JPH05504967A

JPH05504967A - Ｎ―フエニルグリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品

Info

Publication number: JPH05504967A
Application number: JP3505781A
Authority: JP
Inventors: ブルザ，ジヤン―ドミニク; カペ，マルク; コトレル，クロード; ギユイヨン，クロード; マンフル，フランコ; ルーセル，ジエラール
Original assignee: ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1990-03-07
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1993-07-29
Also published as: WO1991013907A1; DE69104034D1; DE69104034T2; IL97476A; FR2667864B2; IL97476A0; ATE111482T1; US5475106A; NZ237341A; AU7492091A; PT96969A; PT96969B; AU635832B2; ES2059128T3; IE65296B1; HUT61576A; FR2667864A2; EP0518960B1; DK0518960T3; NO923456L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−フェニルグリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品本発明は、次式のＮ−フエニンげリシンアミド誘導体、その製造法及びそれらを含む医薬品に関する。

式（Ｉ）において、 −Ｒ，は、水素原子、アルキル又はアルコキシカルボニル基あるし１１ヨ（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ及びアミノ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基１こより置換されてもよい）フェニル基であり、 −Ｒ２は、アルコキシ、（任意に少なくとも１個のアルキルれてもよい）シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシフェニルアルキルオキシ、ポリフルオロアルキルオキシ又１よシンナミルオキシ基、あるいは基−Ｎ　Ｒ　ｓ　Ｒ　ａであり、−Ｒ３は、（フェニル環が任意にハロゲン原子、及びアルキルキン、アルキルチオ、カルボキシル、ヒドロキシル、モノー又１よポ１ノヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイルカルバモイル、ベンゾイル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルコキシカルボニル、フェニルヒドロキシメチル、ピペ１ノジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、アルキルスルフィニルヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、スルホ、 −ａ　ｌ　ｋ−０−Ｃｏ　−ａ　Ｉｋ，−ａ　ｌｋ−０−ａ　ｌｋ，−ａ　Ｉｋ −ＣＯＯＸ，−０−ａ　ｌｋ−ＣＯＯＸ，−ａ　ｌ　ｋ’−ＣＯＯＸ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ，−Ｃｏ−ＣＯＯＸ，　ａ　Ｉ　ｋ−ＳＯｓＨ，−ＣＨ＝ＣＨ− ａｌに’　、−Ｃ　（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ及びーＳ−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニルアミノ基、（任意にハロゲン原子、及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル、ナフチル、インドリル又はキノリル基であり、−Ｒ４は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキル、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アシルアミノ、メチレンジオキシ、ポリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルチオ、フェノキシ、フェニル、ベンジル及びフェニルアミノ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されたフェニル基、及び基−Ｃｏ−ＮＲＩＲ＠であり、−Ｒ５及びＲ６は、同−又は異なることができ、水素原子あるいはアルキル、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル、インダニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基であるか、あるいは別の場合Ｒ，及びＲ，は、それらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和単一あるいは多環状複素環を形成し、それは、炭素数が４−９であり、１個又はそれ以上の複素原子（０，　Ｎ，　Ｓ）を持ち、任意に１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル又はフェニル基により置換され、あるいは複素環の炭素原子と組み合わせて任意に１個又はそれ以上の複素原子（０，Ｓ、　Ｎ）を含む４−又は５−員スピロ単環系で任意に置換されており、 −ａｌｋは、アルキル又はアルキレン基であり、−ａｌｋ’　は、ヒドロキシアルキレン又はヒドロキシアルキル基であり、−Ｘは、水素原子又はアルキル基である。

前記の、及び下記に言及するであろう定義において、他に記載がなければアルキル、アルキレン及びアルコキシ基ならびにアルキル、アルキレン及びアルコキン部分は、直鎖又は分枝鎖に１−４個の炭素原子を含み、シクロアルキル基及び部分は、３−６個の炭素原子を含み、アシル基は、２−４個の炭素原子を含む。

式（Ｉ）においてハロゲン原子は、塩素、臭素又はフッ素原子であることが好ましい。

Ｒ８及びＲ１が、それらが結合する窒素原子と共に複素環を形成する場合、後者は、（任意に少なくとも１個のアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイル基により置換されてもよい）ピペリジノ環、あるいはベルヒドロ−１−アゼピニル、１−インドリニル、１．　２．　３．　６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、Ｎ−フルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノキサリニル、ベルヒドロ−１−キノリル、１゜２、　３．　４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、８−アザスピロ−［４５］デカン−８−イル、８−アザ−１，４〜ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル、２−又は３−フェニル−１−ピロリジニル又は（任意に少なくとも１個のアルキル基により置換されてもよい）チオモルホリノ理系であることが好ましい。

１個又はそれ以上の不整中心を含む式（１）の化合物は、異性体の形態を有する。これらの化合物のラセミ体及びエナンチオマーも本発明の一部を形成する。

式（ｒ）においてＲ３が、（フェニル環が任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａ　］　］ｋ−０−ａ１　ｋ。

５−テトラゾリル及び５−テトラゾリルアルキル基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニルアミノ基である化合物は、次式％式％（）［式中Ｒ１は、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａ　Ｉ　ｋ　−０−ａ　Ｉ　ｋ、　５−テトラゾリル及び５−テトラゾリルアルキル基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル基である］のイソシアナートの、次式［式中Ｒ３、Ｒ，及びＲ４は、式（１）の場合と同義である］のアミノ誘導体への作用により製造することができる。

この反応は一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例えばクロロホルム、１．２−ジクロロエタン）あるいは芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン）などの不活性溶媒中で、１０℃から溶媒の沸点の間の温度で行う。

式（Ｉ　Ｉ）のインシアナートは、Ｒ，ＲＩＣＩ（ＴＥＲ等、ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｙａｎａｔｅ　［原文のままコ　ａｎｄｔｈｅｉｒ　ｔｈｉｏ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｓ、ＰＡＴＡｌ、Ｐａｒｔ２．Ｗｉ　ｌｅｙ　Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ　（１９７７）に記載の方法を適用又は応用することにより得ることができる。

式（Ｉ　１１）の誘導体は、Ｔ、ＷＩＥＬＡＮＤ等、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、６１３．８４　（１９５８）を適用又は応用することにより、あるいはガブリエル法（Ｍ、Ｓ、ＧＩＢＳＯＮ等、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、、７．９１９　（１９６８））の応用により得ることができ、ガブリエル法は、次式％式％（）［式中Ｒ１゜は、水素原子又はメチル基であるコのヒドラジンと、次式［式中Ｒ，，Ｒ２及びＲ１は、式（１）の場合と同義であるコの誘導体との反応を含む。

この反応は、アルコール（例えばメタノール、エタノール）又は塩素。

化溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン）などの不活性溶媒中で、０℃から溶媒の沸点までの温度で行うのが好ましい。

式（Ｖ）の誘導体は、次式Ｒ４ＮＨＣＨ（Ｒ＋）　Ｃｏ−Ｒ２（ＶＩ）Ｕ式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式（１）の場合と同義である］のアミンの２−フタルイミドアセチルクロリドへの作用により得ることができる。

この反応は一般に（例えばクロロホルム、１．２−ジクロロエタン）などの不活性溶媒中で、例えばトリアルキルアミンなどの第３アミン又はアルカリ金属炭酸塩あるいは重炭酸塩などの塩基の存在下で、２０℃近辺の温度で行う。

２−フタルイミドアセチルクロリドは、Ｗ、ＧＲＡＳＳＭＡＮＮ等。

Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、８３，２４４　（１９５０）に記載の方法を適用することにより製造することができる。

式（ｖＩ）のアミンは、次式Ｒ４−ＮＨ，（ＶＩ　Ｉ）［式中Ｒ４は、式（Ｉ）の場合と同義である〕のアミノ誘導体の、次式Ｈａ　１ −ＣＨ（Ｒ＋）　−Ｃｏ　Ｒｚ　（Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）［式中Ｒ，及びＲ２は、式（Ｉ）の場合と同義であり、Ｈａｌは、ハロゲン原子（好ましくは塩素又は臭素）であるコのハロゲン化誘導体への作用により得ることができる。

この反応は一般にアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、任意にアルキル金属ハイドライド又はアルカリ金属重炭酸塩などの塩基の存在下、溶媒の沸点の温度で行う。

式（ＶＩＩ）の置換アニリンは、Ｒ，５ＣＨＲＯＴＥＲ，Ｍｅｔｈ。

ｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｉｌ、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩ／１．　ｐ、３６０に記載の方法の適用又は応用により得ることができる。

式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化誘導体は、次式ＨＣＨ（Ｒ＋）−Ｃｏ　Ｒ２（ＩＸ）［式中Ｒ２及びＲ２は、式（１）の場合と同義である］の誘導体のハロゲン化により得ることができる。

この反応は一般に、任意にアセトアミドの存在下で臭素又は塩素を用いて行う。

式（ＩＸ）において、Ｒ２がアルコキン、任意に置換されてもよいシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキン、フェニルアルキルオキシ、ベルフルオロアルキルオキシ又はンンナモイルオキシ基である誘導体は、次式：％式％（）［式中Ｒ１は、式（Ｉ）と同義である］の酸のエステル化により得ることができる。

このエステル化は、酸のエステルへの変換に関して同業者に周知のいずれの方法によっても行うことができる。例えば、対応するアルコールを硫酸などの酸の存在下で反応させることができる。

式（Ｘ）において、Ｒ１がアルコキノカルボニル基である酸は、Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、、Ｂ２９．６８７　（１９７５）に記載の方法の適用又は応用により得ることができる。

式（ＩＸ）において、Ｒ２が基−Ｎ　Ｒｓ　Ｒａである誘導体は、式（Ｘ）の酸又はこの酸の活性誘導体の、次式％式％（）［式中Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）と同義であるコのアミンへの作用により得ることができる。

酸を用いる場合反応は、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）又は塩素化溶媒（例えばメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）などの不活性溶媒中で、カーポジイミド（例えばジシクロヘキシルカーポジイミド）又はＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールなどのペプチド縮合剤の存在下で、０℃から反応混合物の還流温度にて行う。

酸の活性誘導体を用いる場合、無水物、混合無水物、酸ハライド又はエステル（酸の活性化又は不活性化エステルから選ぶことができる）を反応させることができる。

反応は、有機媒体中で、任意に窒素性有機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］　−７−ウンデセン又は１．５ −ジアザビシクロ［４，３，０１−５−ノネン）などの酸受容体の存在下で、上記の溶媒又はそれらの混合物中で、０℃から反応媒体の還流温度の間で行うか、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸塩の存在下の二相水−有機媒体中で、０から４０℃の温度で行う。

式（Ｖ）の誘導体は、式（Ｖｌｌｌ）の誘導体の、次式ｃ式中Ｒ４は、式（１）の場合と同義であるコの誘導体への作用によっても製造することができる。

この反応は一般に、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、アルカリ金属ハイドライド又はアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸塩などの塩基の存在下で、１５℃から反応媒体の還流温度の間で行う。

式（Ｘｌｌ）の誘導体は、２−フタルイミドアセチルクロリドへの、式（■ＩＩ）のアミンの作用により得ることができる。

この反応は一般に塩素化溶媒（例えばクロロホルム、１．２−ジクロロエタン）などの不活性溶媒中で、第３アミン、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、２０℃近辺の温度にて行う。

式（Ｖ）の誘導体は、フタルイミドカリウム塩の、次式［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式（Ｉ）の場合と同義である］の誘導体への作用によっても得ることができる。

この反応は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で１００℃近辺の温度で行う。

式（ＸＩＩＩ）の誘導体は、クロロアセチルクロリドへの式（Ｖｌ）のアミンの作用により得ることができる。

この反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、トリエチルアミンなどの第３アミンの存在下、１０℃から８０ ℃の温度で行う。

式（Ｖ）において、Ｒ２が基−ＮＲ，Ｒ，である誘導体は、式（ＸＩ）のアミンの、次式［式中、Ｒ１及びＲ４は、式（Ｉ）と同義である］の酸又はこの酸の活性誘導体への作用により得ることができる。

この反応は一般に、式（Ｘ）の酸及び式（ＸＩ）のアミンの反応に関して上記で言及した条件下で行う。

式（ＸＩＶ）の酸は、対応するエステルの加水分解により得ることができる。

この加水分解は、エステルを酸に変換することができる同業者に周知のいずれの方法によっても行うことができる。好ましくは三フッ化酢酸を用い、２０℃近辺の温度で行う。

式（Ｖ）において、Ｒ１がヒドロキシル基により置換されたフェニル基である誘導体は、Ｒ４がアルコキシ基により置換されたフェニル基である対応する誘導体の脱アルキル化によっても得ることができる。

この脱アルキル化は、三臭素化ホウ素を用い、塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、２０℃近辺の温度で行うのが好ましい。

式（Ｖ）において、Ｒ４がアルコキシ基により置換されたフェニルである誘導体は、Ｒ４が、ヒドロキシ基により置換されたフェニル基である対応する誘導体へのアルキルハライドなどのアルキル化剤の作用によっても得ることができる。

この反応は、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中でナトリラムハイドライドを用いて、１０℃から５０℃の間の温度で行う。

式（１）において、Ｒ１が、（フェニル環が任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、５−テトラゾリルアルキル、５−テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド及び−ａｌｋ−０−ａｌｋ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換された（脱文）フェニルアミノ基である化合物は、次式％式％（）［式中Ｒ３は、上記と同義である］の酸又はこの酸の活性誘導体への式（Ｖｌ）のアミンの作用によっても製造することができる。

この反応は、一般に式（Ｘ）の酸と式（ＸＩ）のアミンの反応に関して上記で言及した条件下で行う。

式（ＸＶ）の酸は、グリシンへの式（Ｉ）のイソシアナートの作用により得ることができる。

この反応は一般に、水溶液中、アルカリ金属重炭酸塩などの塩基の存在下で、２０℃の範囲の温度にて行う。

式（１）において、Ｒ３が任意に置換れさたフェニルアミノ基である化合物は、次式％式％）［式中Ｒ１，は、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルポキシル、ヒドロキシル、モノ−又はポリヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホンアミド、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキンアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、フェニルヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、アルキルスルフィニル、スルホ、−ａ　］　ｋ　− ０−Ｃｏ−ａ　１　ｋ。

−ａ　１　ｋ　−０−ａ　ｌ　ｋ、　−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ、　−０−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ。

ａ　Ｉ　ｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ、−Ｃｏ−ＣＯＯＸ、−ａ　Ｉ　ｋ−３Ｏ３Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−ａ　］　ｋ’　、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｃ０ＯＸ及び−５−ａ　１ｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい［脱文］フェニル基である］の誘導体への、次式［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、式（Ｉ）の場合と同義である］の誘導体の作用によっても製造することができる。

この反応は一般に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒又は芳香族溶媒などの不活性溶媒中で、２０℃から溶媒の沸点の間の温度で行う。

式（ＸＶＩＩ）の置換アニリンは、Ｒ，５ＣＨＲＯＴＥＲ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅｒ　Ｗｅｉｌ、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩ／１．　ｐ、３６０：Ｇ、Ｊ、ＥＳＳＥＬＥＮ等、Ｂｕｌ　１．Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、１１５１　（１９７０）；Ｗ、Ａ、ＪＡＣＯＢＳ等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、３９゜２４３８　（１９１７）：及びＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、３９．１４３８　（１９１７）；及び実施例に記載の方法の適用又は応用により得ることができる。

式（ＸＶＩ）（７）誘導体は、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）（ＤＨ誘導体、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールへの作用により得ることができる［原文のままコ。

この反応は一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒又は芳香族溶媒などの不活性溶媒中で、２０℃から溶媒の沸点の間の温度で行う。

式（１）において、Ｒ３が、フェニル環が任意に置換されたフェニルアミノ基である化合物は、式（ＸＶＩＩ）のアミンの、次式［式中Ｒ，，Ｒ２及びＲ４は、式（１）の場合と同義である］のイソシアナートの作用によっても製造することができる。

この反応は一般に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、塩素化溶媒（例えばクロロホルム、メチレンクロリド）又は芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン）などの不活性溶媒中で、１０℃から溶媒の沸点の間の温度で行う。

式（ＸＶＩＩＩ）のイソシアナートは、イソシアナートアセチルクロリドへの式（ＶＩ）のアミンの作用により得ることができる。

この反応は一般に、エーテル（例えばジエチルエーテル）などの不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミン又はピリジンなどの窒素性有機塩基の存在下で、２０ ℃近辺の温度で行う。

式（Ｉ）においてＲ１が、フェニル環が少なくとも１個のカルポキシル、−ａ　］　ｋ−ＣＯＯＨ，−０−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＨ，−ａ　Ｉ　ｋ’　−Ｃ０ＯＨ１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ，−Ｃｏ−ＣＯＯＨ，−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨ又は−Ｓ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＨ基により置換されたフェニルアミノ基であり、及び／又はＲ４がカルボニル基により置換されたフェニル基であり、アルコキシカルボニル基を含む化合物を除く化合物は、対応するエステルの加水分解によっても製造することができる。

この加水分解は一般に、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性溶媒、又はこれらの溶媒の混合物中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を用いて、２０℃近辺のの温度で行う。

式（Ｉ）において、Ｒ４がヒドロキシル基で置換されてもよいフェニル基であり、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ペルフルオロアルキルオキシ又はシンナミルオキシ基を含む化合物を除く化合物は、Ｒ１がアルコキシ基により置換されたフェニル基である対応する化合物の加水分解によっても得ることができる。

この加水分解は、工具素化ホウ素を用い、塩素化溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン）などの不活性溶媒中で一５５℃から３０℃の間の温度で行う。

式（１）において、Ｒ３が任意に置換されてもよいフェニル基、又はナフチル、インドリルあるいはキノリル基である化合物は、次式％式％（）［式中Ｒ３は、上記と同義である］の酸又はこの酸の活性誘導体への、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の誘導体の作用により製造することができる。

この反応は、式（Ｘ）の酸及び式（ＸＩ）のアミンの反応に関して上記に記載した条件下で行う。

同業者の場合、上記の本発明の方法を行うために、アミノ官能基を保護する基を導入して副反応を避けることが必要であることが理解できるであろう。これらの官能基は、例えばトリフルオロメチルアセトアミドの形態で保護し、その後本発明の方法を行った後にアンモニア性メタノールの作用により再生することができる。

同様に、ヒドロキシル官能基が存在する場合、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はトリメチルシリルエーテルの形態で該官能基を保護し、適した方法を行った後に酸媒体中の加水分解により、又はフッ素化物イオンを用いて官能基を再生することが必要である。

同様に、カルボニル官能基が存在する場合、例えば４，４−ジメチル−１，３− オキサゾリンなどの形態で該官能基を保護し、適した方法を行った後に水性又は水−アルコール性酸媒体中の加水分解により官能基を再生する、あるいはベンジルエステルの形態で保護し、適した方法を行った後に水素化により官能基を再生することが必要である。

少なくとも１個の不整中心を持つ式（１）の化合物のエナンチオマーを、例えばＷ、Ｈ，ＰＩＲＣＫＬＥ等、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖｏｌ、１．Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９８３）に従ったキラーシカラム上のクロマトグラフィーによるラセミ体の分割により、又はキラール前駆体からの合成により得ることができる。

式（１）の化合物は、通常例えば結晶化、クロマトグラフィー、抽出などの周知の方法により精製することができる。

式（１）の化合物は、有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物は、コレシストキニン（ＣＣＫ）レセプター及びガストリンレセプターに対する強い親和力を有し、従って神経系及び胃腸系レベルでＣＣＫ及びガストリンと結合した病気の治療及び予防に有用である。

従ってこれらの化合物は、精神病、うつ病、パーキンソン病、遅延性運動障害、過敏性大腸症候群、急性膵炎、潰瘍及び腸運動の不良、ならびに食道下部、大腸及び腸のある種の腫瘍の治療及び予防、ならびに食欲調節剤として使用することができる。

これらの化合物は又、麻薬及び非−麻薬性医薬品の鎮痛活性へのブースター効果を有する。

式（Ｉ）の化合物の、ＣＣＫレセプターへの親和性は、Ａ、５ＡＩＴＯ等、（Ｊ、Ｎｅｕｒｏ、Ｃｈｅｍ、、３７．４８３−４９０　（１９８１））の方法に基づいて、大脳皮質レベル、及び膵臓レベルで決定した。

これらの試験において、式（１）の化合物のＩＣ５ｏは一般に、１０００　ｎ　Ｍ以上ではない。

さらに、中心ＣＣＫレセプターを認識する生成物は、胃腸管のガストリンに対して類似の特異性を有することが知られている（ＢＯＣＫ等。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３２．１６−２３　（１９８９）；ＲＥＹＦＥＬＤ等、Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓ　ｉｏｌ、、２４０．Ｇ２５５−２６６　（１９８１）、ＢＥＩＮＦＥＬＤ等、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｊｄｅｓ、３，４１１−４２７　（１９８３））。

式（１）の化合物は、低毒性である。マウスに皮下から投与すると、そのＬＤｓｏは一般に、４０ｍｇ／ｋｇ以上である。

特に興味深いのは、式（１）において −Ｒ，が水素原子であり、 −Ｒ２がアルコキシ基又は基−ＮＲ，Ｒ，であり、−Ｒ３が（フェニル環がアルキル、モノヒドロキンアルキル、カルボニル基び−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換された）フェニルアミノ基であり、−Ｒ４が、ハロゲン原子、アルコキシ、ヒドロキシル及びアルコキシカルボニル基ならびに基−Ｃｏ−ＮＲ，Ｒ，から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されたフェニル基である化合物である。

好ましい化合物は以下である・ −２−＋Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド −２−（Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド −（ＲＳ）−２−Ｃ２−（３−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド −ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート −ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ｆＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコアセトアミド）アセテート −３−１３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）安息香酸３　（３［Ｎ　（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ〜メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル酢酸 −３−（３−ＥＮ−（３−ヒドロキシフェニル）　Ｎ　（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル酢酸 −３−［３−ｆＮ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１，２゜３．４− テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチルコカルバモイルメチル）ウレイド］安息香酸 −ｔｅｒｔ−ブチル　２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　 −Ｎ　−（２−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミド）アセテート −（Ｒ８）　−２−［３−＋３−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル］プロピオン酸以下の実施例は、本発明を例示するものであり、制限するものではない。

実施例１２０℃近辺の温度にて３−メチルフェニルインシアナート（０，６ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミトコアセテート（１゜２５ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０’Ｃ近辺の温度にて４時間撹拌し、その後減圧下（２−７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。残留油を、直径Ｊ＜２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィー（溶離剤：エチルシクロヘキサンアセタン［原文のまま］　（７５：２５体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２゜７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−（３−りｏｏフェニル）−２−［３− （３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド］アセテート（０，８ｇＬ融点１１０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド］アセテートは、以下の方法で製造することができる：メタノール（４０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−りｏロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド〕アセテート（２，４ｇ）の溶液に、ヒドラジンハイドレート（０，７５ｇ）を加える。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジエチルエーテル（１００ｃｃ）と共に撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド］アセテート（１，３ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテートは、以下の方法で製造することができる：アルゴン下に保った１、２−ジクロロエタン（６０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテート（４８ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２，８ｇ）を加え、その後２０°Ｃ近辺の温度にて１．２−ジクロロエタン（２０ｃ　ｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（６，２ｇ）の溶液を滴下する。得られた溶液を２ｃｍ近辺の温度で３時間撹拌し、水（５０ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、１．２−ジクロロエタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（２００ｇ）上のりＯ？トゲラフイー（溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０体積比）］により精製し、２５ｃｃ留分を集める。留分３−７を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（２゜６ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートは、以下の方法で製造することができる：　ｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（５，９ｇ）を、アセトニトリル（６０ＣＣ）中の３−クロロアニリン（７，６ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を還流下で４時間撹拌する。冷却後、不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（３０ｃ　ｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油をジクロロメタン（１５０ｃ　ｃ）に溶解し、得られた溶液を水（４ｘ１５ｃｃ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテート（８，１ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

２−フタルイミドアセチルクロリドは、Ｗ、ＧＲＡＳＳＭＡＮＮ　ａｎｄ　Ｅ、５ＣＨＵＬＴＥ−ＵＥＢＢＩＮＧ、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、８ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド］アセテート（２，５ｇ）及び３−メチルフェニルイソンアナート（１，２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２ −［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（１，７５ｇ）、融点１４８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド］アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（４゜９ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，７７ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド］アセテート（２，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテートは、以下の方法で製造することができる。　アルゴン雰囲気下に保った１、２−ジクロロエタン（６０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−フルオロフェニル）アミノコアセテート（３３ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１，３ｇ）を加え、その後２ｃｍ近辺の温度にて１．　２−ジクロロエタン（１０ｃｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（３，１ｇ）の溶液を滴下する。得られた溶液を２ｃｍ近辺の温度で３時間撹拌し、水（２０ｃ　ｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、１．２−ジクロロエタン（２ｘ１００、ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。石油エーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル２−　［Ｎ−（２ −フルオロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（４，９ｇ）、融点１４０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−フルオロフェニル）アミノ〕アセテートは、２ −フルオロアニリン（２，４５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１，９５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。石油エーテル中で再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２− ［（２−フルオロフェニル）アミムアセテート（１，１ｇ）、融点７０℃を得る。

実施例３ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−メトキンフェニル）アセトアミトコアセテ−）　（６，６ｇ）及び３−メチルフェニルイソンアナート（３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、アセトニトリル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ｆＮ−（４−メトキシフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（１，７ｇＬ融点１５８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−アミノ−Ｎ−（４−メトキンフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（４−メトキノフェニル〕−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（１１７ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，７５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−メトキンフェニル）アセトアミトコアセテート（２，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（４−メトキノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−メトキンフェニル）アミノコアセテート（６，７ｇ）　、炭酸水素ナトリウム（２，５ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（６，２５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ（２−フルオロフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例２に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ− （４−メトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（１１，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−メトキンフェニル）アミノコアセテートは、４ −メトキンアニリン（７，３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（５，９５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関し）　で実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［（４−メトキシフェニル）アミノコアセテ−１−（７，２ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例４ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トルフルオロメトキンフエニノリアセトアミノコアセテート［原文のまま］　（２ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，８ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２ −［３−（３−メチルフェニル）ウレイド３−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド）アセテート（１，３５ｇ）、融点１６３℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−１−リフルオロメトキノフェニル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：エタノール（５０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２〜トリフルオロメトキシフエニル）アセトアミトコアセテート（４，４ｇ）の溶液に、ヒドラジンハイドレート（１゜５ｇ）を加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジエチルエーテル（２００ｃｃ）と共に撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離する。

濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にてｉｌ＄１乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（２，１ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートは以下の方法で製造することができる：ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，７ｇ）を、１０℃近辺の温度にてアルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（５０ｃｃ）中の２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド（５ｇ）の溶液に加え、得られた！？！濁液を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（１０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ〜ブチル　ブロモアセテート（２，７５ｇ）の溶液を加え、２０℃近辺の温度で撹拌を３時間続ける。

その後反応混合物を、０℃近辺の温度に冷却した水（２０ｃｃ）及び酢酸エチル（２００ｃｃ）の混合物に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２− トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（４，４ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドは、以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（５０ｃｃ）中の２−トリフルオロメトキンアニリン（３，６ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２，２ｇ）を加え、その後温度を２０℃近辺に保ちながらジクロロメタン（２５ｃｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（４，６ｇ）の溶液を加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、水（２５ｃｃ）で処理する。

生成した固体を濾過により分離し、ジクロロメタン（３ｘ５ｃｃ）、及びその復水（３ｘ　１０　ｃ　ｃ）で洗浄し、空気乾燥する。沈降の開始合成、濾液の有機相を分離し、蒸留水（２ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた固体を上記の固体と合わせ全体を酢酸エチル中で再結晶する。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド（５，１ｇ）、融点１９２℃を得る。

実施例５ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−）リフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（３，４ｇ）及び３−メチルフェニルインシアナート（１，４ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（２ −［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（３−！−リフルオロメトキシフェニル）アセトアミド）アセテート（１，７５ｇＬ融点１２５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド −Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（３ｇ）及びヒドラジンハイトレー）　（３，２ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（３，５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミトコアセテートは、２〜フタルイミド−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド（４，８ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，７ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（２，７５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミド７アセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミトコアセテート（５，１ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−フタルイミド−Ｎ−（３−１−リフルオロメトキシフェニル）アセトアミドは、３−トリフルオロメトキシアニリン（３，６ｇ）、トリエチルアミン（２，２ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（４゜６［脱文］）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、２−フタルイミド−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド（４，８ｇＬ融点１７０℃を得る。

実施例６ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミトコアセテート（３，１ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１５２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（２−［３−（３− メチルフェニル）ウレイドコーＮ−３−メチルフェニル）アセトアミド）アセテート（１，２ｇ）、融点９７℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メチルフェニル）− ２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（７，５ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，８４ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２− アミノ−Ｎ−（２−１−リフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド３アセテート（３，５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（１２，５ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（２，４５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（８，３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メチルフェニル）−２− フタルイミドアセトアミトコアセテート（７，６ｇＬ融点１６６℃を得る。

Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、３−メチルアニリン（５３６ｇ）、トリエチルアミン（５、Ｉｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（１１，２ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ− （２−）リフルオロメトキンフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（１２，７ｇ）、融点２０７℃を得る。

実施例７２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（１，６ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，６７ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、アセトニトリル中の再結晶の後、２−ｆＮ−（３−メトキシフェニル）− ２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコアセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ −フェニルアセトアミド（１，２ｇ）、融点１７９℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミトコ−Ｎ−メチル −Ｎ〜フェニルアセトアミドは、２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２− フタルイミドアセトアミド］　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，７５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−「２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（１，６ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（３−メトキシフエニノリー２−フタルイミドアセトアミトコ−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２− フタルイミドアセトアミド（９，１５ｇＬナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，６ｇ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７，４ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、３−メトキシアニリン（６，１５ｇ）、トリエチルアミン（５，６ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（１１，２ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド −Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。アセトニトリル中の再結晶の後、２−フタルイミド−Ｎ−（３−メトキンフェニル）アセトアミド（１２，３ｇ）、融点１８６℃を得る。

ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ　（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミトコアセテート（４，９ｇ）及び３−メチルフェニルイソノアナート（２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド）アセテート（１，５６ｇＬ融点１４０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド− Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミトコアセテート（９ｇ）及びヒドラジンハイドレート（２，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミトコアセテート（５，２ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−７タルイミドーＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミトコアセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（１６，５ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（２，３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（９，２ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−１リフルオロメトキンフエニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミトコアセテート（９，１ｇ）を層状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

］　］２−フタルイミドーＮ−３−４リフルオロメチルフエニル）アセトアミドは、３−トリフルオロメチルアニリン（８，１ｇ）、トリエチルアミン（５，１ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（１１，２ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（３−１リフルオロメチルフエニル）アセトアミド（１６７ｇ）、融点２３５℃を得る。

実施例９ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−エトキンカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテート（３，６ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１，４２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ −（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（１，３５ｇＬ融点１４２℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（２−エトキシ力ルポニルフェニンリ−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（６，１３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１゜９８ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｌ２−アミノ−Ｎ− （２−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテート（３，６ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（７，７ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，２６ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４，３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−１：Ｎ−（２− エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（６，１ｇ）　、融点１２７℃を得る。

Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、エチル　２−アミノベンゾエート（４，１３ｇ）　、トリエチルアミン（２，８ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，６ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（７，７ｇ）、融点１８７℃を得る。

実施例１０ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−アミノ−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニルコアセトアミドコアセテート（４，７ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（３，６ｇ）、融点１８５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニル］アセトアミド］アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ〜［２−（アセチルアミノ）フェニル］−２−フタルイミドアセトアミド〕アセテート（７，２ｇ）及びヒドラジンハイドレート（２，４ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ −ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニル〕アセトアミド〕アセテート（４，８ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニルクー２−フタルイミドアセトアミド］アセテートは、Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−２−フタルイミドアセトアミド（９，７ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，６ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（５，８５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−）リフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニル１−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（８ｇ）、融点１７０℃を得る。

Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−２−フタルイミドアセトアミドは、２−（アセチルアミノ）アニリン（６ｇ）、トリエチルアミン（４，０５ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（９，６ｇ）を用いて出発する以外は、２ −フタルイミド−Ｎ−（２−”）リフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−［２−（アセチルアミノ）フェニル〕−２−フタルイミドアセトアミド（１２，５ｇ）、融点２７０℃を得る。

実施例１１ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミトコアセテート（４，８ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（２，３５ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル２−　＋Ｎ−（２−クロロフェニル）− ２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドファセトアミド）アセテート（１，４ｇ）、融点１４８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−クロロフェニル）− ２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（９，１２ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ− ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフエニノリアセトアミド］アセテート（５゜２ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−クロロフエニルアミノ］アセテート（８ｇ）、炭酸水素トナリウム（３，１ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（７，４ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートの製造に関して実施例２に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（１０，６ｇ）、融点１６４℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−クロロフェニル）アミノコアセテートは、２− クロロアニリン（１９，１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（９，７５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｃ（２−クロロフェニル）アミノコアセテート（９，３ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミトコアセテート（２，４ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−Ｃ３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（１，６５ｇ）、融点１４２℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる二〇℃近辺の温度で、ジクロロメタン（７０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（４，６ｇ）の溶液にメチルヒドラジン（１，４５ｇ）を加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１６時間、及びその後ジクロロメタンの還流下で２時間撹拌し、２０℃近辺の温度に冷却する。水（５０ｃ　ｃ）を加え、混合物を撹拌し、沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ４０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたンリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／メタノール（９０：１０体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。留分１１−２２を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３，４− メチレンジオキシフェニル）アセトアミトコアセテート（１，８５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ〜ブチル　２−　［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフユニノリ−２− フタルイミドアセトアミド］アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル２−　［（３，４ −メチレンジオキシフェニル）アミノコアセテート（５゜１５ｇ）、炭酸水素トナリウム（１，９ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（４゜６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−　［Ｎ−（２−フルオロフェニル） −２−フタルイミドアセトアミトコアセテートの製造に関して実施例２に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（８ｇＬ融点１６６℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノコアセテートは、３，４−メチレンジオキシアニリン（９ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２− ［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。石油エーテル中の再結晶後、ｔｅｒｔ −ブチル　２−［（３゜４−メチレンジオキシフェニル）アミノコアセテート（５，２ｇ）　、融点８０℃を得る。

実施例１３３−メチルフェニル　イソシアナート（０，３５ｇ）を、２０℃近辺の温度で無水テトラヒドロフラン（１５ｃｃ）中のｔｅｒｔ−プチル２−［２−アミノ−Ｎ −（４−ジメチルアミノフェニル）アセトアミトコアセテート（０，７ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。

残留固体を酢酸エチル中で再結晶した後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（Ｎ−（４− ツメチルアミノフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコアセトアミド）アセテート（０，７ｇ）、融点１０５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる。ヒドラジンハイドレート（０，１５ｇ）を、メタノール（２０ＣＣ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＣＮ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（１ｇ）の溶液に加える。

反応混合物を還流下で３時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジエチルエーテル（７５ｃｃ）と共に撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離する。濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。

それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニルンアセトアミド］アセテート（０，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２　［Ｎ　（４−ジメチルアミノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる。アルゴン雰囲気下に保った１、２−ジクロロエタン（２０ＣＣ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−ジメチルアミノフェニル）アミノコアセテート（２，６ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１，４ｇ）を加え、その後２０℃近辺の温度で１．２ −ジクロロエタン（２０ＣＣ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（３１ｇ）の溶液を滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、水（２５ｃｃ）で処理する。沈降の開始合成、水相を分離し、１．２−ジクロロエタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘｌＯｃＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧（２，７ｋＰａ）、４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたノリ力（０，０６３ −０，２ｍｍ）（１００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２体積比）］により精製し、１５ＣＣ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニノリー２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（１，１ｇ）、融点１７０ ℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−ツメチルアミノフェニル）アミノコアセテートは、以下の方法で製造することができる：ｌＯ℃近辺の温度で、アセトニトリル（５０ｃｃ）中の４−ジメチルアミノアニリン　ジヒドロクロリド（６，３ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（６，１ｇ）を加える。得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で３０分撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（３ｇ）を加え、反応混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却後、不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（１５ｃ　ｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油をジクロロメタン（１００ｃｃ）に溶解し、得られた溶液を水（４ｘｌＯｃｃ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［’（４−ジメチルアミノフェニル）アミ列アセテート（２，６ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例１４ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）アセトアミトコアセテート（５，１ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（２，２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法を用い、ジイソプロピルチルと酢酸エチル（８０：２０体積比）の混合物中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）アセトアミトコアセテート（２，６ｇ）　、融点１３５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（７，６ｇ）及びヒドラジンハイドレート（２，６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２− ［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）アセトアミトコアセテート（５，１ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−メチルチオフェニル）アミノコアセテート（６，８ｇ）　、トリエチルアミン（３ｇ）及び２ −フタルイミドアセチルクロリド（６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ− ブチル　２−［Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ −（３−メチルチオフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（７，６ｇ）、融点１４１℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−メチルチオフェニル）アミノコアセテートは、３−メチルチオアニリン（８，４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（（３−メチルチオフェニル）アミノコアセテート（９，３ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例１５２−Ｅ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（３，４ｇ）及び３−メチルフェニルイソノアナート（１，４ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法と類似方法を用い、アセトニトリル中の再結晶の後、２−ｆＮ−（２−クロロフェニル）−２− ［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２゜２ｇ）、融点１８０℃を得る。

２−〔２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニノリアセトアミド］−Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　［Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，６ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ− ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、２−　［２−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド］ −Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（３，３ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ− メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−フタルイミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド（７，４ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，３ｇ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，７ｇ）、融点１６８℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミドは、２−クロロアニリン（３，８ｇ）、ｈリエチルアミン（３，３ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（７，２ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（７，５ｇＬ融点２５０℃を得る。

２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、Ｃ，Ａ、ＢＩＳＣＨＯＦＦ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ２．３４．２１２５　（１９０１）に記載の方法に従って製造することができる。

実施例１６ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（４，２ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１，９ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法を用い、酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド］アセテート（３ｇ）、融点１７１℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（８゜４ｇ）及びヒドラジンハイドレート（３ｇ）を用いて出発し、２０℃近辺の温度で反応を行う以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミトコアセテート（４，２ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−メトキシフェニル）アミノコアセテート（６，４ｇ）　、ｌ−リエチルアミン（２，７ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　［Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（８，４ｇ）、融点１４４℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−メトキシフェニル）アミノコアセテートは、２ −メトキンアニリン（７，４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−メトキンフェニル）アミノコアセテート（６，４ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例１７２０℃近辺の温度でｔｅｒｔ−ブチル　２−４（４−ニトロフェニル）アミノコアセテート（４，５ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った１、２−ジクロロエタン（２３０ｃｃ）中の２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコ酢酸（３，７ｇ）の懸濁液に加える。反応混合物を加熱撹拌し、溶媒を還流する。その後還流を保ちながらスルフィニルクロリド（２，１２ｇ）を滴下する。添加の終了後、加熱還流を１０分間続け、その後反応混合物を１０℃近辺の温度に冷却し、水（３００ｃ　ｃ）中の炭酸水素ナトリウム（１５ｇ）の溶液中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、１．２−ジクロロエタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。

有機相を合わせ、水（３ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を、直径が３．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（２００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０体積比）］により精製し、３０ｃｃ留分を集める。留分１６−２５を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ− ブチル　２−　ｆ２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（４− ニトロフェニル）アセトアミトコアセテート（２，９ｇＬ融点１５２℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−ＣＣ４−二トロフェニル）アミノコアセテートは、以下の方法で製造することができる：４−ニトロアニリン（６゜９ｇ）、ｔｅｒｔ− ブチル　ブロモアセテート（１９，５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（９，２４ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら１６０℃の温度に２時間３０分加熱し、その後２０℃近辺の温度に冷却し、水（１５０ｃｃ）及び酢酸エチル（１５０ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（３ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（５０：５０体積比）中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−ニトロフェニル）アミノコアセテート（７，７ｇ＞、融点１２４℃を得る。

２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸は、以下の方法で製造することができる。２０℃近辺の温度で、３−メチルフェニルイソシアナート（１３，３ｇ）を、水（２５０ｃｃ）中のグリツツ（７，５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（８，４ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１８時間撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、水（２ｘ３０ｃｃ）　、その後酢酸エチル（２ｘ３０ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、沈降の開始後、水相を分離し、５Ｎの塩酸水溶液で酸性化してｐＨを１近辺とする。生成した固体を濾過により分離し、水（２ｘ３０ｃｃ）及びその後酢酸エチル＜２Ｘ３０ＣＣ）で洗浄し、空気乾燥する。２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸（１６゜３ｇ）、融点２２５℃を得る。

実施例１８２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸（１，０４ｇ）、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　［（２，３−ジクロロフェニル）アミノコアセテート（１，４ｇ）及びスルフィニルクロリド（０，６ｇ）から出発する以外は、実施例１７と類似の方法を用い、アセトニトリル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−ＩＮ−（２，３−ジクロロフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコアセトアミド）アセテート（鉤　３ｇ）、融点１３５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノコアセテートは、以下の方法で製造することができる　２０℃近辺の温度でアセトニトリル（１００ｃｃ）中の２，３−ノクロロアニリン（３２゜４ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１６，８ｇ）、及びその後アセトニトリル（５０ｃｃ）中のｔｅｒｔ −ブチル　ブロモアセテート（３９ｇ）を加える。反応混合物を還流下で４８時間撹拌し、２０℃近辺の温度に冷却する。不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（５０ｃ　ｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮する。残留物を、直径が４ｃｍのカラムに詰めたンリカ（０゜０６３−０．２ｍｍ）（３００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：ノクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０体積比）コにより精製し、５０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［（２，３−ジクロロフェニル）アミノコアセテート（３３ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

実施例１９２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸（３，１２）　、ｔｅｒｔ −ブチル　２−［（２−ジブロモフェニル）アミノコアセテート（４，３ｇ）及びスルフィニルクロリド（２ｇ）から出発する以外は、実施例１７と類似の方法を用い、ノイソプロビルエーテルとアセトニトリルの混合物（８０：２０体積比）中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル２−　（Ｎ−（２−ジブロモフェニル）− ２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（領　６ｇ）、融点１５８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−ブロモフェニル）アミノコアセテートは、２− ブロモアニリン（３４，４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（８゜４ｇ）及びｔｅｒｔ −ブチル　ブロモアセテート（１９，５ｇ）から出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［（２，３−ジクロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１８に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−ブロモフェニル）アミノコアセテート（１７，４ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例２０２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸（２，０８）　、ｔｅｒｔ −ブチル　２−［（３−トリフルオロメチルチオフェニル）アミノコアセテート（３，０７ｇ）及びスルフィニルクロリド（１，３ｇ）から出発する以外は、実施例１７と類似の方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ− （３−トリフルオロメチルチオフェニル）アセトアミド）アセテート（０，８ｇ）、融点１１２℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−トリフルオロメチルチオフェニル）アミノコアセテートは、３−トリフルオロメチルチオアニリン（１９゜３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（８，４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（１９，５ｇ）から出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１８に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｅ（３−１−リフルオロメチルチオフェニル）アミノコアセテート（２５，５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例２１０℃近辺の温度でジクロロメタン（９０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−　［Ｎ −（２−メチルフエニノリー２−フタルイミドアセトアミド〕アセテート（５，５ｇ）の溶液に、メチルヒドラジン（２，１３ｇ）を加える。反応混合物を２０ ℃近辺の温度で３０時間、及びその後還流下で１時間撹拌する。冷却後、水（１００ｃｃ）を加え、混合物を撹拌し、沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ６０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ　１５　ｃ　ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上テ乾燥し、濾過シ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃ニテａ！Ｉｔ！燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ− Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド］アセテートが油状で得られ、それを無水テトラヒドロフラン（４０ｃ　ｃ）に溶解する。この溶液に３−メチルフェニルイソシアナート（１，７７ｇ）を加え、反応混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。石油エーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ｉＮ−（２−メチルフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１アセテート（１，０５ｇ）、融点１３３℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［（２−メチルフェニル）アミノコアセテート（５，２ｇ）　、トリエチルアミン（２，６ｇ）及び２− フタルイミドアセチルクロリド（５，３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　［Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（５，５ｇ）、融点１４０℃を得る。ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２−メチルフェニル）アミノ］アセテートは、２−メチルアニリン（６，４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２，５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（５，８５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１８に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−４（２−メチルフェニル）アミノコアセテート（５，２ｇ）を油で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例２２使用する方法は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−クロロフェニル）アミノコアセテート（１，８ｇ）　、２−　［３−（３メチルフエニル）ウレイド］酢酸（１，５６ｇ）及びチオニルクロリド（０，８９ｇ）を用いる以外は、実施例１７に記載の方法と類似である。得られた生成物を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０４−０，０６３ｍｍ）（６０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：シクロヘクサン／酢酸エチル（８０：２０体積比）］により４０ｋＰａの窒素の過圧を用いて精製し、２０ＣＣ留分を集める。留分２１−２５を合わせ、減圧下（２゜７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。アセトニトリル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋Ｎ−（４−りｏｏフェニル）−２−［３−（３ −メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（領　５ｇ）、融点１２５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−クロロフェニル）アミノコアセテートは、以下の方法により製造することができるニアセトニトリル（１００ｃｃ）中の４−クロロアニリン（１２，７ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（９，７ｇ）を加え、混合物を還流下で３時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた生成物を直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：シクロヘクサン／酢酸エチル（７０：３体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−クロロフェニル）アミノコアセテート（１１，９ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例２３使用する方法は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］アセテート（２，３ｇ）　、３−メチルフェニルイソシアナート（１，１ｇ）を用いる以外は、実施例１に記載の方法と類似である。得られた生成物を、直径が３．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０４−０，０６３ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：シクロヘクサン／酢酸エチル（７０：３０体積比）］により４０ｋＰａの窒素の過圧を用いて精製し、２０ｃｃ留分を集める。留分１０−１６を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−（３−メトキシフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１アセテート（２，２ｇ）、融点約６０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（３゜４ｇ）及びヒドラノンハイドレート（０，８ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２ −アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で得ることができる。それにより、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］アセテート（２゜０ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：フタルイミド　カリウム塩（７，５ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−クロｏ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］アセテート（６，３ｇ）の溶液に加える。混合物を１００℃近辺の温度で５時間撹拌し、水（１０００（Ｃ）中に注ぐ。不溶性生成物を濾過により分離し、水（３ｘ６０ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（６，７ｇ）、融点１３８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−りｏｏ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］アセテートは、以下の方法で製造することができる：クロロアセチルクロリド（５，７ｇ）を、１５℃近辺の温度に保った１゜２−ジク（ｆｆＱエタン（５０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−メトキシフェニル）アミ列アセテート（７，９ｇ）及びトリエチルアミン（６，７ｇ）の溶液に加える。混合物を６０℃近辺の温度で６時間撹拌する。冷却後、混合物を水（３ｘｌＯＯｃｃ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−クロロ−Ｎ−（３−メトキノフェニル）アセトアミド］アセテート（６，３ｇ）、融点１１０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−メトキシフェニル）アミノコアセテートは、４ −メトキシアニリン（１２，４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（９，７５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−クロロフェニル）アミノコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。得られた生成物を直径が７．９ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０゜２ｍｍ）（２００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン］により精製し、６０ｃｃ留分を集める。留分１０から２０を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（３−メトキシフェニル）アミノコアセテート（９゜８ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

実施例２４３−メチルチオアニリン（０，８３ｇ）を、トルエン（３０ｃ、ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミトコアセトアミド）アセテート（１，２ｇ）の溶液に加え、混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却後、酢酸エチル（３０ｃ　ｃ）を加え、得られた溶液を水（３０ｃ　ｃ）、ＩＮの塩酸水溶液（２ｘ３０ｃｃ）　、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３０ｃｃ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｃｃ）で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にてａ＄ｌ！乾燥する。残留物を、直径が２．７ｃｍのカラムに詰めたンリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（１００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：メチレンクロリド］により精製し、７０ｃｃ留分を集める。留分２４から３２を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。アセトニトリル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋Ｎ−（４− ツメチルアミノフェニル）−２−１３−（３−メチルチオフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（０，４０ｇ）、融点１６０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−＋Ｎ−（４−ツメチルアミノフェニル）−２−［（１− イミダゾリル）カルボキンアミトコアセトアミド）アセテートは、以下の方法で製造することができる　無水テトラヒドロフラン（１５ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ− ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）アセトアミド］アセテート（１，２ｇ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２０ｃｃ）中のＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（０，５８ｇ）の溶液に加える。溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を酢酸エチル（３０ｃｃ）中に溶解し、得られた溶液を、水（４ｘ２０ｃｃ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｃｃ）で連続して洗浄する。

有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて１縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔＮ−（４−ツメチルアミノフェニル）−２−［（１−イミダゾリル）カルボキンアミトコアセトアミド）アセテート（１，２ｇ）　、融点１１０℃を得る。

のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−ツメチルアミノフェニル）アセトアミドフアセテート（１，１ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０，５５ｇ）及びその後１．２−ジクロロエタン（３５ｃｃ）に溶解した２−インドールカルボニルクロリド（０，９ｇ）を加える。

反応混合物を２５℃近辺の温度で１８時間撹拌する。ジクロロメタン（２５０ｃｃ）、及びその後炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２５ＣＣ）を加える。有機相を水（２ｘ１２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０’Ｃにてａ縮乾燥する。

酢酸エチル中で再結晶の後、Ｎ−［Ｎ（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル］−２−インドールカルボキシアミド（０，３５ｇＬ融点２３０’Ｃを得る。

２−インドールカルボニルクロリドは、以下の方法で製造することができる。無水ジエチルエーテル（４０ｃ　ｃ）中の２−インドールカルボン酸（１，８５ｇ）の懸濁液に、５℃近辺の温度でジメチルホルムアミド（０，１ｃ　ｃ）及びその後無水ジエチルエーテル（１０ｃｃ）中に溶解したオキザリルジクロリド（１，５ｇ）を加える。反応混合物を２５℃近辺の温度で２時間撹拌する。エーテル相を減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）３０℃にてａ縮乾燥する。それにより、２−インドールカルボニルクロリド（１，８ｇ）、融点１２０℃を得る。

実施例２６水／テトラヒドロフラン／ジオキサン（３０：　４０　：　３０体積比）混合物（７５ｃｃ）中のエチル　３−　［３−［Ｎ−（３−メトキノフェニル）−Ｎ− （Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエート（１，８５ｇ）の溶液に、ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（５ｃ　ｃ）を加える。混合物を２５℃近辺の温度で１６時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）１０℃にて約４０ｃｃｉ：濃縮する。得られた溶液を水（５０ｃｃ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、４Ｎの塩酸溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ３０ｃｃ）で抽出する。有機相を合わせ、水（３０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）３０℃にて濃縮乾燥する。

アセトニトリル／ジメチルホルムアミド（９０：１０体積比）混合物中の再結晶後、３−　＋３−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）安息香酸（０，９ｇ）、融点２２２℃を得る。

エチル　３−　＋３−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートは、以下の方法で製造することかできる：無水テトラヒドロフラン（８０ｃｃ）中の２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）イソノア六−トアセトアミド］−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，１ｇ）の溶液に、エチル　３−アミノベンゾエート（０，９４ｇ）を加える。混合物を２５℃近辺の１度で１８時間撹拌し、減圧下（２゜７ｋＰａ）４０℃にてＪ縮乾燥する。得られた粗生成物を、直径が２゜５ｃｍのカラムに詰めたンリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（８０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：メタノール／ジクロロメタン（２０：８０体積比）コにより４０ｋＰａの窒素の加圧を用いて精製し、８０ｃｃ留分を集める。留分８−１１を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、エチル　３（３，［Ｎ−（３−メトキンフェニル）　Ｎ　（Ｎ〜メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド１ベンゾエート（１，９ｇ）をメリンゲ様生成物として得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）インシアナートアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる・５℃ 近辺に保った無水テトラヒドロフラン（３０ｃｃ）中の２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（１，５５ｇ）及びピリジン（０，５ｇ）の溶液に、無水テトラヒドロフラン（１０ｃ　ｃ）に溶解したイソシアナートアセチルクロリド（０，８７ｇ）を加え、混合物を２５℃近辺の温度で３時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）３０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）インシアナートアセトアミド］　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，９ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２（（３−メトキンフェニル）アミノクーＮ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる＝２０℃２０℃近度でエタノール（８０ｃ＋：）中の２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）トリフルオロアセトアミトコ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，２ｇ）の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１４，２ｃｃ）を加える。反応混合物を還流下で５分撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて蒸発によりエタノールを除去する。残留物に酢酸エチル（１５０ｃｃ）を加え、沈降の開始後、水相を分離する。

有機相を水（５ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２００ｍｍ）（１００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタンコにより精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−［（３−メトキンフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（２，５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）トリフルオロアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：１０℃ 近辺の温度で、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，４ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（８０ｃ　ｃ）中のＮ −（３−メトキンフェニル）トリフルオロアセトアミド（５ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で３０分撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（５０ｃｃ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７，９ｇ）の溶液を加え、混合物を撹拌しながら５時間加熱還流する。その後反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、水（１００ｃｃ）及び酢酸エチル（１５０ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘｌＯＯｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を、直径が３゜５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３ −０，２ｍｍ）（１００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤、シクロロメタンコにより精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０’Ｃにてａ縮乾燥する。それにより、２−［Ｎ− （３−メトキンフェニル）トリフルオロアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，２ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

Ｎ−（３−メトキノフェニル）トリフルオロアセトアミドは、以下の方法で製造することができるニー２０’Ｃ近辺の温度で、ピリジン（２５ＣＣ）中の３−メトキンアニリン（３，１ｇ）の無水溶液に、三フッ化酢酸無水物（５，２５ｇ）を加える。反応混合物を一２０℃近辺の温度で３０分、０℃近辺の温度で１時間撹拌し、０℃近辺の温度に冷却した水（１５０ｃｃ）中に注ぐ。不溶性油を、ジエチルエーテル（２００ＣＣ）で抽出し、得られた有機相をＩＮの塩酸水溶液（２ｘ３０ｃｃ）及び水（２ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）３０℃で濃縮乾燥する。それにより、Ｎ−（３−メトキシフェニル）トリフルオロアセトアミド（５，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ〜フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することかできるニー５℃近辺の温度で、ジクロロメタン（６５ＣＣ）中のＮ−メチルアニリン（１０，７ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１１，１ｇ）及びジクロロメタン（１０ｃ　ｃ）中のブロモアセチルプロミド（２０，４ｇ）の溶液を連続して加える。得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、水（２５ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｃｃ）で再抽出する。

有機相を合わせ、水（３ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を無水ジエチルエーテル（１００ｃｃ）で処理し、不溶性生成物を濾過により分離し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２０，５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

イソシアナートアセチルクロリドは、ＹＯ８ＨＩＯＩＷＡＫＵＲＡ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３０．１１５８　（１９６５）に記載の方法により製造することができる。

実施例２７２０℃近辺の温度で無水テトラヒドロフラン（４０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテート（４，８ｇ）の溶液に、３−メチルフェニルイソシアナート（１，２ｇ）を加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が３．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（１５０ｇ）上のりＣ７７トグラフイーＣ溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２体積比）〕により精製し、５０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルポニルフェニル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテ−）　（３，２ｇ）　、融点２０７℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニルコアセトアミド）アセテートは、以下の方法で製造することができる　メタノール（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　ｆＮ− ［２−（３，３−ツメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミド）アセテート（６゜３ｇ）の溶液に、ヒドラジンハイドレート（１，９ｇ）を加える。反応混合物を４時間加熱還流し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を酢酸エチル（２００ｃｃ）に溶解し、得られた溶液を水（５０ｃ　ｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ３０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ　３０ＣＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２゜７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−Ｎ− ［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル〕アセトアミド）アセテート（４，８ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−１２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニルコー２−フタルイミドアセトアミド）アセテートは、以下の方法で製造することができる：１０℃近辺の温度で、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，０５ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１００ｃ　ｃ）中のＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミド（８，４ｇ）の溶液に加え、得られた混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（２５ＣＣ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４，５ｇ）の溶液を加え、混合物を２０℃近辺の温度で３時間、及び溶媒の還流下で４時間撹拌する。その後反応混合物を、０℃近辺の冷却した蒸留水（３０ｃｃ）及び酢酸エチル（２００ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−［２−（３，３ −ジメチルピペリジノ）カルポニルフェニルコー２−フタルイミドアセトアミド）アセテート（６，５ｇ）を非晶質の形態で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニルコー２−フタルイミドアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（１５０ｃｃ）中の２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルアニリン（７ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３，３ｇ）を加え、その後温度を２０℃近辺に保ちながらジクロロメタン（１００ｃｃ）中の２− フタルイミドアセチルクロリド（６，８ｇ）の溶液を加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間攪拌し、水（１００ｃｃ）及びジクロロメタン（１５０ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ７５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０Ｃ［原文のまま］にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、Ｎ−［２−（３゜３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニルツー２−フタルイミドアセトアミド（１０，４ｇＬ融点１５８℃を得る。

２−　（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルアニリンは、以下の方法で製造することができる：温度を４５℃近辺に保ちながら、６Ｎの塩酸水溶液（６４ｃｃ）中の塩化第−錫二永和物（５１，６ｇ）の懸濁液に、２−　［（３，３− ジメチルピペリジノ）カルボニルコニトロベンゼン（１６，７ｇ）を加える。反応混合物を８５℃近辺の温度に１時間３０分加熱し、その後２０℃近辺の温度に冷却し、０℃近辺の温度に冷却した水（３００ｃｃ）とジクロロメタン（２５０ｃｃ）の混合物中に注ぐ。ＩＩＮのアンモニア水溶液を加えることにより、混合物をｐＨが９近辺のアルカリ性にする。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタンル（２ｘ１００ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（４ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−　（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルアニリン（１４，２ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルコニトロベンゼンは、以下の方法で製造することができる：１５℃１５℃近度で、ジクロロメタン（２５ｃｃ）中の２−二トロペンゾイルクロリド（１３，６ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｃｃ）中の３．３−ジメチルピペリジン（７，９ｇ）及びトリエチルアミン（７，７ｇ）の溶液に加える。

懸濁液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、水（７５ｃ　ｃ）及びジクロロメタン（１００ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロエタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ３０ｃｃ）　、ＩＮの塩酸水溶Ｗｉ　（３０ｃ　ｃ）及び水（３ｘ２５ＣＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２゜７ｋＰａ）４Ｑ℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−［（３，３−ツメチルピペリツノ）カルボニルコニトロベンゼン（１６，８ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例２８ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニルコアセトアミド１アセテート（２，５ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナー）　（０，’８３　ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２７に記載の方法と類似の方法を用いて、酢酸エチル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］　−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（１，９ｇＬ融点１４５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（Ｎ −［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニルツー２−フタルイミドアセトアミド）　アセテート（３，３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，９３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２− （３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテート（２，５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ｆＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］〜２−フタルイミドアセトアミド）アセテートはＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニルツー２−フタルイミドアセトアミド（８，３ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４，５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　ｆＮ＝［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミドＪアセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、２ −［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］−２＝フタルイミドアセトアミド）アセテート（３，４ｇＬ融点１６０’Ｃを得る。

Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニルツー２−フタルイミドアセトアミドは、２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルアニリン（６，８ｇ）、トリエチルアミン（３，３ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（６，８ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニルツー２−フタルイミドアセトアミドの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法により製造することができる。酢酸エチル中で再結晶後、Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニルツー２−フタルイミドアセトアミド（１０，８ｇＬ融点１３８℃を得る。

２−（Ｎ−メチノげニリン）カルボニルアニリンは、塩化第−錫二水和物（５０ｇ）、６Ｎの塩酸水溶液（７０ｃｃ）及び２−［（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルコニトロベンゼン（１７’、５ｇ）を用いて出発する以外は、２−　（３，３−ジメチルピペリジノ）カルポニルアニリンの製造Ｉこ関して実施例２７に記載の方法と類似方法により製造することができる。ジイソプロピルエーテル中の再結晶後、２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルアニリン（１０，３ｇＬ融点１２７℃を得る。

２−［（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルコニトロベンゼンは、Ｎ−メチルアニリン（７，２ｇ）、トリエチルアミン（７，７ｇ）及び２−ニトロベンゾイルクロリド（１３，６ｇ）を用いて出発する以外は、２−［（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルコニトロベンゼンの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−［（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルコニトロベンゼン（１７，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

実施例２９ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルポニルフェニルコアセトアミド）アセテート（２ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，６３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２７に記載の方法と類似の方法を用いて、酢酸エチル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−１３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ −［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテート（１，２ｇＬ融点１６０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニルコアセトアミドｊアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−フタルイミド−Ｎ−［２−（１，２，３，、４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニル〕アセトアミド）アセテート（４，４ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，２ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−１２−アミノ−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリツリカルボニルフェニル］アセトアミド）アセテート（２，１ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−フタルイミド−Ｎ−［２−（１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニル］アセトアミド１アセテートは２−フタルイミド−Ｎ−Ｅ２−　（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニル］アセトアミド（３１，５ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（３゜７５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（１６，１ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル〕−２−フタルイミドアセトアミド）アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、２−（２−フタルイミド−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテート（２６，５ｇ）　、融点１５０℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ　［２（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニルコアセトアミドは、２−　（１，２，３゜４−テトラヒドロ −１−キノリル）カルボニルアニリン（２０，２ｇ）、トリエチルアミン（９，Ｉｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（１９，７ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリツノ）カルボニルフェニル］アセトアミド′の製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法により製造することができる。酢酸エチル中で再結晶後、２−フタルイミド− Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルフェニル］アセトアミド（３１，６ｇＬ融点１３０℃を得る。

２−　（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルアニリンは、塩化第−錫二水和物（１１４ｇ）、６Ｎの塩酸水溶液（１４０ｃｃ）及び２− 　［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルコニトロベンゼン（３９，７ｇ）を用いて出発する以外は、２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルアニリンの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法により製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、２−　（１，２，３，４− テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルアニリン（２０，２ｇ）、融点１０２ ℃を得る。

２−　［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルコニトロベンゼンは、１．　２．　３．　４−テトラヒドロキノリン（２０ｇ）、トリエチルアミン（１’６．−５ｇ）及び２−ニトロベンゾイルクロリド（２９，７ｇ）を用いて出発する以外は、２−［（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルコニトロベンゼンの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１− キノリル）カルボニルコニトロベンゼン（３９，７ｇ）、融点１５５℃を得る。

２０℃近辺の温度で、３−メチルフェニルイソシアナート（１，０７ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−アミノ−Ｎ −（２−アニリノフェニル）アセトアミド］アセテート（２，６ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃ にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル２　（Ｎ　（２ −アニリノフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（１，１５ｇ）、融点１８０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−アミノ−Ｎ−（２−アニリノフェニル）アセトアミド］アセテートは、以下の方法で製造することができる：メタノール（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−アニリノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（４，２ｇ）の溶液に、ヒドラジンハイドレート（１，３ｇ）を加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で５時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジエチルエーテル（２００ＣＣ）で処理し、不溶性生成物を濾過により分離する。濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−アミノ−Ｎ−（２−アニリノフェニル）アセトアミド］アセテート（２゜６ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−アニリノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド〕アセテートは、以下の方法で製造することができる。１０℃近辺の温度で、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，１ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中のＮ−（２−アニリノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（８，７ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（２０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ−１−（４，６ｇ）の溶液を加え、２０℃近辺の温度で撹拌を３時間続ける。その後反応混合物を、０℃に冷却した水（１００ｃｃ）及び酢酸エチル（２００ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−アニリノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（４２ｇ）、融点２０５℃を得る。

Ｎ−（２−アニリノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、以下の方法で製造することができる・２０℃近辺の温度を保ちながら、ジクロロメタン（６０ｃ　ｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（１１，２ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（６０ｃｃ）中のＮ−フェニル−１，２ −ンアミノベンゼン（９，２ｇ）及びトリエチルアミン（５，１ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、水（１００ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。

有機相を合わせ、水（２ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、Ｎ−（２−アニリノフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（８，８ｇ）、融点１９１℃を得る。

実施例３１２０℃近辺の温度で、２−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）イソシアナートアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（２０ｃｃ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）アニリン（１，１ｇ）の溶液に加える。

得られた溶液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、（Ｒ８）　−２−［２ −［３−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルコラレイド］　−Ｎ−（３− メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（１，７ｇ）、融点１１５℃を得る。

実施例３２３−（ｌ−ヒドロキシエチル）アニリン（０，８６ｇ）及び２−［Ｎ〜（２−エトキシカルボニルフェニル）イソシアナートアセトアミトコ−Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルアセトアミド（２，８ｇ）を用いて出発す（１〜ヒドロキシエチル）フェニルコラレイドｌ　−Ｎ−（２−エトキンカルボニルフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（２ｇＬ融点１９５℃を得る。

２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）イソシアナートアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、イソンアナートアセチルクロリド（１、Ｉｇ）、２−［（２−エトキンカルボニルフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（２，２ｇ）及びピリジン（０，６５ｇ）を用いて出発する以外は、２　［Ｎ　（３−メトキシフェニル）イソシアナートアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例２６に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−　［Ｎ −（２−エトキシカルボニルフェニル）イソシアナートアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，８ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−［（２−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドは、２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）トリフルオロアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３，１ｇ）及び２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７，５ｃｃ）を用いて出発する以外は、２−［（３−メトキシフェニル）アミノクーＮ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例２６に記載の方法と類似方法により製造することができる。

それにより、２−〔（２−エトキシカルボニルフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（２，２ｇＬ融点１００℃を得る。

２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）トリフルオロアセトアミド］ −Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、エチル　２−（トリフルオロアセチルアミノ）ベンゾエート（５，８ｇ）ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，：３ｇ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７，３ｇ）を用いて出発する以外は、２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）トリフルオロアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例２６に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）トリフルオロアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，７ｇ）、融点９５℃を得る。

エチル　２−（トリフルオロアセチルアミノ）ベンゾエートは、エチル　２−アミノベンゾエート（４，１ｇ）及び三フッ化酢酸無水物（５゜３ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−（３−メトキシフェニル）トリフルオロアセトアミドの製造に関して実施例２６に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、エチル　２−（トリフルオロアセチルアミノ）ベンゾエート（６，４ｇＬ融点７８℃を得る。

実施例３３３−（ヒドロキシメチル）アニリン（０，８６ｇ）及び２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）イソシアナートアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，９ｇ）を用いて出発する以外は、実施例３１に記載の方法を用い、酢酸エチル中で再結晶の後、２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−＋３−　［３−（ヒドロキシメチル）フェニルコラレイド）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（２ｇ）、融点１８４ ℃を得る。

実施例３４３−（ヒドロキシメチル）アニリン（１，１ｇ）及び２−　［Ｎ＝　（３−メトキシフェニル）イソシアナートアセトアミド］　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３，２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例３１に記載の方法を用い、酢酸エチル中で再結晶の後、２−　［２−＋３−’［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレイド１−Ｎ−（３−メトキンフェニル）アセトアミド］−Ｎ −メチルーＮ−フェニルアセトアミド（２，６ｇＬ融点１４２を得る。

実施例３５２−［２−アミノ−Ｎ［３−エトキシカルボニルフェニル］アセトアミド］−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３，１ｇ）及び３−メチルフエニルイソンアナート（１，２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２７に記載の方法と類似の方法を用いて、ジイソプロピルエーテル中の再結晶後、２−　ＩＮ−（３− エトキシカルボニルフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１＝Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２ｇ）、融点８８℃ を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミド］− Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドは、２−［Ｎ−（３−エトキン力ルポニルフエニノ１−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４，２ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，２５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニルコアセトアミド）アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２ −［２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミド］−Ｎ −メチルーＮ−フェニルアセトアミド（３ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（３−エトキンカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、Ｎ−（３−エトキン力ルポニルフエニル）−２−フタルイミドアセトアミド（３゜９ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０６４ｇ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチル −Ｎ−フェニルアセトアミド（３３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋Ｎ−［２−（３，３−ツメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミド）アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−　［Ｎ−（３− エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４，２ｇ）を得る。

Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、エチル　３−アミノベンゾエート（５ｇ）、トリエチルアミン（３，９ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（８，１ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ− ［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミドの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法により製造することができる。酢酸エチル中で再結晶後、Ｎ−（３−エトキノカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（８，７ｇＬ融点２１５℃を得る。

実施例３６使用する方法は、エチル　３−　ｔＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１ベンゾエート（０，５ｇ）及びＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（１ｃ　ｃ）を用いて出発する以外は、実施例２６に記載の方法ど類似である。それにより、３−（Ｎ −（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１安息香酸（０，３ｇ）、融点１４０℃を得る。

実施例３７使用する方法は、エチル　３−　＋３−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）Ｎ　（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニルアセテート（２，４５ｇ）及びＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（４，６ｃｃ）を用いて出発する以外は、実施例２６に記載の方法と類似である。それにより、３−　（３−［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル酢酸（１，６ｇＬ融点１２０℃を得る。

エチル　３−＋３−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ −フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニルアセテートは、２−　ＥＮ−（３−メトキンフェニル）イソシアナートアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，４ｇ）及びエチル　３−アミノフェニルアセテート（１，１ｇ）を用いて出発する以外は、エチル　３−　＋３−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド１ベンゾエートの製造に関して実施例２６に記載の方法と類似方法で製造することができる。粗生成物を、直径が２、Ｑｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（６０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／酢酸エチル（２０：８０体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。留分８−１８を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、エチル　３−　＋３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニルアセテート（２，４５ｇ）を非晶質粉末の形態で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

エチル　３−アミノフェニルアセテートは、以下の方法で製造することができる：エタノール（２０ｃ　ｃ）中のエチル　３−ニトロフェニルアセテート（２，０ｇ）の溶液に、木炭担持パラジウム（５％Ｐｄ）（０，１ｇ）を加える。懸濁液を、２５℃近辺の温度にて水素雰囲気下（１００ｋＰａ）で２時間撹拌する。

濾過により触媒を分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりエチル３−アミノフェニルアセテート（１，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

エチル　３−ニトロフェニルアセテートは、５ＥＧＥＲＳ　ａｎｄＡ、ＢＲＵＹＬＡＮＴＳ、Ｂｕｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｂｅ　Ｉｇ、。

６４．８７　（１９５５）に記載の方法に従って製造することができる。

実施例３８ジクロロメタン（１５ｃ　ｃ）中の３−　（３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル酢酸（０，８ｇ）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、−５５ ℃近辺の温度に保ったジクロロメタン（２０ＣＣ）中の工具素化ホウ素（１，２ｇ）の溶液に５分かけて加える。得られた混合物を一５５℃近辺の温度で１５分間、そのｖｋ２０℃近辺の温度で２０時間撹拌する。その浸水（２０ｃｃ）及びＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（５ｃｃ）を加える。沈降の開始後、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、ＩＮの塩酸水溶液（５ｃ　ｃ）で酸性化する。形成した沈澱を濾過により分離し、水（３ｘ５ｃｃ）で洗浄し、空気乾熾する。それにより、３−　（３−［Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチル］ウレイド）フェニル酢酸（０，３ｇ）、融点１４８℃を得る。

実施例３９２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド］　−Ｎ−メチル −Ｎ−フェニルアセトアミド（１，２ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１，３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、２−　ＩＮ−（２−メチルフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，３ｇ）、融点１９３℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミドツーＮ−メチル− Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−［Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，２ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２〜［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミドツーＮ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３，８ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ− メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（５，９ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，１５ｇ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（６，８ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−１−リフルオロメトキンフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、２−　［Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７，１ｇ）、融点１２０℃を得る。

Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、２−メチルアニリン（５，４ｇ）、トリエチルアミン（６，６ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（１３，４ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ− （２−）リフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、Ｎ− （２−メチルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（１４，４ｇ）、融点２５４℃を得る。

実施例４０２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミドツーＮ−メチル −Ｎ−フェニルアセトアミド（２，０ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，６４ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、２−ｆＮ−（２−メトキシフェニル）−２− ［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，５ｇ）、融点２１２℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミドツーＮ−メチル −Ｎ−フェニルアセトアミドは、２−　［Ｎ−（２−メトキノフェニル）−２− フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４，０ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、２−［２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミドツーＮ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，０ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、Ｎ−（２−メトキンフェニル）−２− フタルイミドアセトアミド（６，２ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，１５ｇ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（６，８ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２− フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，１ｇ）、融点１９９℃ を得る。

Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、２−メトキシアニリン（６，７ｇ）、トリエチルアミン（６，６ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（１３，４ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド− Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。アセトニトリル中の再結晶後、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（１４，６ｇＬ融点２１１℃を得る。

実施例４１ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）アセトアミトコアセテート（４，７ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１，９ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル２−１２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）アセトアミド）アセテート（１，７ｇＬ融点２０４℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（６，３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（２ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２ −アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミド」アセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）アセトアミトコアセテート（４，７ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、Ｎ−（２−フェノキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（７，５ｇＬナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４，３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−　［Ｎ−（２−フェノキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（７，１ｇ）　、融点１４５℃を得る。

Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、２−フェノキンアニリン（４，６ｇ）　、トリエチルアミン（２，５ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，６ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（２ −フェノキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（８，３ｇ）、融点１４３℃を得る。

実施例４２ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−ビフェニリル）アセトアミトコアセテート（５，８ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（２，３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（Ｎ−（２−ビフェニリル）−２−［３−（３−メチルフエニノリウレイド〕アセトアミド）アセテート（３，７ｇ）、融点１７７℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−ビフェニリル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（２−ビフェニリル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（７，５ｇ）及びヒドラジンハイドレート（２，４ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ− Ｎ−（２−トリフルオロメトキンフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−ビフェニリル）アセトアミトコアセテート（５，８ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−ビフェニリル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、Ｎ−（２−ビフェニリル）−２−フタルイミドアセトアミド（６，５ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，８７ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（３，６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（２−ビフェニリル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（８ｇＬ融点１４５℃を得る。

Ｎ−（２−ビフェニリル）−２−フタルイミドアセトアミドは、２−アミノビフェニル（４，２ｇ）　、トリエチルアミン（２，７ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，６ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ− （２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド −Ｎ−（２−ビフェニリル）アセトアミド（７，１ｇ）、融点２０４℃を得る。

実施例４３ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｃ２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルフェニル）アセトアミトコアセテート（８，１ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２ −［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（６，６ｇＬ融点１８３℃を得る。　ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２− ベンジルフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ −（２−ベンジルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（１１，２ｇ）及びヒドラジンハイドレート（３，５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−１リフルオロメトキシフエニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ− Ｎ−（２−ベンジルフェニル）アセトアミトコアセテート（８，１ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（９，３ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（５，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−４リフルオロメトキシフエニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（１１，３ｇ）、融点１９０℃を得る。

Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、２−ベンジルアニリン（４，６ｇ）　、）リエチルアミン（３ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（７，３ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ− （２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（９，３ｇ）、融点２３２を得る。

実施例４４ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテート（３，３ｇ、）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１，３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ −（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコアセトアミド）アセテート（０，８５ｇ）、融点７１℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（３−エトキノカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（５ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミド〕アセテ−）　（３，３ｇ＞を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートは、Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（６ｇＬナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（Ｉｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（５，１ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、エチル　３−アミノベンゾエート（３，３ｇ）　、トリエチルアミン（２，４ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，８ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（２−）リフルオロメトキシフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法走ＩＩＩ似方法で製造することができる。

それにより、Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（６，２ｇ）、働点２１９℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミド］− Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（２，２５ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，８８ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、酢酸エチル中の再結晶の後、２−　ＩＮ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコアモトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，６ｇＬ融点２０１℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）アセトアミド］− Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドは、２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３，０ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，９ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフル才ロメトキ７フェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−［２−アミノ−Ｎ−（２−エルアセトアミド（２，２５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドＥ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、Ｎ−（２−エトキノカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（５゜４ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）　（０，９ｇ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，２５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中で再結晶後、２−　［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ− フェニルアセトアミド（３，ＯｇＬ融点２０２℃を得る。

Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、エチル　２−アミノベンゾエート（４，１ｇ）　、トリエチルアミン（２，８ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，６ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ　（２−トリフルオロメトキノフェニル）アセトアミドの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法で製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（８，７ｇ）、融点１９７℃を得る。

実施例４６２−［２−アミノ−Ｎ−１２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルポニルフェニルコアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，６２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２７に記載の方法と類似の方法を用いて、２−＋Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，４５ｇＬ融点１４０℃を得る。

２−Ｃ２−アミノ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノカルポニルフェニルコアセトアミド）〜Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドは、Ｎ−メチル−２−（Ｎ −’［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−’Ｎ−フェニルアセトアミド（２，８ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，７５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２− アミノ−Ｎ−［２−（３゜３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］アセトアミド】アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−（２−アミノ−Ｎ−［（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２ｇ）を油状で得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

Ｎ−メチル−２（Ｎ［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル）−２− フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度でＮ、Ｎ−ジルチルホルムアミド（２５ｃ　ｃ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（４，６ｇ）の溶液を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（’５０ｃｃ）中のＮ−Ｃ２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミド（８，３ｇ）及び炭酸カリウム（３ｇ）の懸濁液に加える。得られた混合物を２ｃｍ近辺の温度で１２０時間撹拌し、水（８００ｃｃ）中に注ぐ。不溶性生成物を濾過により分離し、水（４Ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥し、直径が３゜２ｃｍのカラムに詰めたソリ力（０，０４−，０，０６３ｍｍ）（９０ｇ）上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン）により精製し、５０ｃｃ留分を集める。

留分６０−９０を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）５０℃にて濃縮乾燥する。それにより、Ｎ−メチル−２−！Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルポニルフェニルコー２−フタルイミドアセトアミド１−Ｎ−フェニルアセトアミド（２゜８ｇ）を非晶質固体として得、それをさらに精製することな（後の合成に使用する。

実施例４７２−アミノ−Ｎ−［３，３−ツメチルピペリジノカルボニルメチル）−Ｎ−［２ −（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニルアセトアミド（１，４５ｇ）及びエチル　３−イソシアナートベンゾエート（０，６３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２７に記載の方法と類似の方法を用いて、エチル　３−　［３−＋Ｎ −（３，３−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）　−Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル）カルバモイルメチル）ウレイド］ベンゾエート（１ｇ）、融点２２５℃を得る。

２−アミノ−Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−Ｎ−［２ −（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］アセトアミドは、Ｎ−（３，３ −ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（２，３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２ −（２−アミノ−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で）　製造することができる。それにより、２−アミノ−Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ））　カルボニルフェニル］アセトアミド（１，４５ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（Ｎ〜メチルアニリノ）カルボニルフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、以下の方法で製造することができる・２ｃｍ近辺の温度でＮ、Ｎ”　−力ルボニルジイミダゾール（２，３５ｇ）及び３．３−ジメチルピペリジン（１，６ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｃｃ）中の２−　ｆＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル３−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸（６，８ｇ）及び４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３０ｍｇ）の溶液に連続して加える。得られた混合物を２ｃｍ近辺の温度で７０時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）５０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジクロロメタン（２５０ｃｃ）に溶解し、得られた溶液を通常の水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ７５ｃｃ）及び水（１００ｃ、ｃ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）６０℃にて濃縮乾燥する。それにより、Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミド（６，６ｇ）、融点１８０℃を得る。

２−　＋Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル１−２−フタルイミドアセトアミド）酢酸は、以下の方法で製造することができる：三フッ化酢酸（３０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−ｆＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミド］アセテ−１−（７，９ｇ）の溶液を、２ｃｍ近辺の温度で２４時間撹拌し、水（５０ｃ　ｃ）中に注ぐ。水相をジクロロメタン（３ｘ２５０ｃｃ）で抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ１５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、慮遇し、減圧下（２，７ｋＰａ）６０℃にて濃縮乾燥する。残留物を石油エーテル（１００ｃｃ）で処理し、不溶性生成物を濾過により分離し、減圧下（１５ｋＰａ）３０℃にて乾燥する。それにより、２−　ｉＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］−２−アタルイミドアセトアミド）酢酸（６，８ｇ）を、非晶質固体として得、それをさらに処理することな（後の合成に使用する。

実施例４８ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテート（１，８ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，４６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２７と類似方法を用い、ｔｅｒｔ−ブチル　２−１２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミド）アセテート（１，３ｇ）、融点１４６℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテート（２，４ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，７ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−Ｎ−Ｃ２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］アセトアミド）アセテートの製造に関して実施例２７に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテート（１，８ｇ）を油状態で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ　−（２−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　− ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−フタルイミドアセトアミド）ベンゾエート（３゜８ｇ）、ｔｅｒｔ −ブチル　ブロモアセテート（２，１５ｇ）及び炭酸カリウム（１，５ｇ）を用いて出発する以外は、２−　ＩＮ−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）カルボニルフェニル］−２−フタルイミドアセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例４６に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２　［Ｎ　（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル）アセトアミトコアセテート（２ｇ）、融点１４３℃を得るｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−フタルイミドアセトアミド）ベンゾエートは、ｔｅｒｔ−ブチル　アンスラニレート（３，３ｇ）　、２−フタルイミドアセチルクロリド（４，９６ｇ）及びトリエチルアミン（２゜２４ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）カルボニルフェニル］−２ −フタルイミドアセトアミドの製造に関して実施例２７に記載の方法により製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−フタルイミドアセトアミド）ベンゾエート（５，６ｇＬ融点１５９℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　アンスラニレートは、Ｗ、Ｅ、Ｇａ１ｎｅｓ　ａｎｄ　Ｎ、Ｂ、Ｃａｒｓｏｎ、Ｊ、Ｅｃｏｎ、Ｅｎｔｏｍｏｌ、、３９゜７６３　（１９４６）に記載の方法により製造することができる。

実施例４９２−（３−アミノフェニル）エタノール（１，１ｇ）を、トルエン（３５ｃ　ｃ）中の２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミトコ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，７ｇ）の溶液に加える。混合物を４時間加熱還流し、減圧下（２，７ｋＰａ）４５℃にて濃縮乾燥する。残留物を酢酸エチル（６０ｃｃ）に溶解し、得られた溶液を２Ｎの塩酸水溶液（２０ｃｃ）及び水（２ｘ２５ｃｃ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。

得られた粗生成物を直径が２．１ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２０５ｍｍ）（５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤；酢酸エチル／エタノール（９５：５体積比）コにより精製し、２０ｃｃ留分を集める。留分４−６を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（９０：１０体積比）混合物中で再結晶後、２−　［２−＋３−　［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイドｌ　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（０，８５ｇ）、融点９０℃を得る。

２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：無水テトラヒドロフラン（３０ｃ　ｃ）中の２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（３，１ｇ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（３０ＣＣ）中のＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（３，０ｇ）の溶液に加える。溶液を２５℃近辺の温度で１６時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を酢酸エチル（５０ｃ　ｃ）に溶解し、得られた溶液を水（４ｘ３０ｃｃ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｃ　ｃ）で連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中の再結晶後、２−（２−［（１− イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（３゜５ｇ）、融点１３０℃を得る。

２−（３−アミノフェニル）エタノールは、Ｂ、ＣＡＲＮＭＡＬＭ等。

Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、５ｕｅｄｉｃａ、１↓、３３　（１９７４）に記載の方法により製造することができる。

実施例５０使用する方法は、メチル　（Ｒ３）−２−［３−（３−［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル］プロピオネート（２ｇ）及びＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（３，８ｃｃ）を用いて出発する以外は、実施例２６に記載の方法と類似である。それにより、（Ｒ８）−２−［３−［３−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル］プロピオン酸（１，３ｇＬ融点１２７℃を得る。

メチル　（Ｒ３）−２−［３−＋３−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−Ｎ− （Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル］プロピオネートは、２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メトキンフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル −Ｎ−フェニルアセトアミド（２，５ｇ）及びメチル　（Ｒ５）−２−（３−アミノフェニル）プロピオネート（２、Ｉｇ）を用いて出発する以外は、２−　［２−（３〜［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイドｌ　−Ｎ−（３ −メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例４９に記載の方法と類似の方法で製造することができる。

得られた生成物を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：メチレンクロリド／酢酸エチル（６０：４０体積比）］により精製し、５０ｃｃ留分を集める。留分５−１２を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、メチル　（Ｒ３）−２−［３−［３−［Ｎ−（３−メトキンフェニル）　 −Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイルメチルコラレイド）フェニル］プロピオネート（２，１ｇ）を、メリンゲ様生成物として得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

メチル　（Ｒ５）−２−（３−アミノフェニル）プロピオネートは、以下の方法で製造することができる：エタノール（５０ｃ　ｃ）中のメチル　（Ｒ５）−２ −（３−ニトロフェニル）プロピオネート（４ｇ）の溶液に、木炭担持パラジウム（５％Ｐｄ）（０，３ｇ）を加える。＠濁液を、２５℃近辺の温度にて水素雰囲気下（１００ｋＰａ）で２時間撹拌する。その後触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、メチル　（Ｒ３）−２−（３−アミノフェニル）プロピオネート（３，３ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

メチル　（Ｒ５）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオネートは、以下の方法で製造することができる：メタノール（４０ｃ　ｃ）中の（Ｒ８）−２−（３− ニトロフェニル）プロピオニトリル（５ｇ）の溶液中に、塩酸を３時間吹き込む。得られた混合物を還流下で３０分撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離する。濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。粗生成物を、直径が３．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（８０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（８０：２０体積比）］により精製し、１００ｃｃ留分を集める。留分１及び２を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、メチル　（Ｒ５）−２ −（３−ニトロフェニル）プロピオネート（４，０ｇ）を、油状で得、それをさらに生成することな（後の合成に使用する。

（Ｒ３）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオニトリルは、Ｅ。

Ｆｅ１ｄｅｒ等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１３．５５９　（１９７０）に記載の方法で製造することができる。

実施例５１使用する方法は、２−１２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド［−Ｎ −（３−メトキシフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，７ｇ）及び５−（３−アミノベンジル）テトラゾール（１，４ｇ）を用いて出発する以外は、実施例４９に記載の方法と類似である。粗生成物を、直径が２．ｃｍのカラムに詰めたノリ力（０，０６５−０，２００ｍｍ）（４０ｇ）上のり０７トグラフイー［溶離剤・メチレンクロリド／エタノール（９０・１０体積比）コにより精製し、２５ｃｃ留分を集める。留分５−１２３を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にてＩＩＩ乾燥する。酢酸エチル／ジインプロピルエーテル（１０：９０体積比）混合物中の再結晶の後、２−ｆＮ−〔３−メトキシフェニル）−２−［３−＋３−　Ｃ（５−テトラゾリル）メチル］フェニル）ウレイド〕アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，２ｇＬ融点１２０℃を得る。

５−（３−アミノベンジル）テトラゾールは、以下の方法で製造することができる・エタノール（８０ｃ　ｃ）中の５−（３〜ニトロベンジル）テトラゾール（３，９ｇ）の溶液に、木炭担持パラジウム（５％Ｐｄ）（０，３ｇ）を加える。

懸濁液を、２５℃近辺の温度にて水素雰囲気下（１００ｋＰａ）で２時間撹拌する。その後触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、５−（３−アミノベンジル）テトラゾール（３，１ｇ）、融点１４０℃を得る。

５−（３−ニトロベンジル）テトラゾールは、以下の方法で製造することができる：無水ジメチルホルムアミド（２５ｃ　ｃ）中の３−二トロフェニルアセトニトリル（１，６ｇ）の溶液に、ナトリウムアンド（１゜４３ｇ）及び無水塩化アンモニウム（１，１７ｇ）を加える。混合物を１００℃近辺の温度で２２時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）８０℃にて濃縮乾燥する。得られた残留物を２Ｎの塩酸溶液（２５ｃｃ）で取り上げ、得られた混合物をメチレンクロリド（２ｘ５０ｃｃ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）３５℃で濃縮乾燥する。それにより、５−（３−ニトロベンジル）テトラゾール（１，６ｇＬ融点１４０℃を得る。

３−ニトロフェニルアセトニトリルは、以下の方法で製造することができる［脱文］　８．５Ｍのシアン化カリウム水溶液（２０ｃ　ｃ）を、メタノール（１２０ｃｃ）中の３−ニトロベンノルクロリド（２０，６ｇ）の溶液に加える。混合物を還流下で４時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４５℃にて濃縮乾燥する。

残留物をジエチルエーテル（２００ｃｃ）及び水（１５０ｃｃ）で取り上げる。

有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）３５℃で濃縮乾燥する。得られた粗生成物を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（領　０６５−０．２００ｍｍ）（５０ｇ）上のクロマトグラフィー（溶離剤、メチレンクロリド）により精製し、３０ｃｃ留分を集める。留分４−９を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、３−ニトロフェニルアセトニトリル（ｌ１ｇ）、融点６０℃を得る。

実施例５２使用する方法は、２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　− Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，０ｇ）及び３−アミノフェニルメタノール（０，６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例４９に記載の方法と類似である。粗生成物を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０゜０６５−０．２００ｍｍ）（４０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：エタノール／酢酸エチル（５：９５体積比）］により精製し、１０ｃｃ留分を集める。留分７−１３を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（８０：２０体積比）混合物中の再結晶の後、２−　［２−＋３−　［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレイドｌ　−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，２ｇ）、融点１６０℃を得る。

２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド［−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、２− ［２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（０，９ｇ）及びＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（０，７ｇ）を用いて出発する以外は、２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド１− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例４９に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，９ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

２−Ｕ２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドは、２−［Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２ −フタルイミドアセトアミド］　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２，０ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０゜４５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−［２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（０゜９ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］− Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：メチレンクロリド（２０ｃｃ）中の２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）− ２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２ｇ）の溶液を、−５０℃近辺の温度で窒素雰囲気下に保ったメチレンクロリド中の工具素化ホウ素の１Ｍ溶液（１３，３ｃｃ）に１０分かけて加える。得られた混合物を一５０℃近辺の温度で３０分間及び２０℃近辺の温度で１６時間撹拌する。その浸水（２５ｃｃ）、及びメチレンクロリド（２５ｃｃ）を加える。沈降の開始後、有機相を分離し、水（４ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２− 　［Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ− メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，９ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

実施例５３用いる方法は、２−　［２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（１，０ｇ）及び３−メチルフェニルイソンアナート（０，３３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１と類似である。粗生成物を、直径が２．０ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（４０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（３０ニア０体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。留分５−１３を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１０：９０体積比）混合物中の再結晶の後２ｉＮ −（３−エトキシフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０゜３ｇ）、融点９８ ℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドは、２−［Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，２ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０２８ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ −ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−［２−アミノ−Ｎ−（３−エトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（１ｇ）を油状で得、それをさらＩこ生成することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：１０℃１０℃近度でナトリウムハイドライドの油性感液（５０重量％）（０，２４ｇ）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｃ　ｃ）中の２−　ＣＮ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ −フェニルアセトアミド（２７ｇ）の溶液に加える。懸濁液をｌθ℃近辺の温度で３０分撹拌し、その後ヨー化エチル（１，０ｇ）を加える。混合物を２５℃近辺の温度で２時間撹拌し、その後水（１５０ｃｃ）及び酢酸エチル（２００ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、有機相を分離し、水（２ｘｌＯＯｃＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）３５℃にて濃縮乾燥する。粗生成物を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（４０：６０体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。

留分４−７を合わせ、減圧下（２゜７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−　［Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，２ｇ）を、油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

実施例５４用いる方法は、２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］　−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０，８ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，３２ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１と類似である。粗生成物を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（４０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：メチレンクロリド／エタノール（９５：５体積比）〕により精製し、２０ｃｃ留分を集める。留分８−１２を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル／アセトニトリル（９０：１０体積比）＋１！合物中の再結晶の後Ｎ−［（［２−フルオロフェニルリ−２−（Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−［３−（３−メチルフェニルアミドｌ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．７’ｇ）　、融点１１０℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−　（２ −フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドは、Ｎ−　（２−フルオロフェニル）−２−　［Ｎ−　（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチルアセトアミド（６．２ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１．３ｇ＞を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ− （２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−［２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−（２− フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４．０ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

Ｎ−（２−フルオロフェニル）　−２−　（Ｎ−　（３−メトキシフェニル）− ２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチルアセトアミドは、以下の方法により製造することができる・オキザリルジクロリド（３．５ｇ）及びジメチルホルムアミド（０．２ｃｃ）を、１，２−ジクロロエタン（１５０ｃｃ）中の２−　［Ｎ−　（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］酢酸（９．２ｇ）の懸濁液に加える。混合物を２５℃近辺の温度で２時間撹拌し、その後１．２ージクロロエタン（２０ＣＣ）に溶解した２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（３．１ｇ）及びピリジン（２ｇ）を加える。溶液を２５℃近辺の温度で２時間撹拌し、水（２ｘ１００ｃｃ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた粗生成物を、直径が４ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０．０６５−０．２００ｍｍ）（８０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９８：２体積比）］により精製し、３０ｃｃ留分を集める。留分５−１３を合わせ、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、Ｎ−　（２−フルオロフェニル）−２−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチルアセトアミド（６．２ｇ）をメリンゲ様生成物として得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

２−　［Ｎ−　（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］酢酸は以下の方法で製造することができるニジクロロメタン（２２０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−　（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテート（１９ｇ）の溶液に、三フッ化酢酸（３２．９ｇ）を加える。得られた溶液を還流下で４時間撹拌し、減圧下（２．７ｋＰａ）４０℃ にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中の再結晶の後、２−　［Ｎ−　（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドＪ酢酸（１６ｇＬ融点１９８℃を得る。

２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンは、以下の方法で製造することができる：無水テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中の２−フルオロホルムアニリド（１２．２ｇ）の溶液を、２５℃近辺の温度に保った無水テトラヒドロフラン（１０　０　ｃ　ｃ）中のリチウムアルミニウムハイドライド（４．９ｇ）の懸濁液に１５分かけて加える。混合物を２５℃近辺の温度で３時間撹拌する。５℃近辺の温度に冷却後、水（５．　７　ｃ　ｃ）、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４．　２　ｃ　ｃ）及びその後水（１９　ｃ　ｃ）を続けて加える。得られた懸濁液を３０分撹拌し、ジエチルエーテル（１５０ｃｃ）を加える。不溶性生成物を濾過により分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にてａ＄１乾燥する。残留物をジクロロメタン（６０ｃ　ｃ）中に溶解し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（７，２ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

２−フルオロホルムアニリドは、以下の方法により製造することができる：２− フルオロアニリン（ｌ１ｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（１００ｃｃ）中のナトリウムメチレート（１０，８ｇ）の溶液に加える。混合物を２時間加熱還流し、生成するメタノールを蒸留し、その後減圧下（領　０１ｋＰａ）６０℃にてａｍ乾燥する。残留物を水（１リツトル）及びジエチルエーテル（３００ｃ　ｃ）で取り上げる。沈降の開始後、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）３０℃にて濃縮乾燥する。それにより、２−フルオロホルムアニリド（１２，２ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

実施例５５使用する方法は、エチル　３−　［３−［Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２８ −１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバモイルメチル）ウレイド］ベンゾエート（３，１ｇ）及びＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（５，５ｃ　ｃ）を用いて出発する以外は、実施例２６と類似である。それにより、３−［３−＋Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ −２８−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（３−メトキンフェニル）カルバモイルメチル）ウレイド］安息香酸（１，６ｇＬ融点１６５℃を得る。

エチル　３−　［３−（Ｎ−［２−（３，４−ジヒドＣ１−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバモイルメチル）ウレイドコペンゾエートは、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）＝２−オキソエチル］　−２ −［（１−イミダゾリル）カルボキンアミド］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（３，０ｇ）及びエチル３−アミノベンゾエート（２，２ｇ）を用いて出発する以外は、２−［２−＋３〜［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルコラレイド）−Ｎ−（３−メトキンフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドに製造に関して実施例４９に記載の方法と類似方法で製造することができる。得られた粗生成物を直径が５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（１５０ｇ）上のりＣ１７７トグラフイー［溶離剤、メチレンクロリド／酢酸エチル（７０：３０体積比）］により精製し、３０ｃｃ留分を集める。留分２４−３６を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０ ℃にて濃縮乾燥する。それにより、エチル３−　［３−ｆＮ−［２−（３，４− ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアノン−４−イル）−２−オキソエチル］　 −Ｎ−（３−メトキンフェニル）カルバモイルメチル）ウレイド］ベンゾエート（３，２ｇ）をメリンゲ様生成物として得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）− ２−オキソエチル］　−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ −（３−メトキシフェニル）アセトアミドは、２−アミノ−Ｎ−［２−（３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソエチル〕 −Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（３，６ｇ）及びＮ、　Ｎ’　− カルボニルジイミダゾール［原文のまま］　（２，６ｇ）を用いて出発する以外は、２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキンアミド］　−Ｎ−（３”メトキシフェニル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例４９に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４ −イル）−２−オキソエチル］　−２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（３，１ｇ）を非晶質粉末の形態で得、それをさらに生成することな（後の合成に使用する。

２−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン− ４−イル）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミドは、Ｎ−１２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（８，０ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例４に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−アミノ−Ｎ −［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２ −オキソエチル］　−Ｎ　（３−メトキシフェニル）アセトアミド（５９ｇ）を油状で得、それをさらに生成することな（後の合成に使用する。

Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）− ２−オキソエチル］　−Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミドは、２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］酢酸（９，２ｇＬオキザリルクロリド（３，５ｇ）　、３．４−ジヒドロ −２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（３，８ｇ）及びピリジン（２ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチルアセトアミドの製造に関して実施例５４に記載の方法と類似方法により製造することができる。アセトニトリル／ジイソプロピルエーテル（３５：６５体積比）混合物中の再結晶後、Ｎ −［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）−２ −オキソエチル］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド（８，２ｇＬ融点１５０℃を得る。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンは、Ｃ，Ｃ，Ｊ。

ＣＵＬＶＥＮＯＲ等、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、２７８　（１９４９）に記載の方法により製造することができる。

実施例５６使用する方法は、エチル　３−　［３−ＩＮ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ− １２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］カルバモイルメチル１ウレイドＪベンゾエート（０，７ｇ）及びＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（１，３ｃｃ）を用いて出発する以外は、実施例２６と類似である。それにより、３−　［３−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）　−Ｎ−［２− （１，２，３，４−テトラヒドロー１−キノリル）−２−オキソエチル〕カルバモイルメチル）ウレイド］安息香酸（０，２ｇ）、融点１９０℃を得る。

エチル　３−　［３−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］カルバモイルメチル）ウレイド］ベンゾエートは、２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）〜２−オキソエチル］アセトアミド（１，２ｇ）及びエチル　３−アミノベンゾエート（０，８５ｇ）を用いて出発する以外は、２−　［２ −＋３−　［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイドｌ　−Ｎ−（３ −メトキシフェニル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミドに製造に関して実施例４９に記載の方法と類似方法で製造することができる。得られた生成物を直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６５−０，２００ｍｍ）（４０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤・メチレンクロリド／酢酸エチル（７０：３０体積比）］により精製し、２Ｑｃｃ留分を集める。留分３１− ４０を合わせ、減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、エチル　３−　［３−ｆＮ　−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］カルバモイルメチル）ウレイド］ベンゾエート［原文のまま］　（０，７ｇ）をメリンゲ様生成物として得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

２−［（１−イミダゾリルりカルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メトキノフェニル）−Ｎ−Ｃ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチルコアセトアミドは、２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）　−Ｎ −［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アセトアミド（５，Ｏｇ）及びＮ。

Ｎ”　−カルボニルジイミダゾール（４，２ｇ）を用いて出発する以外は、２− 　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メモキシフェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例４９に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（３−メトキシフェニル）　−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２− オキソエチル］アセトアミドをメレンゲ様固体の形態で得、それをさらに生成することな（後の合成に使用する。

２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）　−Ｎ−［２−（１，２゜３．４− テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アセトアミドは、Ｎ−（３ −メトキシフェニル）−２−フタルイミド−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アセトアミド（８，５ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，７ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド］アセテートの製造４二関して実施例４に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ −［２−（１，２，３，４−テトラヒトａ−１−キノリル）−２−オキソエチル〕アセトアミド（５ｇ）を油状で得、それをさらに生成することなく後の合成に使用する。

Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミド−Ｎ−［２−（１゜２、　３．　４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アセトアミドは、２−　［Ｎ−（３−メトキンフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］酢酸（８，０ｇ）、オキザリルジクロリド（３，０ｇ）、１、　２．３．　４−テトラヒドロ−１−キノリン（３，５ｇ）及びピリジン（１，８ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−［Ｎ　（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミドアセトアミド］−Ｎ−メチルアセトアミドの製造に関して実施例５４に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フタルイミド−Ｎ−Ｃ２−（１，２，３，，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチルコアセトアミド（８゜８ｇ）を油状で得、それをさらに精製することなく後の合成に使用する。

本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を、純粋な状態で、又は不活性であることも生理学的に活性であることもできる他の製薬上適合する生成物と組み合わせた組成物の形態で含む医薬品にも関する。

本発明の医薬品は、経口的に、非経口的に、直腸内に、又は局所的に用いることができる。

経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、ウェーフッカプセル）又は顆粒を使用することができる。これらの組成物では、本発明の活性成分を１種類かそれ以上の希釈剤、例えば澱粉、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカと混合する。

これらの組成物は、希釈剤以外の基質、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの１種類かそれ以上の滑剤、着色剤、被覆（糖衣）又はニス剤を含むことができる。

経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む、製薬上許容できる溶液、懸濁液、乳液、７０ツブ及びエリキサ−を使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の基質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定剤を含むことができる。

非経口的投与のための無菌組成物は、溶液、水性又は非−水性懸濁液あるいは乳液であることが好ましい。溶媒又はビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機液体、例えばオレイン酸エチル、又は他の適した有機溶媒を使用することができる。これらの組成物は、アジュバント、特５に湿潤剤、強壮剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含むことができる。無菌化は、例えば無菌濾過、組成物への殺菌剤の挿入、放射線照射又は加熱などのいくつかの方法で行うことができる。これは、無菌の固体組成物の形態で調製し、使用時に無菌の注入可能な媒体中に溶解することもできる。

直腸内投与のための組成物は、活性生成物の他にココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む座薬又は直腸カプセルである。

局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローション、目薬、洗口液、重用ドロップ又はエーロゾルであることができる。

人の治療の場合、本発明の化合物は、神経系及び胃腸系のレベルでＣＣＫ及びガストリンと結び付いた病気の治療及び予防に特に有用である。

従ってこれらの化合物は、精神病、うつ病、パーキンソン病、遅延性運動障害、過敏性大腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸運動の異常、及び食食道下部、大腸及び腸のある種の腫瘍の治療及び予防に、ならびに麻薬性及び非−麻薬性鎮痛薬の鎮痛作用のブースト剤として、及び食欲調節剤として使用することができる。

投薬量は請求める効果、治療期間及び用いる投与経路に依存する。経口的に投与する場合、一般に成人に対して１日当たり０．　０５ｇ−１ｇであり、１回投薬量は、１０ｍｇ−５００ｍｇの活性基質の範囲である。

一般に医師が、年令及び体重ならびに治療する患者に特異的な他のすべての因子に従って適した投薬量を決定する。

以下の実施例は、本発明の組成物を例示するものである。

実施例Ａ通常の方法で５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ硬質ゼラチンカプセルを調製する。

３−　＋３−　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル−メチル）カルバモイルメチルコウレイドＪ−安り香酸　・・・　５０ｍｇセルロース　・・・　１８ｍｇラクトース　・・・　５５ｍｇコロイドンリカ　・・・　１ｍｇカルボキシメチルスターチ　ナトリウム　・・・　１０ｍｇタルク　・・・　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　・・・　１ｍｇ実施例Ｂ５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ錠剤を、通常の方法で調製する：ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ｆＮ−［２−（３，３−ツメチル−ピペリジノ）カルボニルフェニル］−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］〜アセトアミド）アセテート　・・・　５０ｍｇラクトース　・・・１０４　ｇｍセルロース　・・・　４０ｍｇポリビドン　Ｉ　Ｑｍｇカルボキシメチルスターチ　ナトリウム　・・・　２２ｍｇタルク　・・・　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　・・・　２ｍｇコロイドンリカ　・・・　２ｍｇヒドロキシセルロース、グリセロール及び酸化チタンの混合物（７２：３．５：２４．５）　・・・フィルム被覆完成錠剤１個の重量が２４５ｍｇとなる量実施例Ｃｌ０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ注射用溶液を調製する３−＋３− 　［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−カルバモイルメチル］ウレイド）フェニル−酢酸　・・・　１０ｍｇ安叡香酸　・・・　８０ｍｇベンンルアルコール　・・・０．０６ｃｃ安息香酸ナトリウム　・・・　８０ｍｇエタノール、９５％　・・・　０．４ｃｃ水酸化ナトリウム　・・・　２４ｍｇプロピレングリコール　・・・　１．６ｃｃ水　・・・４ｃｃになるまで要　約　書次式％式％［式中、 −Ｒ，は、水素原子、アルキル又はアルコキシカルボニル基、あるいは任意に置換されてもよいフェニル基であり、−Ｒ２は、アルコキシ、任意に置換されてもよいシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ポリフルオロアルキルオキシ又はシンナミルオキシ基あるいは基−ＮＲｓＲａであり、−Ｒ３は、フェニル環が任意に置換されたフェニルアミノ基、任意に置換されてもよいフェニル基又はナフチル、インドリルあるいはキノリル基であり、 −Ｒ４は、置換フェニル基であり、 −Ｒ５及びＲ６は、同−又は異なり水素原子又はアルキル、任意置換されてもよいフェニル、インダニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアミノ基であるか、あるいはＲ５及びＲ＃は、それらが結合している窒素原子と共に複素環を形成する］の化合物、その製造及びそれらを含む医薬品。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 −Ｒ１は、水素原子、アルキル又はアルコキシカルボニル基あるいは（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ及びアミノ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル基であり、 −Ｒ２は、アルコキシ、（任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されてもよい）シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ポリフルオロアルキルオキシ又はシンナミルオキシ基、あるいは基−ＮＲ５Ｒ６であり、−Ｒ３は、（フェニル環が任意にハロゲン原子、及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、ヒドロキシル、モノ−又はポリヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ベンゾイル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルコキシカルボニル、フェニルヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、アルキルスルフィニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ′−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ′、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ及び−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニルアミノ基、（任意にハロゲン原子、及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル、ナフチル、インドリル又はキノリル基であり、−Ｒ４は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキル、ニトロ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アシルアミノ、メチレンジオキシ、ポリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルチオ、フェノキシ、フェニル、ベンジル及びフェニルアミノ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されたフェニル基、及び基−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、−Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なることができ、水素原子あるいはアルキル、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル、インダニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基であるか、あるいは別の場合Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和単一あるいは多環状複素環を形成し、それは、炭素数が４−９であり、１個又はそれ以上の複素原子（Ｏ，Ｎ，Ｓ）を持ち、任意に１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル又はフェニル基により置換されてもよく、あるいは複素環の炭素原子と組み合わせて任意に１個又はそれ以上の複素原子（Ｏ，Ｓ，Ｎ）を含む４−又は５− 員スピロ単環系で任意に置換されてもよい、−ａｌｋは、アルキル又はアルキレン基であり、−ａｌｋ′は、ヒドロキシアルキレン又はヒドロキシアルキル基であり、−Ｘは、水素原子又はアルキル基である］により表され、アルキル、アルキレン及びアルコキシ基ならびにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は、直鎖又は分枝鎖に１−４個の炭素原子を含み、シクロアルキル基及び部分は、３ −６個の炭素原子を含み、アシル基は、２−４個の炭素原子を含む化合物、ならびにそれが１個又はそれ以上の不整中心を持つ場合はそのラセミ体及びエナンチオマー。
２．式（Ｉ）において、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に（任意に少なくとも１個のアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイル基により置換されてもよい）ピペリジノ環、あるいはペルヒドロ −１−アゼビニル、１−インドリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３，４−ジヒドロ −２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、Ｎ−アルキル−１，２，３，４− テトラヒドロ−１−キノキサリニル、ペルヒドロ−１−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、８−アザスピロ−［４，５］デカン−８ −イル、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル、２− 又は３−フェニル−１−ピロリジニル又は（任意に少なくとも１個のアルキル基により置換されてもよい）チオモルホリノ環系を形成する、請求の範囲１に記載の化合物。
３．式（Ｉ）において、ハロゲン原子が塩素、臭素又はフッ素原子である、請求の範囲１及び２に記載の化合物。
４．式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がアルコキシ基又は基−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３が（フェニル環がアルキル、モノヒドロキシアルキル、カルボキシル及び−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換された）フェニルアミノ基であり、Ｒ４がハロゲン原子及びアルコキシ、ヒドロキシルならびにアルコキシカルボニル基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されたフェニル基あるいは基−ＣＯ−ＮＲ５−Ｒ６である、請求の範囲１−３に記載の化合物。
５．次式ＯＣＮ−Ｒ９　（ＩＩ）［式中Ｒ９は、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、５−テトラゾリル及び５−テトラゾリルアルキル基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル基である］のイソシアナートと、次式▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求の範囲１と同義である］のアミノ誘導体を反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）においてＲ３が、（フェニル環が任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ −ａｌｋ、５−テトラゾリル及び５−テトラゾリルアルキル基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
６．次式Ｒ４−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯ−Ｒ２　（ＶＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求の範囲１と同義である］のアミンを次式ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３　（ＸＶ）［式中Ｒ３は、下記と同義である］の酸又はこの酸の活性誘導体を反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）においてＲ３が、（フェニル環が任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル及び５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド及び−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
７．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求の範囲１と同義である］の誘導体と、次式Ｈ２Ｎ−Ｒ１１　（ＸＶＩＩ）〔式中Ｒ１１は、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、ヒドロキシル、モノ−又はポリヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、フェニルヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、アルキルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホンアミド、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、ａ１ｋ′ーＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ′、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ及び− Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル基である］のアミンを反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）においてＲ３が、フェニル環が任意に置換されたフェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
８．次式Ｒ１１−ＮＨ２　（ＸＶＩＩ）［式中Ｒ１１は、請求の範囲７と同義である］のアミンと、次式▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求の範囲１と同義である］のイソシアナートを反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）において、Ｒ３が（フェニル環が任意に置換されてもよい）フェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
９．式（Ｉ）においてＲ３が、フェニル環が少なくとも１個のカルボキシル、− ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ′−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨ又は−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基により置換されたフェニルアミノ基であり、及び／又はＲ４がカルボキシル基により置換されたフェニル基であり、アルコキシカルボニル基を含む化合物を除く請求の範囲１に記載の化合物の、対応するエステルを加水分解し、生成物を単離することによる製造法。
１０．式（Ｉ）において、Ｒ４がヒドロキシル基により置換されたフェニル基であり、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ポリフルオロアルキルオキシ又はシンナミルオキシ基を含む化合物を除く、請求の範囲１に記載の化合物の、Ｒ４がアルコキシ基により置換されたフェニル基である対応する化合物を加水分解し、生成物を単離することによる製造法。
１１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、請求の範囲１と同義である］のアミンと、次式ＨＯＯＣ−Ｒ３　（ＸＩＸ）［式中Ｒ３は、下記と同義である］の誘導体を反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）においてＲ３が任意に置換されたフェニル又はナフチル、インドリル又はキノリル基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
１２．少なくとも１種類の請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む、医薬品。
１３．少なくとも１種類の請求の範囲２，３又は４に記載の化合物を活性成分として含む医薬品。
１４．神経系及び胃腸系のレベルでＣＣＫ及びガストリンと結び付いた異常の治療又は予防のための、請求の範囲１２又は１３に記載の医薬品。