水素塩として生成した。
【０１０２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ11.70(br
s, 2H); 7.63-7.71(m, 6H); 7.51(t,3H, J=7.8Hz); 7.
32-7.43(m, 4H); 7.05-7.15(m, 2H); 2.5(s, 3H)。
【０１０３】工程Ｃ Ｎ−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニ
ルイミノ−メチル］−Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン 工程Ｂよりの生成物（１．００g, ２．１１mmol）の
１，４−ジオキサン（２０ml）懸濁液に、２−メチルピ
ペリジン（０．７４５ml, ６．３３mmol）を加えた。得
られた溶液を２０時間加熱還流した。ついで、反応物を
濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（１００％塩化メチレン〜５％メタノール−塩化メチ
レンの勾配）により精製すると、標題化合物（０．１９
３g, １７％）ヨウ化水素塩を淡黄色の固体として与え
た。
【０１０４】Ｍｐ２１９〜２２１℃（分解）；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ10.57(br,s, 1H); 9.64(br s,
1H); 7.69-7.72(m, 2H); 7.61(t, 1H, J=7.7Hz); 7.43
-7.51(m, 4H); 7.11-7.29(m, 4H); 6.98(d, 2H); 6.74
(d, 2H); 4.51-4.60(m, 1H);3.95-4.09(m, 1H); 3.25-
3.34(m, 1H); 1.40-1.73(m, 5H); 1.28(br d, 3H, J=5.
3HZ);ＣＩＭＳ：Ｃ20Ｈ28Ｎ4：３９７［（Ｍ＋１）+，
１００］。
【０１０５】実施例 ４ スキーム３ Ｎ−（［１．２］オキサジンアン−２−イル−フェニル
イミノ−メチル） −Ｎ’−フェニル−ベンズアミジン 工程Ｃ’ トリエチルアミン（０．２０ml, １．４５mmol）、続い
て、テトラヒドロオキサジン（King. H., J. Chem. So
c. 1942, 432に記載された方法に従い製造される。）
（０．３５８g, ２．９０mmol）を実施例３の工程Ｂよ
りの生成物、遊離塩基、（０．５g, １．４５mmol）の
アセトニトリル（５０ml）の０℃溶液に添加した。硝酸
銀（０．２４６g, １．４５mmol）のアセトニトリル
（２ml)溶液を加え、１０分後、氷浴を除去し、反応物
を室温、暗室で撹拌した。１．５時間後、混合物を遠心
分離し（３，５００rpm, １０分）、上澄み液をデカン
テーションし、（４５μ）で濾過し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン〜１５
％メタノール−塩化メチレンの勾配）により精製する
と、標題化合物（０．５２４g, ８６％）の硝酸塩をオ
フホワイトの固体として与えた。
【０１０６】Ｍｐ１８７〜１９０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ10.90(br s, 1H); 10.45(br s, 1H); 1
0.45(br s, 1H); 7.70-7.74(m, 2H); 7.62(t, 1H, J=7.
5Hz);7.43-7.52(m, 4H); 7.23-7.31(m, 4H); 7.10(d, 2
H, J=7.8Hz); 6.95(d, 2H, J=7.4Hz); 3.82-4.20(m, 4
H); 1.48-1.80(m, 4H); ＣＩＭＳ：Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ：３
８５［（Ｍ＋１）+，１００］。
【０１０７】実施例 ５ スキーム３ Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２．６−ジメチル−
Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェ
ニルイミノ−メチル］−ベンズアミジン 工程Ａ’ 式（ＩＶ）で表される中間体 （Ｒ2＝（４）−メトキシフェニル；Ｒ3＝２，６−ジメ
チルフェニル） ２，６−ジメチルベンズアミト゛、Ｎ−４−メトキシフェ
ニル（６．６０g, ２５．８５mmol）およびホスホラス
ペンタクロライド（５．３８g, ２５．８５mmol）のニ
ート混合物を１２０℃に加熱した。得られる溶液を２０
分撹拌した。トルエンを添加し、混合物を濃縮した（２
回）。得られた油は、そのまま次の工程に直ちに使用し
た。
【０１０８】工程Ａ 式（ＶＩＩＩ）で表される中間体 （Ｒ2＝４−メトキシフェニル；Ｒ3＝２．６−ジメチル
フェニル；Ｚ＝フェニル） ナトリウムチオシアネート（２．１０g, ２５．８５mmo
l）、工程Ａ’よりの生成物（粗製, ２５．８５mmol）
およびアニリン（３．５３ml, ３８．７８mmol)で、上
記実施例３の工程Ａに記載したと同様の処理に従うと、
白色固体（１．７５g, １８％）を生成した。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.80-7.84(m,
3H); 7.42(t, 2H, J=7.9Hz);7.18-7.28(m, 2H); 7.02
(d, 2H, J=7.7Hz); 6.67(s, 4H); 3.71(s, 3H); 2.29
(s, 6H)。
【０１１０】Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，６
−ジメチル−Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−
イル）−フェニルイミノ−メチル］−ベンズアミジン 工程Ｃ” 上記工程Ａよりの生成物（０．５０g, １．２８mmol）
のジメチルホルムアミド（６ml）溶液に、２−メチルピ
ペリジン（０．３３g, ２．８２mmol）および１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（０．２７g, １．４１mmol）を
加えた。得られた混合物を室温で１６時間（一晩）撹拌
した。反応物を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。分離した有機層
を（炭酸カリウムで）乾燥し、濾過し、エタノール性塩
化水素を加えた。濃縮後、残渣は、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン〜１５％
メタノール−塩化メチレンの勾配）により精製すると、
標題化合物（０．４７５g, ７６％）の塩酸塩を白色固
体として与えた。
【０１１１】Ｍｐ１９０〜１９２℃（分解）；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.52(d, 2H, J=7.6Hz); 7.27(t, 2
H, J=7.3Hz); 7.16(t, 1H, J=7.4Hz); 7.03(t, 1H, J=
7.6Hz); 6.83(d, 1H, J=7.1Hz); 6.76(d, 1H, J=7.5H
z); 6.68(d, 2H, J=9.0Hz); 6.51(d, 2H, J=9.0Hz); 4.
90(br s, 1H) 4.32(br d, 1H, J=13.6Hz); 1.62-1.95
(m,5H); 1.53(d, 3H, J=7.0Hz); 1.30-1.41(m, 2H); Ｃ
ＩＭＳ：Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ：４５５［（Ｍ＋１）+，１０
０］。
【０１１２】実施例 ６ スキーム４ （３−フェニル−３−［２−メチルピペリジン−１−イ
ル−１−ｏ−トリール−プロペニル）−（４−フルオロ
−フェニル）−アミン 工程Ａ 式（ＸＩ）で表される中間体 （Ｒ3＝２−メチルフェニル；Ｚ＝フェニル） リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒド
ロフラン中１Ｍ, ２２．３６ml, ２２．３６mmol）の溶
液を２−メチルアセトフェノン（３．０g, ２２．３６m
mol）のテトラヒドロフラン（２２０ml）の溶液に−７
８℃で加えた。１５分後、フェニルイソシアネート
（２．６７ml, ２２．３６mmol）を加え、得られる混合
物を−７８℃に０．５時間保ち、ついで、室温で一晩保
った。反応物に、１Ｎの塩酸を加え、混合物を塩化メチ
レンで抽出した。分離した有機層を（炭酸カリウムで）
乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製す
ると、明るい黄色の固体（４．１４g, ６９％）を生成
した。
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（互変異性体の
２：１混合物）δ14.79(s, 1H); 10.87(br s, 0.5H);
8.21(s, 1H); 7.92(d, 0.5H, J=8.1H): 7.80(d, 1H, J=
7.7Hz);7.16-7.49(m, 12H); 5.80(s, 1H); 4.56(s, 1
H); 2.57(s, 1.5H); 2.44(s, 3H)。
【０１１４】工程Ｂ 式（Ｘ）で表される中間体 （Ｒ2＝４−フルオロフェニル；Ｒ3＝２−メチルフェニ
ル；Ｚ＝フェニル） 上記工程Ａよりの生成物（３．０g, １１．１４mmo
l）、４−フルオロアニリン（１．１６ml, １２．２５m
mol）および４−フルオロアニリン塩酸塩（０．１６４
g, １．１１mmol）のベンゼン（１００ml）混合物を、
(デイーン−スタークトラップで）水を除きつつ、加熱
還流した。１８時間後、追加の４−フルオロアニリン
（０．２６４ml, ２．７９mmol）および４−フルオロア
ニリン塩酸塩（０．１６４g, １．１１mmol）を加え
た。還流をもう３０時間継続した（総反応時間４８時
間）。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルよりす
り潰すと、黄色の固体を与えた。この固体を塩化メチレ
ンに再溶解し、有機層をブラインで洗浄し、（炭酸カリ
ウムで）乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体
（１．９３g,４８％）を生成した。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ13.65(s, 1
H); 7.97(s, 1H); 7.15-7.40(m, 8H); 7.07(d, 1H, J=
7.3Hz); 6.65-6.82(m, 4H); 5.43(s, 1H); 2.11(s, 3
H)。
【０１１６】工程Ｃ 式（ＩＸ）で表される中間体 （Ｒ2＝４−フルオロフェニル；Ｒ3＝２−メチルフェニ
ル；Ｚ＝フェニル） トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．
６７３g, ４．５５mmol）を上記工程Ｂよりの生成物
（１．５０g, ４．１４mmol）の塩化メチレン（５０m
l）の溶液に０℃で加えた。１５分後、氷浴を除き、反
応物を室温で１．２５時間撹拌した。反応混合物を飽和
炭酸カリウムで洗浄し、分離した有機層を（炭酸カリウ
ムで）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製すると、
白色の発泡体（１．２８g, ８２％）を生成した。
【０１１７】Ｍｐ１７９〜１８１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ12.47(s, 1H); 7.22-7.41(m, 5H); 7.12-7.
14(m, 2H); 7.04(d, 2H, J=7.7Hz); 6.71(t, 2H, J=8.7
Hz);6.54-6.56(m, 2H); 5.02(s, 1H); 2.35(s, 3H); 2.
18(s, 3H);ＣＩＭＳ：４２８［（Ｍ＋１）+，１０
０］。
【０１１８】工程Ｄ （３−フェニルイミノ−３−［２−メチル］ピペリジン
−１−イル−１−ｏ−トリール−プロペニル）−（４−
フルオロフェニル）−アミン 上記工程Ｃよりの生成物（０．４０g, １．０６mmo
l）、２−メチルピペリジン（０．１８７ml, １．５９m
mol）、トリエチルアミン（０．１４７ml, １．０６mmo
l）および硝酸銀（０．１８０g, １．０６mmol）のアセ
トニトル（２０ml）液で、実施例４Ｃ’に記載したと同
様の処理に従うと、標題化合物（０．３９５g, ７６
％）硝酸塩を淡黄色の固体として与えた。
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ10.35(br s,
1H); 8.95(br s, 1H); 7.33(d, 2H, J=7.5Hz); 6.99-7.
22(m, 6H); 6.93(d, 1H, J=7.2Hz); 6.54(t, 2H, J=8.7
Hz); 6.13(dd, 2H, J=9.0Hz, J=4.7Hz); 4.57-4.72(m,
1H); 4.52(s, 1H); 4.10-4.22(m, 1H); 3.41-3.58(m, 1
H); 1.96(s, 3H); 1.62-1.95(m, 6H); 1.44(br d, 3H,J
=6.3Hz);ＣＩＭＳ：Ｃ28Ｈ30ＦＮ3：４２８［（Ｍ＋
１）+，１００］。
【０１２０】実施例 ７ スキーム５ Ｎ−［シクロヘキシルイミノ−（２−メチル−ピペリジ
ン−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フ
ェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン 工程Ａ 式（ＸＩＶ）で表される中間体 （Ｒ2＝４−フルオロフェニル；Ｒ3＝２，６−ジメチル
フェニル） ２，６−ジメチルベンズアミト゛、Ｎ−４−フルオロフェ
ニル（６．６０g, ２５．８５mmol）およびホスホラス
ペンタクロライド（５．３８g, ２５．８５mmol）のニ
ート混合物を１２０℃に加熱した。得られる溶液を２０
分間撹拌した。トルエンを加え、混合物を濃縮した（２
回）。得られる油をトルエン（２７０ml）に溶解し、０
℃に冷却した。アンモニア（ｇ）を反応混合物に０．５
時間バブルさせた。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。
得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（５０％酢酸エチル−ヘキサン〜１００％酢酸エチル
の勾配）により精製すると、オフホワイトの固体（５．
０２g, ５６％）を生成した。
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，回転異性体の混
合物）δ6.99-7.22(m, 5H); 6.60-6.73(m, 2H); 4.79(b
r s, 2H); 2.48(s, 3H); 2.30(s, 3H)。
【０１２２】工程Ｂ 式（ＸＩＩＩ）で表される中間体 （Ｘ＝２−メチルピペリジン；Ｒ3＝４−フルオロフェ
ニル；Ｒ2＝２．６−ジメチル） トリエチルアミン（１．２ml, ８．２５mmol）、ジメチ
ルアミノピリジン（０．１０g, ０．８２５mmol）およ
び工程Ａよりの生成物（２．０g, ８．２５mmol）を２
−メチルピペリジンカルバモイルクロライド[Rost et a
l., J. Am. Pharm . Assoc., 46, 290(1957)の方法に従
い製造される。］（１．３３g, ８．２５mmol）の塩化
メチレン溶液に加えた。得られる混合物を室温で４日間
撹拌させた。混合物を飽和炭酸カリウムで洗浄し、（炭
酸カリウムで）乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン〜１
００％酢酸エチルの勾配）による精製は、白色の発泡体
状の固体（０．８３２g, ２８％）を生成した。
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，回転異性体の混
合物）δ7.15(t, 1H, J=7.6Hz); 6.97(br t, 2H, J=9.8
Hz); 6.76(t, 2H, J=8.6Hz); 6.60-6.64(m, 2H); 4.32-
5.15(m, 2H); 2.80-3.02(m, 1H); 2.28(s, 3H); 2.21
(s, 3H); 1.40-1.75(m, 6H); 1.12-1.30(m, 3H)。
【０１２４】工程Ｃ Ｎ−［シクロヘキシルイミノ−（２−メチル−ピペリジ
ン−１−イル）−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロ−フ
ェニル）−２，６−ジメチル−ベンズアミジン 工程Ｂよりの生成物（０．２０g, ０．５４４mmol）お
よびホスホラスペンタクロライド（０．１１３g, ０．
５４４mmol）のニート混合物を１２５℃に加熱し、得ら
れる溶融物を１時間撹拌した。トルエンを加え、混合物
を濃縮した（２回）。残渣をテトラヒドロフラン（８m
l）に溶解し、シクロヘキシルアミン（０．２７g, ２．
７２mmol）を加えた。得られる混合物を室温で２時間撹
拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％塩化メ
チレン〜５％メタノール−塩化メチレンの勾配）により
精製すると、標題化合物（０．０８４g, ３４％）の塩
酸塩を白色の固体として与えた。
【０１２５】Ｍｐ１６７〜１６８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，回転異性体の混合物）δ10.90(br s, 1H); 7.
17-7.27(m, 2H); 6.93-7.06(m, 3H); 6.76(t, 2H, J=8.
5Hz);4.60-4.75(m, 1H); 4.03-4.14(m, 1H); 3.70-3.85
(m, 1H); 3.38-3.51(m, 1H);2.42(s, 3H); 2.27(s, 3
H); 1.96-2.17(m, 2H); 1.40-1.80(m, 14H); 1.17-1.37
(m, 3H);ＥＩＭＳ：Ｃ28Ｈ37ＦＮ4：４４８（Ｍ+）。
【０１２６】実施例 ８ Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−
［（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニルイ
ミノ−メチル］−ベンズアミジン 式ＶＩＩで表される化合物［式中、Ｒ2＝４−フルオロ
フェニル；Ｒ3＝２−メチルフェニル；Ｚ＝フェニル］
（０．４０g, １．１０mmol）、１，４−ジオキサー８
−アザスピロ［４．５］デカン（０．３４７g, ２．４
２mmol）およびＥＤＣｌ（０．２３２g, １．２１mmo
l）のジメチルホルムアミド（６ml）液で実施例５工程
Ｃ”に記載した処理法に従うと、Ｎ−[（１，４−ジオ
キサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェ
ニルイミノ−メチル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニ
ル）−２−メチルベンズアミジン（０．３８８g, ３９
％）を白色の固体として生成した。
【０１２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ10.58(br
s, 1H); 10.15(br s, 1H); 7.78-7.87(m, 2H); 7.11-
7.48(m, 8H); 6.91(d, 1H, J=6.3Hz); 6.81(d, 2H, J=
7.0Hz);3.95(s, 4H); 3.77(br s, 4H); 1.79(br s, 4
H); 1.66(s, 3H)。
【０１２８】上記生成物（０．３５０g, ０．６８８mmo
l）の９０％トリフルオロ酢酸／水（８ml）溶液を室温
で５．７５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を塩化メ
チレンと飽和炭酸カリウムとの間で分配した。有機層を
（炭酸カリウムで）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を
ジエチルエーテルに溶解し、塩化水素（ｇ）をバブルさ
せることによって塩酸塩に転化した。得られる沈殿を収
集し、乾燥すると、標題化合物（０．２６２g, ８２
％）の塩酸塩をオフホワイト固体として与えた。
【０１２９】Ｍｐ２３４〜２３５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ10.63(s, 1H); 10.22(s, 1H); 7.79-7.
88(m, 2H); 7.45(t, 1H, J=7.4Hz); 7.13-7.39(m, 7H);
6.93(d, 1H, J=7.4Hz); 6.83(d, 2H, J=7.9Hz); 3.90-
4.12(m, 4H); 2.65(t, 4H, J=5.8Hz): 1.63(s, 3H); Ｃ
ＩＭＳ：Ｃ26Ｈ25ＦＮ4Ｏ：４２９［（Ｍ＋１）+，１０
０］。
【０１３０】実施例 ９ Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［（４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルイミノ−メ
チル］−２，６−ジメチル−ベンズアミジン ナトリウムボロハイドライド（０．００６g, ０．１５
２mmol）を実施例８よりの生成物、遊離塩基、（０．０
６７g, ０．１５２mmol）のエタノール（６ml）溶液に
加え、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウムを加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（２
回）。有機層を（炭酸カリウムで）乾燥し、濾過し、濃
縮した。残渣をジオキサンに溶解し、塩化水素（ｇ）を
バブルさせた。揮発物を除去後、得られる塩をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標
題化合物（０．０３３g, ４５％）の塩酸塩をオフホワ
イト固体として与えた。
【０１３１】Ｍｐ１６３〜１６５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3，回転異性体の混合物）δ7.48(d, 2H, J=7.2H
z); 7.29-7.34(m, 3H); 7.06(t, 1H, J=7.6Hz); 6.82
(d, 2H,J=7.6Hz); 6.62-6.79(m, 4H); 4.10-4.36(m, 3
H); 3.73-3.98(m, 2H); 1.91-2.22(m, 6H); 1.60-1.81
(m, 4H); ＣＩＭＳ：Ｃ27Ｈ29ＦＮ4Ｏ：４４５［（Ｍ＋
１）+，１００］。
【０１３２】実施例 １０ Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，６−ジメチル
−Ｎ’−［（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−フ
ェニルイミノ−メチル］−ベンズアミジン 実施例５工程Ｃ”よりの生成物（０．０４g, ０．０８
１mmol）の４８％臭素酸水溶液（３ml）の溶液を１１０
℃に４時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウムを加える
ことによって、冷却した反応混合物を塩基性とした。得
られる混合物を塩化メチレンで抽出し、分離した有機層
を（炭酸カリウムで）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣
にエタノール性塩化水素を加え、１５分間撹拌後、減圧
下で、揮発物を除去した。得られる塩をジエチルエーテ
ルよりすり潰し、標題化合物（０．０３４g, ８７％）
の塩酸塩を淡黄色の固体として与えた。
【０１３３】Ｍｐ２１６〜２１８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6，回転異性体の混合物）δ10.60(s, 1H);
9.53(s, 1H); 7.51(d, 2H, J=8.5Hz); 7.36-7.45(m, 1
H); 7.21-7.30(m, 2H); 6.93-7.12(m, 3H); 6.87(d, 2
H, J=8.7Hz); 6.70(d, 2H, J=7.5Hz); 4.41-4.53(m, 1
H); 3.88-4.01(m, 1H); 3.13-3.28(m, 1H); 1.95(s, 3
H);1.76(s, 3H); 1.40-1.73(m, 6H); 1.19-1.28(m, 3
H); ＣＩＭＳ：Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ：４４１［（Ｍ＋１）+，
１００］。
【０１３４】実施例 １１ スキーム５ Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−
［（１−メチル−シクロヘキシル）−フェニルイミノ−
メチル］−ベンズアミジン 工程Ａ 式（ＸＩＶ）で表される中間体 （Ｒ2＝４−フルオロフェニル；Ｒ3＝２−メチルフェニ
ル） ２−メチルベンズアミド、Ｎ−４−フルオロフェニル
（４．０g, １７．４７mmol）およびホスホラスペンタ
クロライド（３．６４g, １７．４７mmol）のニート混
合物を１２０℃に３０分間加熱した。トルエンを加え、
混合物を濃縮した（２回）。得られる油をジエチルエー
テル（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。アンモニア
（ｇ）を反応混合物に２０分間バブルさせた。反応物を
濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（１００％クロロホルム〜５％メタ
ノール−クロロホルムの勾配）により精製すると、白色
の固体（１．３１g, ３３％）を生成した。
【０１３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.45-7.47(m,
1H); 7.22-7.25(m, 2H); 7.00-7.09(m, 2H); 6.91-6.9
8(m, 2H); 6.74-6.78(m, 1H); 4.71-4.74(br s, 2H);
2.53(brs, 3H)。
【０１３６】工程Ｂ Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−Ｎ’−
［（１−メチル−シクロヘキシル）−フェニルイミノ−
メチル］−ベンズアミジン １−メチル−シクロヘキシルカルボキサアミド、Ｎ−フ
ェニル（０．２２g,１．０mmol）およびホスホラスペン
タクロライド（０．２１g, １．０mmol）のニート混合
物を１２０℃に４０分間加熱した。ついで、トルエンを
加え、混合物を濃縮した（２回）。残渣をテトラヒドロ
フラン（１０ml）に溶解し、工程Ａよりの生成物（０．
４６g, ２mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間撹
拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム）による精
製は、標題化合物（０．２２g, ５２％）を白色固体と
して生成した。
【０１３７】Ｍｐ２１０〜２１１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ7.26(t, 2H, J=8Hz); 6.88-7.14(m, 7H);
6.70(t, 2H, J=8Hz); 6.43-6.46(m, 2H); 2.02-2.14(m,
1H);1.44-1.65(m, 12H); 1.33(s, 3H); ＥＩＭＳ：Ｃ
28Ｈ30ＦＮ3：４２７（Ｍ+）。
【０１３８】
【表２】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年５月３０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｘは、ＮＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルまた
は（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり、前記（Ｃ3〜Ｃ
10）シクロアルキルは、場合によっては、−ＯＲ6、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、オキソ および、式：−Ｏ−
（ＣＨ2）n−Ｏ−で表されるケタールからなる群より独
立に選択される１個〜３個の置換基によって置換されて
いてもよく；ｎは、１〜３の整数であり；ｍは、１〜３
の整数であり；ｐは、１〜３の整数であり；Ｙは、Ｎま
たはＣＨであり；Ｚは、ＮＲ7Ｒ8、（Ｃ3〜Ｃ10）シク
ロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ピリジルまたは
フェニルであり、前記フェニルまたは（Ｃ3〜Ｃ10）シ
クロアルキルは、場合によっては、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルアミノおよびトリフルオロメトキシからなる群より
独立に選択される１個〜３個の置換基によって置換され
ていてもよく；Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、
ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
ノ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯＲ6、ＮＨＣＯＲ6および
トリフルオロメトキシからなる群より独立に選択される
１個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであ
り；Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノおよびト
リフルオロメトキシからなる群より独立に選択される１
個〜３個の置換基によって任意に置換されたフェニルで
あり；Ｒ4およびＲ5は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキ
ルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合す
る窒素原子と合わさって、環原子の１つが、場合によっ
ては、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
ヘテロ原子で置換されていてもよく、（５〜９員環）飽
和ヘテロ環が、場合によっては、 −ＯＲ6、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、オキソ および、式：−Ｏ−（ＣＨ2）
m−Ｏ−で表されるケタールからなる群より独立に選択
される１個〜３個の置換基によって置換されていてもよ
い、（５〜９員環）飽和ヘテロ環を形成するが、ただ
し、前記置換されたヘテロ環は、ヘテロ原子の隣をヒド
ロキシまたはケタールによって置換されていてはなら
ず；Ｒ6は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであ
るか、または、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合する窒素
原子と合わさって、環原子の１つが、場合によっては、
窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ
原子で置換されていてもよく、（５〜７員環）飽和ヘテ
ロ環が、場合によっては、 −ＯＲ6、（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、オキソ および、式：−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−で
表されるケタールからなる群より独立に選択される１個
〜３個の置換基によって置換されていてもよい、（５〜
７員環）飽和ヘテロ環を形成するが、ただし、前記置換
されたヘテロ環は、その２つの位置をヒドロキシまたは
ケタールによって置換されていてはならない。］で表さ
れる化合物、および、その薬学的に許容可能な塩類。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ 31/42 ＡＡＢ 31/42 ＡＡＢ 31/445 ＡＡＮ 31/445 ＡＡＮ 31/535 ＡＡＫ 31/535 ＡＡＫ 31/54 31/54 31/55 ＡＡＨ 31/55 ＡＡＨ Ｃ０７Ｃ 279/24 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 279/24 Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/42 211/42 211/46 211/46 261/02 261/02 263/04 263/04 265/02 265/02 265/06 265/06 267/08 267/08 295/14 295/14 Ｚ (72)発明者 ヨランタ・ノヴァコースキ アメリカ合衆国コネチカット州06475，オ ールド・セイブルック，オッター・ブルッ ク・ドライブ 10 (72)発明者 アナベラ・ヴィラロボス アメリカ合衆国コネチカット州06357，ナ イアンティック，グリーンクリフ・ドライ ブ 47 (72)発明者 ダニエル・ヨハネス アメリカ合衆国コネチカット州06320，ニ ュー・ロンドン，パークウェイ・サウス 25

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘは、ＮＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルまた
    は（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり、前記（Ｃ3〜Ｃ
    10）シクロアルキルは、場合によっては、−ＯＲ6、
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、オキソ および、式：−Ｏ−
    （ＣＨ2）n−Ｏ−で表されるケタールからなる群より独
    立に選択される１個〜３個の置換基によって置換されて
    いてもよく；ｎは、１〜３の整数であり；ｍは、１〜３
    の整数であり；ｐは、１〜３の整数であり；Ｙは、Ｎま
    たはＣＨであり；Ｚは、ＮＲ7Ｒ8、（Ｃ3〜Ｃ10）シク
    ロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ピリジルまたは
    フェニルであり、前記フェニルまたは（Ｃ3〜Ｃ10）シ
    クロアルキルは、場合によっては、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミ
    ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルアミノおよびトリフルオロメトキシからなる群より
    独立に選択される１個〜３個の置換基によって置換され
    ていてもよく；Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、
    ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
    ノ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯＲ6、ＮＨＣＯＲ6および
    トリフルオロメトキシからなる群より独立に選択される
    １個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであ
    り；Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノおよびト
    リフルオロメトキシからなる群より独立に選択される１
    個〜３個の置換基によって任意に置換されたフェニルで
    あり；Ｒ4およびＲ5は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキ
    ルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合す
    る窒素原子と合わさって、環原子の１つが、場合によっ
    ては、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される
    ヘテロ原子で置換されていてもよく、（５〜９員環）飽
    和ヘテロ環が、場合によっては、 −ＯＲ6、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキル、オキソ および、式：−Ｏ−（ＣＨ2）
    m−Ｏ−で表されるケタールからなる群より独立に選択
    される１個〜３個の置換基によって置換されていてもよ
    い、（５〜９員環）飽和ヘテロ環を形成するが、ただ
    し、前記置換されたヘテロ環は、ヘテロ原子の隣をヒド
    ロキシまたはケタールによって置換されていてはなら
    ず；Ｒ6は、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ7およびＲ8は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであ
    るか、または、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合する窒素
    原子と合わさって、環原子の１つが、場合によっては、
    窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ
    原子で置換されていてもよく、（５〜７員環）飽和ヘテ
    ロ環が、場合によっては、 −ＯＲ6、（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キル、オキソ および、式：−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−で
    表されるケタールからなる群より独立に選択される１個
    〜３個の置換基によって置換されていてもよい、（５〜
    ７員環）飽和ヘテロ環を形成するが、ただし、前記置換
    されたヘテロ環は、その２つの位置をヒドロキシまたは
    ケタールによって置換されていてはならない。］で表さ
    れる化合物、および、その薬学的に許容可能な塩類。
  2. 【請求項２】 Ｚが、ピリジル、または、（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルアミノおよびトリフルオロメトキシから
    なる群より独立に選択される１個〜３個の置換基によっ
    て任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4およびＲ5が、
    それらが結合する窒素原子と合わさって、ピペリジン、
    ピロリジン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、
    モルホリン、チアゾリジンおよび１，２−テトラヒドロ
    オキサジンより選択される任意に置換された（５〜９員
    環）飽和ヘテロ環を形成する、請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、ピペリジンおよび１，２−テトラ
    ヒドロオキサジンからなる群より選択される任意に置換
    されたヘテロ環である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、ハロ、ヒドロキシまたはメトキ
    シで任意に置換されたフェニルである、請求項３に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、ハロ、ヒドロキシまたはメトキ
    シで任意に置換されたフェニルである、請求項４に記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2が、フェニル環の４位をフッ素また
    はメトキシで置換されたフェニルである、請求項６に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、
    ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
    ノおよびトリフルオロアルコキシから独立に選択される
    ２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項３に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、
    ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミ
    ノおよびトリフルオロアルコキシから独立に選択される
    ２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項４に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハ
    ロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    アミノおよびトリフルオロアルコキシから独立に選択さ
    れる２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項
    ６に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記ピペリジンが、その２つの位置を
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されている、請求項４に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記ピペリジンが、その２つの位置を
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されている、請求項８に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 前記ピペリジンが、その２つの位置を
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されている、請求項１０に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ3が、２，６−ジメチルフェニルで
    ある、請求項１１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ3が、２，６−ジメチルフェニルで
    ある、請求項１２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3が、２，６−ジメチルフェニルで
    ある、請求項１３に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 その治療または予防が哺乳類のコリン
    作働性神経伝達を高めることによって行われるかまたは
    促進される疾患または状態を治療または予防するための
    薬学的組成物であって、請求項１に記載の化合物または
    その薬学的に許容可能な塩のムスカリン様レセプター結
    合有効量と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
  18. 【請求項１８】 その治療または予防が哺乳類のコリン
    作働性神経伝達を高めることによって行われるかまたは
    促進される疾患または状態を治療または予防する方法で
    あって、前記哺乳類に、請求項１に記載の化合物または
    その薬学的に許容可能な塩のムスカリン様レセプター結
    合有効量を投与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 その治療または予防が哺乳類のコリン
    作働性神経伝達を高めることによって行われるかまたは
    促進される疾患または状態を治療または予防するための
    薬学的組成物であって、そのような状態を治療または予
    防するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはそ
    の薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
  20. 【請求項２０】 その治療または予防が哺乳類のコリン
    作働性神経伝達を高めることによって行われるかまたは
    促進される疾患または状態を治療または予防する方法で
    あって、前記哺乳類に、そのような状態を治療または予
    防するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはそ
    の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
  21. 【請求項２１】 哺乳類の、精神病性の障害、苦痛、睡
    眠障害、うつ病、アルツハイマー病、晩期ジスケネジ
    ー、ピックス病、ハンチントンヒョレア、フリードリッ
    ヒ運動失調、ギレスデラツーレット病、ダウン症候群、
    注意力不足障害、多梗塞痴呆および年齢関連知覚低下
    （ＡＲＣＤ）からなる群より選択される疾患または状態
    を治療、予防または診断する方法であって、そのような
    治療、予防または診断を必要とする哺乳類に、そのよう
    な状態を治療、予防または診断するのに有効な量の請求
    項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  22. 【請求項２２】 哺乳類の、精神病性の障害、苦痛、睡
    眠障害、うつ病、アルツハイマー病、晩期ジスケネジ
    ー、ピックス病、ハンチントンヒョレア、フリードリッ
    ヒ運動失調、ギレスデラツーレット病、ダウン症候群、
    注意力不足障害、多梗塞痴呆および年齢関連知覚低下
    （ＡＲＣＤ）からなる群より選択される疾患または状態
    を治療、予防または診断するための薬学的組成物であっ
    て、そのような状態を治療、予防または診断するのに有
    効な量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能
    な担体とを含む組成物。
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