JP3109832B2 - オピオイドジアリールメチルピペラジンおよびピペリジン - Google Patents

オピオイドジアリールメチルピペラジンおよびピペリジン

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Description

【発明の詳細な説明】 説 明 技術分野 本発明は一般的に受容体結合化学種として、例えば、
確認／検定受容体および神経伝達物質機能のための作用
薬／拮抗薬対における接合体として、効用を有するジア
リールメチルピペラジンおよびジアリールメチルピペリ
ジンに関する。本発明の化合物に包含されるものは無痛
覚をもたらすミューおよび／またはデルタ受容体オピオ
イド化合物として、並びに麻薬常用、アルコール中毒、
麻薬過量、神経病、尿失禁、せき、肺水腫、下痢、うつ
病、および認識の、呼吸の、および胃腸の障害との戦い
に効用を有する化合物として有用なベンズヒドリルピペ
ラジン化合物である。
背景の技術 オピオイド生化学の研究において、多種の内因性のオ
ピオイド化合物および非内因性のオピオイド化合物が同
定された。この努力において、重要な研究はオピオイド
薬作用の機構に、特にそれが細胞のおよび分化された組
織麻酔剤受容体に関するとき、集中された。
オピオイド薬は通例として、それへ特定の薬剤種が配
位子として結合する細胞のおよび分化された組織受容体
に関するそれらの結合選択性により分類される。これら
の受容体はミュー（μ）、デルタ（δ）、シグマ（σ）
およびカッパ（κ）受容体を含む。
周知の麻酔薬、例えばモルヒネおよびその類似物、は
麻酔剤ミュー受容体につき選択性がある。ミュー受容体
は無痛覚、呼吸低下、および胃腸の通過の抑制を仲介す
る。カッパ受容体は無痛覚および鎮静を仲介する。シグ
マ受容体はいろいろな生物作用を仲介する。
オピオイドデルタ受容体の存在は比較的最近の発見で
あり、それはデルタ受容体の配位子である内因性のエン
ケファリンペプチドの単離と特性評価の結果として生じ
た。過去10年の研究はデルタ受容体について重要な情報
を生んだが、しかしその機能の明らかな像は未だに現れ
ていない。デルタ受容体は無痛覚を仲介するが、しかし
ミュー受容体に特徴的なように腸の通過を禁止するとは
見えない。
オピオド剤はしばしば作用薬または拮抗薬として特徴
を述べられている。作用薬と拮抗薬は、受容体を認識し
てそれに結合し、生化学的／生理学的連鎖過程（形質導
入として知られている）に影響を与える（開始するかま
たは阻止する）。作用薬は受容体を含む組織内の神経伝
達物質の排出を禁止するか抑制する、例えば痛みの反応
を禁止する、またはその他の排出に関係する現象に影響
を与える。拮抗薬もまた受容体に結合するが、神経伝達
物質の排出を禁止しない。かくして、拮抗薬は受容体部
位に結合して、そしてその同じ受容体につき選択性のあ
る作用薬種の結合を阻止する。
特定の受容体配位子に関して、デルタ受容体作用薬と
拮抗薬の間の区別は従来電気的に刺激されたマウス製管
検定（それは一般にデルタ受容体について適当な診断用
組織と考えられていた）におけるその作用によってなさ
れた。対照的に、ミュー受容体作用薬は一般に電気的に
刺激されたモルモットの回腸検定におけるその作用によ
り特性評価されている。
比較的少数の本質的に純粋なデルタ受容体選択性剤の
みが知られており、そしてP.S.Portogheseの米国特許第
4,816,586号明細書に開示されたデルタオピオイド受容
体拮抗薬を除いて、すべての既知のデルタ受容体選択性
オピオイド化合物はペプチドであり、内因性のエンケフ
ァリンおよびその他のエンドルフィン、並びに外因性ペ
チド類似体を含む。以前に合成された外因性ペプチド類
似体は、それらの安定性、投与される薬剤としての潜在
的に適当な配給経路、およびそれらの生体内組織分布の
観点から結びつけられるいろいろな不利な点を有する。
既知のペプチドに基づくオピオイド配位子のいろいろ
な生理的効果が研究されたが、例えば無痛覚、呼吸低
下、胃腸効果、精神的、感情的、および認識的作用機
能、およびその他の生理的作用の仲介／変調などが含ま
れる。
前記のP.S.Portogheseに1989年３月28日発行の米国特
許第4,816,586号は特定の式のいろいろなデルタオピオ
イド受容体拮抗薬を開示している。それらの開示された
拮抗薬化合物はナルトレキソン（naltrexone）のＣ環へ
のインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラジン、または
キノリン環系の融合により形成されている。これらの化
合物は独特のオピオイド受容体拮抗薬特性を有すると記
載されており、そしてデルタオピオイドにつき高度の選
択性を有する化合物を含んでいる。
V.J.Hrubyらに1985年５月21日発行の米国特許第4,51
8,711号は環式の、立体配座的に拘束されたエンケファ
リン類似体を記載している。これらの化合物はデルタ受
容体についての作用薬と拮抗薬の両者を含み、またその
ような化合物の作用薬種の場合に無痛覚のような、薬理
学的および治療的効果を誘導すると言われる。それら開
示された化合物の拮抗薬種は精神分裂病、アルツハイマ
ー氏病の治療において、また呼吸および心血管の機能の
治療において有効であると推測されている。
上記のオピオイド化合物に関する引用文献に加えて、
本発明の化合物に関係する技術分野に含まれるものは下
記のように確認されたいろいろな文献に記載されたポリ
アリールピペラジン化合物である。
S.Goenecheaらは「人体におけるメクロジンの生物変
換の研究」（“Investigation of the Biotransformati
on of Meclozine in Human Body"）、J.Clin.Chem.Cli
n.Biochem.,1988,26（２）,105−15において、被検人体
におけるメルコジン代謝の研究においてポリアリールピ
ペラジン化合物の経口投与を記述している。
「ラット、イヌ、およびヒトにおけるオキサトミドの
血漿濃度、生物変換および排出」（“Plasma Levels,Bi
otransformation and Excretion of Oxatomide in Rat
s,Dogs,and Man",Meuldermans,W.,et al,Xenobiatica,1
984,15（６）,445−62に、オキサトミドの血漿濃度、生
物変換、および排出の代謝研究が開示されている。
T.Iwamotaらは、「KB−2796、新しいカルシウム拮抗
薬、およびその他のジフェニルピペラジンの〔3H〕ニト
レンジピン結合への効果」（“Effect of KB−2796,A
New Calcium Antagonist,and Other Diphenylpiperazin
es on〔3H〕nitrendipine Biding"）,Jpn.J.Pharmaco
l.,1988,48（２）,241−7,はポリアリールピペラジンの
カルシウム拮抗薬としての効果を記述している。
K.Natsukaらは、「麻酔性作用薬および拮抗薬作用を
有する１−置換４−（1,2−ジフェニルエチル）ピペラ
ジン誘導体の合成および構造−作用関係」（“Synthesi
s and Structure−Activity Relationships of 1−Subs
tituted 4−（1,2−Diphenylethyl）piperazine Deriva
tives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activ
ity"）,J.Med.Chem.,1987,30（10）,1779−1787におい
て１−置換４−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）−１
−フェニルエチル〕ピペラジン誘導体のラセミ体および
鏡像異性体を開示している。
欧州特許出願第458,160号（1991年11月27日公告）
は、無痛覚剤および抗炎症剤として有効という置換ジフ
ェニルメタン誘導体を記述しており、前記誘導体におい
てメチレン橋かけ基（二つのフェニル部分を結合する）
はメチレン炭素上の置換基としてピペリジニルまたはピ
ペラジニル基を有することのある化合物を含む。
南アフリカ連邦特許出願第8604522号（1986年12月12
日公告）はＮ−置換アリールアルキルおよびアリールア
ルキレン置換アミノ−ヘテロ環化合物（ピペリジン誘導
体を含む）を開示しており、それらは心血管剤、抗ヒス
タミン剤、および抗分泌剤として有効と述べている。
欧州特許出願第133,323号（1985年２月20日公告）
は、非鎮静の抗ヒスタミン剤として有効な若干のジフェ
ニルメチルピペラジン化合物を開示している。
当業界において改良されたオピオイド化合物、特にモ
ルヒネおよびペチジンのような従来慣用の麻酔薬の嗜癖
性およびその他の逆方向の副作用のない化合物に絶えざ
る要求がある。
発明の説明 本発明は、一般式 〔式中、 Arは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香
族環であり、その第１の環炭素原子上に置換基Ｙを、お
よびその第２の環炭素原子上に置換基R1を有し、 Ｙは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロ
アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、
C3−C6シクロアルコキシ、式SR8の硫化物（式中、R8はC
1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C5−C10アリー
ル部分およびC1−C6アルキル部分からなるアリールアル
キル、またはC5−C10アリール）、式SOR8のスルホキシ
ド（R8は上記と同じである）、式SO2R8のスルホン（R8
は上記と同じである）、ニトリル、C1−C6アシル、式NH
CO2R8のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）
（R8は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエ
ステル、アミド、またはその塩、CH2NR9R10のアミノメ
チル（R9とR10は同一または異なってよく、また水素、C
1−C6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6メ
トキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC5−C
10アリールであってよく、あるいはR9とR10は共に５ま
たは６原子の環を形成してもよい）、式CONR9R10のカル
ボキシアミド（R9とR10は上記と同じ、またはペプチド
接合体である）、式SO2NR9R10のスルホンアミド（R9とR
10は上記と同じである）、および−CONR9AB（式中、R9
は上記と同じであり、Ａは６−12原子のアルキルまたは
ポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、例えば
C2−C8の直鎖または分枝鎖状アルキレン基及び任意の各
々酸素もしくは硫黄である１または２価の原子で、しか
も存在するときには２価の原子とNR9との間は少なくと
も炭素２てあり、２つの２価の原子の間も少なくとも炭
素が２つあり、そしてＢは２価配位子Ａの第１原子価結
合に結合される二量体形成部分であり、かつ二価配位子
Ａの他の原子価結合に結合された化合物部分に対し二価
配位子Ａについて対称である二量体形成部分である）か
ら成る群より選択され、 Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキ
シメチル、およびそのエステル、およびアミノ、および
そのカルボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群
より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、より特定的にはＧと置換
基R3を有する隣接複素環との間の結合が単結合のときは
ＧはCHまたはＮであり、Ｇと置換基R3を有する隣接複素
環との間の結合が二重結合のときはＧはＣ自身であり、 R1は水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、 R2は水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、 R3、R4、およびR5は同一または異なってよく、かつ水
素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基
の総数が２を超えないことを条件とし、あるいはR3、
R4、およびR5置換基のいずれか２つが一緒に１〜３炭素
原子を含む橋かけを形成してもよい。
R6は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、
C1−C6アルキル部分を含むアラルキル、C1−C4アルコキ
シとC1−C4アルキル部分を含むアルコキシアルキル、C1
−C4シアノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−
C4アルキル部分を含むアミノカルボニルアルキル、およ
びR12COR13（R12はC1−C4アルキレン、およびR13はC1−
C4アルキルまたはC1−C4アルコキシである）から成る群
より選択され、 R7は水素またはフッ素であり、 但し、R1、R2およびR7は、Ｚが−OHであるときにのみ
フッ素であってよい。〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、
塩、またはその他の生理的官能性誘導体に関する。
ここで用いられるとき、本発明に関して、用語「アル
キル」は、（ｉ）直鎖並びに枝分れ鎖性のアルキル基、
（ii）置換されない並びに置換されたアルキル基（その
場合に、置換されたアルキル基の置換基は、そのような
アルキル基と共存できる、およびその意図された用途の
ためにジアリールメチルピペラジンまたはジアリールメ
チルピペリジンの効力を妨げないすべての立体的に許容
し得る置換基を含み、置換されたアルキル基のための置
換基の例はハロ、アミノ、アミド、C1−C4アルキル、C1
−C4アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシなどを含む）、
（iii）飽和アルキル基並びに不飽和アルキル基、後者
に含まれるものはアルケニル置換アルキル基（例えば、
アリル、メタリル、プロパリル、ブテニルメチルな
ど）、アルキニル置換アルキル基、およびそのようなア
ルキル基と共存でき、かつその意図された用途のために
ジアリールメチルピペラジンまたはジアリールメチルピ
ペリジンの効力を妨げないすべての立体的に許容し得る
不飽和を含むその他のアルキル基、および（iv）結合ま
たは橋かけ部分、例えば、窒素、酸素、硫黄などのよう
なヘテロ原子、を含むアルキル基、を包含すると広く解
釈されるように意図されている。
ここで用いられるとき、本発明に関して、用語「アリ
ール」もまた、炭素環並びにヘテロ環の芳香族基のこと
を言い、かつ置換されない並びに置換されたアリール基
を包含すると広く解されるように意図されている。その
場合に置換されたアリール基の置換基はそのようなアリ
ール基と共存でき、かつその意図された用途のためジア
リールメチルピペラジンまたはジアリールメチルピペリ
ジンの効力を妨げない立体的に許容し得る置換基を含ん
でよい。（置換されたアリール基のための置換基の例は
ハロ、アミノ、アミド、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル部分を含む
ヒドロキシアルキル、その他を包含する。） 本発明に関してここで用いられるとき用語「ペプチド
接合体」は、すべての適当なペプチド接合体種、特に好
ましくはC2−C30のペプチド接合体、を含むと広く解さ
れるように意図されている。
「生理的官能性誘導体」により意味されるものは、式
（Ｉ）の化合物または、受容者に投与されたとき、前記
式（Ｉ）の化合物、またはその代謝物質または残基を
（直接または間接に）与えるその他のすべての化合物の
薬物学上許容される塩、アミド、エステルあるいはエス
テルまたはアミドの塩である。
本発明の好ましい態様において、前記式（Ｉ）の新規
化合物はさらに、R3、R4およびR5の少なくとも一つはメ
チルであること、およびＧが炭素（ＣまたはCH）である
とき、R6はアラルキルではないことを条件とする。その
ような条件にかなう式（Ｉ）の化合物は本発明の化合物
の特に好ましい下位区分を形成し、以後本発明の化合物
への言及は前記式（Ｉ）の多数の化合物の中から特に好
ましい選択群としてそのような下位区分を含むと理解さ
れよう。
本発明の他の一つの好ましい態様においては、式
（Ｉ）に関して、R6がヒドロキシアルキルであるとき、
アルキル部分は２から４までの炭素原子を含むことが特
に好ましい。
鏡像異性形において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化
合物の個々の鏡像体を、対応する鏡像異性体を実質上含
まない単一種の形で含むこともあり、同様に混合で（鏡
像体対の混合物としておよび／または多数の鏡像体種の
混合物として）含むこともある。
前記のような式（Ｉ）において、Arは５または６員の
炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、その第１の環
炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子
上に置換基R1を有するものである。Arはまたさらに第３
の立体的に適当な有機置換基（例えば、C1−C8アルキル
のような炭化水素基）のような環置換基Y1により置換さ
れた形の炭素環またはヘテロ環の芳香族環から成ること
もある。Arの芳香族環はすべての適当な５または６員の
芳香族環であってよく、例えば、チオフェン環、イミダ
ゾール環、チアゾール環、フラン環、およびピロール環
のような５員環、および次式の６員環を含む。
上式中、 X1とX1は炭素または窒素であってよいが、但し両者は
同時に窒素であってはならない。
R1とＹは前記と同じである。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい５員環種に含まれる
ものは、チアゾール環が置換されないチアゾール環種、
ヘテロ環が置換されないかまたは一置換の（例えば、ハ
ロ置換基またはアミノカルボニル置換基で）、または二
置換の（例えば、前記の一置換基の両者で）、チオフェ
ン環種を含む。
本発明の化合物の特に好ましい部類はそのジアリール
メチルピペラジン種から成る。
本発明の化合物において、Arが置換されたフェニル環
であり、デルタ−オピオイドおよび／またはミューオピ
オイド作用薬活性を有する、本発明の化合物の特に好ま
しい下位部類に含まれるものは、一般式 〔式中、 Ｚ＝OH（そのエステルを含む）、 NH2（そのカルボキシアミドおよびスルホンアミドを
含む）、 CH2OH（そのエステルを含む）、 Ｙ＝スルホキシド（SOR7）（R7はC1−C6アルキルまた
はC3−C6シクロアルキル）、 カルボキシアミド（CONR8R9）（R8とR9は同一または
異なってよく、かつ水素、C1−C6アルキル、C2−C6ヒド
ロキシアルキル、C2−C6メトキシアルキル、C3−C6シク
ロアルキル、C5−C10アリール、またはC2−C30ペプチド
接合体であってよい、あるいはR8とR9は一緒になって５
または６原子の環を形成することもある）、または スルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は上記と同じで
ある）、 R1,R2＝水素またはフッ素、 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキル、C2−C6メトキシアルキル、
C3−C6シクロアルキル、またはC5−C10アリール、C1−C
4アルキル〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、
塩、またはその他の生理的官能性誘導体である。
上記の式（II）の化合物の下位部類の中で特に好まし
い化合物は、いろいろな置換基に関して、 Ｚ＝OH、 Ｙ＝カルボキシアミド（CONR8R9）（R8とR9は同一ま
たは異なってよく、かつ水素、C1−C6アリール、C3−C6
シクロアルキル、またはアルキルであってよい、または
R8とR9は一緒になって５または６員環を形成してもよ
い、例えば、 R1,R2＝水素、 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキル、C2−C6メトキシアルキル、
C3−C6シクロアルキル、またはC5−C10アリール、C1−C
4アルキル、 である化合物を含む。
前記一般式（Ｉ）の化合物は受容体につき結合選択性
を示す。特定の式（Ｉ）の化合物の構造および立体特異
性に従って、そのような化合物は、デルタ受容体、ミュ
ー受容体、カッパ受容体、シグマ受容体、およびそのよ
うな受容体の組合せに対する結合能力を示すことができ
る。
一般式（Ｉ）の内のいろいろな化合物は、無痛覚をも
たらすことを含めてデルタ受容体作用薬活性を示す。そ
のような一般式のその他の化合物は、以下により十分に
説明されるように、デルタ受容体作用薬活性を示す。前
記一般式内のさらに他の化合物はミュー受容体活性を示
し、そして特に、ある例では、混合ミュー受容体／デル
タ受容体活性を示す。例えば、一般式（Ｉ）の広い範囲
内の特に好ましい式（II）の下位部類の化合物はいろい
ろに混合ミュー受容体／デルタ受容体活性を示すことが
発見された。
本発明の化合物の実例は次の化合物であり、それらは
既に合成されたものであり、そして以後の記述の便宜の
ため、属する参照番号の後の化学名により、下記に確認
される。
1. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−クロロベンジル）フェノール 2. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４
−クロロベンジル）フェノール 3. ３−（α−（４−アリル−１−ピペラジニル）−４
−プロポキシベンジル）フェノール 4. ４′−（α−（４−アリル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）アセトフェノン 5. トランス−３−（α−（４−アリル−2,3−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−４−クロロベンジル）フェノ
ール 6. シス−３−（α−（４−アリル−2,3−ジメチル−
１−ピペラジニル）−４−クロロベンジル）フェノール 7. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−（メチルスルホニル）ベンジル）フェノール 8. トランス−４−（α−（４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベ
ンジルアルコール 9. Ｎ−（４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ロイシン 10. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベンゼンス
ルホンアミド 11. （±）−トランス−３−（４−（（ジメチルアミ
ノ）スルホニル）−α−（2,4,5−トリメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）フェノール 12. （±）−トランス−３−（４−（メチルスルホニ
ル）−α−（3,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）
ベンジル）フェノール 13. （±）−トランス−３−（４−（（ジエチルアミ
ノ）−スルホニル）−α−（2,4,5−トリメチル−１−
ピペラジニル）ベンジル）フェノール 14. （±）−トランス−３−（α−（４−（シクロプ
ロピルメチル）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
−４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）ベンジル）フ
ェノール 15. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゼンス
ルホンアミド 16. （±）−Ｎ−（４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,
5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）グリシル
グリシン 17. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベンゼンス
ルホンアミド 18. （±）−トランス−３−（α−（４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−３−メ
チルベンジル）フェノール 19. トランス−３−（α−（４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−２−メチルベンジル）フェノ
ール 20. （±）−メチル−４−（α−（トランス−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド
ロキシベンジル）ベンゾアート 21. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミ
ド 22. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 23. （±）−４−（α−（トランス−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド 24. （±）−３−（α−（トランス−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−メチルベンジ
ル）フェノール 25. ３−（α−（４−アリル−３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−メチルベンジル）フェノール 26. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−2,5−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）
−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゼン
スルホンアミド 27. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ
シベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 28. （±−）−N,N−ジエチル−４−（（αＲ＊）−α
−（（2R＊,5S＊）−４−エチル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゼンス
ルホンアミド 29. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ
シベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 30. （±）−４−（（αＲ＊）−（（2S＊,5R＊）−2,
5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベ
ンジル）−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド 31. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジイソプロピルベン
ゼンスルホンアミド 32. ３−（α−（４−アリル−２−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−メチルベンジル）フェノール 33. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−（メチルスルホニル）ベンジル）フェノール 34. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジイソプロピルベン
ゼンスルホンアミド 35. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−ブチル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゼンス
ルホンアミド 36. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジプロピルベンゼン
スルホンアミド 37. シス−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニ
ル）−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド
ロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 38. （±）−N,N−ジエチル−４−（（αＲ＊）−α−
（（2S＊,5R＊）−４−エチル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゼンスル
ホンアミド 39. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−ブロモベンジル）フェノール 40. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−ブロモベンジル）フェノール 41. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
（５−メチル−２−ピリジル）メチル）フェノール 42. ４−（（αＳ）−α−（2S,5S）−４−アリル−2,
5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベ
ンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド 43. （±）−４−（α−（トランス−４−（２−クロ
ロアリル）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゼンスル
ホンアミド 44. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−（（Ｅ）−２−ブテニル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジ
エチルベンゼンスルホンアミド 45. （±）−N,N−ジエチル−４−（（αＲ＊）−３−
ヒドロキシ−α−（2S＊,5R＊）−2,4,5−トリメチル−
１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド 46. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−（（１−ピロリジニル）スルホニル）ベンジル）フ
ェノール 47. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベ
ンジルフェノール 48. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホ
ンアミド 49. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−2,5−ジメチル−４−（２−プロピニル）−１−ピペ
ラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチ
ルベンズアミド 50. N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（シ
ス−3,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジ
ル）ベンズアミド 51. （±）−N,N′−ドデカメチレンビス（４−（（Ｒ
＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベ
ンズアミド） 52. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
（６−メチル−３−ピリジル）メチル）フェノール 53. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）安息香酸 54. N,N−ヘキサメチレンビス（４−（（Ｒ＊）−α−
（（2R＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミ
ド） 55. N,N′−オクタメチレンビス（４−（（Ｒ＊）−α
−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミ
ド） 56. N,N′−ヘキサメチレンビス（４−（（Ｒ＊）−α
−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミ
ド） 57. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−（（２−アミノ
−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベ
ンズアミド 58. N,N′−デカメチレンビス（４−（（Ｒ＊）−α−
（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミ
ド） 59. N,N′−ドデカメチレンビス（４−（（Ｒ＊）−α
−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミ
ド） 60. N,N′−（（エチレンジオキシ）ジエチレン）ビス
（４−（（Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ
シベンジル）ベンズアミド） 61. N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）
−α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）ベンズアミド 62. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−2,5−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）
−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズア
ミド 63. N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＳ）
−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）ベンズアミド 64. N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）
−α−（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）ベンズアミド 65. ３−（（αＳ）−４−（ピペリジノカルボニル）
−α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）フェノール 66. ３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）
−α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）フェノール 67. ３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニルカルボ
ニル）−α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）フェノール 68. ３−（（αＳ）−４−（１−ピロリジニルカルボ
ニル）−α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）フェノール 69. Ｎ−エチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−
α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド 70. Ｎ−エチル−４−（（αＳ）−３−ヒドロキシ−
α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド 71. ３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）
−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）フェノール 72. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルベンズアミド 73. ３−（（αＳ）−４−（１−ピロリジニルカルボ
ニル）−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）フェノール 74. ３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニルカルボ
ニル）−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）フェノール 75. Ｎ−エチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−
α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド 76. Ｎ−エチル−４−（（αＳ）−３−ヒドロキシ−
α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド 77. （±）−４−（α−（トランス−2,5−ジメチル−
４−（２−メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−
ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 78. （±）−１−（４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,
5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）ピロリジ
ン 79. （±）−１−（４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,
5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−４−メ
チルピペラジン 80. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−アミノベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 81. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベ
ンゼンアミド 82. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
ベンズアミド 83. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズアミド 84. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズアミド 85. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベ
ンズアミド 86. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
ベンズアミド 87. （±）−１−（４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,
5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−４−メ
チルピペラジン 88. （±）−１−（４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,
5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）ピロリジ
ン 89. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシメチル）ベンジル）−N,N−ジエチルベ
ンズアミド 90. （±）−（Ｒ＊,R＊）−N,N−ジエチル−４−（３
−ヒドロキシ−α−（1,2,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−
トリメチル−４−ピリジル）ベンジル）ベンズアミド 91. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−（（１−ピロリジニル）スルホニル）ベンジル）フ
ェノール 92. Ｎ−（４−（（αＲ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−
アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒ
ドロキシベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ロイシン 93. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
メチルベンズアミド 94. （±）−４−（（α−Ｒ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピルベンズアミド 95. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルベ
ンズアミド 96. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベンズアミ
ド 97. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ベン
ジル）フェノール 98. （±）−４−（（αＲ＊）−３−アセトキシ−α
−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミ
ド 99. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニルベン
ゾアート 100. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ル−N,N−ジメチルカルバマート 101. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルベンゾアート 102. （±）−トランス−４−（α−（４−アリル−2,
5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ホルムアミド
ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 103. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミド 104. N,N′−オクタメチレンビス（４−（（Ｒ＊）−
α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１
−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズア
ミド 105. （±）−トランス−３−（α−（４−アリル−2,
5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−２−
メチルベンジル）フェノール 106. トランス−３−（α−（４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−メチルベンジル）フェ
ノール 107. ４−（α−トランス−2,5−ジメチル−４−（２
−メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ
シベンジル）−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド 108. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルメチルカルバマート 109. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミド 110. （±）−４−（（αＲ＊またはαＳ＊）−α−
（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−（ベンゼンスルホンアミド）ベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミド 111. （±）−４−（α−（トランス−４−アリル−2,
5−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−５
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 112. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）フェノール 113. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル 114. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸 115. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド 116. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルピバラート 117. シス−４−（α−（3,5−ジメチル−４−（メチ
ルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 118. （αR,2R＊,5R＊）−４−（α−（４−アリル−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ
ベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド、お
よび（αS,2R＊,5R＊）−４−（α−（４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド 119. （±）−シス−４−（α−（４−アリル−3,5−
ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミド 120. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル 121. （±）−（Ｒ＊,S＊）−N,N−ジエチル−４−
（３−ヒドロキシ−α−（1,2,5,6−テトラヒドロ−1,
3,6−トリメチル−４−ピリジル）ベンジル）ベンズア
ミド 122. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリール−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド 123. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（５−ヒドロキ
シペンチル）ベンズアミド 124. （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ−N,N−
ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド 125. （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−チオフェンカルボキシアミド 126. （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−２−チオ
フェンカルボキシアミド 127. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−
チエニル）メチル）フェノール 128. ３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−2,5−
ジメチル−４−エチル−１−ピペラジニル）ベンジル）
フェノール 129. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−2,5−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）フェノール 130. （±）−N,N−ジエチル−４−（（αＲ＊）−３
−ヒドロキシ−α−（（2S＊,5R＊）−４−（２−メト
キシエチル）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベ
ンジル）ベンズアミド 131. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−
チアゾリル）メチル）フェノール 132. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−フルオロベンジル）フェノール 133. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−フルオロベンジル）フェノール 134. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−2,5−ジメチル−４−フェネチル−１−ピペラジ
ニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベ
ンズアミド 135. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−2,5−ジメチル−４−フェネチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）フェノール 136. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジ
ル）フェノール 137. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−
ブロモ−２−チエニル）メチル）フェノール 138. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−
チエニル）メチル）フェノール 139. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−2,5−ジメチル−４−（２−プロピニル）−１−
ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジ
エチルベンズアミド 140. （±）−５−（（Ｒ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−２−チオ
フェンカルボキシアミド 141. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−
ブロモ−２−チエニル）メチル）フェノール 142. （＋）−３−（（αＳ）−α−（（2S,5R）−４
−アリル−2,5−−ジメチル−１−ピペラジニル）ベン
ジル）フェノール 143. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−（カルバモイルメチル）−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N
−ジエチルベンズアミド 144. （±）−メチル２−（（2R＊,5S＊）−４−（α
Ｒ＊）−３−ヒドロキシベンズヒドリル）−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）アセタート 145. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ピリジル−メチル）フェノール 146. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ピリジル−メチル）フェノール 147. （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ−N,N−
ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド 148. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−ベ
ンズアミド 149. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ズアミド 150. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−
チエニル）メチル）フェノール 151. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−
チエニル）メチル）フェノール 152. （−）−３−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チエニ
ル）メチル）フェノール 153. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−（シアノメチル）−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエ
チルベンズアミド 154. （＋）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ピリジニルメチル）フェノール 155. （＋）−３−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 156. （＋）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ピリジニルメチル）フェノール 157. （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−ピリジンカルボキシアミド 158. （−）−３−（（Ｓ）−（（2R,5S）−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニ
ル）−メチル）フェノール 159. （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−ピリジンカルボキシアミド 160. （±）−４−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 161. （＋）−N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ
−（αＳ）−α−（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−
ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド 162. ３−（（αＳ）−４−（ピペリジノカルボニル）
−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）フェノール 163. （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−チオフェンカルボキシアミド 164. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ゼンスルホンアミド 165. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−2,5−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ゼンスルホンアミド 166. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド
ロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゼンスルホンア
ミド 167. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジプロピルベ
ンゼンスルホン酸 168. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−ブチル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ゼンスルホン酸 169. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）（５−メチル−２−ピリジル）メチル）フェノール 170. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−（Ｅ）−２−ブテニル）−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N
−ジエチルベンゼンスルホンアミド 171. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼン
スルホンアニリド 172. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）（６−メチル−３−ピリジル）メチル）フェノール 173. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−N,N−ジ
エチルベンズアミド 174. （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−アミノベンジル）−N,N−ジエチルベンズア
ミド 175. （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−
チアゾリル）メチル）フェノール 176. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピルベンズアミド 177. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルベンズアミド 178. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベン
ズアミド 179. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズア
ミド 180. （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シクロプロピル
−Ｎ−メチルベンズアミド 181. （±）−３−（（αＲ＊）−４−（１−ピロリジ
ニルカルボニル）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェ
ノール 前記の一般式（Ｉ）の化合物およびその下に列挙され
た例示化合物（１−181）は、外因性受容体結合化合
物、すなわち、受容体（例えば、デルタ受容体、ミュー
受容体、シグマ受容体、カッパー受容体）または２種以
上のそのような受容体と結合するため役立つ化合物、と
して効用を有する。前記結合化合物は、属する細胞のま
たは分化された組織系において神経伝達物質機能の形質
導入検定のために使用されることのある、作用薬／拮抗
薬対において抱合体になることができる。受容体検定、
示差結合、および細胞の、組織学のおよび肉体上の監視
および評価のための特種な適用などの他に、前記一般式
（Ｉ）の化合物は、それらをいろいろな生理学上のおよ
び病理学上の条件のために治療薬として有効ならしめる
固有の生物機能をいろいろに示す。
前記一般式（Ｉ）の化合物は、無痛覚を媒介する作用
薬種および下痢、うつ病、尿失禁、神経病、せき、肺水
腫、胃腸障害、脊髄損傷、および麻薬常習の治療のため
有効な作用薬種などをいろいろ含んでいる。
前記一般式（Ｉ）の化合物はまた、神経伝達物質検定
のための作用薬抱合体、並びにアルコール乱用、および
アヘン製剤またはその他の作用薬種の過量投与の治療に
効用のある拮抗薬種として既に述べたように有用である
拮抗薬種も含む。
その上、オピオイド受容体の変性または機能障害が、
組織または離れた細胞の位置を含む病状に存在または関
係する範囲に対して、本発明のオピオイド化合物の同位
元素標識変形は、例えば脳のポジトロン放射断層撮影
（PET）走査を含む診察技術のような、診察および造影
の用途に役立つ。
上述のように、オピオイド受容体部位は、アヘン剤お
よびオピオイド製剤を認識しかつ結合する細胞上の位置
であり、そして後者の薬剤の方は生化学的／生理学的連
鎖（形質導入）に影響を与える（開始する／阻止する）
ことができる。
本発明により意図される非ペプチドオピオイド剤の場
合に、一般式（Ｉ）の範囲内のいろいろな化合物のため
の構造／作用様式は非常に多種多様であり、そして立体
化学における変化のような微妙な差異も別々の形質導入
効果を生ずることがあり得る。従って式（Ｉ）は拮抗種
としてだけではなく、作用種としても考えることができ
る。
さらに、本発明の化合物を用いる諸実験は、マウスの
精管内のデルタ受容体と異なるデルタ受容体の亜類型が
脳に存在する有力な証拠を提供している。
そのようなデルタ受容体亜類型の存在の結果として、
その他の受容体結合検定またはスクリーニング技術、例
えば、無痛覚スクリーニング試験、は若干の例で、本発
明の特定の化合物について作用薬または拮抗薬活性の予
報者としてマウス精管試験に優先して使用されることが
ある。
ミュー受容体作用薬の場合に、活性は一般に電気刺激
されたモルモットの回腸検定により識別されおよび測定
される。
前記に列挙された例示化合物（１−181）から特に好
ましい化合物に含まれるものは7,16,29,37,50,61,64,6
7,70,107,112,115,122,124,127,142,148,150,152,153,1
54,155,164,175,176,177,178,179,180,181、および薬物
学上許容されるそのエステル、塩、およびその他の生理
的官能性誘導体である。
上記に広く記述された化合物を考慮して特定の例によ
り、下記の表１は本発明の３種の化合物（ここでは化合
物“A",“B"および“C"と名づけられる）の化学構造を
示す。
これらの化合物A,B,およびＣは高度に選択的なオピオ
イド受容体配位子種である。
化合物Ａ、３−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−シエニ
ル）−メチル）フェノール、は卓越したミュー受容体作
用薬であり、そして例えば外科手術用無痛覚を媒介する
ことに利用することができる。
化合物Ｂ、５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ−N,N−ジエチ
ル−２−チオフェンカルボキシアミド、は優れたデルタ
受容体作用薬であり、硬膜外無痛覚を媒介することに効
用を有する。
化合物Ｃ、３−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４−
アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒ
ドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド、は
無痛覚効用のある混合ミュー／デルタオピオイド受容体
作用薬であり、特に外科用および／または手術後の無痛
覚の媒介に効用がある。
上記の化合物は実質上純粋な鏡像異性体型で、少なく
とも90％の鏡像体過剰（EE）、好ましくは少なくとも95
％のEE、さらに好ましくは少なくとも98％のEE、最も好
ましくは99％のEEの鏡像異性体純度に、製造されること
が望ましい。鏡像異性体過剰値は、主要な異性体の百分
率量がそれと共存する少数異性体の百分率量に対する過
剰の定量的尺度を提供するものであり、そして当業界に
おいて周知のかつ確立された適当な方法、例えばキラル
高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、キラルガスクロ
マトグラフィー（GC）、核磁気共鳴（NMR）（クラルシ
フト試薬を用いる）など、により容易に測定することが
できよう。
化合物Ｃおよび本発明の範囲内にあるその他のおよび
関係ある化合物の混合ミュー／デルタ受容体特性は、現
在鎮痛薬として使用されている多種の既知ミュー受容体
に実質上潜在的な利益を必ずもたらす。
モルヒネ、フェンタニル、メペリジン、スフェンタニ
ル、およびコデインを含む、現在使用される強力な鎮痛
薬の大多数はミュー受容体結合性化合物である。よく認
められているように、これらの化合物は、無痛覚を媒介
するために非常に有効であるが、いろいろな副作用効
果、例えば、見当識障害、頭脳の明敏性の減衰、筋力硬
直、および呼吸の低下など、および禁断症的副作用効
果、例えば、悪心、嘔吐、悪寒、発作、および発刊な
ど、を伴っていた。そのような副作用効果は無痛覚を媒
介するデルタ受容体結合性の化学種を使用する場合には
通常存在しないかまたは少なくとも減少されている。従
って、本発明の混合ミュー／デルタ受容体化学種の使用
は、ミュー受容体結合性化合物の使用に通常付随する副
作用効果を減衰させるかまたは除去することができよ
う。
化合物Ａは、純粋な鏡像異性体として製造されたと
き、外科用鎮痛薬として代表的なミューアヘン剤鎮痛薬
であるフェンタニルに匹敵する強力なミューオピオイド
鎮痛薬であることを示す。化合物Ａをフェンタニルに比
較するラットにおける呼吸／無痛覚研究は同様な活性特
色および作用の持続を証明した。さらに、化合物Ａは、
比較してより高い（同等の）投与量においてフェンタニ
ルよりもずっと安全であることが明らかになった。
化合物Ｂはデルタ−オピオイド作用薬である。この型
の作用薬は脊髄レベルで無痛覚を生じる。脊髄鎮痛薬、
例えばリドカインおよびモルヒネ、は脊髄室から周辺へ
の漏れのために副作用を起し易い。化合物Ｂは、対照的
に、ラットおよびマウスに周辺的に投与されたとき、明
白な副作用効果を生じなかった。そのような副作用効果
の不在は、脊髄無痛覚を媒介することにおいて、本発明
の化合物Ｂおよび関係する誘導体のすぐれた効用を意味
する。
化合物Ｃは、上記に論じたように、ミューとデルタ両
オピオイド受容体で作動性を示す鏡像異性体として純粋
な鎮痛薬である。けっ歯類の被検体において、化合物Ｃ
はミュー鎮痛薬モルヒネに匹敵する鎮痛薬効力を有する
が、しかし著しく減少した程度の筋肉硬直および呼吸低
下を生ずる。さらに、けっ歯類の試験は化合物Ｃは、構
造的に関係ある純粋のデルタ作用薬に付随するような前
痙攣作用のないことを示した。
さらなる例のため、下記の表IIは本発明の二種の追加
の例示化合物（以下化合物“D"および“E"と呼ぶ）の化
学構造を示している。
第一印象で、本発明のすべてのデルタ作用薬は、マウ
ス精管活性に対応する効力に類似の生体内特性を有する
だろうと仮定されるかも知れないが、これは必ずしも事
実でない。
化合物ＤおよびＥは、マウスの脳に注射したとき（ic
v）、尾を急に動かす試験において鎮痛薬作用を示す。
そのような無痛覚は非特効のアヘン剤拮抗薬（ナロクソ
ン）またはデルタ−特効の拮抗薬（ICI 174,864または
ナルトリンドール）の注射により可逆的である。従っ
て、前記の無痛覚はデルタ−オピオイド受容体における
作用薬活性を経由して生ずるように見える。それにもか
かわらず、化合物Ｅはマウス精管内で作用薬として不活
性であるが（それは弱い拮抗薬であるかも知れない）、
化合物Ｄは組織内で強力な作用薬である。
本発明の化合物の例示として上記に確認された、化合
物（１）−（181）は、受容体結合性検定（ラット脳）
において著しい強力さを有する化合物、デルタ受容体の
諸亜類型の１種またはその他において優れて活性である
化合物、およびミュー受容体活性または混合ミュー受容
体／デルタ受容体活性を有する化合物を含む。
結合性検定および無痛覚試験の諸結果は、本発明の化
合物が広範な種類の刺激および生理的変動に関していろ
いろに無痛覚を媒介することを示す。これはまた、ミュ
ー受容体、デルタ受容体およびデルタ受容体の諸亜類型
を含む多種多様なオピオイド受容体に関係する神経伝達
物質機能および刺激に関係する反応において高水準の複
雑さを立証する。
式（Ｉ）の範囲内の本発明の多数の化合物、またはそ
れらの化学的前駆物質（それらはまた多くの場合に新規
化合物を構成し、従って本発明の範囲内にあることを意
図されている）はオピオイド活性に加えて生物学的活
性、例えば、シグマ受容体結合親和性、および多種薬剤
抵抗活性を含む生物学的活性、を立証する。
前記の論説から明らかなように、本発明の化合物は広
範な種類の生理条件および障害の治療に広い効用を有す
る。本発明は従ってそのような生理条件および障害の治
療または予防のための薬剤の製造におけるそのような化
合物の使用を意図する。既に述べられたそれらの治療用
途に加えて、本発明の化合物のその他の効用は、ぜん
息、気腫、および無呼吸のような気管支の障害の治療を
含む。
さらに、エンケファリンおよびエンドルフィンのよう
な内因性オピオイドは、いろいろなCNS障害、例えば強
迫行動、うつ病、精神病など、との関連において立証さ
れており、そして本発明の式（Ｉ）の範囲内の作用薬お
よび拮抗薬種はそのような障害を克服することに効用を
有する。
式（Ｉ）のいろいろな作用薬種並びに拮抗薬種はまた
薬物（オピオイド／麻薬）乱用／常習の治療にも効用が
あり、従って麻薬リハビリテーション・プログラムにお
けるメタドンまたはその他の慣用のアヘン製剤を、従来
の薬物治療がそれらの使用を禁忌とするか制限する副作
用効果またはその他の不利を有する程度まで、代替する
効用を有することができよう。
本発明の広い範囲内の有効な化合物による薬物常習治
療に関して、メタドンはモルヒネと類似の作用を有する
ミュー受容体アヘン製剤である、すなわち、メタドンは
乱用性および常習嗜癖性がある、ということが指摘され
る。メタドンは麻薬薬常習者のための「維持療法」薬と
して使用されており、その結果そのような個人はより安
全なかつ非犯罪的な方法で彼らの常習癖を満足させなが
ら働きを維持することができる。これに関して、本発明
の化合物は現在麻薬常習の治療薬（例えばナルトレクソ
ン、メタドン、クロニジンなどを含む）の代りに、また
はその付属薬として、効用を持つことができよう。
本発明の範囲内の若干の化合物は、前記のように、局
部的無痛覚（例えば、脊髄無痛覚）を生ぜしめる効用を
有し、そして本発明の化合物はまた食欲抑制用などに効
用を見いだすこともできよう。
本発明の化合物は、マウス精管デルタ受容体の亜類型
におけるデルタ−オピオイド作用薬である化合物、並び
にそのようなデルタ受容体の亜類型において拮抗薬であ
る化合物を含む。本発明の化合物はまた脳内のデルタ受
容体において作用薬または拮抗薬である化合物も含み、
そしてそれらは、経験的測定によれば、マウス精管内の
デルタ受容体と異なるデルタ受容体の亜類型であるよう
に見える。本発明の前記一般式（Ｉ）のかなり多数の化
合物は両デルタ受容体亜類型において作用薬または拮抗
薬いずれかの活性を有する。多数のこれらの化合物はミ
ューオピオイド受容体において、純ミュー受容体結合性
化合物としてかまたは混合ミュー受容体／デルタ受容体
結合性化合物として高い活性度を有し、またさらに本発
明の広い範囲内の他の化合物はシグマ受容体について著
しい親和性を有する。
作用薬／拮抗薬活性の試験管内試験、例えば、受容体
結合親和力試験、および電気刺激筋肉けいれん抑制試
験、において本発明の化合物は、使用された特定の化合
物に応じて、ナノモルからミクロモルの濃度の範囲にわ
たって効力を示す。
本発明の範囲内の、一つの特に好ましい下位部類のデ
ルタおよび／またはミュー受容体ジアリールメチルピペ
ラジン化合物は、下記の一般式の化合物から成る。
〔式中、Arはその第１環炭素上に置換基Ｙを有し、かつ
その第２環炭素上に置換基R1を有する５−または６−員
の炭素環式またはヘテロ環式芳香族環であり、 また上式中、 Ｚ＝OH（そのエステルを含む）、 NH2（そのカルボキシアミドとスルホンアミドを含
む）、またはCH2OH（そのエステルを含む） Ｙ＝水素、ハロゲン、ニトリル、C1−C6アルキル、C3−
C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロア
ルコキシ、 スルホン（SO2R7）（R7はC1−C6アルキル、C3−C6シ
クロアルキル、またはC5−C10アリールである）、 式NHCO2R7のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモ
イル）（R7は上記と同じである）、 アミノメチル（CH2NR8R9）（R8とR9は同一または異な
ってよく、また水素、C5−C10アリール、C2−C6ヒドロ
キシアルキル、C2−C6メトキシアルキル、C1−C6アルキ
ルまたはC3−C6シクロアルキルであってよく、あるいは
一緒になって５または６原子の環を形成してもよい）、 スルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は上記と同じで
ある）、 C1−C6アシル、 カルボン酸（そのエステルおよび塩を含む）、または
カルボキシアミド（CONR10R11）（R10とR11は同一また
は異なってよく、かつ水素、C5−C10アリール、C1−C6
アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヒドロキシア
ルキル、またはC2−C6メトキシアルキルであってよく、
または一緒になって５または６原子の環を形成してもよ
い、R10とR11のいずれかはジペプチドであってもよい、
またはR10とR11のいずれかは他の１つのジアリールメチ
ルピペラジン部分の、相当する位置に対称的二量体化合
物を与えるように結合された６〜12原子のアルキルまた
はポリエーテル鎖であってもよい） R1,R2＝水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキル R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
数は１または２であるか、またはいずれかの２つが一緒
になって１〜３炭素の橋かけを形成することもある）、 および R6＝水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C5
−C10アリールC1−C6アルキル、アルコキシアルキル（C
1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキル部分を含む）、C
1−C4シアノアルキル、C2−C4ヒドロキシアルキル、ア
ミノカルボニルアルキル（C1−C4アルキル部分を含
む）、または −R12COR13（R12はC1−C4アルキレンであり、R13はC1
−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシである）。
他の一つの好ましい下位部類の本発明の化合物は、そ
の式中Arは６員環であり、かつそれはマウス精管試験に
おいてデルタ−オピオイド作用薬活性を示す構成員並び
にミュー受容体（ミュー作用薬）活性を示す構成員を含
む、下記の一般式の化合物から成る。
〔式中、 Ｘ＝窒素または炭素（ＮまたはCH） Ｚ＝OH（そのエステルを含む）、 NH2（そのカルボキシアミドおよびスルホンアミドを
含む）、または CH2OH（そのエステルを含む） Ｙ＝水素、ハロゲン、メチル、ニトリル、スルホン（SO
2R7）（R7はC1−C6アルキルC3−C6シクロアルキルまた
はC5−C10アリールまたはC5−C10アリールC1−C4アルキ
ル）、 式NHCO2R7のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモ
イル）（R7は上記と同じである）、 カルボキシアミド（CONR8R9）（R8とR9は同一または
異なってよく、かつ水素、C5−C10アリール、C1−C6ア
ルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヒドロキシアル
キルまたはC2−C6メトキシアルキルであってもよく、あ
るいは一緒になって５または６員環を形成することもあ
る）、 CONR8AB（式中、R8は上記と同じであり、Ａはアルキ
レンおよびエーテル系橋かけ基から成る群より選択され
る二価配位子であり、Ｂは二価配位子Ａの第１原子価結
合に結合される二量体配位子形成部分であり、かつ二価
配位子Ａの他の原子価結合に結合された化合物部分に対
し二価配位子Ａについて対称である二価形成部分であ
る）、 スルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は上記と同じで
あるか、またはカルボン酸、またはそのエステルあるい
は薬物学上許容されるその塩である）、 R1＝水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキル R2＝水素またはフッ素 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキ
ル、C5−C10アリールC1−C6アルキル、C1−C4アルコキ
シおよびC1−C4アルキル部分を含むアルコキシアルキ
ル、 C1−C4シアノアルキル、 C2−C4ヒドロキシアルキル、 C1−C4アルキル部分を含むアミノカルボニルアルキ
ル、または −R12COR13（R12はC1−C4アルキレン、およびR13はC1
−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ）〕 上記の式（IV）の化合物の下位部類の中で、特に好ま
しい化合物は、いろいろな置換基に関して、前式中 Ｚ＝OH（そのエステルを含む）、およびCH3CO、PhCO、M
e2NCO、およびMe3CCOのようなアシル基から成るエステ
ル、 NH2（そのカルボキシアミドおよびスルホンアミド、
例えば、ホルムアミドおよびベンゼンスルホンアミドを
含む）、または CH2OH、 Ｙ＝水素、ハロゲン（Cl,F,I,Br）、メチル、ニトリ
ル、 式SO2R7のスルホン（式中R7はC1−C6アルキルまたはC
5−C10アリールC1−C6アルキル、例えば、R7＝Meであ
る）、 式NHCO2R7のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモ
イル）（式中R7は前記と同じ、例えば、R7＝CH2Phであ
る）、 カルボキシアミド（CONR8R9）、式中R8とR9は同一ま
たは異なってよく、かつ水素、C5−C10アリール、C1−C
6アルキル、C2−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4メトキ
シアルキル、またはC3−C6シクロアルキル、あるいは一
緒になって５または６員環を形成してもよい、例えば、 スルホンアミド（SO2NR8R9）、式中R8とR9は上記と同
一であってもよい、 例えば、 または カルボン酸、およびそのエステルと塩、 R1＝水素、メチル、またはハロゲン、 R2＝水素またはフッ素、 R3,R4およびR5＝水素またはメチル（その場合にメチル
基の総数は１または２である）、 および R6＝C1−C6アルキル、またはC3−C6シクロアルキル、 の化合物を含む。
前記の好ましい置換基の部類において、R1は、ハロゲ
ンである場合に、適当に塩素、臭素、ヨウ素、またはフ
ッ素のいずれかであってよいが、塩素、臭素、またはフ
ッ素のハロゲン種であると一般により好ましい。R6のた
めに特に好ましいC1−C6アルキルおよびC3−C6シクロア
ルキル種はMe,Et,Pr,Bu,アリル、シクロプロピルメチ
ル、２−ブテン−１−イル、２−メチル−２−プロペン
−１−イル、および２−クロロ−２−プロペン−１−イ
ルであり、最後に述べた化学種の２−クロロ−２−プロ
ペン−１−イルは、以前に説明するようなアルキルの広
い定義の中に入る。それはさらにハロ、ヒドロキシ、ア
ミノなどの置換基を含むアルキル基、並びにヘテロ原子
またはその他の非炭化水素橋かけ部分または結合基、並
びに不飽和基または部分を含むアルキル基を包含するか
らである。
マウス精管試験において著しい活性を示す本発明のそ
の他のジアリールメチルピペラジンはカルボキシアミド
系列の複合ペプチド（下記の第III表に示されるよう
な、化合物Ｆ）、およびカルボキシアミド系列のダイマ
ー類似体（下記の表IIIに示される、化合物Ｇ）を含
む。
化合物Ｆのジペプチド部分は、例えば、Phe−Lue、ま
たはGly−Gly、またはいかなるその他の適当なジペプチ
ド置換基であってもよい。表IIIの化合物Ｇ中の橋かけ
基Ｗはアルキレン基、例えば（CH2）６または（C
H2）８、あるいはポリエーテル橋かけ部分、例えば、
（CH2CH2OCH2）２、から成るものであってよい。
式（III）の化合物の特に好ましい下位部類に含まれ
るものは、式中 Ｙ＝水素、 スルホン（SO2R7）（式中R7はC1−C6アルキル、また
はC3−C6シクロアルキルである）、 カルボキシアミド（CONR8R9）（式中R8とR9は同一ま
たは異なってよく、かつ水素、C1−C6アルキル、C2−C6
ヒドロキシアルキル、C2−C6メトキシアルキル、C3−C6
シクロアルキル、C5−C10アリール、またはC2−C30ペプ
チド接合体、またはR8およびR9は一緒になって５または
６原子の環を形成してもよい）、 または、 スルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は前記と同じで
ある）、 R1,R2＝水素またはフッ素 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
数は１または２である）、 および R6＝水素、C1−C6アルキル、C2−C6メトキシアルキル、
またはC3−C6シクロアルキル、 の化合物である。
上記の下位部類の化合物において、アリール部分Arは
好ましくはフェニル、チアゾリル、フラニル、チオフェ
ニル、およびピロリルから選択され、そしてさらに好ま
しくはフェニルまたはチオフェニルである。ＹおよびR1
芳香族環置換基に加えて、式（III）中の、並びにここ
に記載のその他の化学式および本発明の代表的化合物
（その芳香族部分としてArを含む）の中の芳香族環Ar
は、さらにその他の立体的に許容され得る環置換基、例
えばC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキ
ニル、C1−C6ヒドロキシアルキルなどを含む炭化水素基
のような有機置換基、により置換されることがある。Ar
はフェニルであるとき、前記下位部類化合物の好ましい
化学種は、その中で置換基Ｙがカルボキシアミド（アミ
ノカルボニル）であるものを含む。
本発明の化合物の非常に好ましい下位部類は次式のジ
アリールメチルピペラジンから成る。
式中、置換基R1,R2,R3,R4,R5,R6およびＹは直前に記
載の通りである。
上記の式（Ｖ）の化合物の下位部類の中で、特に好ま
しい化合物は、いろいろな置換基に関して、前式中 Ｙ＝カルボキシアミド（CONR8R9）、式中R8とR9は同一
または異なってよく、かつ水素、C1−C6アルキル、C3−
C6シクロアルキルまたはC5−C10アリールであってもよ
く、またはR8とR9は一緒になって５または６原子の環を
形成してもよい、例えば、 R1,R2＝水素、 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキル、C2−C6メトキシアルキル、
またはC3−C6シクロアルキル の化合物を含む。
本発明による特に好ましいジアリールメチルピペラジ
ン種は前記の化合物Ａ−Ｇ、並びに化合物Ｈ−Ｋ（その
構造は下の表IVに示されている）を含む。
化合物Ｈはデルタ受容体作用薬活性を示す作用薬種で
あり、そしてこの化合物はデルタ−アヘン剤ペプチド化
合物と同じ効果をもって無痛覚を媒介すべきであるとの
結論に導く。
化合物ＩとＫはミューアヘン剤（モユヒネ結合性）受
容体において著しい作用薬活性を、デルタ−受容体アヘ
ン剤特性に加えて、示す。化合物ＩとＫは、それらの多
受容体特性に加えて、強い鎮痛薬であり、そしてモルヒ
ネに似た作用に減少した呼吸低下をもたらすことができ
よう。
化合物Ｊは強力なデルタ受容体作用薬活性を示す。
本発明の化合物は薬物活性（なかんずく、鎮痛薬活性
を含む）を有し、そして無痛覚が望まれる条件のために
動物（例えば、人間のような哺乳類）を処置する際に有
効である。
そのような処置を要する動物被検体において鎮痛反応
を生じさせる方法は、無痛覚を誘導する量の式（Ｉ）の
化合物を動物被検体に投与することから成る。
その上、関係する治療効用を有する本発明のいろいろ
な化合物は、麻薬およびアルールの常習／過量、精神
の、情緒の、および認識の障害、せき、肺水腫、および
胃腸障害などを含む病状の処置において有効に使用され
ることができよう。従って、本発明はそのような病状を
有しかつそのような処置を必要としている動物被検体を
処置するに際して、そのような条件に治療上有効な本発
明の化合物の有効量をそのような動物に投与することか
ら成る治療方法を意図するものである。
本発明の方法により治療される対象は人間および人間
以外の動物（例えば、鳥、犬、猫、牝牛、馬）の両方の
対象であり、そして好ましくは哺乳類の対象、および最
も好ましくは人間対象である。
治療されるべき特定の条件に応じて、動物被検体に適
当な治療上有効なかつ安全な投与量（当業者の熟練の範
囲内で、かつ余分の実験なしに決められる）で式（Ｉ）
の化合物が投与される。
一般に、治療の効果をあげるために適当な式（Ｉ）の
化合物の投与量は、上記の病状のそれぞれの処置を含め
て、受ける者の体重kg当り毎日１マイクログラム（μ
ｇ）から100ミリグラム（mg）までの範囲内、好ましく
は体重kg当り毎日10μｇから50mgの範囲内、そして最も
好ましくは体重kg当り毎日10μｇから50mgまでの範囲
内、にあるであろう。所望の投与量は適当な間隔で2,3,
4,5,6,またはより多くの小分用量として一日に提供され
ることが好ましい。これらの小分用量は単位剤形で投与
されることができよう。例えば、単位剤形当り10μｇか
ら1000mgまで、好ましくは50μｇから500mgまで、最も
好ましくは50μｇから250mgまでの有効成分を含むもの
である。あるいはその代りに、受ける者の条件がそれを
要求するならば、連続の静脈注入として投与されること
もある。
投与および剤形の態様はもち論のこと与えられた治療
目的に望ましくかつ有効である化合物の治療用量に影響
を与えるであろう。
例えば、経口投与薬量は、同じ有効成分につき、非経
口投与方法において用いられる用量水準の普通２倍以
上、例えば２−10倍、である。無痛覚を誘導するための
経口投与において、本発明のミュー受容体結合性化合物
のための用量水準は５−200mg/70kg体重／日の程度にな
り得る。鞘内投与薬量は一般に非経口投与薬量水準に特
徴的な水準の約10％の程度である。錠剤の形では、無痛
覚を誘導するために適当な有効薬投与量水準は１錠当り
10−100mgの程度である。
式（Ｉ）の化合物はそのままで投与されてもよいし、
同様にその化合物の薬物学上許容されるエステル、塩、
およびその他の生理的官能性誘導体の形で投与されるこ
ともある。
本発明の薬物学上許容されるエステルの例は次のもの
を含む。
（ａ）式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ基のカルボン酸
エステル〔そのエステル基を成すカルボン酸の非カルボ
ニル部分は、線状または枝分れのアルキル（例えば、ｎ
−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシア
ルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル
（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例え
ば、フェノキシメチル）、およびアリール（例えば、フ
ェノール）、アルキルまたはアリールスルホニル（例え
ば、メタンスルホニル）、アミノ酸エステル（例えば、
Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、ジカルボン酸エ
ステル（例えば、ヘミスクシナート）、カルボナートエ
ステル（例えば、エトキシカルボニル）、およびカルバ
マートエステル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、
（２−アミノエチル）アミノカルボニル）から選択され
る〕、および （ｂ）式（Ｉ）の化合物中のカルボキシラート基のアル
コールエステル〔そのエステル基のアルコール部分は、
線状または枝分れアルコール（例えば、エタノール、ｔ
−ブタノール）、フェノール（例えば、４−メトキシフ
ェノール）、アルコキシアルコール（例えば、エトキシ
エタノール）、アリールアルキルアルコール（例えば、
ベンジルアルコール）、およびアミノアルコール（例え
ば、２−アミノエタノール）から選択される〕。
式（Ｉ）の化合物の薬物学上許容される塩およびその
生理的官能性誘導体の例は、適当な塩基、例えばアルカ
リ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土
類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモ
ニウムおよびNX4 +（ＸはC1-4アルキル）から誘導される
塩を含む。薬物学上許容されるアミノ基の塩は、有機カ
ルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラ
クトビオン酸およびコハク酸）、有機スルホン酸（例え
ば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン
酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン
酸）、および無機酸（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン
酸およびスルファミン酸）などの塩を含む。ヒドロキシ
基を有する化合物の薬物学上許容される塩は、前記の化
合物の陰イオンと適当な陽イオン、例えばNa+、NH4 +,ま
たはNX4 +（Ｘは、例えばC1-4アルキル基である）との組
合せから成る。
治療用途のため、式（Ｉ）の化合物の塩は薬物学上許
容されるものとなる、すなわち、それらは薬物学上許容
される酸または塩基から誘導されることになろう。しか
し、薬物学上許容されない酸または塩基の塩もまた、例
えば、薬物学上許容される化合物の製造または精製に用
いられることもある。薬物学上許容されるかどうかに拘
わらず、すべての塩は本発明の範囲内にある。
本発明はまた獣医学用および人間医学用の両方の薬剤
配合物も意図している。それらは本発明の１種または数
種の化合物を有効成分として含むものである。本発明は
同様に、ここでいろいろ説明された病状および障害の治
療または予防のための医薬の製造において前記に論じた
式（Ｉ）−（Ｖ）の範囲内の化合物のような、本発明の
化合物の使用も意図している。
そのような製剤および医薬の配合物において、有効成
分は１種または数種のそのために薬剤として許容される
担体と共に、また任意にすべてその他の医療用成分と共
に使用される。前記の担体は、配合の他の成分と相容性
がありかつその服用者に不当に有害でないという意味で
薬剤として許容されるものでなければならない。有効成
分は、前記のように、所望の薬物効果を達成するため有
効な量で、かつ所望の毎日の投与量を達成するため適当
な量に与えられる。
前記の配合薬は非経口並びに非経口的でない投与に適
当なものを含み、そして特別の投与条件は経口の、直腸
の、局所の、鼻の、眼の、皮下の、筋肉内の、静脈内
の、経皮的の、鞘内の、関節内の、動脈内の、クモ膜下
の、気管支の、リンパの、および子宮内の投与を含む。
非経口投与に適当な配合薬が好ましい。
有効主薬が溶液から成る配合薬中に使用されるとき、
その配合薬は非経口的に投与されると有利である。主薬
は懸濁液状配合で使用されるか、または生体相容性担体
配合の粉末として使用されるときは、経口、直腸、また
は気管支投与されると有利であろう。
主薬が固体粉末の形で直接に使用されるとき、その主
薬は経口投与されると有利である。そのかわり、適当な
噴霧装置を含む呼吸回路から患者により吸い込まれる粉
の気体分散系を形成するために、担体ガス中に粉を噴霧
することにより経気管支的にそれを投与することができ
よう。
ある用途においては、リポソームまたはその他のカプ
セル化媒体中に主薬をカプセル封入することによると
か、または例えば、タンパク質、リポタンパク、グリコ
タンパク、および多糖体のような適当な生体分子上に、
例えば共有結合、キレート化、または会合的配位によ
り、主薬を固定させることにより、「ベクトル化」形で
主薬を使用することが有利なこともある。
本発明の主薬を含む配合剤は便宜上単位剤形で提供さ
れてもよいし、また薬局の技術において周知のいかなる
方法によって調製されてもよい。そのような方法は一般
に有効化合物を、１種または数種の補助成分を構成する
担体と配合する工程を含む。通例、それらの配合剤は主
薬を、液状担体、細分された固形担体、またはその両者
と均一にかつ緊密に混合することにより、そしてそれか
ら、もし必要ならば所望の配合の剤形にその製品を成形
することにより調製される。
経口投与に適当な本発明の配合剤は、予定量の有効成
分を粉末または顆粒として含むカプセル、カシエ剤、錠
剤、またはトローチ剤のような不連続単位として、また
はシロップ、エリキシル剤、乳剤、または頓服水剤のよ
うな、水性液または非水性液の中の懸濁液として提供さ
れることがある。
錠剤は、任意に１種または数種の補助剤と共に、圧縮
または成形により製造されることができよう。圧縮錠剤
は、粉末または顆粒のような自由に流動する形をした主
薬化合物を、それは任意に結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不
活性希釈剤、界面活性剤、または脱色剤と混合される
が、適当な機械の中で圧縮することにより製造すること
ができよう。粉末化された主薬化合物と適当な担体の混
合物から成る湿製錠剤は適当な機械の中で成形されるこ
とにより製造されることができよう。
シロップ剤は糖、例えば白糖の濃厚な水溶液（それに
なにかの補助成分が加えられることがある）に主薬化合
物を加えることにより製造されることができよう。その
ような補助成分に含まれるものは、着香剤、適当な保存
剤、糖の結晶化を妨げるための薬剤、およびすべてその
他の成分、例えばポリヒドロキシアルコール（例えば、
グリセリンまたはソルビトール）の溶解度を増加する薬
剤などである。
非経口投与のために適当な配合剤は便宜上主薬化合物
の無菌の水性製剤から成り、そしてそれは服用者の血液
と等張であることが好ましい（例えば、生理食塩液）。
そのような配合剤は懸濁化剤と粘稠化剤およびリポソー
ムまたはその他の、血液成分または１種以上の器官を化
合物の目標とるように設計されている微粒子系を含むこ
とがある。それらの配合剤は１回服用量または多数回服
用量の剤形で提供されることがある。
鼻スプレー剤は主薬と保存剤および等張剤の精製水溶
液から成る。そのような配合剤は鼻粘膜に適合するpHお
よび等張状態に調整されることが好ましい。
直腸投与用の配合剤は、カカオ脂、水素化脂肪、また
は水素化脂肪酸のような適当な担体を有する坐剤として
提供されることができよう。
眼科用配合剤は鼻スプレー剤と類似の方法により製造
されるが、但しpHと等張因子は眼のそれに適合するよう
に調整されることが好ましい。
局所用配合剤は１種または数種の媒体、例えば鉱油、
石油、ポリヒドロキシアルコール、または局所薬処方用
に使用されるその他の基剤の中に溶解または懸濁された
主薬化合物から成る。
経皮的配合剤はチキソトロピー性またはゼラチン状の
担体、例えばセルロース系媒体（例えば、メチルセルロ
ースまたはヒドロキシエチルセルロース）、の中に主薬
化合物を混合することにより調製されることができ、か
くして調製された配合剤は次に着用者の皮膚に接触して
しっかり締めつけられるように設計された経皮投与装置
の中に充填されることになろう。
前記の成分に加えて、本発明の配合剤はさらに、希釈
剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、粘
稠化剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などから
選択される１種以上の補助成分を含むことができよう。
本発明はまた、前記に定義したような、式（Ｉ）の化
合物（式中Ｇは窒素である）または薬物学上許容される
そのエステル、塩、またはその他の生理的官能性誘導体
の製造方法も意図する。その方法は次の段階から成る。
（Ａ）式（VI）のアルキル化剤による式（VII）のピペ
ラジンのアルキル化 式中、Ar、R1−R7、ＹおよびＺは式（Ｉ）において定
義された通りであり、そしてＺは、もし必要ならば、適
当な保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）によ
り保護されることもあり、また式中X1は適当な脱離基、
例えば、塩素、臭素、トシラート（CH3（C6H4）SO
3−）、メシラート（CH3SO3−）、またはその他の当業
界既知のそのような基である。または、 （Ｂ）式（VIII）の化合物の変換 式中、Ｙは、式（Ｉ）において定義されたように、反
応性ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）に限定さ
れ、そしてAr、R1−R6およびＺは式（Ｉ）において定義
された通りであり、またＺは、必要ならば、適当な保護
基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）により保護さ
れてもよい、またはＧが窒素でありかつR7が水素である
式（Ｉ）の化合物においてArがチエニルまたはチアゾリ
ルのようなヘテロ環であるときＹは水素であってよく、
またＹは、以前の置換基Ｙ（反応性ハロゲンまたは水
素）の位置に新しい置換基Ｙを与える、アリール金属化
学種の中間体形成を含む、金属に仲介される置換を経由
する変換に安定に存在し得る、式（Ｉ）において定義さ
れたようなすべての基であってよい。
式（Ｉ）においてＧが窒素である化合物は、式（VI）
のアルキル化剤と式（VII）のピペラジンとを、トルエ
ンまたはアセトニトリルのような溶媒中で反応させるこ
とにより製造されることができる。式（VII）のピペラ
ジンの基R6は初めに水素であってよい、そしてＧが窒素
でありかつR6が水素である式（Ｉ）の化合物を生成する
反応の後に、式（Ｉ）の化合物はさらに適当なアルキル
化剤R6−X1（R6は有機基である）によりアルキル化され
て、前記に定義されたようないろいろのR6を有する式
（Ｉ）の化合物を与えることができる。そのようなアル
キル化剤は市販されているかまたは公表された方法によ
り製造できよう。アルキル化剤R6−X1によるアルキル化
の代りとして、還元的アミノ化の方法を使用できるが、
それはＧが窒素でありかつR6が水素である式（Ｉ）の化
合物を適当な市販のアルデヒドにより還元剤（例えば、
シアノブロモヒドリドナトリウム）の存在で溶媒（例え
ば、アルコールまたはエーテル）の中で処理することに
より所望の基R6を与える方法である。
Ｇが窒素である式（Ｉ）の化合物はまた式（VIII）の
化合物からシアン化剤（例えば、シアン化第一銅）と共
に適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ
−メチルピロリドン）の中で処理してＹがニトリルであ
る相当する化合物（Ｉ）を与えてから、それをさらにア
ルカリまたは鉱酸水溶液でＹがカルボン酸である式
（Ｉ）の化合物に加水分解することにより製造すること
もできる。そのカルボン酸は次に、Ｙがカルボキシアミ
ド（式（Ｉ）に定義されたようなCONR9R10またはCONR9A
B）である式（Ｉ）の化合物に当業界既知のいろいろな
方法、例えば、酸塩化物（例えば、塩化チオニル）の生
成、または混合無水物の生成（例えば、イソブチルホル
マートによる）により、または慣用のペプチドのカップ
リング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドま
たはベンゾニトリアゾール−１−イロキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファー
ト）による活性化エステルの生成により、そしていずれ
の活性化中間体も適当なアミン（HNR9R10またはHNR9ANR
9H）と共に適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは
ジメチルホルムアミド）中で反応することにより所望の
カルボキシアミドに変換されることができる。同様に、
そのような活性化中間体とペプチドの反応は、Ｙがカル
ボキシアミドのペプチド抱合体である式（Ｉ）の化合物
を与えることもある。
その代りに、Ｙがカルボン酸（またはスルフィン酸）
である式（Ｉ）の化合物は式（VIII）の化合物から直接
に、不活性雰囲気（例えば、窒素）の下で、反応性ハロ
ゲンの有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）ま
たは金属の活性化形例えばリチウムやマグネシウムとの
低温（例えば、−60℃〜−78℃）金属交換により、また
は、Arがチエニルまたはチアゾリルのようなヘテロ環で
ある場合には、同様の有機金属試薬によるプロトン引抜
きによりアリール金属中間体化合物を形成し、次いで無
水の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でカルボン
酸を与えるために二酸化炭素（またはスルフィン酸を与
えるために二酸化硫黄）との反応により形成されること
もできる。そのカルボン酸は次に前記の方法によりカル
ボキシアミドに変換されることができ、またはスルフィ
ン酸は（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドにより）塩
化スルホニルに変換されることができ、次にそれはアミ
ン（HNR9R10）と処理されて、Ｙがスルホンアミド（SO2
NR9R10）である所望の式（Ｉ）の化合物を与える。
またその代りに、式（VIII）の化合物から発生した中
間体のアリール金属化合物は適当な塩化カルバモイル
（CICONR9R10）で処理されて、ＹがCONR9R10である式
（Ｉ）の化合物を生成することができよう。またその代
りに、式（VIII）の化合物は、テトラヒドロフランまた
はアセトニトリルのような溶媒中で過剰のアミンと一酸
化炭素の存在で、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムのような、遷移金属触媒で処理されて、
式（Ｉ）においてＹがCONR9R10である化合物を生成する
こともできよう。
任意に、上記に製造されたアリール金属化学種は適当
な市販のアルキル化剤（例えば、ヨードメタンまたはジ
メチルホルムアミド）と共に処理されると、式（Ｉ）に
おいてがそれぞれアルキルかまたはアシルである化合物
を与えることができよう。任意に、式（Ｉ）においてＹ
がカルボン酸である化合物は、公知のクルチウス（Curt
ius）転位の方法により、例えば、ナトリウムアジドを
酸塩化物または上記のようなカルボン酸のその他の活性
化形に加えることによりアシルアジドを製造することに
より、そしてかくして生成するアシルアジドを適当なア
ルコールの存在で加熱することにより、式（Ｉ）におい
てＹがアルコキシアミノカルボニルである化合物を与え
ることができよう。
式（Ｉ）においてＹがカルボン酸である化合物はその
酸の中間エステル化剤（例えば、酸ハロゲン化物または
混合無水物）を作り、次に適当なアルコールと共に処理
することにより薬物学上許容されるエステルに変換され
ることができよう。
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオ純粋酸（例えばマン
デル酸）による古典的分割により、またはエナンチオ純
粋誘導体化剤により容易に分割できるジアステレオマー
の形成により、またはキラルクロマトグラフィーによ
り、または式（Ｉ）の化合物あるいは適当な誘導体の酵
素分割により、またはエナンチオ純粋な前駆物質（それ
自身同様な方法で単一の鏡像異性体として得ることがで
きる）から式（Ｉ）の化合物の製造により、単一の鏡像
異性体として得ることができよう。
化合物（VI）は式（IX）の適当なアルコール（式中Ｚ
は適当な保護基により保護されている）から、塩化チオ
ニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素による
ハロゲン化、または塩化メタンスルホニルまたは塩化ト
ルエンスルホニルとの反応により、ジクロロメタンのよ
うな溶媒中で得られることができよう。
式（VII）のピペラジンは市販されており、あるいは
公表された方法または公表された方法の変形（その場合
R6は試薬R6−X1による適当なアルキル化により変化させ
られる）により製造されることができよう。
式（VIII）の化合物は、前記のピペラジンアルキル化
と同様な方式で、式（Ｘ）のアルキル化剤による式（VI
I）のピペラジンのアルキル化により製造されることが
できよう。式（Ｘ）のアルキル化剤は同様に、式（VI）
の化合物のために前記されたものと類似の方法により式
（XI）のアルコールから得られる。
式（IX）または（XI）のアルコールは、式（XII）
〔式中X2は反応性ハロゲン（例えば、ヨウ素または臭
素）であるかまたはチエニルあるいはチアゾリルのよう
なヘテロ環の場合には水素であることもある〕の化合物
から前記の方法により製造された置換アリール金属種
の、式（XIII）のＺ−保護されたベンズアルデヒド（式
（XI）の化合物を与える、R7が水素である化合物を含め
て）の低温（例えば、−60℃〜−78℃）添加により製造
されることができよう。
逆に、式（IX）または（XI）の化合物はまた、式（X
I）の化合物を与える、R7が水素である化合物を含め
て、式（XIV）の化合物から誘導された、Ｚ−保護され
たフェニル金属種の式（XV）のアリールアルデヒドへの
添加により形成されることができよう。
化合物（XII）−（XV）およびそれらの適当な保護さ
れた誘導体は市販されておるかまたは文献の方法により
製造されることができよう。
式（Ｉ）の化合物は適当なエステル化剤、例えば、酸
ハロゲン化物または無水物、との反応により薬物学上許
容されるエステルに変換されることができる。式（Ｉ）
の化合物は、そのエステルを含めて、従来慣用の方法
で、例えば、適当な酸と共に処理することにより薬物学
上許容されるその塩に変換されることができる。式
（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩は、例えば、加水分
解により親の化合物に変換されることができる。
上記の議論並びに一般的合成法の考察に基づき、当業
者には容易に明らかになるように、いろいろな合成法が
本発明のジアリールメチルピペラジンおよびジアリール
メチルピペリジン化合物の製造のために役立つことは認
められるであろう。本発明の広い範囲内の化合物の製造
のため実例となる合成方法が下記に例により示される。
そして本発明の化合物は当業者の技術の範囲内のいろい
ろなその他の合成経路および方法により製造され得るこ
と、および下に示される実例の合成法はそれ故に本発明
の範囲に関して限定的に解釈されるべきでないことは理
解されるであろう。さらに本発明の新規化合物は、本発
明に関してここに特別に確認された化合物のいろいろな
新規の中間体、前駆物質、プロドラッグ、類似体、およ
び誘導体を包含することは認められるべきである。
本発明の化合物を製造するために用いられる合成手順
が反応生成物としてラセミ体混合物を生ずる場合には、
そのようなラセミ体混合物は当業界において周知のかつ
確立された適当な手段と方法により、例えば、エナンチ
オ純粋のカルボン酸とのディアステレオマー塩の形成に
より、キラルクロマトグラフィー分割により、酵素分割
により、または適当な従来の方法により分割されること
ができる。
合成反応機構 下記に述べられるものは、（±）−４−（（αＲ＊）
−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N
−ジエチルベンズアミド（以下化合物Ｌと呼ぶ）の生成
のための例示となる合成機構、および後にこの例６にお
いて詳細に述べるような構成鏡像異性体へのその分割で
ある。後述の例示的合成機構および分割手順は同様に本
発明の化合物の合成および分割において用いられること
ができよう、またはその代りに他の合成および／または
分解の方法が当技術の熟練の範囲内において有効に用い
られることもあろう。
前記の合成機構に関して、初めのベンズヒドリルアル
コールは３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロ
モベンゼンから次の機構により製造されることができ
た。
この中間体はまたそのベンズフェノンを経て製造でき
たし、後者は４−ブロモベンゾニトリルへの有機金属の
添加から得ることができた。
またはその代りに、同様の中間体は、下記のように、
フェノールのために適当な酸に安定な保護基Ｒを使用し
て、適当なルイス酸によるブロモベンゼンのフリーデル
クラフツアシル化を経て誘導されることができた。（フ
リーデルクラフツ反応はまたオルト置換された異性体の
ベンズヒドリルアルコールを生成することもある。） その他の中間体に代るべきものは適当に置換されたピ
ペラジンとカルボニル化合物の縮合を含む。ベンズアル
デヒトとの縮合はアンモニウム塩を与えることができ、
それはアリールリチウムを付加して、化学式中Ｘ＝CONE
t2、Ｙ＝CH2CH＝CH2,またはＸ＝Br,Y＝CH2CH＝CH2であ
るベンズヒドリルピペラジンを、そのジアステレオマー
の混合物として、またはそれらの化合物の保護された前
駆体を与えることができた。
同様に、適当なベンゾフェノンの適当なピペラジンに
よる還元的アミノ化は所望の化合物を直接に与えること
ができた。
化合物Ｌはまた下記の選択できる他の経路によっても
合成されることができる。
上記の合成機構において用いられたＮ−アリル−トラ
ンス−2,5−ジメチルピペラジン反応原系は次の合成法
により形成されるのが適当であろう。
ベンズヒドリルピペラジンを製造するためのキラル合
成法を下に示す。
エナンチオ純粋のＮ−アリル−トランス−2,5−ジメ
チルピペラジンがラセミ体の塩化ベンズヒドリルと共に
処理されるとき、結果として生ずる生成物は２種のエナ
ンチオ純粋のジアステレオマーの混合物であり、それは
従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結
晶、により分離されることができる。
Ｎ−アリル−トランス−2,5−ジメチルピペラジンは
下に要約される例示のための合成経路によりエナンチオ
純粋の形に造られることができる。
上記に加えて、化合物Ｌは、下記に示すようにニトリ
ル化剤としてシアン化第一銅を使用して、ニトリル合成
経路を経由して合成されることもできる。
これに代る化合物Ｌの対応するハロゲン化化合物から
の合成法を下に示す。
上記は例をあげて説明するため化合物のような化合物
Ｌ並びにその他の本発明のベンズヒドリルピペラジン化
合物を、対応するまたは類似の試薬を経由して、形成す
るために有効に使用できる合成技術の例として述べられ
た。上記の化合物Ｌを形成するために記載された合成方
法の中で、ニトリル合成経路は経験的にその他の記載さ
れた合成経路に比較して幾分かより便利であるため特に
好ましい。
本発明の特徴と利点は次の非限定的実施例についてさ
らに十分に示される。
化学合成に関して次の例の多くに共通なある明細事項
と方法は次の節に記載される。
融点はトーマス−フーバー（Thomas−Hoover）装置に
より測定され、そして補正されていない。すべての化学
試薬は、特に指定されなければ、アルドリッチ社（Aldr
ich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin）から購入
された。市販の溶媒はさらに精製せずに使用された。但
し、テトラヒドロフランだけはカリウムから蒸留され
た。核磁気共鳴（NMR）スペクトルはパーキン−エルマ
ー（Perkin−Elmer）Ｒ−24およびバリアン（Varian）X
L−200またはXL−300分光計により得られた。HPLC分析
は、700Satellite WISP,600System Controllerおよび99
1Photodiode Array検出器を装備したウォータース（Wat
ers）液体クロマトグラフィーシステムにより、4.6×25
0mm Cyclobond Iカラム（Advanced Separations Techno
logies,Whippany,New Jersey）により、1ml/分の流速で
行われた。旋光度はパーキンエルマー241旋光計により
得られた。質量スペクトルはOneida Research Service,
Whitesboro,New Yorkにより行われた。Ｘ線クリスタロ
グラフィーはMolecular Structure Corporation,Colleg
e Station,Texasにより行われた。分析用薄層クロマト
グラフィーはシリカゲルGF（250ミクロン）で予備被覆
されたAnaltechガラス板上で、また分取薄層クロマトグ
ラフィーはシリカゲル（1000および200ミクロン）で予
備被覆されたAnaltech Uniplate上で行われた。元素分
析はAtlantic Microlab,Norcross,Georgiaにより行われ
た。
実施例 実施例1:（±）−３−（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−ブロモベンジル）フェノール ジメチルホルムアミド500mlに３−ブロモフェノール
（500g、2.89mol）、ターシャリブチルクロロジメチル
シラン（436g、2.89mol）及びイミダゾール（500g、7.2
2mol）の溶液を室温で一夜攪拌した。反応溶液を水3000
mlに注ぎ、１回ジエチルエーテル2000mlで、２回抽出し
た。混ぜ合わされたエーテル抽出物を、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶剤を除去して、淡黄色液状の、３−（ブ
ロモフェノキシ）−ターシャリブチルジメチルシラン84
6gを得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.2（s,6H）;1.0（s,9H）;6.7
5（m,1H）;7.0（br s,1H）;7.1（m,2H） 粗シリルエーテル（146g、0.51mol）を乾燥テトラヒ
ドロフランに窒素下で溶解し、−78℃まで冷却した。ヘ
キサン（318ml、0.51mol）中の1.6Mのｎ−ブチルリチウ
ムの溶液を、滴下により温度を−70℃以下に保持する速
度で添加した。添加完了後反応を30分間攪拌し、冷溶液
を、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン1000ml中に４−ブ
ロモベンズアルデヒド（94.3g、0.51mol）の冷溶液（−
78℃）を含有する他の容器に移した。移動速度を監視し
て、反応温度を−70℃以下に保持した。
反応体積を、−78℃で更に45分間攪拌し、次いで飽和
塩化アンモニウム水100mlでクエンチした。室温まで温
めた後、混合物をジエチルエーテル2000mlで希釈し、水
2000ml次いで飽和塩化ナトリウム500mlで洗浄した。
エーテルを含んだ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶剤を除去して、黄色油状の粗α−（４−ブロモフェニ
ル）−３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベ
ンジルアルコール197.2gを得た。
NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.2（s,6H）;0.9（s,6H）;5.7
（s,1H）;6.75（dd,J1＝2Hz,J2＝8Hz,1H）;6.8（br s,1
H）;6.9（d,J＝8Hz,1H）;7.15（t,J＝8Hz,1H）;7.25 an
d 7.45（AB q,J＝8Hz,4H）． 粗ベンズヒドリルアルコール（53.2g、135mmol）をジ
クロロメタン1000mlに溶解し、塩化チオニル14.7ml（20
2mmol）を滴下で添加した。溶液を室温で一夜攪拌し、
溶剤を真空下で除去した。粗生成物をトルエン500mlに
再溶解し、再度溶剤を真空下で除去し、過剰の塩化チオ
ニルを取り除き、濃い油状の、α−（４−ブロモフェニ
ル）−３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベ
ンジルクロライドを得た。
NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.2（s,6H）;1.0（s,9H）;6.0
（s,1H）;6.78（dd,J1＝1Hz,J2＝8Hz,1H）;6.9（m,2
H）;7.2（t,J＝8Hz,2H）,7.27 and 7.47（AB q,J＝8Hz,
4H）． 粗ベンズヒドリルクロライド（約135mmol）を、トラ
ンス−2,5−ジメチルピペラジン46.3g（405mmol）（ト
ルエンから融点＝115〜119℃まで再結晶によって精製さ
れた）及びトルエン30mlと混ぜ合わせ、窒素下で一夜還
流しながら加熱した。トルエンを真空下で除去し、残渣
をジエチエルエーテル2000mlに再溶解させ、1.0Mの水酸
化ナトリウム500ml及び水1000mlで洗浄した。エーテル
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して、濃
い油を得た。生成物をジクロロメタン中にエタノール１
〜10％で、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、
ジアステレオ異性体1:1の混合物の、（±）−トランス
−１−（４−ブロモ−α−（３−（ターシャリーブチル
ジメチルシリロキシ）フェニル）ベンジル）−2,5−ジ
メチルピペラジン41.0g（62％）を得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.15（s,6H）;0.9（m,12H）;
1.2（d,J＝6Hz,3H）;1.4−1.6（m,2H）;2.2−3.0（m,5
H）;5.2and5.3（s,1H）;6.6−7.5（m,8H）． 精製したベンズヒドリルピペラジン（41.0g、83.7mmo
l）を、臭化アリル7.3ml（84mmol）及び炭酸ナトリウム
22g（200mmol）と共に、乾燥テトラヒドロフラン500ml
に溶解し、窒素下で一夜還流しながら加熱した。冷却し
た反応溶液を濾過し、溶剤を除去して、褐色油状の、粗
（±）−トランス−１−アリル−４−（４−ブロモ−α
−（３−（ターシャリーブチルジメチルシリロキシ）フ
ェニル）ベンジル）−2,5−ジメチルピペラジン44.1gを
得た。
NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.15（s,6H）;0.95（m,12H）;
1.15（2 overlapping d,J＝6Hz,3H）;1.8（m,1H）;2.1
（m,1H）;2.35−2.65（m,3H）;2.7−2.9（m,2H）;3.35
（dd,J1＝5Hz,J2＝12Hz,1H）;5.0−5.2（m,3H）;5.85
（m,1H）;6.6−7.5（m,8H）． 粗褐色油状の生成物（44.1g、83.3mmol）を、テトラ
エチルアンモニウムフルオライドハイドレート20g（約1
30mmol）と共に、アセトニトリル200mlに溶解し、室温
で１時間攪拌した。溶剤の蒸発後、残渣をジクロロメタ
ンに再溶解させ、水（pH＝８）で洗浄し、大部分のアン
モニウム塩を除去した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶剤を除去して、残渣40gを得た。
生成物を、トリエチルアミン0.1％を含有するジクロロ
メタン中にエタノール0.5〜１％で、シリカゲル（ウオ
ーターズ プレップ（Waters Prep）500）のクロマトグ
ラフィーで精製した。生成物の２つのジアステレオ異性
体をクロマトグラフィーで分離し、初めに油状で得た。
ジアステレオ異性体のジクロロメタン溶液を水（pH＝
８）と振り混ぜ、白色結晶性の固体状の生成物を沈殿さ
せた。流動性の低い方の異性体（Rf＝0.45で、ジクロロ
メタン：エタノール：水酸化アンモニウム/95:5:1の溶
液で、シリカゲルの）として、（±）−３−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェ
ノール（融点162〜167℃）、7.3g（21％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.94（d,J＝6Hz,3H）;1.06
（d,J＝6Hz,3H）;1.82（dd,J1＝7.5Hz,J2＝11.6Hz,1
H）;2.07（dd,J1＝7Hz,J2＝11Hz,1H）;2.5−2.6（m,3
H）;2.71（dd,J1＝3Hz,J2＝11Hz,1H）;2.84（dd,J1＝7H
z,J2＝14Hz,1H）;3.16（dd,J1＝6Hz,J2＝14Hz,1H）;4.9
2（s,1H）;5.09（dd,J1＝2Hz,J2＝10Hz,1H）;5.17（dd,
J1＝2Hz,J2＝17Hz,1H）;5.78（m,1H）;6.64（s,1H）;6.
66（t,J＝7.5Hz,2H）;7.13（t,J＝7.5Hz,1H）;7.32 and
7.49（AB q,J＝8.5Hz,4H）． 一部を、過剰のエタノール性塩化水素でジヒドロクロ
ライド塩に転換させ、生成物をエタノールからジエチル
エーテルを用いて沈殿させ、白色吸湿性固体を得た。
C22H27BrN2O 2HC l0.33 H2O:計算値で、C,53.46;H,6.
05;N,5.67;全ハロゲン計算値Cl,21.43であった。実測値
は、C,53.65;H,6.39;N,5.53;全ハロゲン計算値Cl,20.98
であった。それぞれの立体化学の帰属は、Ｘ線結晶構造
定量によってなされた。
上記の化合物はまた、希望の異性体に、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル1:1で短いシリカゲルカラムでのクロマ
トグラフィーによって部分的に濃縮されている異性体混
合物から分別晶出によっても得ることが出る。この様
に、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−ブロモベンジル）フェノール（70％）及び（±）−
３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベ
ンジル）フェノール（30％）の混合物（115g）を、アセ
トニトリル2150ml/テトラヒドロフラン370ml中で70℃ま
で加熱し、次いで熱濾過した。濾液を42℃まで冷却し、
（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
ブロモベンジル）フェノールの結晶の結晶種を入れた。
溶液を34℃まで冷却し、濾過して、異性体純度95％
の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−ブロモベンジル）フェノール18.8g得た。
更なるcropsにより同様の純度の物質22.2g得た。全体
40.0gを同様の方法で再結晶し、異性体純度98％以上の
（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
ブロモベンジル）フェノール32.7gを得た。
実施例2:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−ブロモベンジル）フェノール 実施例１のカラムからの溶出の第１の異性体を、記載
の通りに白色結晶、融点184〜187℃4.84g（14％）得
た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.05
（d,J＝6Hz,3H）;1.85（dd,J1＝7.5Hz,J2＝11Hz,1H）;
2.1（dd,J1＝7Hz,J2＝12Hz,1H）;2.4−2.65（m,3H）;2.
7（dd,J1＝4Hz,J2＝11Hz,1H）;2.85（dd,J1＝7Hz,J2＝1
4Hz,1H）;3.15（dd,J1＝6Hz,J2＝16Hz,1H）;5.1（d,J＝
11Hz,1H）;5.13（s,1H）;5.18（d,J＝16Hz,1H）;5.8
（m,1H）;6.61（d,J＝8Hz,1H）;6.75（d,J＝8Hz,1H）;
6.83（s,1H）;7.08（t,J＝8Hz,1H）;7.2 and 7.5（AB
q,J＝8Hz,4H）;9.3（s,1H）． 一部を、過剰のエタノール性塩化水素でジヒドロクロ
ライド塩に転換させ、生成物をエタノールからジエチル
エーテルを用いて沈殿させ、白色吸湿性固体を得た。
C22H27BrN2O 2HCl 0.5 H2O:計算値で、C,53.14;H,6.0
8;N,5.63;全ハロゲン計算値Cl,21.39であった。実測値
は、C,53.23;H,6.40;N,5.50;全ハロゲン計算値Cl,21.04
であった。
上記の化合物はまた、希望の異性体に、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル1:1で短いシリカゲルカラムでのクロマ
トグラフィーによって部分的に濃縮されている異性体混
合物から分別晶出によっても得ることが出来る。この様
に、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−ブロモベンジル）フェノール（40％）及び（±）−
３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベ
ンジル）フェノール（60％）の混合物（614g）を、イソ
プロパノール1350mlに還流下で溶解させ、35℃まで冷却
させた。
濾過により、他の異性体３％を含有する、（±）−３
−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベン
ジル）フェノール149.4g得た。
更なるcropsにより、混合された同様の純度の物質40.
8g得て、全190.2gとなり、イソプロパノール1200mlから
再結晶をして、異性体純度99％以上の白色結晶119.6gを
得た。
実施例3:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル （±）−３−（（αＲ＊）−α−（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
ブロモベンジル）フェノール（実施例１）（32.6g、0.0
786mol）及びジメチルホルムアミド500ml中のシアン化
銅（Ｉ）（14.1g、0.157mol）の溶液を窒素下３日間還
流しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次
いで30％のシアン化ナトリウム2000ml:ジエチルエーテ
ル1500mlからなる混合物に注いだ。
ジエチルエーテルを水600ml、引き続いて食塩水で洗
浄した。溶剤を除去し、放置により部分的に結晶化した
褐色油33.1gを得た。混合物をジエチルエーテルで粉砕
し、濾過して、薄い褐色固体状の、（±）−４−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
ベンゾニトリル14.6g（51％）を得た。少量を酢酸エチ
ルで再結晶して、融点186〜187℃の白色固体を得た。
C27H36N3O:計算値で、C,76.42;H,7.53;N,11.62であっ
た。実測値は、C,76.31;H,7.54;N,11.55であった。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.08
（d,J＝6Hz,3H）;1.77（dd,J＝8Hz,and 11Hz,1H）;2.10
（dd,J＝11Hz,and 10.5Hz,1H）;2.49−2.90（m,5H）;3.
18（dd,J＝5.5Hz,and 14Hz,1H）;5.06−5.22（s,2d,3
H）;5.7−5.9（m,1H）;6.66−6.70（s,2d,3H）;7.15
（t,J＝8Hz,1H）;7.6 and 7.8（AB q,J＝8Hz,4H）;9.4
（s,1H）． 実施例4:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド 実施例１の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S
＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−４−ブロモベンジル）フェノール（0.30g、0.7
2mol）をターシャリブチルクロロジメチルシランで処理
し、無色の油0.36gを得、次いで、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中の1.6M溶液0.45ml）及び二酸化炭素で、実
施例６の方法Ｂに記載の方法で処理して、無色のガラス
0.35gを得た。
塩化チオニル（78μｌ、1.1mmol）を、ジクロロメタ
ン中の上記の生成物（0.35g、0.70mmol）の冷（０℃）
溶液に添加した。０℃で２時間後、混合物を滴下によ
り、冷濃水酸化アンモニウム（1.5ml）に添加し、室温
で１時間攪拌し、水及びジクロロメタンで希釈した。有
機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、
ジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニウム/90:
10:1）により精製して、黄色油状の（±）−４−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5SR＊）−４−アリル−2,5−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−３−（ターシャリブチル
ジメチルシリロキシ）ベンジル）ベンズアミド0.21g（5
8％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.15（s,6H）;0.9（s,9H）;1.0（d,3
H）;1.2（d,3H）;1.9（m,1H）;2.2（m,1H）;2.4−2.7
（m,3H）;2.85（m,1H）;2.95（m,1H）;3.4（m,1H）;5.2
（m,3H）;5.7−6.1（m,2H）;6.0（brs,1H）;6.6（s,1
H）;6.8（s,1H）;7.15（t,1H）;7.5（d,2H）;7.75（d,2
H）． 上記の生成物（0.21g、0.43mmol）を、アセトニトリ
ル溶液中のテトラエチルアンモニウムフルオライドハイ
ドレート（0.15g、約0.8mmol）で、処理した。溶剤を除
去し、残渣をクロロホルムとpH8の緩衝液との間で抽出
し、クロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発さ
せた。
粗生成物を、エタノール性塩酸でpH＝4.5に滴定する
ことによってモノヒドロクロライド塩に転換し、引き続
きジエチルエーテルで沈殿させることにより、白色固体
97.4mg（60％）を得た。
C23H29N3O2HCl 0.5 H2O:計算値で、C,64.34;H,7.65;
N,9.38;Cl,7.91であった。実測値は、C,64.44;H,7.93;
N,9.30;Cl,7.94であり、マススペクトル（Cl−CH4）m/z
380（Ｍ＋1,100％）,153（９％）,226（10％）であっ
た。
粗生成物の一部をジクロロメタン：エタノール（２〜
10％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
して、淡黄色の泡を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0（d,J＝6Hz,3H）;1.1（d,J＝6Hz,3
H）;3.85（m,2H）;3.4（m,1H）;5.2（m,3H）;5.9（m,1
H）;6.3（br s,2H）;6.6（m,3H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;
7.5（d,J＝9Hz,2H）;7.6（d,J＝9Hz,2H）． 実施例5:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸 95％のエタノール200ml中の、（±）−４−（（αＲ
＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベ
ンゾニトリル（実施例３）（20.81g、0.0575mol）及び
水酸化ナトリウムのペレット（16.1g、0.402mol）の溶
液を一夜還流下で加熱した。
溶液を室温まで冷却し、濃塩酸でpHを６に調節し、溶
剤を真空下で除去した。得られた固体をメチレンクロラ
イドで粉砕し、濾過して、塩化ナトリウムと混合した、
泡褐色固体状の、（±）−４−（（αＲ＊）−α−
（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸42.0
gを得た。
粗カルボン酸（1.5g）を蒸留水40ml中で一夜攪拌し
た。酸を濾過によって収集し、55℃の真空下で乾燥し
た。酸（0.47g）のエタノール中でスラリー化し、0.2M
のエタノール性塩酸でpH＝5.2に滴定した。溶剤を除去
し、得られた固体を再度蒸留水中で一夜攪拌した。濾
過、及び乾燥して、黄褐色固体状の、（±）−４−
（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）安息香酸を0.27gを得た。
C23H28N2O31.5 H2O:計算値で、C,67.78;H,7.67;N,6.8
7であった。実測値は、C,67.78;H,7.38;N,6.90であっ
た。
NMR（200MHz,D2O/NaOD）δ:0.83（d,J＝6Hz,3H）;0.98
（d,J＝6Hz,3H）;1.9−2.1（m,2H）;2.3−2.8（br m,5
H）;5.1（m,3H）;5.6−5.8（m,1H）;6.3（d,J＝7Hz,1
H）;6.4−6.45（s,d,2H）;6.95（t,J＝8Hz,1H）;7.3 an
d 7.6（ABq,J＝8Hz,4H）． 実施例6:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ズアミド 方法Ａ ジメチルホルムアミド100ml中の、粗（±）−４−
（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）安息香酸（実施例５、実施例１、7.1mmolか
ら）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（3.1g、14mmol）及びジエチルアミン（3.7ml、35mmo
l）の溶液を、室温で一夜加熱した。
溶剤を真空下で除去した。残渣を1Mの塩酸200ml及び
ジエチルエーテル200mlからなる混合物に溶解させた。
水層のpHを10Mの水酸化ナトリウムで８に調節し、次い
で、ジクロロメタン350mlで抽出した。ジクロロメタン
層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させたと
ころ、褐色油3.59gが残った。その油を酢酸エチル：ヘ
キサンでシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、白
色固体状の（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ズアミド1.24g及び桃色の泡0.78gを得た。
泡をアセトニトリルから結晶化して、白色針状、融点
170〜171℃のアミド0.55g（全収率58％）を得た。
C27H27N3O2:計算値で、C,74.45;H,8.56;N,9.65であっ
た。実測値は、C,74.29;H,8.59;N,9.70であった。
NMR（200MHz,DMSO−d6）δ:0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,br tr,9H）;1.85（t,J＝11Hz,1H）;2.05−2.14（d
d,J＝10Hz and J＝11Hz）;2.5−2.9（br m,5H）;3.1−
3.4（br m,5H）;5.0（s,1H）;5.1（2d,2H）;5.7−5.9
（m,1H）;6.7（s,2d,3H）;7.15（dd,J＝8Hz and J＝8H
z,1H）;7.3 and 7.4（Abq.J＝8Hz,4H）;9.35（s,1H）． 方法Ｂ （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４
−ブロモベンジル）フェノール（5.3g、12.8mmol、実施
例１）を、ターシャリブチルクロロジメチルシラン2.72
g（18.0mmol）及びイミダゾール2.05g（30.0mmol）と共
に、ジメチルジメチルホルムアミド25ml中に溶解させ、
室温で一夜攪拌した。反応溶液を水125mlに注ぎ、ジエ
チルエーテル125mlで抽出した。エーテル抽出物を0.1M
の水酸化ナトリウム75ml、水75ml及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液25mlで洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶剤を除去して7.4gの油を得、ジクロロメ
タン中にエタノール１〜４％で、シリカゲルのクロマト
グラフィーによって精製した。
淡黄色油状の、（±）−（2R＊,5S＊）−１−アリル
−４−（４−ブロモ−（αＳ＊）−α−（３−（ターシ
ャリブチルジメチルシリロキシ）フェニル）ベンジル）
−2,5−ジメチルピペラジンの収率は、6.58gであった。
NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.15（s,6H）;0.96（s,9H）;
0.97（d,J＝6Hz,3H）;1.15（d,J＝6Hz,3H）;1.87（dd,J
1＝9.5Hz,J2＝10Hz,1H）;2.12（dd,J1＝9.5Hz,J2＝10.5
Hz 1H）;2.35−2.65（m,3H）;2.75−2.95（m,2H）;3.36
（dd,J1＝6Hz,J2＝14Hz,1H）;5.12（s,1H）;5.15（m,2
H）;5.85（m,1H）;6.59（s,1H）;6.75（d,J＝7.7Hz,2
H）;7.17（t,J＝7.7Hz,1H）;7.31 and 7.39（AB q,J＝
8.5Hz,4H）． シリルエーテル（6.55g、12.4mmol）を乾燥テトラヒ
ドロフラン60mlに溶解させ、窒素下で−78℃まで冷却し
た。ヘキサン中の1.35Mのｎ−ブチルリチウム溶液（9.2
ml,12.4mmol）を、温度を−70℃以下に保持する速度で
滴下により添加した。橙色溶液を低温で更に30分間攪拌
した後、無水二酸化炭素ガスを、温度を−60℃以下に保
持する速度で反応溶液に導入した。二酸化炭素の添加
は、反応溶液が淡黄色になったら取めた。
反応を攪拌しながら室温まで温め、溶剤を真空下で除
去した。残渣をトルエン50mlに再溶解させ、再度溶剤を
真空下で除去して、残渣のｎ−ブロモブタンを除去し
た。反応により、（±）−４−（（αＲ＊）−α−
（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−（ターシャリブチルジメチルシリロ
キシ）ベンジル）安息香酸のリチウム塩6.2gを得た。
マススペクトル（FAB）m/e:495（ｍ＋1,45％）,455
（15％）,369（15％）,341（100％）,297（20％）,277
（50％）であった。
安息香酸リチウム塩（6.2g、12.4mmol）をジクロロメ
タン100mlに溶解させ、０℃まで冷却した。ジクロロメ
タン50ml中の塩化チオニル（1.4ml、19mmol）溶液を滴
下により添加した。反応を1.5時間０℃で攪拌し、ジク
ロロメタン80ml中のジエチルアミン（8.1ml、78mmol）
の溶液を滴下により添加した。反応を室温まで温め、一
夜攪拌した。反応溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶剤除去後、残渣をジクロロメタン中にエ
タノール１〜３％で、シリカゲルのクロマトグラフィー
によって精製して、ガム質残渣の、（±）−４−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−（ターシャリブチルジ
メチルシリロキシ）ベンジル）−N,N−ジメチルベンズ
アミド2.15g（32％）を得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.15（s,6H）;0.95（s,9H）;
0.97（d,J＝6Hz,3H）;1.12（br m,3H）;1.18（d,J＝6H
z,3H）;1.23（br m,3H）;1.87（dd,J1＝9Hz,J2＝11Hz,1
H）;2.12（dd,J1＝9Hz,J2＝11Hz,1H）;2.45（m,1H）;2.
56（dd,J1＝2.5Hz,J2＝11Hz,1H）;2.58（m,1H）;2.79
（dd,J1＝3Hz,J2＝11Hz,1H）;2.85（dd,J1＝8Hz,J2＝14
Hz,1H）;3.25（br m,2H）;3.36（dd,J1＝5.5Hz,J2＝14H
z,1H）;3.53（brm,2H）;5.1−5.2（m,3H）;5.85（m,1
H）;6.60（s,1H）;6.74（d,J＝8Hz,1H）;6.76（d,J＝8H
z,1H）;7.17（t,J＝8Hz,1H）;7.28 and 7.46（AB q,J＝
8Hz,4H）． 上記のベンズアミド（2.15g、3.91mmol）をテトラエ
チルアンモニウムフルオライドハイドレート0.88g（6mm
ol）と共にアセトニトリル40mlに溶解させ、室温で１時
間攪拌した。溶剤の蒸発後、残渣をジクロロメタンに再
溶解させ、水（pH＝８）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶剤を除去して、ガス質の残渣1.67gを
得た。過剰のエタノール性塩化水素で処理して、ジヒド
ロクロライド塩を調製し、引き続きジエチルエーテルで
沈殿させて、吸湿性の白色粉末状の、（±）−４−
（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロライ
ド1.45g（72％）を得た。
C27H37N3O22HCL 0.5 H2O:計算値で、C,62.66;H,7.79;
N,8.12;Cl,13.70であった。実測値は、C,62.47;H,7.91;
N,8.02;Cl,13.49であった。
水溶液をpH8に調節し、ジクロロメタンで抽出するこ
とにより、一部を遊離アミンに転換し、スペクトル用の
サンプルを得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.00（d,J＝6Hz,3H）;1.12（b
r m,3H）;1.16（d,J＝6Hz,3H）;1.25（br m,3H）;1.90
（dd,J1＝9Hz,J2＝11Hz,1H）;2.14（dd,J1＝9Hz,J2＝11
Hz,1H）;2.45−2.47（m,3H）;2.8−2.9（m,2H）;3.3（b
r m,2H）;3.41（dd,J1＝5Hz,J2＝14Hz,1H）;3.55（br
m,2H）;5.18（s,1H）;5.14−5.23（m,2H）;5.88（m,1
H）;6.58−6.64（m,3H）;7.11（t,J＝7.8Hz,1H）;7.28
and 7.45（AB q,J＝8Hz,4H）.Mass spectrum（Cl−C
H4）m/e:436（ｍ＋1,48％）,284（100％）,153（57
％）． 実施例6a:（＋）−４−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 実施例6bのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の母液
を、乾燥するまで蒸発させた。残渣を過剰の1Nの水酸化
ナトリウム水で処理し、次いで6Nの塩酸でpH8まで滴定
した。沈殿したアミン（1.05g、2.4mmol）を、30mlの無
水エタノール中の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
（0.90g、2.4mmol）溶液と混合し、数日間室温で放置し
た。結晶化した塩を過剰の1Nの水酸化ナトリウム水で処
理し、次いで6Nの塩酸でpH8まで滴定した。沈殿したア
ミンを分離薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：
エタノール：水酸化アンモニウム/90:10:1で、シリカゲ
ル板）により精製して、白色固体状の（＋）−４−
（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
−N,N−ジエチルベンズアミド0.20g（１つの鏡像異性体
に対する理論値は25％）を得た。
〔α〕20 D＝＋23.7゜（メタノール、ｃ＝1.9）。メタ
ノール:0.1M酢酸アンモニウム水/35:65で、β−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝18.5分に１つピーク
があった。
実施例６に記載の通りにモノヒドロクロライド塩に転
換し、白色固体0.198gを得た。
C27H37N3O2HCl 0.75 H2O:計算値で、C,66.79;H,8.20;
N,8.65;Cl,7.30であった。実測値は、C,66.74;H,8.18;
N,8.63;Cl,7.31であった。
実施例6b:（−）−４−（（αＳ）−α−（（2R,5S）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 実施例６の生成物（遊離アミンとして1.59g、3.6mmo
l）を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸1.37g（3.6mmo
l）と共に、無水エタノール45mlに溶解させ、室温で放
置した。得られた結晶性塩を濾過により収集し、２回無
水エタノールから再結晶させた。塩を過剰の1Nの水酸化
ナトリウムで処理し、次いで6Nの塩酸水でpH8まで滴定
した。沈殿したアミンを濾過により収集し、ジクロロメ
タン：エタノール/95:5で短シリカゲルクロマトグラフ
ィーカラムで精製して、黄褐色固体状の、（−）−４−
（（αＳ）−α−（（2R,5S）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
−N,N−ジエチルベンズアミド0.33g（１つの鏡像異性体
に対する理論値は41％）を得た。
〔α〕20 D＝−23.2゜（メタノール、ｃ＝2.1）。メタノ
ール:0.1M酢酸アンモニウム水/35:65で、β−シクロデ
キトリンの分析HPLCによると、tR＝26.1分に１つピーク
があった。
実施例7:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル 上記物質を、実施例２の化合物から実施例３に記載の
方法によって調製した。
融点148〜151℃ C23H27N3O:計算値で、C,76.42;H,7.53;N,11.62であっ
た。実測値は、C,76.35;H,7.58;N,11.59であった。
NMR（200MHz,DMSO−d6）δ:0.9（d,J＝6Hz,3H）;1.0
（d,J＝6Hz,3H）;1.8（dd,J1＝7Hz,J2＝11Hz,1H）;2.1
（dd,J1＝6Hz,J2＝11Hz,1H）;2.4−2.8（m,4H）;2.85
（dd,J1＝7Hz,J＝14Hz,1H）;3.1（dd,J1＝5.5Hz,J2＝14
Hz,1H）;5.0（s,1H）;5.05（d,J＝11Hz,1H）;5.15（d,J
＝17Hz,1H）;5.75（m,1H）;6.55（d,J＝8Hz,1H）;6.7
（d,J＝8Hz,1H）;6.8（s,1H）;7.05（t,J＝8Hz,1H）;7.
5 and 7.8（ABq,J＝8Hz,4H）;9.3（s,1H）． 実施例8:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸 テトラヒドロフラン中の、粗４−（（αＲ＊）−α−
（（2R＊,5S＊）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
−３−ターシャリブチルジメチルシリロキシベンジル）
安息香酸リチウム（11.5g、実施例６の方法Ｂの手順に
よって、実施例２の23mmolから）の溶液を、室温で18時
間、6Mの塩酸水で処理した。水で希釈した後、混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、水層を水酸化ナトリウム水
でpH8に調節し、ジクロロメタンで抽出した。
水層を濃塩酸でpH6になるまで滴定し、沈殿した固体
を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下（60℃）で乾
燥して、灰色がかった白色粉末状の（±）−４−（（α
Ｒ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
安息香酸2.65g（30％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ:0.9（d,J＝6Hz,3H）;1.05（d,J＝6H
z,3H）;1.8（dd,J1＝11Hz,J2＝7Hz,1H）;2.1（dd,J1＝1
1Hz,J2＝7Hz,1H）;2.5（m,6H）;2.7（d,J＝11Hz,1H）;
2.9（dd,J1＝7Hz,J2＝14Hz）;3.1（dd,J1＝14Hz,J2＝5H
z,1H）;4.9−5.2（m,3H）;5.6−5.8（m,1H）;6.5（dd,J
1＝8Hz,J2＝2Hz,1H）;6.8（m,2H）;7.1（t,J＝8Hz,1
H）;7.3（m,1H）;7.4（d,J＝8Hz,2H）;7.9（d,J＝8Hz,2
H）.Calc.for C23H28N2O31.25 H2O:C,68.55;H,7.63;N,
6.95.Found:C,68.61;H,7.66;N,7.02.Mass spectrum（Cl
−CH4）:m/z381（Ｍ＋1,44％）,153（100％）,227（１
％）． 実施例9:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）フェノール 無水テトラヒドロフラン400ml中の、（±）−３−
（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジ
ル）フェノール（実施例２）（35.00g、0.0843mol）溶
液を−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中1.6M、126ml、0.20mol）を滴下により添加した。反応
を−78℃で30分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム
でクエンチした。室温まで温めた後、反応混合物を酢酸
エチル1000ml:水1000mlに注いだ。
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を除去して、桃色固体27.6gを得た。固
体を酢酸エチルで再結晶させて、白色固体状、融点172.
5〜175.5℃の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R
＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）フェノール19.4g（68％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.96（d,J＝6Hz,3H）;1.08
（d,J＝6Hz,3H）;1.85（t,J＝11Hz,1H）;2.09（t,J＝11
Hz,1H）;2.5−2.9（m,5H）;3.15（dd,J＝5.4Hz and 15,
1H）;4.9（s,1H）;5.1−5.2（2d,2H）;5.7−5.9（m,1
H）;6.55（d,J＝8Hz,1H）;6.8（d,J＝8Hz,1H）;6.85
（s,1H）;7.07（t,J＝8Hz,1H）;7.2−7.4（m,5H）;9.3
（s,1H）． 遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩
化水素でpH3.8まで滴下することによって、モノヒドロ
クロライド塩に転換した。塩をジエチルエーテルでエタ
ノールから沈殿させて、白色固体15.82gを得た。
C22H28N2OHCl0.5H2O:計算値で、C,69.18;H,7.92;N,7.
33;Cl,9.28であった。実測値は、C,69.55;H,8.03;N,7.3
1;Cl,9.27であった。
実施例10:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）フェノール 上記物質を、実施例９に記載の方法によって調製し
た。融点167.5〜168.5℃ NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.05
（d,J＝6Hz,3H）;1.9（dd,J1＝7Hz,J2＝11Hz,1H）;2.1
（dd,J1＝7Hz,J2＝11Hz,1H）;2.5−2.8（m,4H）;2.9（d
d,J1＝7Hz,J2＝14Hz,1H）;3.15（dd,J1＝5Hz,J2＝14Hz,
1H）;4.9（s,1H）;5.1（d,J＝6Hz,1H）;5.15（d,J＝17H
z,1H）;2H）;5.8（m,1H）;6.7（m,3H）;7.1−7.4（m,6
H）;9.3（s,1H）． C22H23N2O:計算値で、C,78.53;H,8.39;N,8.33、 実測値はC,78.28;H,8.45;N,8.30であった。
モノヒドロクロライド塩:C22H28N2OHCl 0.5 H2O:計算
値で、C,69.18;H,7.92;N,7.33;Cl,9.28であった。実測
値は、C,69.27;H,7.93;N,7.30;Cl,9.17であった。
実施例11:シス−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテ
ニル）−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒ
ドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド ４−カルボキシベンズアルデヒド（100g、0.66mo
l）、ジメチルホルムアミド１リットル及びジクロロメ
タン２リットルからなる混合物を、氷浴中で冷却した。
塩化チオニル（53ml、0.73mol）を、攪拌しながら滴下
により添加した。室温で18時間後、この混合物を再度冷
却し、ジエチルアミン（275ml、2.6mol）を滴下により
添加した。室温で１時間攪拌後、溶剤を蒸発させ、残渣
を0.1Mの水酸化ナトリウム水に溶解させ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。ジクロロ
メタン：エタノール（０〜２％）でシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより、黄色油状の４−ホルミル−N,N−
ジエチルベンズアミド44.2g（32％）得た。
実施例１と同様に調製された、３−ブロモフェノキシ
−タシャリブチルジメチルシラン（61.7g、0.21mol）を
窒素下で乾燥テトラヒドロフラン500mlに溶解させ、−7
8℃まで冷却した。ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム
溶液（132ml、0.21mol）を温度を−70℃以下に保持する
速度で滴下により添加した。滴下完了後、反応を30分間
攪拌し、冷溶液を、乾燥テトラヒドロフラン500ml中に
上記の４−ホルミル−N,N−ジエチルベンズアミド（44.
1g、0.21mol）の冷溶液（−78℃）を含有する他の容器
に、カニューレを通して窒素下で移した。移動速度を監
視して、温度を−70℃以下に保持する速度に維持した。
−78℃で１時間攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウ
ム水でクエンチし、室温まで温めて、ジエチルエーテル
で希釈した。
エーテルを含んだ層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。
ジクロロメタン：エタノール（０〜１％）でシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより白色固体の４−（３−
（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−α−ヒドロ
キシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド45.4g（52
％）を得た。
塩化チオニル（12ml、0.17mol）をジクロロメタン300
ml中に上記のベンズヒドリルアルコール（45.4g、0.11m
ol）の溶液に添加した。室温で１時間攪拌後、溶剤を蒸
発させ、残渣をトルエンに再溶解させ、再度過剰の塩化
チオニルを飛ばすまで蒸発させた。
粗ベンズヒドリルクロライド（約0.11mol）、シス−
2,6−ジメチルピペラジン（43.97g、0.39mol）及びトル
エン10mlからなる混合物を、２時間窒素下で還流しなが
ら加熱した。反応混合物を1Nの塩酸水とジエチルエーテ
ルとの間で、分割した。水層を5M水酸化ナトリウム水で
pH8に調節し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄
色ガラス36.96gを得た。
乾燥テトラヒドロフラン400ml中の、生成物（36.5g、
72mmol）、無水炭酸ナトリウム38.2g（360mmol）、２−
ブチン−１−オール（L.Brandsma、「Preparative Acet
ylenic Chemistry」第２版、Elsevier、1988年、248
頁）から調製された１−ブロモ−２−ブチン9.8g（74mm
ol）からなる混合物を、48時間窒素下で、還流しながら
加熱した。
溶剤を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中で取り除
き、濾過して、無機塩を取り除いた。濾液を蒸発させ、
残渣をアセトニトリルに溶解させ、テトラエチルアンモ
ニウムフルオライドハイドレート21g（約0.11mol）を添
加した。室温で３時間攪拌後、溶剤を除去し、残渣をジ
クロロメタン：エタノール（０〜４％）でシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製して、薄い黄色ガラス状
のシス−４−（α−（４−（２−ブチニル）−3,5−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミド12.5g（31％）を得
た。
上記のブチニルアミン（12.5g、28mmol）をリンドラ
ー（Lindlar）触媒（エンゲルハード工業（Engelhard I
ndustries））7.9gと共に、トルエン400mlに溶解させ、
マグネチックスターラーで攪拌しながら、大気中の水素
添加装置で還元した。薄層クロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：エタノール：水酸化アンモニウム/90:10:1）
により確認し、２時間で反応が完了した。触媒をセライ
トを通して濾過して除去し、濾液を蒸発させて褐色の固
体を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：エタノール：トリエチルアミン/100:0.5〜2:0.
1のウオータズプレップ500）により、白色固体状の、シ
ス−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−3,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）３−ヒドロキシベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミド5.47g（43％）を得
た。
NMR（CDCl3）：δ0.9−1.3（m,12H）;1.65（m,3H）;1.1
8（t,2H）;2.6−2.9（m,7H）;3.2（m,4H）;3.5（br m,4
H）;4.05（s,1H）;5.6（m,2H）;6.75（m,1H）;6.9（m,2
H）;7.05（t,1H）;7.25（d,2H）;7.4（d,2H）． 生成物を無水エタノールに溶解させ、エタノール性塩
酸でpH4.5まで滴定した。溶液を濃縮し、ジエチルエー
テルを添加し、モノヒドロクロライド塩4.36g（82％）
を沈殿させた。
計算値 C28H38N3O2HClH2O:C,66.85;H,8.21;N,8.35;Cl,
7.05. 実測値C,66.79;H,8.40;N,8.36;Cl,7.00.マススペクトル
（Cl−CH4）:m/z:450（Ｍ＋1,100％）,282（９％）,167
（29％）． 実施例12:（＋）−N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキ
シ−（αＲ）−α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−
１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド 実施例11に記載の通りに調製された、N,N−ジエチル
−４−（（３−ターシャリブチルジメチルシリロキシ）
−α−クロロベンジル）ベンズアミド15.65g（36mmo
l）、ユング（Yung）及びローロッフ（Rohloff）によっ
て記載された（J.Org.Chem.50、4909〜13、1985年）通
りの、Ｌ−Ala−Ｌ−Ala−ジケトピペラジン（バッヘム
ケミカルズ（Bachm Chemicals）フィラデルフィア、P
A）から調製された、（＋）−（2S,5S）−2,5ジメチル
ピペラジン7.22g（65mmol）及びトルエン3mlからなる混
合物を実施例１の通りに加熱した。
生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（エタノー
ル１％、トリエチルアミン0.1％を含有するジクロロメ
タンのウオータズプレップ500）により精製し、ベージ
ュ色の泡状の、N,N−ジエチル−４−（３−（ターシャ
リブチルジメチルシリロキシ）−α−（（2S,5S）−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミ
ド4.06g（22％）を得た。
乾燥テトラヒドロフラン80ml中の、上記のベンズヒド
リルピペラジン（4.06g、8.0mmol）、無水炭酸ナトリウ
ム4.24g（40mmol）及びメチルトシレート1.56g（8.4mmo
l）からなる混合物を40時間還流しながら加熱した。溶
剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、濾
過して無機塩を除去した。
濾液の蒸発により、褐色の油6.7gを得た。シリカゲル
のクロマトグラフィー（エタノール0.5％及びトリエチ
ルアミン0.1％を含有するジクロロメタンのウオータプ
レップ500）により、黄色油状の、N,N−ジエチル−４−
（３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−（α
Ｒ）−α−（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラ
ジニル）ベンジル）ベンズアミド1.17g（28％）を得
た。α−Ｓ異性体もまた分離された（1.37g、33％）。
上記のαＲ異性体（1.17g、2.2mmol）を、実施例１に
記載の通りに、テトラエチルアンモニウムフルオライド
で処理して、ベージュ色固体状の、（＋）−N,N−ジエ
チル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−（（2S,5
S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジ
ル）ベンズアミド0.82g（90％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.05（d,J＝7H
z,3H）;1.2（br m,6H）;2.05−2.6（m,5H）;2.2（s,3
H）;3.05（m,1H）;3.25（br m,2H）;3.5（br m,2H）;4.
4（s,1H）;6.6（m,1H）;6.9（m,2H）;7.95（t,J＝8Hz,1
H）;7.25（d,J＝8Hz,2H）;7.45（d,J＝8Hz,2H）； エタノール溶液中で、エタノール性塩酸でpH4まで滴
定し、引き続いてジエチルエーテルで沈殿させて、白色
粉末状のモノヒドロクロライド塩0.28g（５（56％）を
得た。
C25H35N3O2HCl 1.25 H2O:計算値で、C,64.09;H,8.28;
N,8.97;Cl,7.57であった。実測値は、C,64.12;H,8.29;
N,8.92;Cl,7.65であった。
〔α〕20 D＝＋22゜（無水エタノール、7mg/ml）。それ
ぞれの立体化学をＸ線映画（モレキュラーストラクチャ
ー社（Molecular Structure Corp.）カレッジステイシ
ョン（College Station）、テキサス）によって決定し
た。
実施例13:（＋）−N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキ
シ−（αＲ）−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−
１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド 実施例11と同様に調製された、N,N−ジエチル−４−
（３−ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−α−ク
ロロベンジル）ベンズアミド11.62g（27mmol）及びユン
グ（Yung）及びローロッフ（Rohloff）によって記載さ
れた（J.Org.Chem50,4909〜13、1985年）通りの、Ｄ−A
la−Ｄ−Ala−ジケトピペラジン（バッヘムケミカルズ
（Bachem Chemicals）フィラデルフィア、PA）から調製
された、（−）−（2R,5R）−2,5ジメチルピペラジン9.
42g（82mol）とし、実施例12に記載の手順に従った。
粗生成物をアセトニトリル100mlに溶解させ、テトラ
エチルアンモニウムフルオライドハイドレート8.07g（4
0mmol）を添加した。溶液を一夜室温で攪拌した。溶剤
を蒸発させ、残渣を1Nの塩酸水100mlで処理し、ジエチ
ルエーテル200mlで抽出した。
水層を5Mの水酸化ナトリウム水でpH8に調節し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させて、薄い褐色固体状の、N,N−
ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（（2R,5R）−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズ
アミド8.03g（75％）を得た。
上記のベンズヒドリルピペラジン（4.11g、10.4mmo
l）を96％の蟻酸1.6ml（41.6mmol）及び37％のホルムア
ルデヒド水2.3ml（31.2mmol）と混合した。混合物を18
時間80℃に保持し、室温に冷却し、6Mの塩酸水6mlで処
理し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を水で希釈
し、10Nの水酸化ナトリウム水でpH8に調節した。得られ
たスラリーをジクロロメタンで抽出した。混合された有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、ベージ
ュ色固体3.71gを得た。ジクロロメタン：メタノール
（１〜７％）のシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り、ベージュ色固体状の、N,N−ジエチル−４−（３−
ヒドロキシ−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１
−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド3.01g（70
％）を得た。
上記の生成物（2.44g、5.9mmol）を、ターシャリブチ
ルクロロジメチルシラン（1.33g、8.9mmol）及びイミダ
ゾールと共に、ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、
室温で一夜攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。混合されたエーテルを含んだ層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
て、黄色油2.99g（96％）を得た。生成物の２種類のジ
アステレオ異性体をジクロロメタン：エタノール（0.5
〜１％）のシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離
した。流動性の低い方の異性体（Rf＝0.61、ジクロロメ
タン：エタノール：水酸化アンモニウム/90:10:1のシリ
カゲルの）は分離されて、ベージュ色固体状の、N,N−
ジエチル−４−（３−ターシャリブチルメチルシリロキ
シ）−（αＲ）−α−（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル
−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド0.79g（2
5％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.15（s,6H）;0.95（s,9H）;0.9−1.3
（m,12H）;2.0−2.3（m,2H）;2.2（s,3H）;2.35−2.6
（m,3H）;3.0（m,1H）;3.2（br m,2H）;3.5（br m,2
H）;4.45（s,1H）;6.65（m,1H）;6.9−7.05（m,2H）;7.
1（t,J＝8Hz,1H）;7.3（d,J＝8Hz,2H）;7.45（d,J＝8,2
H）． 精製された生成物（0.79g、1.51mmol）をテトラエチ
ルアンモニウムフルオライドハイドレート0.45g（2.26m
mol）と共にアセトニトリル40mlに溶解させ、室温で一
夜攪拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン
に溶解させ、水で洗浄し、pH8に調節した。
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤を蒸発させて、
残渣を無水エタノールに溶解させた。エタノール性塩酸
でpH4.4までこの溶液を滴定し、引き続いてジエチルエ
ーテルで沈殿させて、ベージュ色粉末状の、（＋）−N,
N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−
（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）
ベンジル）ベンズアミドモノハイドロクロライド0.61g
（87％）を得た。
C25H35N3O2HCl 0.75 H2O:計算値で、C,65.34;H,8.23;
N,9.14;Cl,7.71であった。実測値は、C,65.18;H,8.33;
N,8.94;Cl,7.52であった。
マススペクトル（Cl−CH4）m/z410（ｍ＋1,100％） 〔α〕20 D＝＋10.9゜（無水エタノール、ｃ＝19.7mg/m
l）。ベンズヒドリルカーボンの立体化学を、TLC及びNM
Rによって実施例12のジアステレオ異性体と比較して、
帰属した。
実施例14:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ズアミド （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド
を、実施例６の方法Ａに記載の手順に従って、実施例８
の化合物から調製した。
NMR（200MHz,DMSO−d6）δ:0.9（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.1−1.3（br m,6H）;1.8（dd,J1＝8H
z,J2＝12Hz,1H）;2.1（t,J＝11Hz,1H）;2.4−3.0（br
m,5H）;3.15（dd,J1＝5Hz,J2＝14.5Hz,1H）;3.1−3.6
（br m,4H）;5.0（s,1H）;5.1（d,J＝10Hz,1H）;5.15
（d,J＝17Hz,1H）;5.8（m,1H）;6.6（d,J＝7.5Hz,1H）;
6.8（d,J＝7.5Hz,1H）;6.85（s,1H）;7.1（t,J＝8Hz,1
H）;7.3（s,4H）;9.3（s,1H）.Calc.for C27H37N3O2HCl
H2O:C,66.17;H,8.23;N,8.57;Cl,7.23.Found:C,66.00;H,
8.24;N,8.57;Cl,7.20. 実施例15:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド
ロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド
（実施例14）（21.75g、0.0499mol）を、メタノール330
ml:水90mlに溶解させた。トリフルオロ酢酸（3.9ml、0.
0499mol）を添加し、引き続いて炭素上の５％パラジウ
ム14.5gを添加した。溶液を３日間還流しながら加熱
し、セライトを通して濾過した。溶剤を除去し、残渣
を、トリエチルアミン１％を含有するジクロロメタン中
に、エタノール（０〜20％）でシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製した。溶剤を除去し、残渣をジクロ
ロメタンに再溶解させ、pH8の水で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。得
られた固体を酢酸エチルで一夜粉砕した。濾過により、
黄褐色固体状の、（±）−４−（（αＲ＊）−α−
（（2R＊,5S＊）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズア
ミド9.09g（46％）を得た。
計算値C24H33N3O20.5 H2O:C,71.26;H,8.47;N,10.39実測
値:C,71.12;H,8.47;N,10.49.NMR（300MHz,CDCl3）：δ
0.9（d,J＝6Hz,3H）;1.2（d and br tr,9H）;1.5（t,J
＝10Hz,1H）;2.2（br m,1H）2.5（m,1H）;2.6（d,J＝9H
z,1H）;2.8（m,2H）;3.1−3.5（br m,5H）;5.3（s,1
H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.7（d,J＝8Hz,1H）;6.8（s,1
H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.2 and 7.3（AB q,J＝8Hz,4
H）,9.0（br s,1H）． 実施例16:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S,5
R＊）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド
ロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド 融点178〜180℃、上記物質を、実施例15に記載の方法
に従って、実施例６から調製した。
計算値C24H33N3O2:C,72.87;H,8.41;N,10.62.実測値:C,7
2.72;H,8.41;N,10.47.NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.85
（d,J＝6Hz,3H）;1.1（d,J＝6Hz,3H）;1.0−1.3（br m,
6H）;1.5（t,J＝10Hz,1H）;2.3（br m,1H）;2.45−2.6
（m,2H）;2.7−2.9（m,2H）;3.1−3.5（brm,5H）;5.25
（s,1H）;6.6（s,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.7（d,J＝
8Hz,1H）;7.2（t,J＝8Hz,1H）;7.3 and 7.4（AB q,J＝8
Hz,4H）;9.2（br s,1H）． 実施例17:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルベンゾエート ベンゾイルクロライド（0.33、2.3mmol）を、（±）
−４−（（αＲ＊））−α−（（2S＊,5R＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド
ロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（0.92
g、2.1mmol）（実施例６）及びジクロロメタン20ml中の
トリエチルアミン（0.60ml、4.2mmol）からなる溶液に
滴下により添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次い
で２回水20mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾
燥するまで濃縮した。
残渣をジクロロメタン：エタノールでシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製して、（±）−３−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモイ
ル）ベンジル）フェニルベンゾエート0.92g（74％）を
得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.9（d,3H）;1.2（d,br t,9
H）;1.9（t,J＝11Hz,1H）;2.1（dd,1H）;2.5（br m,1
H）;2.6（m,2H）;2.8（m,2H）;3.2−3.6（br m,5H）;5.
2（2d,2H）;5.3（s,1H）;5.8（m,1H）;7−7.2（2d,s,3
H）;7.3（m,3H）;7.5（m,4H）;7.6（t,1H）;8.2（d,2
H）． ベンゾエートをエタノールに溶解させ、エタノール性
塩化水素でpH4.3まで滴定した。溶液を乾燥するまで蒸
発させた。モノヒドロクロライド塩をジエチルエーテル
でジクロロメタンから沈殿させ、濾過により収集して、
白色固体状の水和したモノヒドロクロライド塩0.79gを
得た。
C34H41N3O3HClH2O:計算値で、C,68.73;H,7.46;N,7.0
7;Cl,5.97であった。実測値は、C,68.92;H,7.44;N,7.1
1;Cl,6.03であった。
実施例18:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）フェニルベンゾエ
ート （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４
−（ジエチルカルバモイル）フェニルベンゾエートを、
実施例17に記載の方法によって、実施例14の化合物から
調製した。
NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.0−1.2（br m,6H）;1.85（m,1H）;
2.1（dd,J1＝9Hz,J2＝13Hz,1H）;2.5−2.7（br m,3H）;
2.7（d,J＝11Hz,1H）;2.85（dd,J1＝7Hz,J2＝15Hz,1
H）;3.1−3.5（br m,5H）;5.1（d,J＝11Hz,1H）;5.15
（s,1H）;5.15（d,J＝18Hz,1H）5.8（m,1H）;7.15（d,J
＝7.5Hz,1H）;7.3−7.5（m,7H）;7.6（t,7Hz,2H）;7.75
（t,J＝7.5Hz,1H）;8.1（d,7Hz,2H）.Calc.for C34H41N
3O3HCl 1.2 H2O:C,68.31;H,7.49;N.7.03;Cl,5.93.Foun
d:C,68.30;H,7.51;N,6.96;Cl,5.95. 実施例19:（±）−４−（（αＲ＊）−３−アセトキシ
−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベンズ
アミド ジクロロメタン30ml中の、（±）−４−（（αＲ＊）
−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N
−ジエチルベンズアミド（1.2g、2.8mmol、実施例
６）、無水酢酸（0.40ml、4.2mmol）及びトリエチルア
ミン（0.80ml、5.6mmol）からなる溶液を窒素下で一夜
攪拌した。
溶液を２回、５％の炭酸水素ナトリウム15mlで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去した。
生成物をジクロロメタン中の酢酸エチル（30〜100
％）のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、白色泡状の、（±）−４−（（αＲ＊）−３−アセ
トキシ−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチル
ベンズアミド0.94g（71％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.9（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.0−1.2（br m,6H）;1.75（dd,J1＝
7.5Hz,J2＝12Hz,1H）;2.1（dd,J1＝8.5Hz,J2＝12.5Hz,1
H）;2.2（s,3H）;2.4−2.6（m,3H）;2.7（m,1H）;2.8
（dd,J1＝7.5Hz,J2＝15Hz,1H）;3.1（dd,J1＝6Hz,J2＝1
4Hz,1H）;3.1−3.4（br m,4H）;5.05（d,J＝15Hz,1H）;
5.1（s,1H）;5.15（d,10Hz,1H）;5.8（m,1H）,7.0（s,1
H）;7.0（d,J＝8Hz,1H）;7.15（d,J＝8Hz,1H）;7.25 an
d 7.4（AB q,J＝8Hz,4H）;7.4（t,J＝8Hz,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素で滴定することにより、モノヒドロクロライド塩に転
換した。溶剤を除去した後、塩を、最小限度のジクロロ
メタンに溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させた。濾
過により吸収性の塩0.50gを得た。
C29H39N3O3HClH2O:計算値で、C,65.46;H,7.97;N,7.9
0;Cl,6.66であった。実測値は、C,65.43;H,7.97;N,8.0
0;Cl,6.79であった。
実施例20:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルジメチルカルバメート （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド
（実施例６）（6.96g、0.016mol）を無水テトラヒドロ
フラン150mlに溶解させた。水素化ナトリウムの50％油
状ディスパージョン（1.15g、0.0240mol）を溶液にゆっ
くりと添加した。
反応を15分間攪拌し、ジメチルカバミルクロライド
（1.62ml、0.0176mol）をゆっくり添加した。反応を１
時間攪拌し、氷の上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し
た。ジエチルエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣（8.
34g）を、ジクロロメタン中のエタノール（０〜10％）
で、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、黄色油
状の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルジメチルカルバメート8.10gを得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.95（d,3H）;1.05−1.3（d,b
r t,9H）;1.8（dd,J1＝9Hz,J2＝11Hz,1H）;2.1（dd,J1
＝9Hz,J2＝11Hz,1H）;2.4（br m,1H）;2.6（br m,2H）;
2.8（m,2H）;3.0（s,3H）;3.1（s,3H）;3.3（br m,2
H）;3.35（dd,1H）;3.5（br m,2H）;5.1（d,J＝8Hz,1
H）;5.15（d,J＝15Hz,1H）;5.2（s,1H）;5.8（m,1H）;
6.9（s,1H）;7.0（d,J＝8Hz,1H）;7.05（d,J＝8Hz,1
H）;7.3（t,J＝8Hz,1H）,7.3 and 7.45（AB q,J＝8Hz,4
H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.8まで滴定した。溶剤を蒸発後、塩を、ジクロ
ロメタンに再溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させ
て、黄褐色固体状の水和したモノヒドロクロライド塩3.
98gを得た。
C30H42N4O3HClH2O:計算値で、C,64.21;H,8.08;N,9.9
8;Cl,6.32であった。実測値は、C,64.46;H,8.04;N,10.1
0;Cl,6.43であった。
実施例21:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルジメチルカバメート （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４
−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニルジメチ
ルカバメートを、実施例20に記載の方法によって、実施
例14の化合物から調製した。
NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.0−1.2（br m,6H）;1.8（m,1H）;2.
1（dd,J1＝7Hz,J2＝11Hz,1H）;2.4−2.6（m,3H）;2.7
（d,J＝11Hz,1H）;2.8（m,1H）;2.9（s,3H）;3.0（s,3
H）;3.1−3.5（br m,5H）;5.1（d,J＝8.5Hz,1H）;5.1
（d,J＝17.5Hz,1H）;5.2（s,1H）;5.8（m,1H）;6.9（d,
J＝8Hz,1H）;7.1（s,1H）;7.25（d,J＝8Hz,1H）;7.3
（t,J＝8Hz,1H）;7.3（s,4H）．計算値C30H42N4O3HCl
1.5 H2O:C,63.20;H,8.13;N,9.83;Cl,6.22.実測値:C,63.
09;H,8.19;N,9.78;Cl,6.27. 実施例22:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニ
ルピバレート （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４
−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニルピバレ
ートを、実施例17に記載の手順に従って、実施例14の化
合物及びトリメチルアセチルクロライドから調製した。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.15
（d,J＝6Hz,3H）;1.1−1.3（br m,6H）;1.35（s,9H）;
1.9（m,1H）;2.1（dd,J1＝9Hz,J2＝11Hz,1H）;2.45（m,
1H）;2.6（m,2H）;2.8（m,2H）;3.35（dd,J1＝7Hz,J2＝
14Hz,1H）;3.2−3.6（br m,4H）,5.1（d,J＝8Hz,1H）;
5.15（d,J＝15.5Hz,1H）;5.2（s,1H）;6.8（s,1H）;6.9
5（d,J＝8Hz,1H）;7.0（d,J＝8Hz,1H）;7.3（t,J＝8Hz,
1H）;7.3 and 7.45（AB q,J＝8Hz,4H）．計算値C32H45N
3O3HCl 0.5 H2O:C,68.00;H,8.38;N,7.43;Cl,6.27.実測
値:C,67.88;H,8.38;N,7.42;Cl,6.33. 実施例23:N−（４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ロイシン アセトニトリル250ml中の、カルボベンジロキシ−Ｌ
−フェニルアラニン（5.00g、16.7mmol）、Ｌ−ロイシ
ン−ターシャリブチルエステルハイドロクロライド（3.
74g、16.7mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（7.39g、16.7mmol）及びトリエチルアミ
ン（4.66ml、33.4mmol）を、1.5時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル750mlに取り、連続して５％
クエン酸500ml、飽和炭酸水素ナトリウム500ml及び食塩
水250mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶剤を除去した。粗物質をヘキサン：酢酸エチルで
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色
の結晶性固体状の、ターシャリブチルＮ−（（ベンジロ
キシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シネート6.52gを得た。
保護ジペプチドの一部（0.50g、1.1mmol）を、メタノ
ール100ml中の炭素上の10％パラジウム（0.10g）と混合
し、３時間パール（Parr）水添機で水素下で還元した。
混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して、ターシャリブ
チル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシネート0.35g
（98％）を得た。
粗（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベンジ
ル）安息香酸リチウム（0.52g、1.0mmol）（実施例８以
下）をエタノール性塩化水素で遊離酸に転換した。
溶剤除去後、カルボン酸を、アセトニトリル20ml中
の、ターシャリブチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロ
イシネート、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（0.47g、1.0mmol）及びトリエチルアミン（0.16
mg、1.0mmol）と混合した。
２時間後、反応混合物を酢酸エチル20mlに取り、２回
飽和炭酸水素ナトリウム20mlで洗浄し、濾過した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し
た。残渣を、ジクロロメタン：エタノールでシリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の、
ターシャリブチルＮ−（４−（（αＲ＊）−α−（（2R
＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−３−（ターシャリブチルジメチルシリル）オキ
シ）ベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ロイシネート0.45g（53％）を得た。上記のベンズ
ヒドリルピペラジンの一部（0.36g、0.44mmol）を、１
時間アセトニトリル10ml中のテトラエチルアンモニウム
フルオライドハイドレート（0.12g、0.67mmol）と共に
攪拌した。
溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン：エタノールで
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色
固体状の、ターシャリブチルＮ−（４−（（αＲ＊）−
α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１
−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシネート0.180g
（58％）を得た。
ターシャリブチルエステルの一部（0.17g、0.25mmo
l）を、１時間トリフルオロ酢酸10ml中で攪拌した。溶
剤を除去し、得られた固体を硫酸ナトリウム上で高真空
下で乾燥し、トリフルオロ酢酸塩の、Ｎ−（４−（（α
Ｒ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン0.
190g（86％）を得た。
計算値C38H48N4O52 C2HF3O2H2O:C,56.88;N,5.91;N,6.3
2;実測値:C,57.15;H,5.80;N,6.23. 実施例24:N−（４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ロイシン Ｎ−（４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシンを、実施例23に記載の方法によっ
て、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−ブロモベンジル）フェノール（実施例１）から調製
した。
NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.85（d,J＝6Hz,3H）;0.92
（d,J＝6Hz,3H）;1.05（d,J＝6Hz,1H）;1.17（d,J＝6H
z,2H）;1.24（d,J＝6Hz,2H）;1.39（d,J＝6Hz,1H）;1.5
−2.4（m,4H）;2.55−3.15（m,5H）;3.2−4.0（m,3H）;
4.1−4.8（m,3H）;5.4−6.0（m,4H）;6.5−8.5（m,13
H）．計算値C38H48N4O52.7 C2HF3O2:C,54.95;H,5.39;N,
5.91.実測値:C,54.70;H,5.62;N,5.76. 実施例25:（±）−Ｎ−（４−（（αＲ＊）−α−（（2
S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）グリ
シルグリシン アセトニトリル中の、Ｎ−カルボベンジロキシ−グリ
シン（2.1g、10mmol）及びグリシン−ターシャリブチル
エステル（1.3g、10mmol）を、実施例23に記載の方法に
従って、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（4.4g、10mmol）及びトリエチルアミン（1.5g、15mm
ol）を使用して、結合させて、シリカゲルのクロマトグ
ラフィーの後に、Ｎ−カルボベンジロキシ−グリシルグ
リシン−ターシャリブチルエステル2.5g（79％）を得
た。
カルボベンジロキシ基を、実施例23に記載された炭素
上のパラジウムを使用して、ジペプチド（1.0g、3.1mmo
l）から除去し、グリシルグリシン−ターシャリブチル
エステル（0.57g、3.0mmol、99％）を得た。
ジペプチド（0.41g、2.1mmol）を、実施例６の方法Ｂ
の、（±）−４−（（α Ｒ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸のリチウム塩
（1.1g、2.1mmol）と結合させ、ターシャリブチルエス
テル及びシリルエーテルを実施例23に記載の方法により
除去して、トリフルオロ酢酸塩の、（±）−Ｎ−（４−
（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ターシャリブチ
ルジメチルシリロキシ）ベンジル）ベンゾイル）グリシ
ルグリシン0.64g（34％）を得た。
C27H34N4O53.5 CF3COOH:計算値で、C,45.70;H,4.23;
N,6.27であった。実測値は、C,45.55;H,4.50;N,6.08で
あった。
少量をNMR分析用に遊離アミンに転換した。
NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.05
（d,J＝6Hz,3H）;1.9（m,1H）;2.1（dd,J＝6.5Hz and J
＝10Hz,1H）;2.4−2.7（m,3H）;2.7（d,J＝10Hz,1H）;
2.8（dd,J＝7Hz and J＝10Hz,1H）;3.15（dd,J＝4Hz an
d J＝13.5Hz,1H）;3.3（d,J＝4Hz,2H）;3.8（d,J＝5Hz,
2H）;5.0（s,1H）;5.1（d,J＝10Hz,1H）;5.15（d,J＝17
Hz,1H）;5.8（m,1H）;6.8（2d,J＝8Hz,2H）;6.8（s,1
H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.25（br t,J＝3Hz,1H）;7.45
and 7.8（AB q,J＝8Hz,4H）;8.8（br t,J＝5Hz,1H）． 実施例26:（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−
（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−ヒドロキシメチル）ベンジル）−N,N−
ジエチルベンズアミド ３−ブロモベンジルアルコール（15.0g、80mmol）、
ターシャリブチルクロロジフェニルシラン（22.9ml、88
mmol）、イミダゾール（12.0g、176mmol）及びメチルホ
ルムアミド75mlを室温で一夜攪拌した。
反応混合物を冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、ヘキサンでシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製して、無色油状
の、３−ブロモベンジルターシャリブチルジフェニルシ
リルエーテル23.7g（70％）を得た。
上記のシリルエーテル（23.72g、56mmol）から出発
し、トランス−2,5−ジメチルピペラジンを使用して、
実施例11の方法に従って、ジアセテレオ異性体の混合物
の、（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（トラン
ス−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（（タ
ーシャリブチルジフェニルシリロキシ）メチル）ベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミドを得た。
シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：
エタノール：トリエチルアミン/100:1〜1.5:0.1のウオ
ータズプレップ500）により、流動性の高い方の異性体
（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム/9
0:10:1でシリカゲルの、Rf＝0.39）3.21g（ベンズヒド
リルクロライドから26％）を得て、それを実施例１と同
様に臭化アリルで処理して、薄い黄色のガラス状の、
（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−（（ターシャリブチルジフェニルシリロキ
シ）メチル）ベンジル−N,N−ジエチルベンズアミド3.1
5g（92％）を得た。
上記の生成物（3.15g、4.6mmol）を、アセトニトリル
溶液中のテトラエチルアンモニウムフルオライドハイド
レート（1.4g、9.2mmol）で、１時間室温で処理した。
ジクロロメタン：メタノール（90:10）でシリカゲルの
粗生成物のクロマトグラフィーにより、灰色がかった白
色固体状の、（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−
（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−N,N
−ジエチルベンズアミド1.91g（92％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0（d,J＝6Hz,3H）;1.2（d,J＝6Hz a
nd br m,9H）;1.8（br s,2H）;2.15（t,J＝9Hz,1H）;2.
5（m,3H）;2.8（m,2H）;3.2−3.7（br m,5H）;4.6（s,2
H）;5.1−5.3（m,3H）;5.8（m,1H）;7.1−7.5（m,8
H）． 無水エタノール中の生成物（0.50g、1.1mmol）の溶液
をエタノール性塩化水素でpH4.5まで滴定し、濃縮し、
ジエチルエーテルで処理して、モノヒドロクロライド塩
0.43g（80％）を沈殿させた。
C28H39N3O2HCl0.5H2O:計算値で、C,67.93;H,8.35;N,
8.49;Cl,7.16であった。実測値は、C,68.02;H,8.38;N,
8.48;Cl,7.10であった。
マススペクトルは（Cl−CH4）:m/z450（ｍ＋1,100
％）,432（39％） 実施例27:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−（（２−
アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチ
ル）ベンズアミド ジエチルホルムアミド100ml中の、粗（±）−４−
（（αＲ＊）−α−（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−
ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ
ル）安息香酸（2.5g、3.4mmol、実施例５）、グリシン
−グリシンアミドハイドロクロライド（シグマケミカル
社（Sigma Chemical Co.）（1.0g、6.0mmol）、トリエ
チルアミン（3.3ml、26mmol）及びベンゾトリアゾール
−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート（5.8g、13mmol）を窒素下
で、一夜攪拌した。
反応を、炭酸水素ナトリウム450ml中に注ぎ、酢酸エ
チル500mlで抽出した。酢酸エチル抽出物を水350mlで引
き続き食塩水50mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を除去して、油0.80gを得て、それをジクロロ
メタン中のエタノール（５〜20％）でシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製して、白色泡状の、（±）−
４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ
シベンジル）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−２−オキソ
エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド0.
20g（12％）を得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.9−1.2（br m,6H）;1.8（br
m,1H）;2.1（br m,1H）;2.5−3.0（br m,5H）;3.2（br
m,1H）3.6（d,J＝6Hz,2H）;3.9（d,J＝6Hz,2H）;4.9−
5.3（br m,3H）;5.8（m,1H）;6.7（m,3H）;7.2（m,3
H）;7.5 and 7.8（AB q,J＝8Hz,4H）;8.15（t,J＝5.8H
z,1H）;8.75（t,J＝5.8Hz,1H）;9.4（s,1H）． アミンをエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素
でpH3.5まで滴定して、モノヒドロクロライド塩に転換
した。塩をジエチルエーテルで沈殿させて、白色泡状の
給水性塩0.083gを得た。
C27H35N5O4HCl 0.5 C2H5OHH2O:計算値で、C,58.89;H,
7.24;N,12.26;Cl,6.21であった。実測値は、C,58.88;H,
7.08;N,12.02;Cl,5.93であった。
実施例28:（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−
（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−N,N
−ジエチルベンズアミド 実施例26の、（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α
−（トランス−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−（（ターシャリブチルジフェニルシリロキシ）メチ
ル）ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（3.70g、
5.7mmol）の流動性の低い方の異性体（ジクロロメタ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム/90:10:1のシリカ
ゲル上でRf＝0.35、3.70g、30％）を、実施例１と同様
に臭化アリルで処理した。生成物（3.70g、5.4mmol）を
実施例26と同様にテトラエチルアンモニウムフルオライ
ドハイドレートで処理して、灰色がかった白色固体状
の、（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（トラン
ス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−N,N−ジエチ
ルベンズアミド2.20g（90％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0（d,J＝7Hz,3H）;1.2（d,J＝7Hz,a
nd br m,9H）;1.7（br s,1H）;1.8（dd,J1＝14Hz,J2＝8
Hz,1H）;2.15（dd,J1＝14Hz,J2＝8Hz,1H）;2.4−2.7
（m,3H）;2.7−2.95（m,2H）;3.2−3.7（brm,5H）;4.65
（s,2H）;5.1−5.3（m,3H）;5.8（m,1H）;7.15−7.4
（m,8H）． 生成物（0.50g、1.1mmol）を実施例26と同様にモノヒ
ドロクロライド塩に転換して、ベージュ色固体0.39g（7
2％）を得た。
C28H39N3O2HCl 0.75 H2O:計算値で、C,67.31;H,8.37;
N,8.41;Cl,7.10であった。実測値は、C,67.60;H,8.36;
N,8.46;Cl,7.16であった。
マススペクトルは（Cl−CH4）:m/z450（ｍ＋1,100
％）,432（36％） 実施例29:（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−
（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミド 2,6−ジフルオロフェノール（8.6g、66mmol）を、実
施例１の方法によって、ターシャリブチルクロロジメチ
ルシラン（17.4g、0.12mol）及びイミダゾール（13.1
g、0.19mol）で処理して、ターシャリブチルジメチルシ
リル−2,6−ジフルオロフェニルエーテル13.41g（83
％）を得た。
乾燥テトラヒドロフラン80ml中の、シリルエーテル
（10.23g、42mmol）溶液を窒素下で−70℃まで冷却し、
セカンダリーブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.1M
溶液38.2ml）を温度を−60℃以下に維持する速度で添加
した。２時間後、冷（−70℃）溶液を、乾燥テトラヒド
ロフラン100ml中に実施例11と同様に調製された、４−
ホルミル−N,N−ジエチルベンズアミドの冷（−70℃）
溶液に、カニューレを通して窒素下で、温度を−70℃以
下に維持する速度で移した。
30分後、反応混合物を室温まで温めて、飽和塩化アン
モニウム水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し
た。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。
シリカゲル（ウオータズプレップ500のジクロロメタ
ン：エタノール/100:0.75）のクロマトグラフィーによ
る精製により、透明なガム質状の、４−（３−（ターシ
ャリブチルジメチルシリロキシ）−2,4−ジフルオロ−
α−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミ
ド10.45g（55％）を得た。
実施例１の方法を使用して、フッ素化ベンズヒドリル
アルコール（10.45g、23.0mmol）を、塩化チオニル及び
トランス−2,5−ジメチルピペラジンで連続して処理し
た。シリル保護基は反応中に結合が切れる。
（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（トランス
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−2,4−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズ
アミドの２つのジアステレオ異性体を、シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール：トリ
エチルアミン/100:0.5〜1.5:0.1のウオータズプレップ5
00）により、分離した。流動性の高い方の灰色がかった
白色固体状の異性体を2.08g（ベンズヒドリルアルコー
ルから17％）得た。
上記の流動性の高い方の異性体（1.57g、3.6mmol）、
ジメチルホルムアミド25ml及び臭化アリル0.32ml（3.7m
mol）からなる混合物を、18時間窒素下で50℃まで加熱
した。溶剤を真空下で除去し、残渣を、ジクロロメタン
中のメタノール１〜４％でシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製して、ベージュ色の樹脂状の、（±）−
４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（トランス−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−2,4−ジフル
オロ−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ズアミド0.68g（40％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0−1.3（m,12H）;2（br t,J＝10Hz,
1H）;2.2（brt,J＝10Hz,1H）;2.4−2.7（m,3H）;2.9−
3.1（m,2H）;3.2−3.7（br m,5H）;5.2−5.3（m,2H）;
5.7（s,1H）;5.9−6.1（m,1H）;6.25（dd,J1＝22Hz,J2
＝9Hz,1H）;6.75（t,J＝9Hz,1H）;7.3（d,J＝8Hz,2H）;
7.4（d,J＝8Hz,2H）． 無水エタノール中の生成物の溶液を、エタノール性塩
酸でpH3.8まで滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処
理して、ベージュ色固体状のモノヒドロクロライド塩0.
56g（77％）を沈殿させた。
C27H35F2N3O2HCl 1.5 H2O:計算値で、C,60.61;H,7.3
5;N,7.85;Cl,6.63であった。実測値は、C,60.45;H,7.3
3;N,7.82;Cl,6.69であった。
マススペクトル（Cl−CH4）:m/z472（Ｍ＋1,49％）,3
18（19％）,153（100％） 実施例30:（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−
（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミド 実施例29の、（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α
−（トランス−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
2,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジ
エチルベンズアミドの流動性の低い方の異性体（2.72
g、5.0mmol）をジメチルホルムアミド40mlに懸濁させ
た。臭化アリル（0.44ml、5.1mmol）を添加し、混合物
を18時間窒素下で50℃まで加熱した。溶剤を真空下で除
去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール１〜10％で
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色
油状の、（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（ト
ランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−アリロキシ−2,4−ジフルオロベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミド0.56gを得た。
上記のジアリル化生成物（0.40g、0.78mmol）、炭素
上の５％パラジウム0.16g、メタノール20ml中のｐ−ト
ルエンスルホン酸15mg（0.078mmol）からなる混合物を1
8時間窒素下で還流しながら加熱した。セライトを通し
て濾過した後、溶剤を蒸発させ、残渣をジクロロメタン
中のメタノール１〜５％でシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製して、無色のガラス質状の、（±）−４
−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（トランス−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−2,4−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズ
アミド0.10g（27％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ１−1.3（m,2H）;2.0 and 2.2（dd,J1
＝10Hz,J2＝6Hz,2H）;2.6（m,2H）;2.8（m,2H）;2.95
（m,1H）;3.2 and 3.5（br m,5H）;5.15（m,3H）;5.7
（br s,1H）;5.85（m,1H）;6.8（t,J＝9Hz,1H）;7.0（q
uartet,J＝8Hz,1H）;7.25（m,4H）． 無水エタノール中の生成物の溶液を、エタノール性塩
酸でpH3.5まで滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処
理して、ベージュ色固体状のモノヒドロクロライド塩72
mg（65％）を沈殿させた。
C27H35N3O2HCl 1.75 H2O:計算値で、C,60.10;H,7.05;
N,7.78;Cl,6.57であった。実測値は、C,60.07;H,7.37;
N,7.76;Cl,6.63であった。
マススペクトル（Cl−CH4）:m/z472（Ｍ＋1,100％）,
471（M,9％）,318（15％）,153（35％） 実施例31:（±）−４−（（α−（トランス−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオ
ロ−５−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズ
アミド 実施例１の方法により２−フルオロフェノールから調
製された、ターシャリブチルジメチルシリル２−フルオ
ロフェニルエーテル（2.73g、12mmol）を実施例29に記
載される手順によって、セカンダリーブチルリチウム
（シクロヘキサン中に1.1M溶液の11ml）及び実施例11の
４−ホルミル−N,N−ジエチルベンズアミド（2.46g、12
mmol）で処理した。
ジクロロメタン中のメタノール１％でシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、放置し続けると結晶化した黄
色油状の、４−（５−ターシャリブチルジメチルシリロ
キシ）−２−フルオロ−α−ヒドロキシベンジル）−N,
N−ジエチルベンズアミド1.77g（34％）を得た。
上記のベンズヒドロール（1.77g、4.1mmol）を実施例
１の方法により、塩化チオニル（0.45ml、6.2mmol）で
処理した。粗生成物（約4.1mmol）を、実施例１と同様
に、トランス−2,5−ジメチルピペラジン（1.64g、14.3
mmol）で処理した。ジクロロメタン中のメタノール１〜
７％でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
て、黄色油状の、（±）−４−（α−（トランス−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−５−（ターシャリブ
チルジメチルシリロキシ）−２−フルオロベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミド0.44g（ベンズヒドリルクロ
ライドから20％）を得た。
上記のベンズヒドリルピペラジン（0.44g、0.83mmo
l）を、実施例１と同様に、臭化アリル（0.074ml、0.85
mmol）及び無水炭酸ナトリウム（0.44g、4.2mmol）で処
理した。生成物を、分離薄層クロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム/90:10:1
でシリカゲルで）により精製して、黄色油状の、（±）
−４−（α−（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル
−１−ピペラジニル）−５−（ターシャリブチルジメチ
ルシリロキシ）−２−フルオロベンジル）−N,N−ジエ
チルベンズアミド0.37g（78％）を得た。
実施例１と同様アセトニトリル中のテトラエチルアン
モニウムフルオライドハイドレートとの反応、引き続い
てジクロロメタン：メタノール/4:1でシリカゲルでクロ
マトグラフィーにより、薄い琥珀色樹脂状の、（±）−
４−（α−（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシベ
ンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド0.24g（77％）を
得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0−1.3（m,12H）;2.0−2.3（m,2
H）;2.5−3.05（m,5H）;3.2−3.6（br m,5H）;5.1−5.3
（m,2H）;5.25 and 5.55（s,1H）;5.7−6.0（m,1H）;6.
5−7.2（m,3H）;7.25（d,J＝8Hz,2H）;7.4（d,J＝8Hz,2
H）． 無水エタノール中の生成物の溶液を、エタノール性塩
酸でpH4まで滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処理
して、灰色がかった白色の粉末状のモノヒドロクロライ
ド塩0.21g（63％）を沈殿させた。
計算値C27H36FN3O2HCl 1.25 H2O:C,63.27;H,7.77;N,8.2
0;Cl,6.92.実測値:C,63.33;H,7.78;N,8.24;Cl,7.00.マ
ススペクトル（Cl−CH4）m/z:454（Ｍ＋1,100％）,453
（M,6％）,300（17％）,153（95％）． 実施例32:（±）−４−（αＲ＊又はＳ＊）−α（トラ
ンス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−アミノベンジル）−N,N−ジエチルベンズア
ミド ３−ブロモアニリン（46.8ml、0.43mol）、1,1,4,4−
テトラメチル−1,4−ビス−（N,N−ジメチルアミノ）ジ
シルエチレン（12ml、0.43mol）及びヨウ化亜鉛（0.69
g、2.1mmol）からなる混合物を、窒素下で５時間140℃
まで加熱した。粗生成物の真空蒸留（108〜113℃、2mmH
g）により、薄い黄色油状の、１−（３−ブロモフェニ
ル）−2,2,5,5−テトラメチル−１−アザ−2,5−ジシラ
シクロペンタン46.65g（46％）を得た。
保護アニリン（23.64g、0.101mol）を、実施例11と同
様に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.5M,66ml、0.1
01mol）及び４−ホルミル−N,N−ジエチルベンズアミド
（20.70g、0.101mmol）で処理した。
シリカゲルの粗生成物のクロマトグラフィー（ウオー
タズプレップ500、ジクロロメタン：エタノール/100:1
〜３）により、薄い黄色給水性固体状の、４−（３−ア
ミノ−α−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ズアミド7.59g（25％）を得た。
生成物（25mmol）を2Mのエタノール性塩酸（20ml）で
処理した。溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンと共に振り
混ぜて、再度蒸発させて余剰のエタノールを除去した。
得られた黄色固体をクロロメタンに懸濁させ、塩化チオ
ニル2.7ml（37.5mmol）を添加し、混合物を１時間室温
で攪拌した。
溶剤を蒸発させ、残渣をトルエン中で取り除き、再度
蒸発させて、過剰の塩化チオニルを除去した。次いで、
粗生成物（約25mmol）を、トルエン中のトランス−2,5
−ジメチルピペラジン（28.5g、0.25mol）で、実施例１
に記載の通りに処理した。生成物をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（ウオータズプレップ500、ジクロロメタ
ン：エタノール：トリエチルアミン/100:1.5〜3:0.1）
により精製して、黄色固体状の、（±）−４−（α−
（トランス−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−アミノベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド3.71g
（38％）を得た。
ベンズヒドリルピペラジン（3.71g、9.4mmol）を、実
施例１と同様に、臭化アリル（0.83ml、9.6mmol）及び
無水炭酸ナトリウム（5.0g、47mmol）で処理して、
（±）−４−（α−（トランス−４−アリル−2,5−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−３−アミノベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミドを得た。
生成物の２つのジアステレオ異性体を、シリカゲルの
クロマトグラフィー（ウオータズプレップ500、ジクロ
ロメタン：エタノール：トリエチルアミン/100:0.5〜1:
0.1）により分離して、灰色がかった白色固体状の、流
動性の高い方の異性体1.01g（25％）（Rf＝0.48、ジク
ロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム/90:10:1
で、シリカゲルで）を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0（d,J＝7Hz,3H）;1.15（d,J＝7Hz,
3H）;1.2（br m,6H）;1.9（t,J＝9Hz,1H）;2.1（t,1
H）;2.4−2.9（m,6H）;3.1−3.7（m,6H）;5.1−5.2（m,
3H）;5.7−6.0（m,1H）;6.65（d,J＝8Hz,2H）;6.7（S,1
H）;6.8（d,J＝8Hz,1H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.3（d,J
＝8Hz,2H）;7.5（d,J＝8Hz,2H）． 無水エタノール中の生成物（0.10g、0.23mmol）の溶
液を、エタノール性塩酸でpH4.5まで滴定し、濃縮し、
ジエチルエーテルで処理して、ベージュ色の固体状のモ
ノヒドロクロライド塩74.6mg（67％）を沈殿させた。計
算値C27H38N4OHCl 0.75 H2O:C,66.92;H,8.42;N,11.56;C
l,7.32.実測値:C,66.97;H,8.45;N,11.51;Cl,7.43.マス
スペクトル（Cl−CH4）:m/z435（Ｍ＋1,26％）,281（65
％）,153（100％）． 実施例33:（±）−４−（αＲ＊又はＳ＊）−α−（ト
ランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−アミノベンジル）−N,N−ジエチルベンズア
ミド 実施例32の（±）−４−α−（トランス−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−アミノベ
ンジル）−N,N−ジエチルベンズアミドのクロマトグラ
フィーの流動性の低い方の異性体（Rf＝0.44、ジクロロ
メタン：メタノール：水酸化アンモニウム/90:10:1で、
シリカゲルの）を分離した。
NMR（CDCl3）：δ0.98（d,J＝7Hz,3H）;1.15（d,J＝7H
z,3H）;1.2（br m,6H）;1.9（t,J＝8Hz,1H）;2.1（t,J
＝8Hz,1H）;2.4−2.9（m,5H）;3.1−3.7（m,7H）;5.1−
5.2（m,3H）;5.7−5.9（m,1H）;6.55（dd,J1＝10Hz,J2
＝2Hz,2H）;6.7（S,1H）,6.8（d,J＝8Hz,1H）;7.15（t,
J＝8Hz,1H）;7.2（d,J＝8Hz,2H）;7.3（d,J＝8Hz,2
H）． 無水エタノール中の生成物（0.33g、0.76mmol）の溶
液を、エタノール性塩酸でpH4.5まで滴定し、濃縮し、
ジエチルエーテルで処理して、桃色の固体状の、モノヒ
ドロクロライド塩0.20g（55％）を沈殿させた。
計算値C27H38N4O HCl 0.75 H2O:C,66.92;H,8.42;N,11.5
6;Cl,7.32.実測値:C,67.01;H,8.42;N,11.51;Cl,7.30.マ
ススペクトル（Cl−CH4）:m/z435（M+1,4％）,281（19
％）,153（71％）． 実施例34:（±）−４−（３−ヒドロキシ）−α−（シ
ス−3,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジ
ル）−N,N−ジエチルベンズアミド （±）−４−（３−（（ターシャリブチルジメチルシ
リル）オキシ）−α−（シス−3,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド
（18.5g、36.5mmol）（実施例11）、88％の蟻酸（5.1
g、110mmol）及び37.6％のホルムアルデヒド（2.8g、95
mmol）からなる混合物を、一夜80℃で加熱した。反応混
合物を室温まで冷却し、7.2Mの塩酸20mlをゆっくりと添
加した。混合物を３回ジクロロメタン40mlで洗浄した。
水層のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８に調節し、
次いで、40mlのジクロロメタンで３回抽出した。有機抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発
させて、黄褐色泡状の、（±）−４−（３−ヒドロキ
シ）−α−（シス−3,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド12.6g
（84％）を得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.0−1.3（br m,2d,J＝6Hz an
d J＝6Hz,12H）;2.3（br dd,2H）,2.6（s,3H）;2.7−3.
0（br m,4H）;3.2−3.6（br m,4H）;4.2（s,1H）,6.7
（d,J＝7Hz,1H）;6.8（d,J＝8Hz,1H）;6.9（s,1H）;7.1
（t,J＝8Hz,1H）;7.25 and 7.40（AB q,J＝8Hz,4H）． 生成物の一部をジクロロメタン：エタノールに溶解さ
せ、過剰のエーテルを含んだ塩化水素でジヒドロクロラ
イドに転換した。溶剤を除去し、残渣を最小限度のジク
ロロメタンに再溶解させた。ジエチルエーテルを添加
し、攪拌により固化した油状の沈殿物を得た。濾過によ
り、水和したジヒドロクロライド塩を得た。
計算値C25H35N3O22HCl 1.5 H2O:C,58.93;H,7.91;N,8.2
5;Cl,13.92.実測値:C,58.84;H,7.89;N,8.09;Cl,13.69. 実施例35:（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−
（トランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−ベンゼンスルホンアミド）ベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミド ベンゼンスルホニルクロライド（150ml、1.8mmol）
を、ゆっくりと０℃の、ジクロロメタン20ml中の（±）
−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（トランス−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−アミ
ノベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（実施例3
2）溶液に添加した。
反応混合物を、一夜攪拌しながらゆっくりと室温まで
温めた。反応をpH8の水で洗浄し、乾燥するまで濃縮し
て、褐色油0.56gを得た。油を、0.1％のトリエチルアミ
ンを含有するジクロロメタン中のエタノール（０〜１
％）で、シリカゲル（ウオータズプレップ500A）で精製
して、（±）−４−（（αＲ＊又はＳ＊）−α−（トラ
ンス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ベンゼンスルホンアミド）ベンジル）−N,N
−ジエチルベンズアミド300mg（29％）を得た。
NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.9（d,J＝6Hz,3H）,1.0−1.2
（br m,6H）,1.1（d,J＝6Hz,3H）;1.8（dd,J1＝10Hz,J2
＝11Hz,1H）;2.1（dd,J1＝10Hz,J2＝11Hz,1H）;2.2−2.
6（m,3H）;2.6−2.8（m,2H）;3.1−3.6（br m,4H）,3.2
5（dd,J1＝3Hz,J2＝12.5Hz,1H）;5.8（m,1H）;6.9−7.2
（m,6H）;7.3−7.5（m,5H）;7.7（half of AB q,J＝8H
z,2H）． アミンをエタノールに溶解させ、過剰のエタノール性
塩化水素でジヒドロクロライド塩に転換した。生成物を
エタノールからジエチルエーテルで、沈殿させて、白色
固体状の水和したジヒドロクロライド塩230mgを得た。
計算値C33H42N4O3S 2HCl 1.25 H2O:C,59.14;H,6.99;N,
8.36;Cl,10.58,S,4.78.実測値:C,58.79;H,7.06;N,8.72;
Cl,10.72;S,4.78 実施例36:（±）−トランス−４−（α−（４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ホルムア
ミドベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド （±）−４−（α（トランス−４−アリル−2,5−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−３−アミノベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミド（0.42g、0.97mmol）（実施
例32以下に）を蟻酸エチル15mlに溶解させ、窒素下で一
夜還流しながら加熱した。反応を乾燥するまで濃縮し
て、ジクロロメタン中のエタノール（０〜10％）で、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（±）
−トランス−４−（α−（４−アリル−2,5−ジメチル
−１−ピペラジニル）−３−ホルムアミドベンジル）−
N,N−ジエチルベンズアミド0.23g（51％）を得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.0（m,3H）;1.2（d,m,9H）;
1.8−2.2（m,3H）;2.4−2.9（m,5H）;3.2−3.6（m,5
H）;5.1−5.3（m,3H）5.8（m,1H）;6.7−7.8（m,8H）;
7.9−8.1（m,1H）,8.6−8.9（m,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素で滴定することにより、モノヒドロクロライド塩に転
換した。溶液を乾燥するまで濃縮した。得られた泡を最
小限度のエタノールに溶解させ、ジエチルエーテルで沈
殿させて、灰色がかった白色固体状の水和したモノヒド
ロクロライド塩0.96gを得た。
計算値C28H38N4O2HCl 1.5 H2O:C,63.92;H,8.05;N,10.6
5;Cl,6.74.実測値:C,64.21;H,7.96;N,10.77;Cl,6.92. 実施例37:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（（（ベンジロキシ）カルボニル）アミノ）
ベンジル）フェノール ジクロロメタン50ml中の、粗（±）−４−（（α
Ｒ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−（ターシャリブチルジ
メチルシリロキシ）ベンジル）安息香酸リチウム塩（実
施例６の方法Ｂの手順に従って、実施例２の5.4mmolか
ら調製、2.7g）の溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタ
ン10ml中に塩化チオニル（0.60ml、8.0mmol）の溶液を
滴下により添加した。
１時間攪拌後、溶剤を25℃以下で、真空で除去した。
残渣をアセトン100mlに再溶解させ、０℃まで冷却し
た。水15ml中のアジ化ナトリウム（1.7g、27mmol）溶液
を混合物に添加した。反応を０℃で１時間攪拌し（適当
な安全なシールド）、次いで室温まで温め、２時間攪拌
した。
反応混合物を、水85mlで希釈し、アセトンを真空で除
去した。水溶液を1Nの水酸化ナトリウムで塩基性化し、
アジ化アシルをジエチルエーテル500mlで抽出した。エ
ーテル抽出物をトルエン250mlで希釈し、溶液の体積を7
5mlまで濃縮した。ベンジルアルコール（1.1ml、11mmo
l）を添加し、反応を２日間100℃まで加熱した。溶剤を
除去し、残渣をヘキサン引き続きジクロロメタンで、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油
状ウレタン2.89g（89％）を得た。
保護生成物の一部（1.4g、2.4mmol）及びテトラエチ
ルアンモニウムフルオライドハイドレートを一夜アセト
ニトリル20ml中で攪拌した。溶剤を除去し、残渣を、ジ
クロロメタン中のエタノール（０〜５％）で、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状
の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−（（（ベンジロキシ）カルボニル）アミノ）ベンジ
ル）フェノールを得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ1.0（d,J＝6Hz,3H）;1.1（d,J
＝6Hz,3H）,1.85（dd,J1＝10Hz,J2＝11Hz,1H）;2.1（d
d,J1＝10Hz,J2＝11Hz,1H）;2.4−2.9（m,5H）;3.3（dd,
J1＝5Hz,J2＝15Hz,1H）;5.1（m,3H）;5.2（s,2H）;5.8
（m,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.9（m,2H）;7.1（m,3
H）;7.4（m,6H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH1.7まで滴定した。溶液を、最小限度の体積にな
るまで濃縮し、塩をジエチルエーテルで沈殿させて、白
色固体0.59g（46％）を得た。
計算値C30H35N3O3HCl H2O:C,66.72,H,7.09;N,7.78;Cl,
6.56.実測値:C,66.93;H,7.07;N,7.81;Cl,6.60. 実施例38:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）
フェノール 実施例９の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R
＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）フェノール（37.15g、0.11mol）を、
実施例15と同様に、炭素上の５％パラジウム（24.0g）
及びメタノール：水中のトリフルオロ酢酸（9.3ml、0.1
2mol）で処理して、白色固体状の、（±）−３−（（α
Ｒ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）フェノール13.13g（40％）を得
た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）δ:0.85（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.5（t,J＝10Hz,1H）;1.9（br s,1
H）;2.2（br m,1H）;2.5（m,2H）;2.8（m,2H）;5.2（s,
1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.7（d,J＝8Hz,1H）;6.83
（s,1H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.2（d,J＝7.5Hz,2H）;
7.4（d,J＝7.5Hz,2H）;7.35（m,1H）． 一部（0.319g、1.1mmol）を無水エタノール中に懸濁
させ、エタノール性塩化水素でpH4まで滴定し、濃縮
し、ジエチルエーテルで処理して、白色粉末状のモノヒ
ドロクロライド塩0.27g（74％）を得た。
計算値C19H24N2O HCl 0.75 H2O:C,65.88;H,7.71;N,8.0
9;Cl,10.24.実測値:C,65.91;H,7.72;N,7.98;Cl,10.26.
マススペクトル（Cl−CH4）:m/z297（M+1,100％）,183
（25％）,113（2.4％）． 実施例39:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジ
ル）フェノール 実施例38の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（2
R＊,5S＊）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベン
ジル）フェノール（100g、3.4mmol）を、実施例13と同
様に、37％のホルムアルデヒド水（0.76ml、10.2mmol）
及び96％の蟻酸（0.53ml、13.6mmol）で処理して、ベー
ジュ色固体0.70gを得た。ジクロロメタン：エタノール
（１〜４％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーによ
り、白色固体状の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−
（（2R＊,5S＊）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）フェノール0.20g（31％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.85（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.7（t,J＝10Hz,1H）;2.0（t,J＝10H
z,1H）;2.1（s,3H）;2.15（br m,1H）;2.4（br m,1H）;
2.6（m,2H）;5.15（s,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.75
（d,J＝8Hz,1H）;6.82（s,1H）;7.1（t,J＝8Hz）,7.2
（d,J＝7Hz,2H）;7.3（d,J＝7Hz,2H）;7.3（m,1H）;9.2
（s,1H）． 一部（0.190g、0.61mmol）を無水エタノール中に懸濁
させ、エタノール性塩化水素でpH4まで滴定し、濃縮
し、ジエチルエーテルで処理して、白色固体状のモノヒ
ドロクロライド塩0.179g（84％）を得た。
計算値C20H26N2O HCl:C,69.45;H,7.87;N,8.10;Cl,10.2
5.実測値:C,69.17;H,7.82;N,8.13;Cl,10.30.マススペク
トル（Cl−CH4）:m/z311（M+1,100％）,310（M+,38
％）,183（58％）,127（10％）． 実施例40:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−2,5−ジメチル−４−エチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）フェノール 7Mのエタノール性塩化水素2.5ml中、実施例38の、
（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール
溶液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトン：水
（3:2）20mlに溶解させた。酢酸ナトリウム３水和物
（2.5g、18.3mmol）、アセトアルデヒド（0.34ml、6.1m
mol）及びナトリウムシアノボロハイドライド（0.63g、
10.1mmol）を添加した。18時間窒素下室温で攪拌した
後、混合物を1Mの塩酸水でpH2まで酸性化し、ジエチル
エーテルで抽出した。水層を10Mの水酸化ナトリウム水
でpH8に調節した。得られた懸濁液をジクロロメタンで
抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥する
まで蒸発させて、灰色がかった白色固体2.00gを得た。
ジクロロメタン：エタノール（１〜10％）でシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状
の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−2,5−ジメチル−４−エチル−１−ピペラジニル）ベ
ンジル）フェノール0.30g（15％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.9（m,6H）;1.1（d,J＝6H
z,3H）,1.85（dd,J1＝8Hz,J2＝10Hz,1H）;2.1（dd,J1＝
8Hz,J2＝10Hz,1H）;2.3（m,1H）;2.4−2.7（m,4H）;2.7
5（br d,J＝10Hz,1H）;4.9（s,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1
H）;6.8（d,J＝8Hz,1H）;6.85（s,1H）;7.1（t,J＝8Hz,
1H）;7.2−7.3（m,5H）;9.25（s,1H）． 生成物（0.30g、0.92mmol）を無水エタノール中に懸
濁させ、エタノール性塩化水素でpH4まで滴定し、濃縮
し、ジエチルエーテルで処理して、白色粉末状のモノヒ
ドロクロライド塩0.26g（78％）を沈殿させた。
計算値C21H20N2O HCl 0.75 H2O:C,67.36;H,8.21;N,7.4
8;Cl,9.47.実測値:C,67.52;H,8.18;N,7.49;Cl,9.51.マ
ススペクトル（Cl−CH4）:m/z325（M+1,48％）,324
（M+,34％）,183（100％）,141（55％）． 実施例41:N,N′−（（エチレンジオキシ）ジエチレン）
ビス（４−（（Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３ヒドロ
キシベンジル）ベンズアミド ジクロロメタン150ml中の、（±）−４−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−（ターシャリジメチル
シリロキシ）ベンジル）安息香酸（実施例６の方法Ｂの
手順によって実施例１の13mmolから調製、6.6g）溶液を
氷浴で冷却した。ジクロロメタン10ml中の塩化チオニル
（1.4ml、20mmol）溶液を滴下により添加し、反応を一
夜攪拌した。溶剤を25℃以下で真空下で除去し、残渣を
再度トルエンで蒸発させて、過剰の塩化チオニルを除去
した。
酸塩化物中間体をジクロロメタン200mlに溶解させ、
氷浴で冷却した。ジクロロメタン30ml中の、1,8−ジア
ミノ−3,6−ジオキサオクタン（0.97ml、6.6mmol、ドク
ターテオドールシューシャート社（Dr.Theodore Schcha
rdt ＆ Co.）、ホーエンブルン（Hohenbrunn）、ドイ
ツ）及びトリエチルアミン（3.8ml、27mmol）からなる
溶液を滴下により添加し、反応を３日間攪拌した。溶剤
を除去し、残渣をジエチルエーテル100mlに再溶解さ
せ、1Nの水酸化ナトリウム50mlで洗浄した。溶剤を除去
して、濃い泡状のN,N′−（（エチレンジオキシ）ジエ
チレン）ビス−（４−（（Ｒ＊）−α−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベ
ンジル）ベンズアミド4.95g（79％）を得た。
生成物をアセトニトリル：ジクロロメタン（2:1）150
mlに溶解させ、テトラエチルアンモニウムフルオライド
ハイドレート（2.0g）を添加した。一夜攪拌した後、溶
剤を除去し、粗生成物をジクロロメタン中のジメチルホ
ルムアミド（０〜４％）でシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製して、N,N′−（（エチレンジオキシ）
ジエチレン）ビス（４−（（Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド0.88g（2
2％）を得た。
NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.9（d,J＝6Hz,6H）;1.05
（d,J＝6Hz,6H）;1.8（dd,J1＝6Hz,J2＝9Hz,2H）;2.1
（dd,J1＝6.5Hz,J2＝10Hz,2H）;2.5−2.65（m,6H）;2.7
（d,J＝11Hz,2H）;2.85（dd,J1＝7Hz,J2＝14Hz,2H）;3.
1（dd,J1＝3Hz,J2＝12Hz,2H）;3.4（m,4H）;3.5（m,8
H）;4.9（s,2H）;5.05（d,J＝11Hz,2H）;5.15（d,J＝16
Hz,2H）;5.8（m,2H）;6.6（d,J＝6Hz,2H）;6.7（s,2
H）;6.7（d,J＝8Hz,2H）;7.1（t,J＝8Hz,2H）;7.4 and
7.7（ABq,J＝8Hz,8H）;8.4（t,J＝5.5Hz,2H）;9.3（s,2
H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素で滴定することにより、ジヒドロクロライド塩に転換
した。吸水性の塩を、ジエチルエーテルで沈殿させた。
濾過により白色固体状の塩0.583gを得た。
計算値C52H68N6O62HCl 1.25 H2O:C,64.48;H,7.54;N,8.6
8;Cl,7.32.実測値:C,64.56;H,7.57;N,8.59;Cl,7.19. 実施例42:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４
−ブロモ−２−チエニル）メチル）フェノール 12リットルの３口丸底フラスコに、トルエンから融点
115〜119℃に再結晶されたトランス−2,5−ジメチルピ
ペラジン（767g、6.72mol）及び水600mlを入れた。フラ
スコを氷浴で冷却し、水600ml中のメタンスルホン酸（1
290g、13.4mol）溶液を、攪拌し、温度を40℃以下に維
持するように冷却しながらゆっくり添加した。溶液を20
℃まで冷却し、エタノール800mlを添加した。
２リットルの溶液溜めから60％の酢酸カリウム水で、
500mlの滴下漏斗を満たし、酢酸カリウムを反応フラス
コに添加して、pH4.0に調節した。テトラヒドロフラン3
60ml中のクロロホルムエチル（642ml、6.7mol）の溶液
を、第２の滴下漏斗に入れた。クロロホルムエチル及び
酢酸カリウム溶液を同時に、反応溶液をpHを4.0±0.1に
維持する速度に調節し、温度を25℃に維持するように必
要な時に冷却しながら、滴下により添加した。
クロロホルムエチルの添加が完了した後、反応を１時
間、pHを4.0に維持するために、連続して酢酸カリウム
溶液を添加しながら攪拌した。有機溶剤を真空蒸留によ
り除去した。残った水溶液を酢酸エチル1500mlで洗浄し
て、不純物のビスカルバメートを除去した。酢酸エチル
洗浄液を、１回1Mの塩酸500mlで、２回抽出して、所望
の生成物を回収した。酸抽出物を元の水溶液と混合し、
温度を40℃以下に維持するために冷却しながら、10Mの
水酸化ナトリウムを添加してpHを11に調節した。水溶液
を１回酢酸エチル1500mlで、２回抽出して、混合された
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去し
て、黄色油状の、エチルトランス−2,5−ジメチル−１
−ピペラジンカルボキシレート927g（74％）を得た。
アセトニトリル2500ml中の、エチルトランス−2,5−
ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（643g、3.
45mol）、臭化アリル（328ml、3.80mol）及び炭酸ナト
リウム（440g、4.15mol）からなる混合物を1.5時間還流
しながら加熱した。反応を室温まで冷却し、濾過し、溶
剤を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン4000mlに
溶解させ、１回1Mの水酸化ナトリウム500mlで、２回洗
浄した。
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶剤を除去して、油状の、エチルトランス−４−アリル
−2,5−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート630
g（81％）を得た。
エチルトランス−４−アリル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジンカルボキシレート（630g、2.78mol）を、95
％エタノール4300ml中の87％水酸化カリウムペレット
（2970g、46mol）の溶液に添加し、1.5時間還流しなが
ら加熱した。加熱して最初の0.5〜１時間の間、二酸化
炭素の発生が観察された。反応を還流温度下に冷却し、
トルエン2000mlを注意深く添加した。蒸留中に反応フラ
スコに更にトルエン4000mlを添加しながら、エタノール
を105℃で共沸により除去した。蒸留物9000mlの収集
後、反応を100℃に冷却し、トルエン1000mlを注意深く
添加した。溶液をゆっくりと５℃まで冷却し、30分間５
℃で維持した。溶液を濾過し、濾過ケーキを更なるトル
エン1500mlで洗浄した。濾液を水1000mlで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去して、濃い溶液状
の、トランス−１−アリル−2,5−ジメチルピペラジン2
96g（69％）を得た。
実施例１と同様に調製された、３−ブロモフェノキシ
−ターシャリブチルジメチルシラン（30.2g、0.105mo
l）を窒素下、乾燥テトラヒドロフラン300mlに溶解さ
せ、−78℃まで冷却した。ヘキサン（66ml、0.105mol）
中の1.6Mのｎ−ブチルリチウム溶液を温度を−65℃以下
に維持する速度で滴下により添加した。添加完了後、反
応を30分間攪拌し、冷溶液を、室温の乾燥テトラヒドロ
フラン400ml中の臭化マグネシウム（20.2g、0.11mol）
溶液を含有する他の容器に窒素下で移動した。得られた
溶液を攪拌しながら、15℃まで温めた。１時間後、乾燥
テトラヒドロフラン100ml中の４−ブロモ−２−チオフ
ェンカルボキシアルデヒド（20.0g、0.105mol）を温度
を25℃以下に維持する速度でゆっくりと添加した。得ら
れた溶液を室温で３時間攪拌し、次いで３回塩化アンモ
ニウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せて、黄色油を得た。
ジクロロメタン：ヘキサン/50:50でシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製して、粘度の高い黄色油状
の、α−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−（（ター
シャリブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジルアルコ
ール20.23g（48.2％）を得た。
塩化チオニル（19.5ml、0.27mol）をジクロロメタン6
00ml中のアルコール（71.3g、0.18mol）溶液に添加し
た。16時間攪拌後、溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに
再溶解させ、再度蒸発させて、過剰の塩化チオニルを取
り除いた。
粗ジアリルクロロメタン（約0.18mol）、Ｎ−アリル
−トランス−2,5−ジメチルピペラジン及びアセトニト
リル1000mlからなる混合物を40時間窒素下で還流しなが
ら加熱した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、蒸発させ
た。残渣をジエチルエーテルと0.1Mの水酸化ナトリウム
水との間で分割した。エーテルを含んだ層を３回以上0.
1Mの水酸化ナトリウム水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾
燥し、蒸発させて、黒色油145gを得た。酢酸エチルでシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより、過剰のＮ−アリ
ル−トランス−2,5−ジメチルピペラジンを除去し、黒
色油86gが残った。ジクロロメタン：酢酸エチル/95:5
で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、
濃い油63.1g（66％）を得た。
生成物（63.1g、0.118mol）、テトラエチルアンモニ
ウムフルオライドハイドレート（37g、約0.2mol）及び
アセトニトリル100mlからなる混合物を１時間室温で窒
素下攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残渣をジクロ
ロメタンに溶解させ、３回水（1Mの水酸化ナトリウム水
でpH8に調節された）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させて、黄褐色固体を得た。生成物の２つの
ジアステレオ異性体を、ジクロロメタン：酢酸エチル/7
5:25で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離し
た。第１の異性体の溶出により、（±）−３−
（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チエニ
ル）メチル）フェノール15.84g（32％）を得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.93（d,J＝6.0Hz,3
H）;1.09（d,J＝6.3Hz,3H）;2.00（m,2H）;2.40（m,2
H）;2.65−2.90（m,3H）;3.30（m,1H）;5.14（m,2H）;
5.44（s,1H）;5.80（m,1H）;6.65−6.81（m,3H）;7.05
（s,1H）;7.12（t,J＝8.0Hz,1H）;7.66（s,1H）;9.35
（s,1H）． 一部である500mgをエタノールに溶解させ、エタノー
ル性塩酸pH3.6まで滴定することにより、モノヒドロク
ロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩を
ジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテ
ルで沈殿させることにより、白色固体、融点128〜132
℃、300mg（55％）を得た。
計算値C20H25BrN2OS HCl 0.25 H2O:C,51.96;H,5.78;N,
6.06;Br,17.28;Cl,7.67,S,6.93.実測値:C,51.94;H,5.8
0;N,6.04;塩素として全ハロゲンの総計、15.33;S,7.02. 実施例43:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４
−ブロモ−２−チエニル）メチル）フェノール 実施例42のカラムの第２の異性体の溶出により、
（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ
−２−チエニル）メチル）フェノール18.02g（36％）を
得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.90（d,J＝6.1Hz,3
H）;1.15（d,J＝6.1Hz,3H）;1.70（t,1H）;1.97（t,1
H）;2.40（m,2H）;2.60−2.80（m,3H）;3.30（m,1H）;
5.12（m,2H）;5.30（s,1H）;5.80（m,1H）;6.60（s,1
H）;6.72（m,3H）;7.12（t,J＝8.2Hz,1H）;7.55（s,1
H）;9.47（s,1H）． 一部である500mgをエタノールに溶解させ、エタノー
ル性塩酸でpH3.7まで滴定することにより、モノヒドロ
クロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩
をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエー
テルで沈殿させることにより、白色固体、融点138〜141
℃、240mg（44％）を得た。
計算値C20H25BrN2OS HCl:C,52.46;H,5.72;N,6.12;Br,1
7.45;Cl,7.74,S,7.00.実測値:C,52.31;H,5.75;N,6.07;
塩素として全ハロゲンの総計、15.55;S,7.09. 実施例44:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２
−チエニル）メチル）フェノール （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロ
モ−２−エチル）メチル）フェノール（実施例42、4.0
g、9.5mmol）、ターシャリブチルジメチルシリルクロラ
イド（1.66g、11.0mmol）及びイミダゾール（1.63g、2
4.0mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド20mlに窒素下で
溶解させ、室温で72時間攪拌した。混合物を酢酸エチル
200mlで希釈し、３回0.1Mの水酸化ナトリウム水で、１
回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
て、黄褐色油5.4g（100％）を得た。
乾燥テトラジドロフラン150ml中の生成物（5.4g、9.5
mmol）の溶液を窒素下で−70℃まで冷却した。ヘキサン
中の1.6Mのｎ−ブチルリチウム溶液（64ml、10.0mmol）
を、温度を−60℃以下に維持する速度で、シリンジを通
して添加した。溶液を−78℃まで冷却し、二酸化炭素ガ
スを15分間カニューレを通して溶液表面下に導入した。
溶液を攪拌しながら室温まで温めた。溶剤を蒸発させ、
残渣をトルエンに再溶解させ、再度蒸発させて、臭化ブ
チルを除去した。
得られた粘度の高い油をジクロロメタン500mlに溶解
させ、窒素下で０℃まで冷却した。塩化チオニル（1.0m
l、14.0mmol）を、シリンジを通してゆっくりと添加し
た。ジクロロメタン60ml中のジエチルアミン（5.1ml、5
0mmol）の溶液を添加する前に、得られた混合物を０℃
で２時間攪拌した。
混合物を室温で16時間攪拌し、水で３回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、橙褐色油を得た。
ジクロロメタン：酢酸エチル（90:10〜0:100と勾配をつ
けた）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶
出の順で４生成物が得られた。：（±）−３−
（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）（２−チエニル）メチル）フ
ェノール、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル97
0mg（21.2％）；（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2
S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３ブロモ−N,N
−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド、ターシ
ャリブチルジメチルシリルエーテル550mg（8.7％）；
（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−２−チオフェ
ンカルボキシアミド、ターシャリブチルジメチルシリル
エーテル1050mg（18.9％）；（±）−５−（（αＲ＊）
−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N
−ジエチル−３−チオフェンカルボキシアミド、ターシ
ャリブチルジメチルシリルエーテル880mg（15.8％） 溶出する第１の物質、（±）−３−（（Ｒ＊）−
（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）（２−チエニル）メチル）フェノール、タ
ーシャリブチルジメチルシリルエーテル（1.06g、2.32m
mol）をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイド
レート（750mg、約4mmol）及びアセトニトリル100mlと
混合し、16時間室温で窒素下攪拌した。溶剤を蒸発によ
り除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、pH8の緩
衝溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させて褐色ガラスを得た。ジクロロメタン：アセトニト
リル/2:1で、シリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、白色固体状の、（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2
S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）（２−チエニル）メチル）フェノール610mgを
得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.92（d,J＝5.9Hz,3
H）;1.10（d,J＝5.8Hz,3H）;2.02（q,2H）;2.40（m,2
H）;2.74（m,2H）;2.85（m,1H）;3.30（m,1H）;5.14
（m,2H）;5.48（s,1H）;5.80（m,1H）;6.60（d,J＝7.8H
z,1H）;6.79（d,J＝7.8Hz,1H）;6.85（s,1H）;7.0−7.2
（m,3H）;7.52（d,J＝4.9Hz,1H）;9.31（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸で
pH3.7まで滴定することにより、モノヒドロクロライド
に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジクロロメ
タンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿さ
せることにより、白色固体、融点115〜121℃、500mg（5
6％）を得た。
計算値C20H26N2OS HCl 0.4 H2O:C,62.21;H,7.26;N,7.2
5;Cl,9.18;S,8.30.実測値:C,62.21:H,7.21;N,7.23;Cl,
9.19:S,8.22. 実施例45:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ−N,N−
ジエチル−２チオフェンカルボキシアミド 方法Ａ 実施例44のカラムから溶出するために、実施例44と同
様に、第２の物質をテトラエチルアンモニウムフルオラ
イドハイドレートで脱保護した。ジクロロメタン：アセ
トニトリル/1:1で、シリカゲル上のクロマトグラフィー
により、無色のガラス280mgを得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.93（d,J＝5.8Hz,3
H）;1.13（m,9H）;1.90−2.20（m,2H）;2.40（m,2H）;
2.65−3.00（m,3H）;3.30（m,5H）;5.14（m,2H）;5.47
（s,1H）;5.80（m,1H）;6.65（d,J＝7.8Hz,1H）;6.80
（d,J＝7.8Hz,1H）;6.83（s,1H）;7.06（s,1H）;7.14
（t,J＝7.8Hz,1H）;9.41（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.6まで滴定することにより、モノヒドロクロラ
イド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジク
ロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで
沈殿させることにより、白色固体、融点114〜124℃、15
0mg（27％）を得た。
計算値C25H34BrN3O2S HCl:C,53.91;H,6.33;N,7.55;Br,1
4.35;Cl,6.37,S,5.76.実測値:C,53.80;H,6.38;N,7.59;
塩素として全ハロゲンの総計、12.72;S,5.71. 方法Ｂ （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジル）（４−ブロモ
−２−チエニル）メチル）フェノール（7.7g、0.0183mo
l、実施例42）、ターシャリブチルジメチルシリルクロ
ライド（3.17g、0.021mol）、イミダゾール（3.13g、0.
046mol）及び乾燥ジメチルホルムアミド50mlからなる混
合物を、16時間窒素下室温で攪拌した。溶液を酢酸エチ
ル500mlで希釈し、0.1Nの水酸化ナトリウムで３回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、濃い油状
の、粗（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−
ブロモ−２−チエニル）メチル）フェノール、ターシャ
リブチルジメチルシリルエーテル10.3g（105％）を得
た。
乾燥テトラヒドロフラン250ml中の生成物（2.2g、4.1
mmol）の溶液を窒素下−78℃まで冷却した。シクロヘキ
サン中の、1.5Mのリチウムジイソプロピルアミドの溶液
（2.8mg、4.1mmol）を、温度を−70℃以下に保持する速
度でシリンジを通して添加した。得られた溶液を−78℃
で１時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを10分間カニュ
ーレを通して溶液表面下に導入した。溶液を攪拌しなが
ら室温まで温めた。溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに
再溶解させ、再度蒸発させた。
得られた粘度の高い油をジクロロメタン250mlに溶解
させ、窒素下室温で攪拌した。塩化チオニル（0.42ml、
5.75mmol）を添加し、ジエチルアミン（2.1ml、20.6mmo
l）を添加する前に、得られた混合物を室温で１時間攪
拌した。混合物を室温で16時間攪拌し、水で３回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、濃い油を
得た。ジクロロメタン：酢酸エチル/9:1で、シリカゲル
のクロマトグラフィーにより、（±）−５−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
−３−ブロモ−N,N−ジエチル−２−チオフェンカルボ
キシアミド、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル
1.57g（60％）を得た。
実施例44と同様に、生成物をテトラエチルアンモニウ
ムフルオライドハイドレートで脱保護した。ジクロロメ
タン：酢酸エチル/1:1で、シリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより、濃い黄褐色泡状の、（±）−５−（（α
Ｒ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
−３−ブロモ−N,N−ジエチル−２−チオフェンカルボ
キシアミド940mgを得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.91（d,J＝6.0Hz,3
H）;1.10（m,9H）;1.90−2.20（m,2H）;2.40（m,2H）;
2.65−3.00（m,3H）;3.30（m,5H）;5.13（m,2H）;5.47
（s,1H）;5.76（m,1H）;6.63（d,J＝8.1Hz,1H）;6.78
（d,J＝7.8Hz,1H）;6.82（s,1H）;7.04（s,1H）;7.13
（t,J＝7.8Hz,1H）;9.38（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.7まで滴定することにより、モノヒドロクロラ
イド塩に転換した。溶剤を除去し、塩をジクロロメタン
に溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させる
ことにより、白色固体、融点147〜150℃、780mg（57
％）を得た。
計算値C25H34BrN3O2S HCl:C,53.91;H,6.33;N,7.55;Br,1
4.35;Cl,6.37.S,5.76.実測値:C,53.82;H,6.30;N,7.50;
塩素として全ハロゲンの総計、12.72;S,5.71. 実施例46:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−２
−チオフェンカルボキシアミド 実施例44のカラムから溶出するために、実施例44と同
様に、第３の物質（1.2g、2.16mmol）をテトラエチルア
ンモニウムフルオライドハイドレートで脱保護した。ア
セトニトリルで、シリカゲルのクロマトグラフィーによ
り、黄褐色のガラス1.03gを得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.93（d,J＝5.8Hz,3
H）;1.20（m,9H）;1.90−2.20（m,2H）;2.40（m,2H）;
2.60−3.00（m,3H）;3.30（m,5H）;5.15（m,2H）;5.47
（s,1H）;5.80（m,1H）;6.65（d,J＝7.8Hz,1H）;6.80
（d,J＝7.8Hz,1H）;6.85（s,1H）;7.00（d,J＝3.5Hz,1
H）;7.14（t,J＝8.0Hz,1H）;7.34（d,J＝3.5Hz,1H）;9.
35（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.9まで滴定することにより、モノヒドロクロラ
イド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジク
ロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで
沈殿させることにより、白色固体、融点113〜116℃、20
0mg（19％）を得た。
計算値C25H35N3O2S HCl 0.5 H2O:C,61.65;H,7.66;N,8.6
3;Cl,7.28;S,6.58.実測値:C,61.54;H,7.60;N,8.66;Cl,
7.30;S,6.61. 実施例47:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−チオフェンカルボキシアミド 実施例44のカラムから溶出するために、実施例44と同
様に、第４の物質（950mg、1.71mmol）をテトラエチル
アンモニウムフルオライドハイドレートで脱保護した。
アセトニトリル：エタノール/95:5で、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、灰色がかった白色のガラス44
0mgを得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.91（d,J＝6.0Hz,3
H）;1.1（m,9H）;1.90−2.10（m,2H）;2.40（m,2H）;2.
70−2.90（m,3H）;3.30（m,5H）;5.09（m,2H）;5.47
（s,1H）;5.80（m,1H）;6.60（d,J＝7.8Hz,1H）;6.80
（d,J＝7.8Hz,1H）;6.84（s,1H）;7.04（s,1H）;7.14
（t,J＝7.8Hz,1H）;7.67（s,1H）;9.33（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸で
pH3.8まで滴定することにより、モノヒドロクロライド
塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジクロロ
メタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿
させることにより、白色固体、融点108〜112℃、300mg
（36％）を得た。
計算値C25H35N3O2S HCl 0.5 H2O:C,61.65;H,7.66;N,8.6
3;Cl,7.28,S,6.58.実測値:C,61.58;H,7.63;N,8.58;Cl,
7.33;S,6.50. 実施例48:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２
−チエニル）メチル）フェノール （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロ
モ−２−チエニル）メチル）フェノール（実施例43）4.
0g（9.5mmol）を用いて、実施例44に記載の手順に従っ
た。
ジクロロメタン：酢酸エチル（95:5〜0:100と勾配を
つけた）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、
溶出の順で４生成物が得られた。： （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チエニ
ル）メチル）フェノール、ターシャリブチルジメチルシ
リルエーテル950mg（20.7％）；（±）−５−（（αＲ
＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−
３ブロモ−N,N−ジエチル−２−チオフェンカルボキシ
アミド、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル480m
g（7.6％）；（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2
R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル
−２−チオフェンカルボキシアミド、ターシャリブチル
ジメチルシリルエーテル260mg（4.7％）；（±）−５−
（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）−N,N−ジエチル−３−チオフェンカルボキシア
ミド、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル870mg
（16％） 溶出するために第１の物質、（±）−３−（（Ｒ＊）
−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）（２−チエニル）メチル）フェノール、
ターシャリブチルジメチルシリルエーテル（950mg、2.0
8mmol）を、実施例44と同様に、テトラエチルアンモニ
ウムフルオライドハイドレートで脱保護した。ジクロロ
メタン：アセトニトリル/1:1で、シリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより、白色固体状の、（±）−３−
（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）（２−チエニル）メチル）フ
ェノール610mg（62％）を得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.90（d,J＝4.0Hz,3
H）;1.13（d,J＝4.0Hz,3H）;1.76（t,J＝9.4Hz,1H）;1.
98（t,J＝9.9Hz,1H）;2.38（m,2H）;2.67（d,J＝10.9H
z,2H）;2.75（m,1H）;3.15（m,1H）;5.1（m,2H）;5.26
（s,1H）;5.80（m,1H）;6.70（m,4H）;6.92（dd,J1＝3.
5Hz,J2＝5.1Hz,1H）;7.18（t,J＝7.9Hz,1H）;7.38（d,J
＝5.0Hz,1H）;9.38（s,1H）． 一部である440mgをエタノールに溶解させ、エタノー
ル性塩酸でpH3.8まで滴定することにより、モノヒドロ
クロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩
をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエー
テルで沈殿させることにより、白色固体、融点123〜127
℃、330mg（66％）を得た。
計算値C20H26N2OS HCl 0.4 H2O:C,62.21;H,7.26;N,7.2
5;Cl,9.18;S,8.30.実測値:C,62.07;H,7.24;N,7.20;Cl,
9.20;S,8.19. 実施例49:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−２
−チオフェンカルボキシアミド 実施例48のカラムから溶出するために、実施例44と同
様に、第３の物質（260mg、0.47mmol）をテトラエチル
アンモニウムフルオライドハイドレートで脱保護した。
アセトニトリルで、シリカゲルのクロマトグラフィーに
より、黄褐色のガラスを得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.91（d,J＝3.0Hz,3
H）;1.17（m,9H）;1.75（m,1H）;2.0（m,1H）;2.40（m,
2H）;2.60−2.85（m,3H）;3.30（m,1H）;3.45（m,4H）;
5.15（m,2H）;5.32（s,1H）;5.80（m,1H）;6.65（d,J＝
3.1Hz,1H）;6.75（m,3H）;7.20（m,2H）;9.45（s,1
H）． アミンをエタノール性塩酸でpH3.1まで滴定すること
により、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸
発により除去し、塩をジクロロメタンに溶解させ、引き
続き、ジエチルエーテルで沈殿させることにより、白色
固体、融点173〜175℃、70mg（31％）を得た。
計算値C25H35N3O2S HCl 0.4 H2O:C,61.87;H,7.64;N,8.6
6;Cl,7.31,S,6.61.実測値:C,61.93;H,7.62;N,8.72;Cl,
7.32;S,6.62. 実施例50:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−チオフェンカルボキシアミド 実施例48のカラムから溶出するために、実施例44と同
様に、第４の物質（870mg、1.57mmol）をテトラエチル
アンモニウムフルオライドハイドレートで脱保護した。
アセトニトリルで、シリカゲルのクロマトグラフィーに
より、灰色がかった白色のガラスを得た。
1H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.90（d,J＝6.0Hz,3
H）;1.07（t,J＝7.0Hz,6H）;1.15（d,J＝5.7Hz,3H）;1.
74（m,1H）;1.97（m,1H）;2.35（m,2H）;2.60−2.80
（m,3H）;3.30（m,5H）;5.45（m,2H）;5.29（s,1H）;5.
80（m,1H）;6.66（s,1H）;6.73（s,1H）;6.74（d,J＝7.
5Hz,2H）;7.19（t,J＝7.5Hz,1H）;7.56（s,1H）;9.45
（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸で
pH3.8gまで滴定することにより、モノヒドロクロライド
塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジクロロ
メタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿
させることにより、白色固体、融点109〜116℃、280mg
（37％）を得た。
計算値C25H35N3O2S HCl 0.5 H2O:C,61.65;H,7.66;N,8.6
3;Cl,7.28;S,6.58.実測値:C,61.58;H,7.65;N,8.54;Cl,
7.36;S,6.53. 実施例51:（±）−（Ｒ＊,R＊）又は（Ｒ＊,S＊）−N,N
−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（1,2,5,6−
テトラヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−ピリジル）ベ
ンジル）ベンズアミド 文献の手順（Koncewicz,J及びSkrowaezewska,Z.,Poli
tec.Wroclaw Rocz.Chem.,1968年、42、1873〜85（Chem.
Ab.70,114972u（1968）に従って、2,5−ジメチルピリジ
ンを氷酢酸400mlに溶解させ、30％過酸化水素（55ml）
をゆっくりと添加した。混合物を、更に過酸化水素（55
ml）を５時間及び20時間で添加しながら、48時間70℃ま
で加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、溶剤を
除去して、淡黄色液状の粗2,5−ジメチルピリジン−Ｎ
−オキサイド141gを得た。
98％硫酸（300ml）及び90％硝酸（100g）からなる溶
液を氷浴で冷却した。ピリジン−Ｎ−オキサイド（0.93
3mol）を2.5時間かけてゆっくりと溶液に添加した（上
述の文献の手順に従った）。反応混合物を85℃の油浴中
で一夜加熱した。
室温への冷却後、反応混合物を３分割し、それぞれを
氷で満たされた4000mlのビーカーに注いだ。得られたス
ラリーをゆっくりと10Mの水酸化ナトリウムで塩基性化
した。溶液を水500mlで希釈し、１回ジクロロメタン200
0mlで、２回抽出した。混合された有機層を乾燥するま
で濃縮して、黄色固体状の、2,5−ジメチル−４−ニト
ロピリジン−Ｎ−オキサイド120.8g（77％）を得た。
ピリジン−Ｎ−オキサイドの一部（106.4g、0.633mo
l）を、アセチルブロマイド300gに、反応温度を20〜30
℃に保持する速度でゆっくりと添加した（J.Org.Chem1
8,549（1953）、落合に記載された手順の修正）。添加
が完了した後、反応を55℃まで加熱し、一夜攪拌してお
いた。反応混合物を室温まで冷却し、次いでゆっくりと
氷上に注いだ。混合物をゆっくりと10Mの水酸化ナトリ
ウムで塩基性化し、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついで乾燥す
るまで濃縮して、４−ブロモ−2,5−ジメチルピリジン
−Ｎ−オキサイド119.2g（93％）を得た。
ピリジン−Ｎ−オキサイドの一部（90.0g、0.445mo
l）を、ジクロロメタン（1500ml）に溶解させ、０℃ま
で冷却した。ホスホラストリブロマイド（400g）をゆっ
くり添加し、反応を一夜室温まで温めた。
混合物を氷上に注ぎ、ゆっくりと10Mの水酸化ナトリ
ウムで塩基性化した。溶液をクロロホルム3000mlで抽出
した。クロロホルムを蒸発させて、濃い赤色液体56.8g
を得た。液体を蒸留（58℃、1.5mmHg）して、透明な液
体状の、４−ブロモ−2,5−ジメチルピリジン33.9g（41
％）を得た。
ピリジニウムクロロクロメート（46.5g、0.216mol）
を、０℃の、ジクロロメタン600ml中の実施例11の、４
−（３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−α
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド
（44.6g、0.108mol）の溶液に添加した。
溶液を室温で一夜攪拌し、セライトを通して濾過し
た。濾液を体積150mlになるまで濃縮し、ヘキサン中の
酢酸エチル（５〜40％）で、シリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製して、白色固体状の、４−（３−
（（ターシャリブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾ
イル）−N,N−ジエチルベンズアミド29.4g（66％）を得
た。
４−ブロモ−2,5−ジメチルピリジンの一部（15.4g、
83.0mmol）を、無水ジエチルエーテル500mlに溶解さ
せ、−78℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（52ml、
1.6Mのヘキサン中）を滴下により添加し、得られたスラ
リーを30分間攪拌した。４−（３−（（ターシャリブチ
ルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）−N,N−ジエ
チルベンズアミド（34.2g、83.0mmol）を無水ジエチル
エーテル250mlに溶解させ、−78℃まで冷却した。リチ
ウム化ピリジンをジアリールケトン溶液にカニューレを
通してゆっくりと移した。温度を4.5時間かけて−40℃
まで上げた。反応を飽和塩化アンモニウム水でクエンチ
した。ジエチルエーテル層を分離し、溶剤を除去し、残
渣をアセトニトリル300mlに再溶解させた。テトラエチ
ルアンモニウムフルオライドハイドレート（19.8g）を
添加し、反応を一夜攪拌した。溶剤を除去し、残渣を1M
の塩酸500mlに再溶解させ、ジエチルエーテル500mlで洗
浄した。水溶液のpHを８に調節し、溶液をジクロロメタ
ンで抽出した。溶剤を除去し、残渣をアセトニトリルか
ら結晶化させて、（±）−４−（α−（2,5−ジメチル
−４−ピリジル）−α,3−ジヒドロキシベンジル）−N,
Nジエチルベンズアミド16.4g（48％）を得た。
生成物の一部（8.0g、20mmol）を、70％過塩素酸（1
1.4ml）及び炭素上の５％パラジウム（0.80g）と共に、
酢酸150mlに溶解させ、７日間50psiでパール（Parr）装
置で水素添加した。
反応をセライトを通して濾過し、エタノール：水/4:1
で洗浄した。溶剤を除去し、残渣を水に再溶解させ、10
Mの水酸化ナトリウムでpHを８に調節した。溶液をジク
ロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶剤を除去して、褐色泡状の、（±）−４−（α
−（2,5−ジメチル−４−ピリジル）−３−ヒドロキシ
ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド6.4g（84％）
を得た。
生成物の一部（5.4g、14mmol）及びメチルトシレート
（2.8g、14mmol）を、テトラヒドロフラン150mlに溶解
させ、２日間還流しながら加熱した。更にメチルトシレ
ート1.3gを添加し、反応を更に24時間還流しながら続け
た。溶剤を除去して、油状の、４−（４′−（ジエチル
カルバモイル）−３−ヒドロキシベンズヒドリル）−1,
2,5−トリメチルピリジニウム−４−トルエンスルフォ
ネートを得た。
エタノール9ml:水3.5ml中のナトリウムボロハイドラ
イド（1.1g、28mmol）の懸濁液を−20℃まで冷却した。
上記のピリジニウム塩をエタノール5mlに溶解させ、１
時間かけて滴下により添加した。反応を−20℃で３時間
攪拌し、次いで冷（−20℃）6Mの塩酸60mlに注いだ。エ
タノールを除去し、pHを８に調節し、溶液をジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶剤を除去して、褐色泡6.2gを得た。
粗生成物を、ジクロロメタン中のエタノール（０〜20
％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
た。溶出するための第１の異性体として、 （±）−（Ｒ＊,R＊）又は（Ｒ＊,S＊）−N,N−ジエチ
ル−４−（３−ヒドロキシ−α−（1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−1,3,6−トリメチル−４−ピリジル）ベンジル）
ベンズアミド0.67g（24％）を得た。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.0（d,J＝6Hz,3H）;1.1−1.2
5（br m,6H）;1.66（s,3H）;1.8（d,J＝4Hz,2H）;2.3
（s,3H）;2.35（m,1H）;2.9 and 3.2（ABq,J＝16Hz,2
H）;3.2−3.6（br m,4H）;5.23（s,1H）;6.5（d,J＝8H
z,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.78（s,1H）;7.05（t,J＝
8Hz,1H）;7.1 and 7.3（ABq,J＝8Hz,4H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でモノヒドロクロライド塩に滴定した。エタノールを
除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、塩をジエチ
ルエーテルで沈殿させて、白色泡状の吸水性塩0.16gを
得た。
計算値C26H34N2O2HCl 1.75 H2O:C,65.81;H,8.18;N,5.9
0;Cl,7.47.実測値:C,65.68;H,7.98;N,5.96;Cl,7.49. 実施例52:（±）−（Ｒ＊,R＊）又は（Ｒ＊,S＊）−N,N
−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（1,2,5,6−
テトラヒドロ−1,3,6−トリメチル−４−ピリジル）ベ
ンジル）ベンズアミド 実施例51のクロマトグラフィーの、流動性の低いほう
の異性体を分離した（0.11g、４％）。
NMR（200MHz,CDCl3）：δ1.0（d,J＝6Hz,3H）;1.1−1.3
（br m,6H）;1.6（m,1H）;1.6（s,3H）;2.1（br d,J＝1
8Hz）;2.3（s,3H）;2.75（br m,1H）;3.1（s,2H）;3.2
−3.6（br m,4H）;5.2（s,1H）;6.55（d,J＝8Hz,1H）;
6.6（s,1H）;6.65（d,J＝8Hz,1H）;7.05（t,J＝8Hz,1
H）;7.1及び7.25（ABq,J＝8Hz,4H）． アミンを、実施例51に記載の通りに、モノヒドロクロ
ライド塩に転換した。
計算値C26H34N2O2HCl 1.75 H2O:C,65.81;H,8.18;N,5.9
0;Cl,7.47.実測値:C,65.71;H,7.99;N,5.98;Cl,7.53. 実施例53:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−2,5−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）フェノール （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−
2,5−ジメチル−４−ピペラジニル）ベンジル）フェノ
ール（2.00g、6.7mmol、実施例38）を、実施例６の方法
Ｂと同様に、ジメチルフォルムアミド中の、ターシャリ
ブチルクロロジメチルシラン（1.52g、10.1mmol）及び
イミダゾール（1.14g、16.8mmol）により処理した。生
成物をジクロロメタン：エタノール（１〜７％）で、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油
状の、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル1.62g
（3.9mmol、59％）を得た。実施例１と同様の方法によ
り、テトラヒドロフラン中の１−ヨードプロパン（0.39
ml、4.1mmol）及び無水炭酸ナトリウム（2.1g、19.5mmo
l）で、アルキル化を行った。粗生成物（1.60g）を、ア
セトニトリル中のテトラエチルアンモニウムフルオライ
ドハイドレート（0.90g、約5mmol）で脱保護した。ジク
ロロメタン：エタノール（１〜３％）で、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより、白色固体状の、（±）−３
−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−2,5−ジメチル
−４−プロピル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノ
ール0.63g（28％、全部で）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.8（t,J＝7Hz,3H）;0.95
（d,J＝6Hz,3H）;1.1（d,J＝6Hz,3H）;1.4（m,2H）;1.9
（m,1H）;2.1（m,2H）;2.3−2.7（m,4H）;2.8（br d,J
＝10Hz,1H）;4.9（s,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.8（d,
J＝8Hz,1H）;6.85（s,1H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.2−
7.4（m,5H）;9.25（s,1H）． 生成物を、実施例40と同様に、白色固体のモノヒドロ
クロライド塩0.55g（79％）に転換した。
計算値C22H30N2O HCl 0.25 H2O:C,69.64;H,8.37;N,7.3
8;Cl,9.34.実測値:C,69.28;H,8.37;N,7.35;Cl,9.33.マ
ススペクトル（Cl−CH4）:m/z339（M+1,100％）,338（M
+,33％）,183（46％）,155（12％）． 実施例54:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
−４−（メチルスルフォニル）ベンジル）フェノール ジメチルホルムアミド700ml中の、３−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（183.6g、1.50mol）、ターシャリブチ
ルクロロジメチルシラン（227.6g、1.50mol）及びイミ
ダゾール（255.4g、3.75mol）からなる溶液を室温で一
夜攪拌した。反応溶液を水1700mlに注ぎ、１回ジエチル
エーテル350mlで、３回抽出した。混合されたエーテル
抽出物を１回1.0Mの水酸化ナトリウム350mlで２回及び
飽和塩化ナトリウム水350mlで洗浄した。エーテル溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して、黄色油
状の、３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベ
ンズアルデヒド268g（76％）を得た。
無水テトラヒドロフラン60ml中の４−ブロモチオアニ
ソール（10.0g、49.0mol）溶液を窒素下で−78℃まで冷
却し、ヘキサン中の、1.55Mのｎ−ブチルリチウム32ml
（49mmol）を温度−60℃以下に保持する速度で滴下によ
り添加した。添加が完了した後、反応を更に15分間攪拌
し、乾燥テトラヒドロフラン50ml中の粗３−（ターシャ
リブチルジメチルシリロキシ）ベンズアルデヒド（11.6
g、49mmol）の溶液を20分間かけて滴下により添加し
た。反応を更に30分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水
で−78℃まで急冷した。室温まで温めた後、反応をジエ
チルエーテル200mlで希釈し、水50ml及び飽和塩化アン
モニウム水50mlで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し
た後、溶剤を除去して、橙色油状の、粗４−メチルチオ
フェニル）（３−ターシャリブチルジメチルシリロキシ
フェニル）メタノール17.5g（99％）を得た。
ジクロロメタン100ml中のアルコール（16.97g）溶液
を、ジクロロメタン400ml中のｍ−クロロ過安息香酸（2
8.74g、141mmol）の溶液の滴状添加中、室温で攪拌し
た。１時間攪拌後、反応混合物を濾過した。濾液を1.0M
の硫酸水素ナトリウム200mlで、１回1.0Mの水酸化ナト
リウム200mlで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤の蒸発により、黄色油状の、粗（４−メチルス
ルフォニルフェニル）（３−ターシャリブチルジメチル
シリロキシフェニル）メタノール8.76gを得た。
連続して、アルコールを塩化チオニル、トランス−2,
5−ジメチルピペラジン及び臭化アリルで、実施例１に
記載の手順により処理して、ジアステレオ異性体の混合
物の、粗（±）−トランス−４−アリル−１−（α−
（３−ターシャリブチルジメチルシリロキシフェニル）
−４−メチルスルフォニルベンジル）−2,5−ジメチル
ピペラジン1.68gを得た。
異性体を、トリエチルアミン0.1％を含有するジクロ
ロメタン中に０〜0.75％のエタノールで、シリカゲルの
クロマトグラフィー（ウオータズプレップ500A）により
分離した。溶出するために、第１の異性体（0.68g）
を、テトラヒドロフラン中の、1.0Mのテトラブチルアン
モニウムフルオライド2.0mlと共に、テトラヒドロフラ
ン10mlに溶解させることにより、脱保護した。溶剤を除
去し、残渣をジクロロメタン中の2.5％メタノールで、
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、
（±）−３−（（αＲ＊）−α−（2S＊,5R＊）−４−
アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
（メチルスルフォニル）ベンジル）フェノールを得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;
1.05（d,J＝6Hz,3H）;1.8（dd,J1＝5Hz,J2＝9Hz,1H）;
2.1（dd,J1＝5Hz,J2＝9Hz,1H）;2.2−2.4（m,3H）;2.7
（dd,J1＝3Hz,J2＝11Hz,1H）;2.85（dd,J1＝6Hz,J2＝11
Hz,1H）;3.1（m,1H）;3.1（s,3H）;5.0−5.2（m,3H）;
5.8（m,1H）;6.7（m,3H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.6及び
7.85（ABq,J＝8Hz,4H）． 生成物をエタノールに溶解させ、過剰のエタノール性
塩化水素でそのジヒドロクロライド塩に転換した。塩を
ジエチルエーテルで、引き続いてヘキサンで沈殿させ、
吸水性の白色粉状の塩を得た。
計算値C23H30N2O3S 2HCl 0.5 H2O:C,55.64;H,6.70;N,5.
64.実測値:C,55.70;H,6.97;N,5.50.マススペクトル（E
l）：（m/e）414（M+,1.0％）;261（18％）;153（100
％）． 実施例55:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−（メチルスルフォニル）ベンジル）フェノー
ル 実施例54のクロマトグラフィーから溶出するために、
第２の異性体（0.34g、20％）をテトラブチルアンモニ
ウムフルオライドで処理し、同様の方法で精製して、ベ
ージュ色ガラス状の生成物を得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;
1.05（d,J＝6Hz,3H）;1.88（dd,J1＝6Hz,J2＝10.5Hz,1
H）;2.11（dd,J1＝6.5Hz,J2＝11Hz,1H）;2.4−2.8（m,4
H）;2.88（dd,J1＝7Hz,J2＝14Hz,1H）;3.14（dd,J1＝6H
z,J2＝14Hz,1H）;3.23（s,3H）;5.0−5.2（m,3H）;5.8
（m,1H）;6.6（d,J＝8Hz,3H）;6.8（m,2H）;7.1（t,J＝
8Hz,1H）;7.6及び7.9（AB q,J＝8Hz,4H）;9.34（s,1
H）． ジヒドロクロライド塩を実施例54と同様に調製して、
吸水性の白色固体を得た。
計算値C23H30N2O32HCl 1.25 H2O:C,54.17;H,6.82;N,5.4
9.実測値:C,54.16;H,6.85;N,5.49.マススペクトル（E
l）：（m/e）414（M+,0.68％）,261（9.3％）;153（100
％）． 実施例56:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベン
ゼンスルフォンアミド ジメチルアミンの25％水溶液（420ml、2.3mol）をテ
トラヒドロフラン1000mlで希釈し、テトラヒドロフラン
700ml中のｐ−ブロモベンゼンスルフォニルクロライド
（200g、0.78mol）の溶液に滴下により添加した。混合
物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を水及び飽和塩
化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤の蒸発により、白色結晶状、融点90〜92℃の、
４−ブロモ−N,N−ジメチルベンゼンスルフォンアミド1
95.4g（95％）を得た。（文献、94℃、J.Am.Chem.Soc.4
5、2696（1923）） スルフォンアミド（97.45g、0.37mol）を連続して、
実施例54に記載した通りに、ｎ−ブチルリチウム及び３
−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベンズアル
デヒドで処理し、生成物を、ヘキサン：酢酸エチルでシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、放置し
つづけると結晶化した、黄色油状の、４−（３−（ター
シャリブチルジメチルシリロキシ）−α−ヒドロキシベ
ンジル）−N,N−ジメチルベンゼンスルフォンアミド89.
5g（57％）を得た。
一部をエタノール：水から再結晶して、白色の結晶、
融点100〜103℃を得た。
NMR（CDCl3,60MHz）：δ0.1（s,6H）;0.9（s,9H）,2.6
（s,6H）;3.5（br s,1H）;5.7（s,1H）:6.5−7.7（m,8
H）； アルコール（88.8g、0.21mol）を、実施例１に記載の
通りに、ジクロロメタン中の塩化チオニルで処理して、
褐色油状の、４−（３−（ターシャリブチルジメチルシ
リロキシ）−α−クロロベンジル）−N,N−ジメチルベ
ンゼンスルフォンアミド93.7gを得た。粗ベンズヒドリ
ルクロライド（93.7g、0.21mol）を、ジメチルホルムア
ミド400ml中の、トランス−2,5−ジメチルピペラジン
（71.8g、0.63mol）と混合し、１時間140℃まで加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出物を、1Mの水酸化ナト
リウム、水及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣をジクロロ
メタン：メタノールで、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製して、褐色油状の、トランス−４−（α−
（2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ターシ
ャリブチルジメチルシリロキシ）ベンジル）−N,N−ジ
メチルベンゼンスルフォンアミド28.9g（27％）を得
た。
ベンズヒドリルピペラジンを、実施例１と同様に臭化
アリルで処理し、トリエチルアミン0.1％を含有するジ
クロロメタン中に0.3〜0.5％のエタノールで、シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（ウオータズプレップ500）に
より精製して、薄い褐色ガラス17.34gを得た。
生成物を、実施例54と同様にテトラヒドロフラン中の
テトラブチルアンモニウムフルオライドで処理した。生
成物の２つのジアステレオ異性体を、トリエチルアミン
0.1％を含有するジクロロメタン中に0.3〜3.0％のエタ
ノールで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ウオータ
ズプレップ500）により分離した。流動性の高い方の異
性体の溶出により、白色固体状、融点205〜207℃の、
（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４
−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベンゼンスルフ
ォンアミド4.94g（36％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.05（d,J＝6Hz,3H）;1.2
（d,J＝6Hz,3H）;1.9（br m,1H）;2.2（br m,1H）;2.5
−2.75（m,3H）;2.7（s,6H）;2.85（dd,J1＝9Hz,J2＝10
Hz,1H）;2.95（br m,1H）;3.35（br m,1H）;5.15−5.3
（m,3H）;5.9（m,1H）;6.7（dd,J1＝8Hz,J2＝2Hz,1H）;
6.85（d,J＝8Hz,1H）;6.9（s,1H）;7.15（t,J＝8Hz,1
H）;7.4及び7.75（AB q,J＝9Hz,4H）． マススペクトル（Cl−CH4）m/e444（M+1,100％）;292
（15％）;153（52％）． 生成物を過剰のエタノール性塩化水素で処理し、ジヒ
ドロクロライド塩をジエチルエーテル及びヘキサンで沈
殿させて、吸水性の白色粉末3.19g（66％）を得た。
計算値C24H33N3O3S 2HCl 1.5 H2O:C,53.03;H,7.05;N,7.
73.S,5.90;Cl,13.04.実測値:C,53.09;H,7.07;N,7.73.S,
5.94;Cl,13.11. 実施例57:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベン
ゼンスルフォンアミド 実施例56のクロマトグラフィーの流動性の低い方の異
性体を、淡ベージュ色のガラス状で得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.0（d,J＝6Hz,3H）;1.2
（d,J＝6Hz,3H）;1.9（dd,J1＝10Hz,J2＝12Hz,1H）;2.1
5（dd,J1＝9.5Hz,J2＝11Hz,1H）;2.5（m,2H）;2.6−2.9
（m,3H）;2.7（s,6H）;3.45（dd,J1＝5Hz,J2＝13Hz,1
H）;5.1−5.3（m,3H）;5.9（m,1H）;6.55（s,1H）6.55
（d,J＝8Hz,1H）;6.65（d,J＝8Hz,1H）;7.15（t,J＝8H
z,1H）;7.6及び7.65（AB q,J＝8Hz,4H）． ジヒドロクロライド塩を吸水性の白色固体状で得た。
計算値C24H33N3O3S 2HCl H2O:C,53.93;H,6.93;N,7.86.
S,6.00;Cl,13.26.実測値:C,53.68;H,7.36;N,7.34.S,5.9
3;Cl,13.15. 実施例58:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ゼンスルフォンアミド ４−ブロモベンゼンスルフォニルクロライド及びジエ
チルアミンから始めて、実施例56の手順に従った。最終
のジアステレオ混合物を、同様の方法で、クロマトグラ
フィーにより分離した。流動性の高いほうの異性体の溶
出により、淡褐色ガラスを得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;
1.05（d,J＝6Hz,3H）;1.05（t,J＝7Hz,3H）;1.8（m,1
H）;2.1（m,1H）;2.4−2.6（m,6H）;2.7（m,1H）;2.9
（m,1H）;3.1（q,J＝7Hz,4H）;3.1（m.1H）;5.0−5.2
（m,3H）5.8（m,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.75（d,J＝
8Hz,1H）;6.8（s,1H）;7.05（t,J＝8Hz,1H）;7.5及び7.
75（ABq,J＝8Hz,4H）． ジヒドロクロライド塩を吸水性のベージュ色固体状で
得た。
計算値C26H37N3O3S 2HCl H2O:C,55.51;H,7.35;N,7.47.
S,5.70;Cl,12.60.実測値:C,55.42;H,7.41;N,7.39.S,5.7
3;Cl,12.73.マススペクトル（El）m/e:471（M+,1.03
％）;318（92％）;153（100％）． 実施例59:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ゼンスルフォンアミド 実施例58のクロマトグラフィーの流動性の低い方の異
性体の溶出により、淡褐色のガラスを得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.05（d,J＝6Hz,3H）;1.1
5（t,J＝7Hz,6H）;1.2（d,J＝6Hz,3H）;1.9（dd,J1＝10
Hz,J2＝12Hz,1H）;2.35（dd,J1＝10Hz,J2＝12Hz,1H）;
2.5（m,2H）;2.65（m,1H）;2.9（dd,J1＝9Hz,J2＝12Hz,
2H）;3.25（q,J＝7Hz,4H）;3.45（m,1H）;5.15−5.3
（m,3H）;5.9（m,1H）;6.55（d,J＝8Hz,1H）;6.55（s,1
H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;7.15（t,J＝8Hz,1H）;7.55及
び7.7（AB q,J＝8Hz,4H）． ジヒドロクロライド塩の吸水性の白色固体状で得た。
計算値C26H37N3O3S 2HCl H2O:C,55.51;H,7.35;N,7.47.
S,5.70;Cl,12.60.実測値:C,55.48;H,7.45;N,7.39.S,5.7
7;Cl,12.56.マススペクトル（El）m/e:471（M+,0.2
％）;318（５％）;153（100％）． 実施例60:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−
（２−ジヒドロキシエチル）ベンズアミド 化合物を、実施例６の方法Ａの方法により、アミドを
調製するためにＮ−（２−ヒドロキシエチル）エチルア
ミンを使用して、合成した。1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.96（d,J＝6Hz,3H）;
1.0−1.2（br m,3H）;1.09（d,J＝6Hz,3H）;1.85（dd,J
1＝7.6Hz,J2＝11.4Hz,1H）;2.10（dd,J1＝7.4Hz,J2＝1
0.4Hz,1H）;2.52−2.6（br m,3H）;2.74（d,J＝11Hz,1
H）;2.86（dd,J1＝7Hz,J2＝14Hz,1H）;3.18（dd,J1＝5H
z,J2＝15Hz,1H）;3.1−3.7（br m,6H）;4.78（t,J＝5H
z,1H）;5.00（s,1H）;5.11（d,J＝10Hz,1H）;5.18（d,J
＝17Hz,1Hz）;5.8（m,1H）;6.68（d,J＝8Hz,1H）;6.70
（s,1H）;6.72（d,J＝8Hz,1H）;7.16（t,J＝8Hz,1H）;
7.31及び7.43（AB q,J＝8Hz,4H）． 生成物をエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.8まで滴定して、モノヒドロクロライド塩を得
た。
計算値C27H37N3O3HCl 1.25 H2O:C,63.51;H,7.99;N,8.2
3;Cl,6.94.実測値:C,63.62;H,8.02;N,8.09;Cl,7.01. 実施例61:（±）−３−（（Ｒ＊又はＳ＊）−（（2S＊,
5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）（２−チアゾールイル）メチル）フェノール ヘキサン中の1.6Mのｎ−ブチルリチウム溶液（206m
l、0.33mol）を窒素下で−45℃に冷却した。ジエチルエ
ーテル75ml中の２−ブロモチアゾール（50g、0.30mol）
のスラリーを、温度を−35℃〜−45℃に保持しながら、
一部に添加した。得られた濃い褐色の溶液を３−（ター
シャリブチルジメチルシリロキシ）ベンズアルデヒド
（70.9g、0.30mol、実施例54以下に）を、温度を−25℃
〜−35℃に保持する速度で、シリンジを通して、滴下に
より添加する前に、さらに15分間−40℃で攪拌した。得
られた混合物を更に30分間−15℃に攪拌し、次いで１リ
ットルの氷/1Mの塩酸600mlの混合物に注いだ。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、褐色油を得
た。ヘキサン：酢酸エチル（90:10〜80:20の勾配をつけ
て）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、粘度
の高い黄色油状の、α−（２−チアゾールイル）−３−
（（ターシャリブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジ
ルアルコール25.5g（26.4％）を得た。
塩化チオニル（0.33ml、4.58mmol）を、ジクロロメタ
ン50ml中のアルコール（1.0g、3.27mmol）の溶液に添加
した。16時間攪拌後、溶剤を蒸発させ、残渣をトルエン
に再溶解させ、再度蒸発させて、過剰の塩化チオニルを
取り除いた。
粗ジアリールクロロメタン（約3.27mmol）、Ｎ−アリ
ル−トランス−2,5−ジメチルピペラジン（1.26g、8.2m
mol、実施例42）及びアセトニトリル50mlからなる混合
物を16時間窒素下で還流しながら加熱した。溶液を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルと0.1Mの水酸化ナトリウム水と
の間で分割した。有機層を２回以上0.1Mの水酸化ナトリ
ウム水で、１回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させて、赤黒色油1.1gを得た。
ヘキサン：酢酸エチル（80:20〜50:50の勾配をつけ
て）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶出
の順で２つの生成物を得た。：（±）−３−（（Ｒ＊又
はＳ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）（２−チアゾールイル）メチ
ル）フェノール、ターシャリブチルジメチルシリルエー
テル300mg（20.0％）、及び、（±）−３−（（Ｓ＊又
はＲ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）（２−チアゾールイル）メチ
ル）フェノール、ターシャリブチルジメチルシリルエー
テル280mg（18.7％） 溶出するために、第１の物質、（±）−３−（（Ｒ＊
又はＳ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）（２−チアゾールイル）メチ
ル）フェノール、ターシャリブチルジメチルシリルエー
テル（2.65g、5.79mmol）を、テトラエチルアンモニウ
ムフルオライドハイドレート（1.86g、約9.8mmol）及び
アセトニトリル200mlと混合し、16時間室温で窒素下攪
拌した。溶剤を蒸発により除去し、残渣をジクロロメタ
ンに溶解させ、３回pH8の緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させて、褐色ガラスを得た。
ジクロロメタン：メタノール/95:5で、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより、黄褐色固体状の、（±）−
３−（（Ｒ＊又はＳ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チアゾ
ールイル）メチル）フェノール620mgを得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.88（d,J＝5.9Hz,3
H）;1.17（d,J＝6.0Hz,3H）;1.65（m,1H）;2.00（m,1
H）;2.40（m,1H）;2.60（m,2H）;2.78（m,2H）;3.25
（m.1H）;5.13（m,2H）;5.36（s,1H）;5.80（m,1H）;6.
69（m,3H）;7.15（t,J＝7.8Hz,1H）;7.63（d,J＝3.2,1
H）;7.69（d,J＝3.3,1H）9.34（s,1H）； アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.7まで滴定することにより、モノヒドロクロラ
イド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジク
ロロメタン／エタノールに溶解させ、引き続いて、ジエ
チルエーテルで沈殿させることにより、黄褐色固体400m
g、融点127〜130℃を得た。
計算値C19H25N3OS HCl 0.25 H2O:C,59.36;H,6.95;N,10.
93;Cl,9.22.S,8.34.実測値:C,59.23;H,6.97;N,10.81;C
l,9.17;S,8.28. 実施例62:（±）−３−（（Ｓ＊又はＲ＊）−（（2S＊,
5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）（２−チアゾールイル）−メチル）フェノール 実施例61のカラムから溶出するために、第２の物質
（±）−３−（（Ｓ＊又はＲ＊）−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２
−チアゾールイル）−メチル）フェノール、ターシャリ
ブチルジメチルシリルエーテル（1.23g、2.70mmol）を
テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート
（860mg、約4.5mmol）及びアセトニトリル250mlと混合
し、16時間室温で窒素下で攪拌した。溶剤を蒸発により
除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、３回pH8の
緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
て、褐色ガラスを得た。
ジクロロメタン：メタノール/94:6で、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより、黄褐色固体状の、（±）−
３−（（Ｓ＊又はＲ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チアゾ
ールイル）メチル）フェノールを得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.90（d,J＝5.8Hz,3
H）;1.11（d,J＝6Hz,3H）;2.00（m,1H）;2.14（m,1H）;
2.38（m,1H）;2.43（m,1H）;2.60（m,1H）;2.70（m,1
H）;2.78（m,1H）;3.25（m,1H）;5.18（m,2H）;5.61
（s,1H）;5.80（m,1H）;6.63（dd,J＝1.1,7.8）;6.71
（d,J＝7.8,1H）;7.10（t,J＝7.9Hz,1H）;7.74（d,J＝
3.2,1H）;7.87（d,J＝3.3,1H）9.34（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸で
pH3.7になるまで、滴定することにより、モノヒドロク
ロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩を
ジクロロメタン／エタノールに溶解させ、引き続いて、
ジエチルエーテルで沈殿させることにより、黄褐色固
体、融点124〜128℃を150mg得た。
計算値C19H25N3OS HCl 0.25 H2O:C,59.36;H,6.95;N,10.
93;Cl,9.22.S,8.34.実測値:C,59.21;H,6.98;N,10.85;C
l,9.18;S,8.28. 実施例63:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（３
−チエニル）メチル）フェノール ３−ブロモフェノキシ−ターシャリブチルジメチルシ
ラン（57.5g、0.20mol）、実施例１以下に）を、乾燥テ
トラヒドロフラン300mlに窒素下で溶解させ、−78℃ま
で冷却した。ヘキサン中の1.6Mのｎ−ブチルリチウム溶
液（125ml、0.20mol）を、温度を−70℃以下に保持する
速度で滴下により添加した。添加が完了した後、反応を
30分間攪拌し、冷溶液を、−40℃の、乾燥テトラヒドロ
フラン600ml中にマグネシウムブロマイド（37.8g、0.20
5mol）の溶液を含有する他の容器に、窒素下で移した。
得られた溶液を、攪拌しながら−15℃まで温めた。１
時間後、乾燥テトラヒドロフラン200ml中の、チオフェ
ン−３−カルボキシアルデヒド（22.4g、0.20mol）の溶
液をゆっくりと、温度を25℃以下に保持する速度で添加
した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌し、次いで２
回塩化アンモニウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させて、褐色油を得た。
ヘキサン：ジクロロメタン（3:1〜1:1の勾配をつけ
て）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、粘度
の高い黄色油状の、３−（（ターシャリブチルジメチル
シリル）オキシ）−α−（３−チエニル）ベンジルアル
コール44.1g（69％）を得た。
塩化チオニル（7.6ml、0.104mol）をジクロロメタン4
00ml中のアルコール（23.8g、0.074mol）溶液に添加し
た。３時間攪拌後、溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに
再溶解させ、再度蒸発させて、過剰の塩化チオニルを取
り除いた。
粗ジアリールクロロメタン（約0.074mol）、Ｎ−アリ
ル−トランス−2,5−ジメチルピペラジン（実施例42以
下に、28.5g、0.185mol）及びアセトニトリル400mlから
なる混合物を、24時間窒素下で還流しながら加熱した。
溶液を室温まで冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメ
タンに再溶解させ、３回pHの水性緩衝液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、濃い油を得た。
生成物を、ジクロロメタン：酢酸エチル/98:2で、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２つの
異性体を得た。
溶出する第１の異性体は、（±）−３−（（Ｒ＊）−
（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）（３−チエニル）メチル）フェノール、タ
ーシャリブチルジメチルシリルエーテル（12.27g、36
％）であった。一部（3.1g、6.79mmol）を、実施例44と
同様に、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイド
レートで脱保護した。
ジクロロメタン：酢酸エチル/3:1で、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、黄色泡状の、（±）−３−
（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチル）フ
ェノール1.6gを得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.91（d,J＝6.2Hz,3
H）;1.08（d,J＝6.2Hz,3H）;1.79（m,1H）;2.00（m,1
H）;2.45（m,1H）;2.62（m,2H）;2.80（m,1H）;3.21
（m,1H）;3.32（d,J＝7.0Hz,1H）;5.14（m,2H）;5.80
（m,1H）;6.68（m,3H）;6.98（d,J＝5.0Hz,1H）;7.15
（m,2H）;7.45（dd,J1＝4.9Hz,J2＝3.0Hz,1H）;9.13
（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸で
pH3.5まで滴定することにより、モノヒドロクロライド
塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジクロロ
メタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿
させることにより、灰色がかった白色固体、融点140〜1
42℃を1.3g（50％）得た。
計算値C20H26N2OS HCl 0.25 H2O:C,62.65;H,7.23;N,7.3
1;Cl,9.25;S,8.36.実測値:C,62.49;H,7.27;N,7.33;Cl,
9.25;S,8.32. 実施例64:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（３
−チエニル）メチル）フェノール 実施例63のカラムから溶出する第２の物質は、（±）
−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチ
ル）フェノール、ターシャリブチルジメチルシリルエー
テル（11.15g、33％）であった。一部（3.0g、6.57mmo
l）を、実施例44と同様に、テトラエチルアンモニウム
フルオライドハイドレートで脱保護した。
ジクロロメタン：酢酸エチル/3:1で、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、白色固体1.6gを得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.89（d,J＝6.1Hz,3
H）;1.09（d,J＝6.1Hz,3H）;1.79（m,1H）;2.01（m,1
H）;2.34（m,1H）;2.50（m,1H）;2.70（m,2H）;3.25
（m,1H）;3.31（d,J＝7.1Hz,1H）;5.19（m,2H）;5.80
（m,1H）;6.58（m,1H）;6.73（d,J＝7.7Hz,1H）;6.80
（d,J＝1.0Hz,H）;6.92（dd,J1＝4.8Hz,J2＝0.8Hz,1
H）;7.07（t,J＝7.8Hz,1H）;7.40（dd,J1＝2.8Hz,J2＝
1.1Hz,1H）;7.51（dd,J1＝4.5Hz,J2＝2.9Hz,1H）;9.22
（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.6まで滴定することにより、モノヒドロクロラ
イドに転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジクロ
ロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈
殿させることにより、灰色がかった白色固体、融点138
〜140℃を1.25g（49％）得た。
計算値C20H26N2OS HCl 0.40 H2O:C,62.21;H,7.26;N,7.2
5;Cl,9.18.S,8.30.実測値:C,62.19;H,7.25;N,7.15;Cl,
9.24;S,8.29. 実施例65:（−）−３−（（Ｓ）−（（2R,5S）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエ
ニル）メチル）フェノール （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエ
ニル）メチル）フェノール（2.74g、8.0mmol、実施例6
3）を、無水エタノール20ml中の、（−）−ジ−ｐ−ト
ルオイル−Ｌ−酒石酸6.18g（16mmol）の溶液に添加し
た。混合物を温めて、溶液を完全にし、冷却し、室温で
結晶化させた。４回の再結晶後、塩を1Nの水酸化ナトリ
ウム水20mlに溶解させ、溶液を6Nの塩酸でpH8まで滴定
した。沈殿したアミンを濾過により収集し、無水エタノ
ールで再結晶化させて、白色結晶、融点193〜194℃の、
（−）−３−（（Ｓ）−（（2R,5S）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チエニル）メチ
ル）フェノール0.21gを得た。
〔α〕20 D＝−3.2゜（酢酸エチル、ｃ＝1.4） メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝7.8分に１つピーク
があった。
計算値C20H26N2OS:C,70.14;H,7.65;N,8.18:S,9.36.実測
値:C,70.24;H,7.69;N,8.23;S,9.42. 実施例66:（−）−３−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロ
モ−２−チエニル）メチル）フェノール 無水エタノール15ml中の、（＋）−ｐ−ジトオルオイ
ル−Ｄ−酒石酸6.33g（16.4mmol）の溶液を、無水エタ
ノール10ml中の、（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）（４−ブロモ−２チエニル）メチル）フェノール
（実施例42）3.46gに添加した。
混合物を沸騰するまで加熱して、得られた透明な溶液
を室温で結晶化させた。５回の再結晶後、塩を、実施例
65と同様に遊離アミンに転換し、無水エタノールで再結
晶化させて、白色結晶、融点183〜185℃の、（−）−３
−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメチル
−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チエニル）メ
チル）フェノール0.50g（１つの鏡像異性体に対し理論
上、15％）を得た。
〔α〕20 D＝−14.0゜（テトラヒドロフラン、ｃ＝2.
1） メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝8.1分に１つピーク
があった。
計算値C20H25BrN2OS:C,57.00;H,5.98;N,6.65;Br,18.96;
S,17.61.実測値:C,56.90;H,6.03;N,6.57;Br,18.92;S,7.
52. 実施例67:（−）−３−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チエ
ニル）メチル）フェノール （−）−３−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−アリル−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２
チエニル）メチル）フェノール（0.53g、1.3mmol、実施
例66）を、実施例９と同様に、ｎ−ブチルリチウムで脱
臭素化した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶させ
て、ベージュ色結晶、融点176〜178℃の、（−）−３−
（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）（２−チエニル）メチル）フェノー
ル0.33g（77％）を得た。
〔α〕20 D＝−23.3゜（酢酸エチル、ｃ＝1.5） メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝8.5分に１つピーク
があった。
計算値C20H26BrN2OS 0.25 H2O:C,69.23;H,7.70;N,8.07;
S,9.24.実測値:C,68.86;H,7.47;N,8.27;S,9.06. 生成物（0.30g、0.87mmol）を、実施例42と同様にエ
タノール性塩化水素で処理して、モノヒドロクロライド
塩0.201g（61％）を得た。
計算値C20H26BrN2OS HCl 0.75 H2O:C,61.21;H,7.32;N,
7.12;S,8.17;Cl,9.03.実測値:C,61.35;H,7.01;N,7.30;
S,8.16;Cl,9.11〔α〕20 D＝−11.9゜（エタノール、ｃ
＝1.05） 実施例68:（＋）−３−（（Ｓ）−（（2R,5S）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロ
モ−２−チエニル）メチル）フェノール 無水エタノール15ml中の、（−）−ｐ−ジトオルオイ
ル−Ｌ−酒石酸4.22g（11mmol）の溶液を、無水エタノ
ール5ml中の、（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5
R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）（４−ブロモ−２−チエニル）メチル）フェノール
（実施例42）2.3g（5.5mmol）からなる懸濁液に添加し
た。
混合物を沸騰するまで加熱して、得られた透明な溶液
を室温で結晶化させた。３回の再結晶後、塩を、実施例
65と同様に遊離アミンに転換し、無水エタノールで再結
晶させて、白色結晶、融点183〜185℃の、（＋）−３−
（（Ｓ）−（（2R,5S）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チエニル）メチ
ル）フェノール0.490g（１つの鏡像異性体に対し理論
上、43％）を得た。絶対配置をＸ線結晶学により決定し
た。
〔α〕20 D＝＋14.5゜（テトラヒドロフラン、ｃ＝3.
3） メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝11分に１つピークが
あった。
計算値C20H25BrN2OS:C,57.00;H,5.98;N,6.65;Br,18.96;
S,7.61.実測値:C,56.93;H,5.99;N,6.67;Br,19.04;S,7.6
7. 実施例69:（＋）−３−（（Ｓ）−（（2R,5S）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チエ
ニル）メチル）フェノール この化合物を、（＋）−３−（（Ｓ）−（（2R,5S）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
（４−ブロモ２−チエニル）メチル）フェノール（実施
例68）を出発として、実施例67と同様に調製した。
生成物を、薄いベージュ色の結晶、融点179〜181℃で
得られた。
メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝8.9分に１つピーク
があった。
〔α〕20 D＝＋21.8゜（酢酸エチル、ｃ＝1.2） 計算値C20H26BrN2OS;C,70.14;H,7.65;N,8.18;S,9.36.実
測値:C,69.89;H,7.65;N,8.14;S,9.42. 実施例70:（−）−３−（（αＲ）−α−（（2R,5S）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４
−ブロモベンジル）フェノール 実施例72のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩結晶化
の母液を混合し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、1N
の水酸化ナトリウム水に溶解させ、6Nの塩酸でpH8まで
滴定した。得られたスラリーをジクロロメタンで抽出
し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、
白色固体5.1gを得た。無水エタノール150ml中の、
（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（10.0g、24.
7mmol）の溶液を添加した。溶液を乾燥するまで蒸発さ
せ、残渣を、90％エタノール水で３回再結晶させた。結
晶性ジトルオイル−Ｌ−酒石酸塩を実施例72と同様に遊
離アミンに転換した。無水エタノールで再結晶させて、
白色結晶状、融点211〜213℃の、（−）−３−（（α
Ｒ）−α−（（2R,5S）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール
0.100gを得た。
〔α〕20 D＝−7.8゜（テトラヒドロフラン、ｃ＝2.
4） メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝9.1分に１つピーク
があった。
計算値C22H27BrN2O:C,63.61;H,6.55;N,6.74;Br,19.24.
実測値:C,63.54;H,6.54;N,6.69;Br,19.29. 実施例71:（−）−３−（（αＲ）−α−（（2R,5S）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベン
ジル）フェノール 乾燥テトラヒドロフラン80ml中の、実施例70の（−）
−３−（（αＲ）−α（（2R,5S）−４−アリル−2,5−
ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）
フェノール（3.00g、7.2mmol）の溶液を−78℃まで冷却
した。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6Mの溶液9.9m
l）を、温度を−70℃以下に保持する速度で添加した。3
0分間−78℃で攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウ
ム水15mlでクエンチし、室温まで温め、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空下で除去して、白色
固体を得た。アセトニトニルで再結晶して、白色結晶
状、融点195〜197℃の、（−）−３−（（αＲ）−α−
（（2R,5S）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）ベンジル）フェノール2.11g（88％）を得た。
〔α〕20 D＝−2.8゜（テトラヒドロフラン、ｃ＝1.
6） メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝8.4分の１つピーク
があった。
NMR（DMSO−D6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.8（dd,J1＝7Hz,J2＝11Hz,1H）;2.1
（dd,J1＝7Hz,J2＝9Hz,1H）;2.4−2.8（m,4H）;2.9（d
d,J1＝7Hz,J2＝14Hz,1H）;3.15（dd,J1＝5Hz,J2＝14Hz,
1H）;4.95（s,1H）;5.1（d,J＝10Hz,1H）;5.2（d,J＝18
Hz,1H）;5.8（m,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.8（d,J＝8
Hz,1H）;6.95（s,1H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.3（m,5
H）;9.3（s,1H）．マススペクトル（Cl−CH4）m/z:337
（Ｍ＋1,69％）;336（M+,15％）;183（100％）;153（92
％）．計算値C22H28N2O:C,78.53;H,8.39;N,8.33.実測
値:C,78.37;H,8.47;N,8.38. 生成物を、無水エタノールに懸濁させ、エタノール性
塩化水素でpH4まで滴定し、得られた溶液を濃縮し、ジ
エチルエーテルで処理して、白色固体状のモノヒドロク
ロライド塩を沈殿させた（0.172g、78％）。
計算値C22H28N2O HCl 0.5 H2O:C,69.18;H,7.92;N,7.33;
Cl,9.28.実測値:C,69.10;H,7.92;N,7.33;Cl,9.33. 実施例72:（＋）−３−（（αＳ）−α−（（2S,5R）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４
−ブロモベンジル）フェノール 無水エタノール100ml中の、（＋）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｄ−酒石酸（12.72g、31.4mmol）の溶液を、無水
エタノール150ml中の、（±）−３−（（αＲ＊）−α
−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−
ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール（6.
43g、15.5mmol、実施例２）からなる懸濁液に添加し
た。
水（30ml）を、得られた透明な溶液に添加して、混合
物を全体積150mlとなるように濃縮した。室温で数日
後、結晶を収集し、90％エタノール水で再結晶させた。
結晶ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を1Nの水酸化ナ
トリウム水に溶解させ、6Nの塩酸でpH8まで滴定した。
得られたスラリーをジクロロメタンで抽出し、抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、白色固体状、
融点209〜212℃の、遊離アミン0.92g（１つの鏡像異性
体に対し理論上、28％）を得た。
〔α〕20 D＝＋7.8゜（テトラヒドロフラン、ｃ＝５） 一部を（0.106g）を無水エタノールで再結晶させ、
（＋）−３−（（αＳ）−α−（（2S,5R）−４−アリ
ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモ
ベンジル）フェノール、融点211〜214℃を25.8mg得た。
計算値C22H27BrN2O:C,63.61;H,6.55;N,6.74.実測値:C,6
3.53;H,6.53;N,6.70. メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝8.9分に１つピーク
があった。
実施例73:（＋）−３−（（αＳ）−α−（（2S,5R）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベン
ジル）フェノール この化合物を、（＋）−３−（（αＳ）−α−（（2
S,5R）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−ブロモベンジル）フェノール（実施例72）を
出発として、実施例９に記載の方法に従って、調製し
た。
生成物をアセトニトリルで再結晶して、ベージュ色の
結晶状、融点192〜195℃の、（＋）−３−（（αＳ）−
α−（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル）フェノール0.26g（48％）を得
た。
〔α〕20 D＝＋3.7゜（テトラヒドロフラン、ｃ＝3.
5） メタノール:0.1M酢酸アンモニウム/1:1でβ−シクロ
デキストリンのHPLCによると、tR＝7.8分に１つピーク
があった。
計算値C22H28N2O 0.1 CH3CN:C,78.29;H,8.37;N,8.64.実
測値:C,77.98;H,8.31;N,8.53. 実施例74:（±）−メチル２−（（2R＊,5S＊）−４−
（（αＲ＊）−３−ヒドロキシベンズヒドリル）−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）アセテート N,N−ジメチルフォルムアミド30ml中の、実施例38
の、（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）
−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェ
ノール（1.98g、6.7mmol）、ターシャリブチルクロロジ
メチルシラン（1.51g、10.1mmol）及びイミダゾール
（1.14g、16.8mmol）からなる混合物を、室温で一夜窒
素下で攪拌した。反応混合物を冷水の上に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶剤を真空下で除去して、黄色油を得た。
ジクロロメタン：エタノール（１〜７％）で、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより、黄色油状の、（±）
−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール）（タ
ーシャリブチルジメチルシリル）エーテル1.68g（61
％）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ0.1（s,6H）;0.9（s,9H）;1.0
5（d,J＝6Hz,3H）;1.2（d,J＝6Hz,3H）;1.7（t,J＝10H
z,1H）;2.45（br m,1H）;2.7（m,2H）;3.0（m,2H）;3.4
（br s,1H）;5.25（s,1H）;6.7（d,J＝8Hz,1H）;6.9
（d,J＝8Hz,1H）;7.05（s,1H）;7.1（m,3H）;7.3（m,3
H）． エチルブロモアセテート（0.47ml、4.22mmol）及び無
水炭酸ナトリウム（2.2g、20.5mmol）を乾燥テトラヒド
ロフラン30ml中の上記の生成物の溶液に添加した。混合
物を一夜窒素下還流しながら加熱した。溶剤を真空下で
除去した後、残渣をジクロロメタンと共に攪拌し、不溶
性の塩を濾過で取り除き、濾液を真空下で蒸発させて、
黄色油状の、粗（±）−エチル２−（（2R＊,5S＊）−
４−（（αＲ＊）−３−（ターシャリブチルジメチルシ
リロキシ）ベンズヒドリル−2,5−ジメチル−１−ピペ
ラジニル）アセテート2.09gを得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ0.1（s,6H）;0.9（s,9H）;0.9
5（d,J＝6Hz,3H）;1.2（d,J＝6Hz,3H）;1.25（t,J＝7H
z,3H）;1.9（m,1H）;2.45（m,1H）;2.6−2.9（m,4H）;
3.3（q,J＝17Hz,2H）;4.2（q,J＝7Hz,2H）;5.2（s,1
H）;6.7（d,J＝8Hz,1H）;6.95（d,J＝8Hz,1H）;7.05
（s,1H）;7.1−7.4（m,6H）． 粗生成物をメタノール40mlに溶解させ、水素化ナトリ
ウム（50％の油ディスパージョン0.20g、4.1mmol）を少
量で添加し、混合物を1.5時間室温で窒素下攪拌した。
溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンとpH8に
調節された水との間で抽出した。ジクロロメタン抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ、残渣を
アセトニトリルに溶解させ、実施例１と同様にテトラエ
チルアンモニウムフルオライドで処理した。
ジクロロメタン：エタノール（０〜１％）で、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより、白色固体状の、
（±）−メチル２−（（2R＊,5S＊）−４−（αＲ＊）
−３−ヒドロキシベンズヒドリル）−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）アセテート0.96g（63.5％）を得
た。
NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.9（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.8（m,1H）;2.3−2.8（m,5H）;3.3
（m,2H）;3.6（s,3H）;5.1（s,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1
H）;6.75（d,J＝8Hz,1H）;7.85（s,1H）;7.1（5,J＝8H
z,1H）;7.3（m,5H）;9.3（s,1H）． 生成物を、エタノール性塩化水素でpH4.5まで滴定す
ることにより、メタノール溶液中でモノヒドロクロライ
ド塩に転換した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで処
理して、白色固体状の塩0.57g（54％）を沈殿させた。
計算値C22H28N2O3HCl 0.5 H2O:C,63.84;H,7.30;N,6.77;
Cl,8.56.実測値:C,63.98;H,7.34;N,6.74;Cl,8.47.マス
スペクトル（Cl−CH4）m/z:369（Ｍ＋1,134％）,368（M
+,5％）,309（５％）,185（18％）,183（100％）． 実施例75:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−ピリジンカルボキシアミド 無水ジエチルエーテル600ml中の3,5−ジブロモピリジ
ン50.0g（0.21mol）の溶液を−78℃まで冷却した。ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6Mの溶液131ml）を、
温度を−75℃以下に保持する速度で添加した。１時間−
78℃で攪拌した後、無水ジエチルエーテル600ml中の、
実施例54の手順に従って３−ブロモベンズアルデヒドか
ら調製された３−（ターシャリブチルジメチルシリロキ
シ）ベンズアルデヒド（49.64g、0.21mol）の溶液を、
温度を−75℃以下に保持する速度で添加した。１時間−
78℃で攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水200m
lでクエンチし、室温まで温めた。水層を捨てて、エー
テル含んだ層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させて、褐色油104.3gを得
た。
ヘキサン：酢酸エチルで、シリカゲルのクロマトグラ
フィーにより、黄色油状の、α−（５−ブロモ−３−ピ
リジル）−３−（ターシャリブチルジメチルシリロキ
シ）ベンジルアルコール51.2g（62％）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）：δ0.1（s,6H）;0.9（s,9H）;2.8
（br s,1H）;5.8（s,1H）;6.8（m,2H）;6.9（d,J＝8Hz,
1H）;7.2（t,J＝8Hz,1H）;7.85（t,J＝8Hz,1H）;8.5（d
d,J1＝2Hz,J2＝8Hz,2H）． ピリジルフェニルメタノール（10.00g、25.4mmol）を
実施例42と同様に、塩化チオニルで処理した。得られた
アルキルクロライドを、実施例42と同様に、トルエン中
の、トランス−Ｎ−アリル−2,5−ジメチルピペラジン
（9.8g、63.5mmol、実施例42以下に）と共に加熱した。
ジアステレオ異性体の粗混合物を、シリカゲルのクロマ
トグラフィー（ウオータズプレップ500、0.1％のトリエ
チルアミンのジクロロメタン）により精製して、薄い褐
色固体状の、流動性の低い方の異性体2.72g（27％）
（ジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニウム/9
0:10:1で、シリカゲルで、Rf＝0.62、次の実施例参照）
及び流動性の高い方の異性体（Rf＝0.67）3.91g（39
％）を得た。
流動性の高い方の異性体を、実施例１と同様に、アセ
トニトリル中のテトラエチルアンモニウムフルオライド
で処理して、ベージュ色固体状の、３−（（Ｒ＊））−
（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）（５−ブロモ−３−ピリジル）メチル）フ
ェノール2.6g（85％）を得た。
NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.8（m,1H）;2.1（m,1H）;2.4−2.9
（m,5H）;3.2（m,1H）;5.1（m,3H）;5.8（m,1H）;6.7
（m,3H）;7.2（m,1H）;7.9（s,1H）;8.6（s,2H）;9.45
（s,1H）． 脱保護フェノールで出発して、実施例３、５及び６
（方法Ａ）に記載の手順に従って、（±）−５−（（α
Ｒ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
−N,N−ジエチル−３−ピリジンカルボキシアミド0.18g
（７％）をベージュ色固体状で得た。
NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.1（m,6H）;1.8（m,1H）;2.1（m,1
H）;2.5−2.9（m,6H）;3.1−3.6（br m,4H）;5.0−5.2
（m,2H）;5.1（s,1H）;5.8（m,1H）;6.7（m,3H）;7.1
（m,1H）;7.65（s,1H）;8.4（s,1H）;8.6（s,1H）;9.4
（s,1H）． 生成物を、無水エタノールに溶解させ、エタノール性
塩化水素でpH4まで滴定し、白色固体状の（96mg）モノ
ヒドロクロライド塩をジエチルエーテルで沈殿させた。
計算値C26H36N4O2 HCl H2O:C,63.59;H,8.00;N,11.41;C
l,7.22.実測値:C,63.41;H,7.81;N,11.43;Cl,7.31.マス
スペクトル（Cl−CH4）m/z:437（Ｍ＋1,95％）;436
（M+,18％）;283（15％）;153（100％）． 実施例76:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチル−３
−ピリジンカルボキシアミド 実施例75のクロマトグラフィーの流動性の低い方の異
性体から出発して、同様の手順に従って、（±）−５−
（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）−N,N−ジエチル−３−ピリジンカルボキシアミ
ドを得て、そのモノヒドロクロライド塩に転換した。
NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.1（br m,6H）;1.8（m,1H）;2.1（m,
1H）;2.4−3.0（m,5H）;3.1−3.5（m,5H）;5.1（m,3
H）;5.8（m,1H）;6.6（d,J＝8Hz,1H）;6.75（d,J＝8Hz,
1H）;6.85（s,1H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.6（s,1H）;
8.5（s,1H）;8.6（s,1H）;9.3（s,1H）．マススペクト
ル（Cl−CH4）m/z:437（Ｍ＋1,80％）;436（M+,18％）;
238（13％）;153（100％）．計算値C26H36N4O2 HCl 1.9
H2O 0.05 C6H18N3P:C,61.19;H,8.14;N,11.26;Cl,6.87.
実測値:C,60.84;H,7.79;N,11.59;Cl,7.25. 実施例77:（−）−（2R,5S）−１−アリル−2,5−ジメ
チルピペラジン 方法Ａ−合成 新しく蒸留した臭化アリル（7.03g、58.1mmol）を、
乾燥テトラヒドロフラン100ml中のＮ−BOC−Ｄ−アラニ
ン（5.00g、26.4mmol）溶液に添加し、混合物を０℃ま
で冷却した。水素化ナトリウム（2.0g、83.3mmol、水素
化ナトリウムの50％油ディスパージョンをヘキサンで洗
浄、油を除去した後得られた）を少量で添加した。混合
物を１時間０℃で窒素下で攪拌し、室温まで温め、一夜
攪拌を続けた。
反応を、テトラヒドロフラン：水（1:1）でクエンチ
し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水にあけ、ヘキサ
ンで洗浄した。水層を、固体のクエン酸でpH2に調節し
て、酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶剤を真空下で除去して、黄色
油5.70g（94％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ1.3（d,J＝7Hz,3H）;1.4
（s,9H）;3.6−4.1（m,2.5H）;4.4（br m,0.5H）;5.1
（d,J10Hz,1H）;5.2（d,J＝14Hz,1H）;5.8（m,1H）;12.
5（br s,1H）． Ｌ−アラニンメチルエステルハイドロクロライド（3.
43g、24.6mmol）、トリエチルアミン（2.48g、24.6mmo
l）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３エチ
ルカルボジイミドハイドロクロライド（4.71g、24.6mmo
l）を０℃でジクロロメタン80mlの、上記の生成物（5.3
6g、24.6mmol）の溶液に添加した。
混合物を一夜凍結装置の中に置いておき、次いで水、
1Mのクエン酸水、５％の炭酸水素ナトリウム水及び水で
洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤を真空
下で除去して、黄色油状の、メチルＮ−アリル−Ｎ−
（（ターシャリブトキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニル
−Ｄ−アラニネート5.85g（76％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ1.25（m,6H）;1.4（s,9
H）;3.6（s,3H）;3.7−4.0（m,2H）;4.3（m,2H）;5.1
（m,2H）;.5.8（m,1H）;8.1（br s,1H）． 生成物（5.73g、18.2mmol）を蟻酸80mlに溶解させ、
２時間室温で保持した。過剰の蟻酸を真空下で除去し、
残渣を２−ブタノール160ml及びトルエン40mlからなる
混合物に溶解させ、混合物を８時間還流下で加熱した。
溶剤を真空下で除去して、黄色油を得た。
クロロホルム：メタノール（99:1）で、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより、無色油状の、（2R,5S）−
１−アリル−2,5−ジメチルピペラジン−3,6−ジオン2.
49g（75％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ1.3（d,J＝7Hz,3H）;1.37
（d,J＝7Hz,3H）,3.6（dd,J1＝6Hz,J2＝15Hz,1H）;3.8
（q,J＝7Hz,1H）;4.1（q,J＝7Hz,1H）;4.3（dd,J1＝5H
z,J2＝15Hz,1H）:5.15（d,J＝12Hz,1H）;5.2（d,J＝15H
z,1H）;5.8（m,1H）;8.25（br s,1H）． 〔α〕20 D＝−48.5゜（エタノール,c＝0.9）． ジケトピペラジン（2.0g、11.0mmol）を、乾燥テトラ
ヒドロフラン100mlに溶解させ、窒素下で０℃まで冷却
した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラ
ン1Mの溶液、33ml）を滴下により添加した。
混合物を室温まで温めて、次いで一夜還流しながら加
熱した。室温まで冷却後、フッ化ナトリウム（6.0g、14
3mmol）を添加し、混合物を30分間攪拌し、０℃まで冷
却し、温度を５℃以下に保ちながら、水20mlを添加し
た。室温で更に30分間攪拌を続け、不溶性フッ化物を濾
過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ンに取り除き、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真
空下で除去して、黄色油状の、（−）−（2R,5S）−１
−アリル−2,5−ジメチルピペラジン1.41g（83％）を得
た。
〔α〕20 D＝−47.9゜（エタノール,c＝1.2）． NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.9（d,J＝6Hz,3H）;0.95
（d,J＝6Hz,3H）;1.67（t,J＝11Hz,1H）;2.1（m,1H）;
2.3（t,J＝11Hz,1H）;2.7（m,4H）;3.4（dd,J1＝5Hz,J2
＝14Hz,1H）;5.1（m,2H）;5.8（m,1H）．マススペクト
ル（Cl−CH4）m/z:155（Ｍ＋1,100％）;154（M+,24
％）． 油を、ジエチルエーテル（100ml）に溶解させ、ジエ
チルエーテル（10ml）中の1Mの塩化水素の溶液で滴下に
より処理した。ベージュ色のジヒドロクロライド塩を濾
過により収集して、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥し
た。
〔α〕20 D＝−14.5゜（エタノール、ｃ＝1.2） 方法Ｂ−鏡像異性体分割 無水エタノール（40ml）中の、ラセミ体の、１−アリ
ル−2,5−ジメチルピペラジン（3.82g、24.8mmol、実施
例42以下に）及び（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒
石酸（9.55g、24.8mmol）からなる混合物を還流しなが
ら加熱し、室温まで徐々に冷却した。１日放置後、塩を
濾過により収集して、エタノールで洗浄し、乾燥して、
11.0gを得た。これを、４回無水エタノールで再結晶さ
せて、白色固体状の塩（4.5g、１つの鏡像異性体に対す
る理論は、68％）を得た。その塩（3.3g、6.1mmol）
は、2Nの水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間
で分割された。ジクロロメタン層を分離し、アルカリを
ジクロロメタンで２回洗浄し、混合されたジクロロメタ
ン層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、
（−）−（2R,5S）−１−アリル−2,5−ジメチルピペラ
ジン（0.92g、98％、塩からの回収率） 〔α〕20 D＝−55.7゜（エタノール、ｃ＝1.8） 実施例77a:（＋）−（2S,5R）−１−アリル−2,5−ジメ
チルピペラジン 臭化アリル（4.6ml、53.8mmol）を、乾燥テトラヒド
ロフラン100ml中のBOC−Ｌ−アラニン（5.00g、26.4mmo
l）溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。水素化
ナトリウム（50％油ディスパージョンの2.53g、52.8mmo
l）を少量で添加した。混合物を１時間０℃で窒素下で
攪拌し、室温まで温め、一夜攪拌を続けた。
反応を、テトラヒドロフラン：水（1:1）でクエンチ
し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水にあけ、ヘキサ
ンで抽出した。水層を、固体のクエン酸でpH2に調節し
て、酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶剤を真空下で除去して、黄色
油4.68gを得た。
クロロホルム：メタノール（99:1）で、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより、黄色油状の、Ｎ−アリル−
Ｎ−BOC−Ｌ−アラニン3.78g（62％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ1.3（d,J＝7Hz,3H）;1.4
（s,9H）;3.6−4.1（m,2.5H）;4.4（br m,0.5H）;5.1
（d,J＝10Hz,1H）;5.2（d,J＝14Hz,1H）;5.8（m,1H）;1
2.5（br s,1H）． Ｄ−アラニンメチルエステルハイドロクロライド（2.
30g、16.5mmol）、トリエチルアミン（2.3ml、16.5mmo
l）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドハイドロクロライド（3.16g、16.5m
mol）を、０℃でジクロロメタン80mlの、上記の生成物
（3.78g、16.5mmol）の溶液に添加した。
混合物を一夜凍結装置の中に置いておき、次いで水、
1Mのクエン酸水、５％の炭酸水素ナトリウム水及び水で
洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤を真空
下で除去して、黄色油状の、メチルＮ−アリル−Ｎ−
（（ターシャリブトキシ）カルボニル）−Ｄ−アラニル
−Ｌ−アラニネート3.31g（64％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ1.25（m,6H）;1.4（s,9
H）;3.6（s,3H）;3.7−4.0（m,2H）;4.3（m,2H）;5.1
（m,2H）;5.8（m,1H）;8.1（br s,1H）． 生成物（2.3g、7.3mmol）を蟻酸100mlに溶解させ、２
時間室温で保持した。過剰の蟻酸を真空下で除去し、残
渣を２−ブタノール80ml及びトルエン15mlに溶解させ、
混合物を４時間還流下で加熱した。溶剤を真空下で除去
して、黄色油1.50gを得た。
クロロホルム：メタノール（99:1）で、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより、黄色油状の、（2S,5R）−
１−アリル−2,5−ジメチルピペラジン−3,6−ジオン0.
74g（56％）を得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ1.3（d,J＝7Hz,3H）;1.37
（d,J＝7Hz,3H）;3.6（dd,J1＝6Hz,J2＝15Hz,1H）;3.8
（q,J＝7Hz,1H）;4.1（q,J＝7Hz,1H）;4.3（dd,J1＝5H
z,J2＝15Hz,1H）;5.15（d,J＝12Hz,1H）;5.2（d,J＝15H
z,1H）;5.8（m,1H）;8.25（br s,1H）． 上記のジケトピペラジンを、乾燥テトラヒドロフラン
25mlに溶解させ、窒素下で０℃まで冷却した。水素化ア
ルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の1Mの溶
液、12.3ml）を滴下により添加した。
混合物を室温まで温めて、次いで一夜還流しながら加
熱した。室温まで冷却後、フッ化ナトリウム（2.0g、48
mmol）を添加し、混合物を30分間攪拌し、０℃まで冷却
し、温度を５℃以下に保ちながら、水8mlを添加した。
室温で更に30分間攪拌を続け、不溶性フッ化物を濾過し
た。濾液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに
あけ、一夜硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空下で
除去して、黄色油0.54gを得た。
この物質を過剰のエタノール性塩化水素で処理し、乾
燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕して、ベー
ジュ色固体状のジヒドロクロライド0.457g（50％）を得
た。
計算値C9H18N22HCl 0.25 H2O:C,46.66;H,8.92;N,12.0
9;Cl,30.61.実測値:C,46.61;H,8.88;N,12.00;Cl,30.44.
［α］20 D＝＋14.7゜（エタノール,c＝2.2）． 塩（0.430g）を水に溶解させ、10Nの水酸化ナトリウ
ム水で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させて、黄色油状の、
（＋）−（2S,5R）−１−アリル−2,5−ジメチルピペラ
ジン0.25g（ピペラジンジオンから40％）を得た。
NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.9（d,J＝6Hz,3H）;0.95
（d,J＝6Hz,3H）;1.67（5,J＝11Hz,1H）;2.1（m,1H）;
2.3（t,,J＝11Hz,1H）;2.7（m,4H）;3.4（dd,J1＝5Hz,J
2＝14Hz,1H）;5.1（m,2H）;5.8（m,1H）．マススペクト
ル（Cl−CH4）m/z:155（Ｍ＋1,100％）;154（M+,24
％）． 実施例78:（±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ−N,N−
ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロ
モ−２−チエニル）メチル）フェノール（実施例43、7.
25g、0.0172mol）、ターシャリブチルジメチルシリルク
ロライド（3.00g、0.020mol）、イミダゾール（2.93g、
0.043mol）及び乾燥ジメチルフォルムアミド50mlからな
る混合物を、16時間室温窒素下で攪拌した。溶液を酢酸
エチル500mlで希釈し、0.1Nの水酸化ナトリウムで３回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、濃い
油状の、粗（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）
−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
（４−ブロモ−２−チエニル）メチル）フェノール、タ
ーシャリブチルジメチルシリルエーテル9.2g（100％）
を得た。
乾燥テトラヒドロフラン250ml中の生成物（2.3g、4.2
9mmol）の溶液を窒素下で−78℃まで冷却した。シクロ
ヘキサン中の1.5Mのリチウムジイソピロピルアミド（2.
9ml、4.29mmol）の溶液を温度を−70℃以下に保持する
速度でシリンジを通して添加した。得られた溶液を−78
℃で１時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを10分間でカ
ニューレを通して、溶液表面下に導入した。溶液を攪拌
しながら室温まで温めた。溶剤を蒸発させ、残渣をトル
エンに再溶解させ、再度蒸発させた。得られた粘度の高
い油をジクロロメタン250mlに溶解させ、室温窒素下で
攪拌した。
塩化チオニル（0.44ml、6.0mmol）を添加し、ジエチ
ルアミン（2.2ml、21.5mmol）を添加する前に、得られ
た混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を16時間室温
で攪拌し、３回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させて、濃い油を得た。
ジクロロメタン：酢酸エチル/9:1で、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、（±）−５−（（αＲ＊）−
α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１
−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３−ブ
ロモ−N,N−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミ
ド、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル1.14g（4
2％）を得た。
生成物を、実施例44と同様に、テトラエチルアンモニ
ウムフルオライドハイドレートで脱保護した。
ジクロロメタン：酢酸エチル/1:1で、シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、薄い褐色泡状の、（±）−５
−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ
ベンジル）−３−ブロモ−N,N−ジエチル−２−チオフ
ェンカルボキシアミド720mgを得た。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.89（d,J＝6.0Hz,3
H）;1.11（m,9H）;1.65（m,1H）;1.95（m,1H）;2.40
（m,2H）;2.60−2.80（m,3H）;3.30（m,5H）;5.14（m,2
H）;5.47（s,1H）;5.80（m,1H）;6.56（s,1H）;6.75
（m,3H）;7.22（t,J＝8Hz,1H）;9.48（s,1H）． アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水
素でpH3.8まで滴定することにより、モノヒドロクロラ
イド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジク
ロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで
沈殿させることにより、灰色がかった白色固体、融点14
7〜150℃、580mg（58％）を得た。
計算値C25H34BrN3O2S HCl:C,53.91;H,6.33;N,7.55;Br,1
4.35;Cl,6.37;S,5.76.実測値:C,53.69;H,6.40;N,7.50;
塩素として全ハロゲンの総計12.69;S,5.73. 実施例79:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ピリジルメチル）フェノール ３−ブロモピリジン（50.0g、0.316mol）及び３−
（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベンズアルデ
ヒド（74.8g、0.316mol、実施例54以下に）を、それぞ
れ無水ジエチルエーテル500mlに窒素下で溶解させ、−7
8℃までドライアイス／アセトン浴で冷却した。ｎ−ブ
チルリチウム溶液（198ml、0.316mol、ヘキサン中の1.6
M）を、温度を−70℃以下に保持する速度で、冷却した
ピリジン溶液に滴下により添加した。添加が完了した
後、反応を10分間攪拌した。次いでアルデヒド溶液を、
温度を−70℃以下に保持しながら、カニューレを通して
反応混合物に添加した。反応を−78℃で45分間攪拌し、
飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。
反応混合物を室温まで温め、水及び食塩水で洗浄し
た。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤
を除去して、粗（３−（ターシャリブチルジメチルシリ
ロキシ）フェニル）（３−ピリジル）メタノール98.2g
を得た。
粗アルコールをジクロロメタン300mlに溶解させ、氷
浴で冷却した。塩化チオニル（34ml、0.47mol）をジク
ロロメタン30mlに溶解させ、冷却したアルコール溶液に
滴下により添加した。３時間攪拌後、溶剤を除去して、
褐色固体状の、（ターシャリブチルジメチルシリル）
（３−（α−クロロ−３−ピリジルメチル）フェニル）
エーテルのハイドロクロライド塩を得た。
粗アルキルクロライド（約0.311mol）を、アセトニト
リル100ml中の、Ｎ−アリル−トランス−2,5−ジメチル
ピペラジン（実施例42以下に）120g（0.78mol）と混合
し、一夜還流しながら加熱した。反応を室温まで冷却し
た後、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレ
ート62g（約0.43mol）を添加し、反応を１時間攪拌し
た。溶剤を除去し、生成物をジクロロメタン中に０〜20
％のエタノールで、シリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製した。溶出するための第１の異性体を濃い油1
4.7gで得た。室温で放置後、アセトニトリル100mlで結
晶化させて、（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5
S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ピリジルメチル）フェノール、融点115〜118
℃、3.0gを得た。
計算値C21H28N3O:C,74.52;H,8.34;N,12.41.実測値:C,7
4.78;H,8.11;N,12.47. NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.09
（d,J＝6Hz,3H）;1.84（dd,J1＝7.6Hz,J2＝11.7Hz,1
H）;2.10（dd,J1＝6.8Hz,J2＝10.8Hz,1H）;2.5−2.8
（m,4H）;2.86（dd,J1＝7.2Hz,J2＝14.0Hz,1H）;3.18
（dd,J1＝5.3Hz,J2＝14Hz,1H）;5.05（s,1H）;5.8（m,1
H）;6.7（m,3H）;7.16（t,J＝7.6Hz,1H）;7.34（dd,J1
＝4.9Hz,J2＝80Hz,1H）;7.75（d,J＝7.9Hz,1H）;8.43
（d,J＝4.6Hz,1H）;8.57（s,1H）;9.41（s,1H）． 実施例80:（±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ピリジルメチル）フェノール 実施例79のカラムから溶出するための、第２の異性体
を油6.9gとして得た。生成物を、酢酸エチルで結晶化さ
せて、黄褐色固体、融点158〜160℃、2.4gを得た。
NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ0.96（d,J＝6Hz,3H）;1.10
（d,J＝6Hz,3H）;1.79（dd,J1＝7.2Hz,J2＝10.6Hz,1
H）;2.08（dd,J1＝7.2Hz,J2＝11.2Hz,1H）;2.3−2.75
（m,4H）;2.85（dd,J1＝7.0Hz,J2＝13.9Hz,1H）;3.18
（dd,J1＝5.2Hz,J2＝13.9Hz,1H）;5.08（s,1H）;5.10
（d,J＝9.9Hz,1H）;5.17（d,J＝16.2Hz,1H）;5.7−5.9
（m,1H）;7.10（t,J＝7.8Hz,1H）;7.40（dd,J1＝4.9Hz,
J2＝7.8Hz,1H）;7.66（d,J＝8Hz,1H）;8.50（d,J＝6Hz,
1H）;8.52（s,1H）;9.32（s,1H）． 遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩
化水素でpH3.4まで滴定することにより、モノヒドロク
ロライド塩に転換した。溶剤を除去し、残渣をジクロロ
メタンに溶解させた。塩を、エーテル：ヘキサンで沈殿
させて、濾過により収集して白色粉末を得た。
計算値C21H27N3O HCl 0.75 H2O:C,65.10;H,7.67;N,10.8
5;Cl,9.15.実測値:C,65.12;H,7.68;N,10.87;Cl,9.20. 実施例81:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−（カルバモイルメチル）−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N
−ジエチルベンズアミド （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ
ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（1.0g、2.6mm
ol、実施例16）を、ジメチルホルムアミド30ml中の、タ
ーシャリブチルジメチルシリルクロライド（0.60g、3.9
mmol）及びイミダゾール（0.50g、6.5mmol）と混合し、
一夜攪拌した。溶剤を真空で除去し、残渣をジクロロメ
タン（150ml）に溶解させ、1Nの水酸化ナトリウム水80m
lで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
剤を除去して、シリルエーテル0.70gを得た。
シリルエーテルの一部（0.51g、1.0mmol）を、無水テ
トラヒドロフラン4ml中の、２−クロロアセトアミド
（0.10g、1.1mmol）及び炭酸ナトリウム（0.16g、1.5mm
ol）と混合した。反応を４時間室温で攪拌し、次いで氷
浴で冷却した。ヨウ化ナトリウム（0.16g、1.1mmol）を
添加し、反応を室温まで温め、一夜攪拌した。溶剤を除
去し、残渣をジクロロメタン70mlに再溶解させた。溶液
を水20mlで洗浄し、溶剤を再度除去した。残渣をアセト
ニトリル20mlに再溶解させ、室温で一夜、テトラエチル
アンモニウムフルオライドハイドレート（0.27g）と共
に攪拌した。
溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル
（０〜３％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製して、（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2
S＊,5R＊）−４−（カルバモイルメチル）−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
−N,N−ジメチルベンズアミドを得た。
NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.94（d,J＝5.6Hz,3H）;1.
1（d,J＝5.9Hz,3H）;1.0−1.2（br m,6H）;1.9（t,J＝1
0.4Hz,1H）;2.2（dd,J31＝8Hz,J2＝13Hz,1H）;2.5−2.8
（m,4H）;2.7＆2.9（ABq,J＝15.8Hz,2H）;5.0（s,1H）;
6.6−6.7（m,3H）;7.05（br s,1H）;7.14（t,J＝8Hz,1
H）;7.27＆7.42（ABq,J＝8Hz,4H）;;9.35（s,1H）． 遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩
化水素でpH3.3まで滴定することにより、モノヒドロク
ロライド塩に転換した。エタノールを蒸発させ、残渣を
ジクロロメタンに再溶解させた。ヘキサン：酢酸エチル
で沈殿させて、白色固体、0.16g（31％）を得た。
計算値C26H36N4O3HClH2O:C,61.59;H,7.75;N,11.05;Cl,
6.99.実測値:C,61.87;H,7.72;N,11.13;Cl,7.09. 実施例82:（±）−N,N−ジエチル−４−（（αＲ＊）−
３−ヒドロキシ−α−（（2S＊,5R＊）−４−（メトキ
シエチル）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベン
ジル）ベンズアミド （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ
ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド、ターシャリ
ブチルジメチルシリルエーテル（0.51g、1.0mmol、実施
例81以下に）を、無水テトラヒドロフラン6ml中の、２
−ブロモエチルメチルエーテル（0.16g、1.2mmol）、炭
酸ナトリウム（0.16g、1.8mmol）及びヨウ化ナトリウム
（0.15g、1.0mmol）と混合した。反応混合物を24時間還
流しながら加熱し、次いで室温まで冷却した。反応をジ
エチルエーテルで希釈し、濾過して塩を取り除き、次い
で乾燥するまで蒸発させた。
残渣をジクロロメタン中のエタノール（０〜３％）
で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、
生成物0.42gを得た。アセトニトリルに溶解させ、30分
間、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレー
ト200mgと共に攪拌した。
反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに
再溶解させ、pH8に調節された水で洗浄した。有機層
を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去した。残渣
をジクロロメタン中のエタノール（０〜５％）で、シリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
粗生成物を、1Nの塩酸水に溶解させ、ジエチルエーテ
ルで洗浄した。水層を、1Nの水酸化ナトリウムで水でpH
8に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を除去して、
（±）−N,N−ジエチル−４−（（αＲ＊）−３−ヒド
ロキシ−α−（（2S＊,5R＊）−４−（２−メトキシエ
チル）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジ
ル）ベンズアミドを得た。
NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.93（d,J＝5.7Hz,3H）;1.
08（d,J＝5.7Hz,3H）;1.0−1.2（br m,6H）;1.80（br
t,J＝10Hz,1H）;2.15（br t,J＝11Hz,1H）;2.3−2.75
（m,5H）;2.8（d,J＝9Hz,1H）;3.1−3.45（br m,4H）;
3.21（s,3H）;3.36（t,J＝9Hz,2H）;4.99（s,1H）;6.6
−6.7（m,3H）;7.14（t,J＝7.5Hz）;7.27＆7.42（ABq,J
＝8Hz,4H）;;9.35（s,1H）． 遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩
化水素でpH3.4まで滴定することにより、モノヒドロク
ロライドに転換した。溶剤を除去し、残渣をジクロロメ
タンに溶解させた。塩をエーテル：ヘキサンで沈殿させ
て、濾過により収集した、白色粉末状のモノヒドロクロ
ライド塩0.19g（38％）を得た。
計算値C27H39N3O3HCl 0.75 H2O:C,64.40;H,8.31;N,8.3
4;Cl,7.04.実測値:C,64.57,H,8.43;N,8.14;Cl,7.05. 実施例83:（±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−（シアノメチル）−2,5−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエ
チルベンズアミド （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ
ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド、ターシャリ
ブチルジメチルシリルエーテル（0.51g、1.0mmol、実施
例81以下に）を、無水テトラヒドロフラン中の、２−ク
ロロアセトニトリル（0.07ml、1.1mmol、イーストマン
コダックRochester、NY）、及び炭酸ナトリウムと混合
した。反応混合物を氷浴で冷却し、ヨウ化ナトリウム
（0.16g、1.1mmol）を添加した。反応を室温まで温め、
一夜攪拌した。溶剤を除去し、残渣をジクロロメタンに
再溶解させ、水で洗浄した。溶剤を蒸発させ、残渣をジ
クロロメタン中のエタノール（０〜３％）で、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製した。
生成物を、アセトニトリル20mlに溶解させ、３時間テ
トラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（0.
18g）と共に攪拌した。
溶剤を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中のエタノー
ル（０〜３％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製した。アセトニトリルで生成物を結晶化させ
て、固体37mg、融点190〜192∞C37mgを得た。
計算値C26H34N4O4:C,71.86;H,7.88;N,12.89.実測値:C,7
1.83;H,7.94;N,12.95. NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.93（d,J＝6Hz,3H）;1.15
（d,J＝4.7Hz,3H）;1.9−1.2（br m,6H）;1.79（t,J＝1
1Hz,1H）;2.2−2.4（m,5H）;3.2−3.6（br m,4H）;3.36
＆3.76（ABq,J＝17.4Hz,2H）;5.15（s,1H）;6.55（s,1
H）;6.57（d,J＝8.6Hz,1H）;6.73（d,J＝8Hz,1H）;7.13
（t,J＝7.6Hz,1H）;7.28＆7.42（ABq,J＝8.2Hz,4H）． 実施例84:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
ズアミド N,N−ジメチルフォルムアミド１リットル中の、３−
ブロモフェノール300.0g（1.7mol）、ターシャリブチル
クロロジメチルシラン392.1g（2.6mol）及びイミダゾー
ル295.1g（4.3mol）からなる混合物を、18時間室温窒素
下で攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出した。エーテル抽出物を水及び食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空下で蒸発さ
せて、橙色油状の、粗３−ブロモフェニルターシャリブ
チルジメチルシリルエーテル650gを得た。
NMR（CDCl3,200MHz）δ:0.2（s,6H）;0.95（s,9H）;6.8
（m,1H）;7.0−7.1（m,3H）． シリルエーテル（155.2g、0.54mol）を、乾燥テトラ
ヒドロフラン600mlに溶解させ、モレキュラーシーブ上
で更に乾燥させ、次いで反応フラスコへ移し、乾燥テト
ラヒドロフランで1200mlに希釈し、−78℃まで冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の1.6M溶液31
0ml）を、温度を−70℃以下に保持する速度で、窒素下
で攪拌しながら添加した。45分間−78℃で攪拌を続け
た。
乾燥テトラヒドロフランで900ml中の３−ブロモベン
ズアルデヒド（100.0g、0.54mol）の溶液を、反応温度
を−70℃以下に保持する速度で添加した。−78℃で30分
間攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水500mlで
クエンチし、室温まで温めた。混合物を水及びジエチル
エーテルで希釈し、エーテル含んだ層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色油21
6.2gを得た。
ヘキサン：酢酸エチル（４〜25％）で、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより、黄色油状の、α−（３−ブ
ロモフェニル）−（３−（ターシャリブチルジメチルシ
リロキシ）ベンジルアルコール98.86g（51％）を得た。
NMR（CDCl3,200MHz）δ:0.2（s,6H）;0.95（s,9H）;2.3
（br s,1H）;5.7（s,1H）;6.75（d,J＝8Hz,1H）;6.8
（s,1H）;6.9（d,J＝8Hz,1H）;7.2（m,2H）;7.3（d,J＝
8Hz,1H）;7.4（d,J＝8Hz,1H）;7.5（s,1H）． 塩化チオニル（27.5ml、0.38mol）を、ジクロロメタ
ン500ml中の上記のベンズヒドリルアルコール（98.9g、
0.25mol）の溶液に滴下により添加し、混合物を室温で
一夜攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣をトルエン
に再溶解させ、溶剤を再度真空下で除去して、過剰の塩
化チオニルルを取り除いて、褐色油状の、粗α−（３−
ブロモフェニル）−（３−（ターシャリブチルジメチル
シリロキシ）ベンジル）クロライド154gを得た。
NMR（CDCl3,200MHz）δ:0.2（s,6H）;0.95（s,9H）;6.0
（s,1H）;6.8−7.0（m,3H）;7.2−7.6（m,5H）． トルエン50ml中の、上記のベンズヒドリルクロライド
（103.5g、0.25mol）及びＮ−アリル−2,5−ジメチルピ
ペラジン（96.9g、0.63mol、実施例42以下に）からなる
混合物を一夜還流しながら加熱した。
アセトニトリル（350ml）及びテトラエチルアンモニ
ウムフルオライドハイドレート（75g、0.38mol）を冷却
した反応混合物に添加した。30分間室温で攪拌した後、
溶剤を真空下で除去して、濃い褐色油状の粗ジアステレ
オ異性体混合物344gを得た。
ジクロロメタン：エタノール（99:1）で、シリカゲル
のクロマトグラフィーにより、流動性の低い方のジアス
テレオ異性体95％（ジクロロメタン：エタノール：水酸
化アンモニウム/95:5:1で、シリカゲルの、Rf＝0.42）
を含有する褐色固体31.15gを得た。
イロプロパノールで結晶化させることにより、白色固
体状の、融点186〜189℃の、（±）−３−（（αＲ＊）
−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ブロモベンジル）フェノール
28.6g（１つのジアステレオ異性体に対する理論上、55
％）を得た。
NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.03
（d,J＝6Hz,3H）;1.8（dd,J1＝6Hz,J2＝10Hz,1H）;2.1
（dd,J1＝6Hz,J2＝10Hz,1H）;2.4−2.6（m,3H）;2.7
（d,J＝11Hz,1H）;2.8（dd,J1＝7Hz,J2＝14Hz,1H）;3.2
（dd,J1＝6Hz,J2＝13Hz,1H）;4.9（s,1H）;5.1（d,J＝1
0Hz,1H）;5.2（d,J＝18Hz,1H）;5.7−5.9（m,1H）;6.6
−6.8（m,3H）;7.0−7.4（m,4H）;7.55（s,1H）;9.35
（s,1H）． ブロモベンゼン（3.22g、7.75mmol）をシアン化銅
（Ｉ）（1.39g、15.5mmol）と共にジメチルホルムアミ
ド25mlに溶解させ、反応を３日間還流しながら加熱し
た。反応を室温まで冷却し、30％シアン化ナトリウム水
300mlに注いだ。混合物を酢酸エチル250mlで抽出した。
溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン中のエタノール
（０〜20％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製して、融点169〜171℃の、（±）−３−（（αＲ
＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベ
ンゾニトリル1.3g（46％）を得た。
計算値C23H27N3O:C,76.42;H,7.53;N,11.62.実測値:C,7
6.35;H,7.54;N,11.62. ベンゾニトリルの一部（0.72g、1.99mmol）を95％エ
タノール8ml中の水酸化ナトリウムペレット0.56gと混合
し、一夜還流下で加熱した。室温に冷却後、反応溶液を
濃塩酸でpH5に調節した。溶剤を真空下で除去し、残渣
を３日間ジクロロメタン25mlでスラリー化した。濾過に
より、塩化ナトリウムとの混合物としてカルボン酸1.44
gを得た。
カルボン酸を、アセトニトリル25ml中の、ベンゾトリ
アゾール−１−イロキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート1.8g（4.0mmo
l）及びジエチルアミン1.0ml（9.7mmol）と混合し、一
夜攪拌した。
溶剤を真空下で除去し、残渣を1Nの塩酸水150ml及び
酢酸エチル150mlに再溶解させた。水層を10Nの水酸化ナ
トリウム水でpH8に調節し、ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下で濃縮して、褐色油0.4gを得た。
粗生成物を、分離薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニウム
/95:5:1）で精製して、白色泡状の、（±）−３−
（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5
−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
ジル）−N,N−ジエチルベンズアミド0.090g（ベンゾニ
トリルから10％）を得た。
遊離アミンをエタノールに溶解させ、0.2Mのエタノー
ル性塩化水素でpH3.45まで滴定することにより、モノヒ
ドロクロライド塩に転換した。溶剤を除去し、残渣をジ
クロロメタン10mlに再溶解させ、塩をジエチルエーテル
で沈殿させた。濾過により、白色固体状のモノヒドロク
ロライド塩0.070gを得た。
計算値C27H37N3O2 HCl H2O:C,66.17;H,8.23;N,8.57;Cl,
7.23.実測値:C,66.06;H,7.97;N,8.55;Cl,7.31. 実施例85:（＋）−３−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−
４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド （Ｒ）−（−）マンデル酸（11.50g、75.6mmol）を、
無水エタノール450ml中の、（±）−３−（（αＲ＊）
−α−（（2R＊,5S＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−
１−ピペラジニル）−３−ブロモベンジル）フェノール
（実施例84以下に）28.55g（68.7mmol）の懸濁液に添加
した。混合物を加熱して、溶液を完全にし、次いで室温
で結晶化させた。結晶を収集し、無水エタノールで再結
晶させた。結晶性マンデル酸塩を過剰の1Nの水酸化ナト
リウム水で処理し、次いで6Nの塩酸でpH8になるまで滴
定した。
沈殿した遊離アミンを無水エタノールで再結晶させ
て、白色固体状の、融点205〜206℃の、（＋）−３−
（（αＳ）−α−（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ブロモベンジル）フェ
ノール6.25g（１つの鏡像異性体に対して理論上、44
％）を得た。
［α］20 D＝＋20゜（エタノール,c＝２）．計算値C22H
27BrN2O:C,63.62;H,6.55;N,6.74;Br,19.24.実測値:C,6
3.63;H,6.57;N,6.68;Br,19.16. N,N−ジメチルフォルムアミド55ml中の、上記の生成
物（6.09g、14.7mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（2.63g、
29.4mmol）からなる混合物を２日間還流しながら加熱し
た。反応混合物を30％シアン化ナトリウム水500mlに注
ぎ、20分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶剤を真空下で除去した。
得られた褐色の固体を、ジクロロメタン：エタノール
（95:5）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精
製して、ベージュ色固体状の、３−（（αＲ）−α−
（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル3.
54g（67％）を得た。
NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.96（d,J＝6Hz,3H）;1.08
（d,J＝6Hz,3H）;1.8（dd,J1＝6.8Hz,J2＝11Hz,1H）;2.
1（dd,J1＝6.6Hz,J2＝10.7Hz,1H）;2.4−2.7（m,3H）;
2.75（dd,J1＝2.7Hz,J2＝10.9Hz,1H）;2.86（dd,J1＝7.
0Hz,J2＝14Hz,1H）;3.2（dd,J1＝5Hz,J2＝14Hz,1H）;5.
0（s,1H）;5.1（d,J＝11Hz,1H）;5.2（d,J＝17Hz,1H）;
5.7−5.9（m,1H）;6.68（s,1H）;6.7（d,J＝8Hz,2H）;
7.16（t,J＝8Hz,1H）;7.5（t,J＝8Hz,1H）;7.7（d,J＝8
Hz,2H）;7.8（s,1H）;9.4（s,1H）． ベンゾニトリル（3.54g、9.8mmol）を、水酸化ナトリ
ウムペレット2.74g（68.6mmol）と共に、95％エタノー
ル40mlに溶解させ、混合物を一夜還流しながら加熱し
た。濃塩酸を添加してpH5に調節し、溶剤を真空下で除
去した。残渣を、アセトニトリル60ml中の、ベンゾトリ
アゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート8.67g（19.6mmo
l）及びジエチルアミン5.1ml（49.0mmol）と混合した。
一夜窒素下室温で攪拌した後、溶剤を真空下で除去
し、残渣を6Nの塩酸100mlに溶解させ、酢酸エチルで抽
出した。水層を10Nの水酸化ナトリウム水でpH8に調節
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合
し、pH8に調節された水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶剤を蒸発させて、ベージュ色固体2.6gを得
た。
ジクロロメタン：エタノール（１〜４％）で、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより、ベージュ色固体状
の、（＋）−３−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４−
アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒ
ドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド1.76g
（41％）を得た。
［α］20 D＝＋15.0゜（メタノール,c＝1.9）.NMR（DMSO
−d6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1（d,J＝6H
z,3H）;1.0−1.2（br m,6H）;1.9（dd,J1＝8Hz,J2＝12H
z,1H）;2.1（dd,J1＝7Hz,J2＝11Hz,1H）;2.4−2.7（m,3
H）;2.7（dd,J1＝3Hz,J2＝11Hz,1H）;2.9（dd,J1＝7Hz,
J2＝14Hz,1H）;3.2（dd,J1＝5Hz,J2＝14Hz,1H）;3.1−
3.5（m,4H）;5.9（s,1H）;5.1（d,J＝10Hz,1H）;5.2
（d,J＝17Hz,1H）;5.7−5.9（m,1H）;6.7（d,J＝8Hz,1
H）;6.69（s,1H）;6.7（d,J＝8Hz,2H）;7.1−7.2（m,2
H）;7.3−7.4（m,3H）;9.4（s,1H）．マススペクトル
（Cl−CH4）m/z:435（M+,13％）,436（Ｍ＋1,37％）,28
2（47％）,153（100％）． 生成物を、無水エタノールに溶解させ、エタノール性
塩化水素でpH4まで滴定した。溶液を濃縮し、ジエチル
エーテルを添加して、白色固体状のモノヒドロクロライ
ド塩（1.07g、56％）を沈殿させた。
計算値C27H37N3O2 HCl 1.25 H2O:C,65.57;H,8.25;N,8.5
0;Cl,7.17.実測値:C,65.26;H,8.14;N,8.82;Cl,7.41. 実施例86〜91は、実施例84と同様の方法で調製された。
実施例86:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピルベンズアミド NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.8−1.0（br m,3H）;0.95
（d,J＝6Hz,3H）;1.1（d,J＝6Hz,3H）;1.5（br m,2H）;
1.85（br m,1H）;2.1（br m,1H）;2.4−3.0（m,8H）;3.
0−3.2（br m,3H）;5.0（br s,1H）;5.13（d,J＝9Hz,1
H）;5.2（d,J＝17Hz,1H）;5.8（m,1H）;6.7（m,3H）;7.
05−7.25（m,3H）;9.36（s,1H）． 実施例87:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルベンズアミド NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.1
（d,J＝6Hz,3H）;1.0−1.2（br m,3H）;1.85（br t,J＝
9Hz,1H）;2.1（br t,J＝8Hz,1H）;2.53＆2.56（2s,3
H）;2.6−3.0（m,5H）;3.1−3.5（m,3H）;5.0（br s,1
H）;5.1（d,J＝10Hz,1H）;5.17（d,J＝17Hz,1H）;5.8
（m,1H）;6.7（s,1H）;6.6−6.75（m,2H）;7.1−7.25
（m,2H）;7.3−7.5（m,3H）;9.4（s,1H）． 実施例88:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベン
ズアミド NMR（DMSO−d6,300MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.05
（d,J＝6Hz,3H）;1.85（m,1H）;2.1（m,1H）;2.8＆2.85
（2s,3H）;2.4−3.0（m,5H）;3.1（m,1H）;4.95（s,1
H）;5.05（d,J＝10Hz,1H）;5.1（d,J＝17Hz,1H）;5.8
（m,1H）;6.7（m,3H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.2（d,J＝
8Hz,1H）;7.3−7.45（m,5H）;9.35（s,1H）． 実施例89:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズア
ミド NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.05
（d,J＝6Hz,3H）;1.05（m,3H）;1.85（m,1H）;2.1（m,1
H）;2.4−3.0（m,4H）;3.1−3.5（m,4H）;4.95（s,1
H）;5.1（d,J＝10Hz,1H）;5.2（d,J＝17Hz,1H）;5.8
（m,1H）;6.7（m,3H）;7.1（t,J＝8Hz,1H）;7.4（t,J＝
8Hz,1H）;7.55（d,J＝8Hz,1H）;7.65（d,J＝8Hz,1H）;
7.85（s,1H）;9.35（s,1H）． 実施例90:（±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R
＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シクロプロピル
−Ｎ−メチルベンズアミド NMR（DMSO−d6,500MHz）：δ0.4（m,4H）;0.95（br s,3
H）;1.05（br s,3H）;1.85（m,1H）;2.1（m,1H）;2.4−
3.0（m,5H）;2.9（s,3H）;3.1（m,1H）,4.95（br s,1
H）;5.0−5.2（br m,2H）;5.8（br m,1H）;6.65（br m,
3H）;7.1（br m,1H）;7.2−7.5（m,5H）;9.35（s,1
H）． 実施例91:（±）−３−（（αＲ＊）−４−（１−ピロ
リジニルカルボニル）−α−（（2S＊,5R＊）−４−ア
リル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）
フェノール NMR（DMSO−d6,200MHz）：δ0.95（d,J＝6Hz,3H）;1.05
（d,J＝6Hz,3H）;1.8（m,5H）;2.1（m,1H）;2.2−3.0
（m,7H）;3.1（m,1H）;3.4（m,2H）;4.95（s,1H）;5.05
（d,J＝10Hz,1H）;5.1（d,J＝17Hz,1H）;5.8（m,1H）;
6.65（m,3H）;7.3−7.5（m,4H）;9.35（s,1H）． 実施例92 下記の本明細書中の合成実施例に関連する参照と同一
であると見なされる、本発明の選択された化合物を、脳
細胞（デルターレセプター（Delta Receptor）IC50;ミ
ューレセプター（Receptor）IC50）、マウス輸精管（Mo
use Vas Deferens ED50）及びモルモット回腸（Guinea
Pig Ileum ED50）を含む、様々なレデプター系における
オピオイドレセプター活性を試験管内で評価した。
レセプター活性の測定に使用された分析手順は、下記
の通りである。
試験管内生化学的定量法： 輸精管をマウスから取り除き、下記組成（ミリモル）
の修正したクレブス緩衝液を含有する器官浴室に張力
（tention）0.5gの白金電極間に懸濁させた。：塩化ナ
トリウム118:塩化カリウム4.75;塩化カルシウム2.6;リ
ン酸水素カリウム1.20;炭酸水素ナトリウム24.5;及びグ
ルコース11 緩衝液を95％酸素/5％二酸化炭素で飽和させ、37℃に
保持した。組織を400msecに対し10Hzのパルストレイ
ン；トレイン間隔10秒及び持続時間0.5msecの超最大電
圧で刺激した。
そっくりそのままの回腸（約3cm長さ）をモルモット
から取り除き、輸精管用に、記載された浴室にtention1
gで懸濁させた。修正されたクレブス緩衝液は硫酸マグ
ネシウム（1.20mM）も含有していた。回腸を、0.1Hzの
電気方形波で、0.5msecのパルス持続時間、超最大電圧
で刺激した。
電気的に引き起こされた筋肉収縮の抑制％を、累積的
な様々な濃度の化合物で測定された。ED50値は、刺激に
対してプロットされた服用濃度を示す曲線から補外され
た。（J.A.H.Lord,A.A.Waterfield,J.Hughes,H.W.Koste
rlitz,Nature267、495（1977）） レセプターバインディング（binding）の抑制 ラット（スプラーク−ドーリー（Sprague−Dawle
y））の脳膜を準備し、バインディング分析を、24℃で6
0分間、チャン等（Chan）（J.Biol.Chem.254、2610（19
79）及びMol.Pharmacol.16、91（1979））による記載と
同様に、濾過法（GF/Cフィルター）で行った。デルター
レセプターバインディング分析を、ミューレセプターの
交差反応性を押さえるために、高選択性ミューアゴニス
ト〔Ｎ−MePhe3,D−Pro4〕モルフィセプチン（morphice
ptin）の存在下で、125Iで標識した〔Ｄ−Ala2,D−Le
u5〕エンケファリン（0.24nM）で行った。
ミューレセプターバインディング分析を、125Iで標識
した〔Ｄ−Ala2,N−MePhe4,Met（Ｏ）ol5〕エンケファ
リン（0.1nM）で行った。
特別でないバインディング分析は、それぞれの標識さ
れていないリガンド１μＭの存在下で測定された。
125Iで標識したエンケファリン類似物のバインディン
グの抑制における化合物の効力を、50パーセント（I
C50）、標識されている化合物のバインディングを減少
させる濃度で測定した。
結果を下記表Ａに示した。
製薬調合 下記の調合例において、「活性成分」は、一般式
（Ｉ）〜（Ｖ）等の、本発明のいかなる化合物でもよ
い。
実施例93 錠剤調合 下記調合Ａ、Ｂ及びＣの調合は、ポビドン（Povido
n）の溶液引き続いてステアリン酸マグネシウムの添加
による成分の湿潤造粒及び圧縮によって調製される。
調合Ｃ mg/1錠 活性成分 100 ラクトース 200 デンプン 50 ポビドン（Povidon） 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 下記の調合Ｄ及びＥは、混合された成分を直接圧縮す
ることにより調製された。
調合Ｄ mg/1錠 活性成分 250 予めゼラチン化されたデンプンNF15 150 400 調合Ｅ mg/1錠 活性成分 250 ラクトース 150 Avicel 100 500 調合Ｆ（制御された放出調合） 調合は、ポビドン（Povidon）の溶液引き続いてステ
アリン酸マグネシウムの添加による成分の湿潤造粒及び
圧縮によって調製される。
mg/1錠 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （Methocel K4M Premium） （ｃ）ラクトースB.P. 53 （ｄ）ポビドン（Povidon）B.P.C. 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7 500 薬の放出は、約６〜８時間に渡って起こり、12時間後
に完了する。
実施例94 カプセル調合 調合Ａ カプセルの調合は、前記の実施例93の調合Ｄの成分を
混合し、２分割された硬いゼラチンのカプセルに詰める
ことにより調製される。
調合Ｂ mg/1カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）ラクトースB.P. 143 （ｃ）ナトリウムスターチグリコレート 25 （Sodium Starch Glycollate） （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 420 カプセルを上記の成分を混合し、２分割された硬いゼ
ラチンのカプセルに詰めることにより調製される。
調合Ｃ mg/1カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゲル4000B.P. 350 600 カプセルを、マクロゲル4000B.P.を溶かし、活性成分
をその溶融物の中に分散させ、２分割された硬いゼラチ
ンのカプセルの中に溶融物を詰めることにより調製され
る。
調合Ｄ mg/1カプセル 活性成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 カプセルを、レシチン及び落花生油に活性成分を分散
させ、柔らかい弾性のあるゼラチンのカプセルの中に分
散物を詰めることにより調製される。
調合Ｅ（制御された放出調合） 下記の制御された放出カプセル調合は、成分（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）を、押し出し機を用いて押し出し、そ
れに続いて押し出されたものの球状化（spheronisatio
n）及び乾燥することにより調製される。次いで、乾燥
したペレットを、放出制御皮膜（ｄ）でコーティング
し、２分割された硬いゼラチンのカプセルの中に詰め
る。
mg/1カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）微小結晶セルロース 125 （ｃ）ラクトースBP 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 実施例95 注射液調合 調合Ａ 活性成分 0.01g 0.1M塩酸溶液 pH4.0〜7.0に十分な量 0.1M水酸化ナトリウム溶液 pH4.0〜7.0に十分な量 無菌水 10mlまでの十分な量 活性成分を大部分の水（35℃〜40℃）に溶解させ、適
当量の塩酸及び水酸化ナトリウムを使用して、pHを4.0
〜7.0に調節する。次いで、バッチを水で体積を埋め合
わせて、無菌微細孔フィルターを通して無菌の琥珀色の
ガラス瓶10mlに濾過し、無菌のクロージャー（closur
e）及びオーバーシール（overseal）で密封する。
調合Ｂ 活性成分 0.125g 無菌、発熱生物質を含まない pH7のリン酸塩緩衝液 25mlまでの十分な量 実施例96 筋肉内注射 活性成分 0.02g ベンジルアルコール 0.10g グリコフラール（Glycofural）75 1.45g 注射用の水 3.00mlまでの十分な量 活性成分をグリコフラールに溶解させる。次いで、ベ
ンジルアルコールを添加し、溶解させ、水を加え3mlと
する。得られた混合物を、無菌微細孔フィルターを通し
て濾過し、無菌の琥珀色のガラス瓶（3ml）に密封す
る。
実施例97 シロップ 活性成分 0.25g ソルビトール溶液 0.10g グリセロール 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g 香料、桃 17.42.3169 0.0125ml 精製水 5.00mlまでの十分な量 活性成分をグリセロール及び大部分の精製水からなる
混合物に溶解させる。次いで、安息香酸ナトリウム水溶
液を溶液に添加し、続いて、ソルビトール溶液、最後に
香料を添加する。体積を精製水で補い、良く混合する。
実施例98 座薬 mg/1座薬 活性成分 250 Hard Fat,BP（WitepsolH15− Dynamit Nobel） 1770 2020 WitepsolH15の５分の１を最高45℃の蒸気被覆パンで
溶融させる。活性成分を200μｍの篩を通して篩にか
け、なめらかな分散物が得られるまで、溶融ベースに混
合し、カッティングヘッドを備えたシルバーソン（Silv
erson）を使用して、添加した。混合物を45℃に保持
し、残りのWitepsolH15を懸濁液に添加し、攪拌して、
均一な混合が確認された。全懸濁液を、連続して攪拌し
ながら、250μｍのステンレス鋼の網を通し、40℃まで
冷却した。38〜40℃の温度で、混合物2gを適当な2mlの
プラスチック容器に詰めた。座薬を室温で冷却する。
実施例99 本発明のジアリールメチルピペラジン又はジアリール
メチルピペラジン化合物の少なくとも１つからなるペッ
サリー用の実例となる調合を下記に示した。
ペッサリー mg/ペッサリー 活性成分 250 無水デキストロース 380 ジャガイモ澱粉 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記の成分を直接混合し、得られた混合物を直接に圧
縮してペッサリーを調製した。
実施例100 本発明の化合物を有用に使用し得る更なる実例とな
る、経口懸濁液、注射用懸濁液、噴霧懸濁液、エアロゾ
ル調合、粉末吸入調合及び鼻の点滴薬の投薬形態におけ
る調合を含む、調合を下記に示した。
タブレット 一般式（Ｉ）の化合物 25.0mg ラクトースBP 48.5mg 微結晶セルロースBP 10.0mg （“Avicel PH101"） 低置換されたヒドロキシプロピル； 10mg セルロースBP（“LHPC LH−11"） ナトリウムスターチグリコレートBP 25 3mg （Sodium Starch Glycollate） （“Explotab"） ポビドン（Povidon）BP（“K30"） 3.0mg ステアリン酸マグネシウムBP 0.5mg 100.0mg 経口懸濁液 一般式（Ｉ）の化合物 50mg Avicel RC591 75mg ショ等シロップ 3.5ml メチルヒドロキシベンゾエート 5mg 染料 0.01％w/v チェリー香料 0.1％v/v Tween80 0.2％v/v 水 〜5ml 注射用懸濁液 一般式（Ｉ）の化合物 100mg ポリビニルピロリドン（PVP） 170mg Tween80 0.2％v/v メチルヒドロキシベンゾエート 0.1％w/v 注射用水 〜3ml カプセル調合 一般式（Ｉ）の化合物 100mg デンプン1500 150mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 上記の調合を硬いゼラチンカプセルに詰める。
噴霧懸濁液 一般式（Ｉ）の化合物、無菌 1.0mg 射出用水 〜10ml 無菌容器内で前もって殺菌した、射出用水に一般式
（Ｉ）の化合物を分散させる。無菌ガラスアンプル10ml
/アンプルに無菌状態下で詰め、それぞれのアンプルを
ガラスの溶融により密封する。
エアロゾル調合 一般式（Ｉ）の化合物、微粉にされた 1.0mg エアロゾル推進薬 〜5ml 微粉にされた一般式（Ｉ）の化合物をエアロゾル推進
薬中に懸濁させる。この懸濁液を予め形成された5ml/キ
ャニスターのエアロゾルキャニスターに圧力下でバルブ
オリフィスを通して、詰める。
粉末吸入 一般式（Ｉ）の化合物、微粉にされた 1.0mg ラクトース 29.0mg 微粉にし、一般式（Ｉ）の化合物をラクトースと混合
する。得られた粉末を硬いゼラチンのカプセルシェル、
30mg/1カプセルに詰める。
鼻の点滴薬 一般式（Ｉ）の化合物 100.0mg メチルヒドロキシベンゾエート 10.0mg 注入用水 〜10.0ml 注入用水に、一般式（Ｉ）の化合物及びメチルヒドロ
キシベンゾエートを分散する。この懸濁液を適当な点滴
器用瓶、10ml/1瓶に詰め、点滴器用瓶及び瓶の蓋をしっ
かり閉めることによって閉じる。
実施例101 下記の調合を少なくとも本発明の化合物を１つ、活性
成分として含有する調合のマイクロ静脈注入処方用に使
用され得る。
マイクロ静脈注入用調合 活性成分 0.2g 塩化ナトリウム 16g 0.1M塩酸溶液 pH4.0〜7.0に十分な量 0.1M水酸化ナトリウム溶液 pH4.0〜7.0に十分な量 無菌水 20mlまでの十分な量 活性成分及び塩化ナトリウムを大部分の水（35℃〜45
℃）に溶解させ、適当量の塩酸及び水酸化ナトリウムを
使用して、pHを4.0〜7.0に調節する。次いで浴の体積を
水で埋め合わせて、無菌微細孔フィルターを通して無菌
の琥珀色のガラス瓶20mlに濾過し、無菌のクロージャー
及びオーバーシールで密封する。
実施例102 経皮（transdermal）投薬 活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物を、経皮（tr
ansdermal）絆創膏の様な経皮投薬装置に使用され得
る。
身につける又は他の方法で経皮調合を含有する絆創膏
は、長期間受領者の表皮に接触している方法において、
身につけている人の体に位置している。
この様な絆創膏は、（１）任意に緩衝水溶液中の、
（２）接着剤に溶解及び／又は分散された、又は、
（３）重合体中に分散された活性化合物からなる。
活性化合物の適当な濃度は約１％〜約35％であり、好
ましくは約３％〜約15％である。
実施例のために、「Pharmaceutical Research 3
（６）、318（1986年）」に一般的に記載されている様
な、電気輸送（electortransport）又はイオン浸透療法
によって活性成分が絆創膏から解放され得る。
実施例103 活性成分として本発明の化合物からなる経皮調合の特
定の例は、下記の通りである。
経皮調合 活性成分 200mg アルコールUSP 0.1ml ヒドロキシエチルセルロース 活性成分及びアルコールUSPをヒドロキシエチルセル
ロースでゲル化させ、表面積10cm2の経皮装置に詰め
る。
本発明の実施方法 本発明の有利な実施方法は、本発明の好ましい化合物
（いかなる適した合成方法によって作られた、例えば上
述したニトリル合成ルート）、例えば、７、16、29、3
7、50、61、64、67、70、107、112、115、122、124、12
7、142、148、150、152、153、154、155、164、175、17
6、177、178、179、180、181の番号の付けられた化合物
を含む群から選ばれる化合物、製薬的に受け入れられる
エステル、塩及び他の生理学的に機能的なそれらの誘導
体を合成し、生理的心痛、下痢、尿失禁、精神病、薬物
及びアルコール中毒、肺浮腫、抑鬱状態、喘息、気腫ち
び無呼吸、認識障害（cognitive disorders）、及び胃
腸障害からなるこれらの群から選ばれる状態又は病気の
治療に使用することからなる。前述の中に、本発明の化
合物の使用について、本発明の実例となる実施方法は、
製薬的に安全で効果のある服用量で、適した投薬形態
で、動物被験体例えば人被験体に、この様な動物被験体
において無痛覚症を引き起こす目的の為に同様の投薬で
ある。
本発明の大いに好ましい化合物の種は、化合物（Ｃ）
の、３−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４−アリル−
2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ
ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミドである。
工業的な適応性 本発明の化合物は、レセプターバインディング種とし
ての有用性、例えばレセプター及び神経伝達機能を確か
める／分析するためのアゴニスト／アンタゴニスト対に
おける接合の様な、高選択生オピオイドレセプターバイ
ンディング化合物である。
本発明の化合物は、薬物常用癖、アルコール常用癖、
薬物中毒、精神病、胃腸障害、尿失禁、下痢、肺浮腫、
咳及び呼吸障害等の症状を治療する際に有用性を有する
化合物と同様、無痛覚症を取り次ぐのに有用なベンズヒ
ドリルピペラジン／ピペリジン化合物を含む。
本発明の見地において、大いに好ましい化合物、３−
（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）
−N,N−ジエチルベンズアミドは、最近鎮痛剤として使
用されている、様々な知られているミューレセプター化
合物の実質的な利益を有する、混合されたミュー／デル
タオピオドアゴニストである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 15/00 15/00 25/04 25/04 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 241/06 241/06 (72)発明者 ボスウェル，グラディ エバン アメリカ合衆国 27513 ノース カロ ライナ州キャリィ，ダブリュ．カナビィ シーティー．202 (72)発明者 ブバクズ，ダルス ガーリド アメリカ合衆国 27513 ノース カロ ライナ州キャリィ，アボット レーン 114 (72)発明者 コリンズ，マーク アラン アメリカ合衆国 27606 ノース カロ ライナ州ラレイ，ペニー ロード 10104 (72)発明者 デービス，アン オトストット アメリカ合衆国 27609 ノース カロ ライナ州ラレイ，ウィンゲイト ドライ ブ 4513 (72)発明者 マックナット，ロバート ウオルトン アメリカ合衆国 27705 ノース カロ ライナ州ダーハム，モーリーン ロード 700，アパートメント ビー ― ９ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/70 A61K 31/44 A61K 31/195 C07D 241/04 C07D 241/06

Claims (44)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式、 〔式中、 Arは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族
    環であり、その第１の環炭素原子上に置換基Ｙを、およ
    びその第２の環炭素原子上に置換基R1を有し、 Ｙは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロア
    ルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3
    −C6シクロアルコキシ、式SR8の硫化物（式中、R8はC1
    −C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C5−C10アリー
    ル部分およびC1−C6アルキル部分からなるアリールアル
    キル、またはC5−C10アリール）、式SOR8のスルホキシ
    ド（R8は上記と同じである）、式SO2R8のスルホン（R8
    は上記と同じである）、ニトリル、C1−C6アシル、式NH
    CO2R8のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）
    （R8は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエ
    ステル、アミド、またはその塩、CH2NR9R10のアミノメ
    チル（R9とR10は同一または異なってよく、また水素、C
    1−C6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6メ
    トキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC5−C
    10アリールであってよく、あるいはR9とR10は共に５ま
    たは６原子の環を形成してもよい）、式CONR9R10のカル
    ボキシアミド（R9とR10は上記と同じ、またはC2−C30ペ
    プチド接合体である）、式SO2NR9R10のスルホンアミド
    （R9とR10は上記と同じである）、および−CONR9AB（式
    中、R9は上記と同じであり、Ａは６−12原子のアルキル
    またはポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、
    そしてＢは二価配位子Ａの第１原子価結合に結合される
    二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子価
    結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについ
    て対称である二量体形成部分である）から成る群より選
    択され、 Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシ
    メチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそ
    のカルボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群よ
    り選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 R1は水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、 R2は水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、 R3,R4,およびR5は同一または異なってよく、かつ水素お
    よびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総
    数が２を超えないことを条件とし、あるいはR3,R4,およ
    びR5置換基のいずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含
    む橋かけを形成してもよい、 R6は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C5
    −C10アリールとC1−C6アルキル部分を含むアラルキ
    ル、C1−C4アルコキシとC1−C4アルキル部分を含むアル
    コキシアルキル、C1−C4シアノアルキル、C1−C4ヒドロ
    キシアルキル、C1−C4アルキル部分を含むアミノカルボ
    ニルアルキル、およびR12COR13（R12はC1−C4アルキレ
    ン、およびR13はC1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキ
    シである）から成る群より選択され、 R7は水素またはフッ素であり、 但し、 （１）R1,R2およびR7はＺが−OHであるときにのみフッ
    素であってよい、 および （２）Ｇが炭素であるときは、R6はアラルキルでない、 ことを条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、
    塩、またはその他の生理的官能性誘導体。
  2. 【請求項２】Ｇは炭素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｇは窒素である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R6はC1−C6アルキル基である請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】R6は、エチレン不飽和を含むC2−C6アルキ
    ル基である請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R6はアリルである請求項５に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Arは、チオフエン環、チアゾール環、フラ
    ン環、およびピロール環、およびイミダゾール環から成
    る群より選択される５員環の一価基から成る請求項１に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】Arはチオフエンである請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】R1とＹは水素である請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】R1は水素でありかつＹはカルボキシアミ
    ドである請求項８に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R1は臭素である請求項10に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Arはフェニルである請求項１に記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】R1は水素であり、かつＹはN,N−ジアル
    キルカルボキシアミドであり、前記ジアルキル置換基は
    それぞれ独立にC1−C6アルキルから選択される請求項12
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Arは次式の６員環、 〔式中、X1とX2は炭素または窒素であってよいが、両者
    は同時に窒素であってはならない〕 から成る請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】一般式、 〔式中、Arはその第１環炭素上に置換基Ｙを有し、かつ
    その第２環炭素上に置換基R1を有する５−または６−員
    の炭素環式またはヘテロ環式芳香族環であり、 また上式中、 Ｚ＝OH（そのエステルを含む）、 NH2（そのカルボキシアミドとスルホンアミドを含
    む）、 またはCH2OH（そのエステルを含む） Ｙ＝水素、ハロゲン、ニトリル、C1−C6アルキル、C3−
    C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロア
    ルコキシ、 スルホン（SO2R7）（R7はC1−C6アルキル、C3−C6シク
    ロアルキル、またはC5−C10アリールである）、 式NHCO2R7のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイ
    ル）（R7は上記と同じである）、 アミノメチル（CH2NR8R9）（R8とR9は同一または異なっ
    てよく、また水素、C5−C10アリール、C2−C6ヒドロキ
    シアルキル、C2−C6メトキシアルキル、C1−C6アルキル
    またはC3−C6シクロアルキルであってよく、あるいは一
    緒になって５または６原子の環を形成してもよい）、 スルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は上記と同じであ
    る）、 C1−C6アシル、 カルボン酸（そのエステルおよび塩を含む）、またはカ
    ルボキシアミド（CONR10R11）（R10とR11は同一または
    異なってよく、かつ水素、C5−C10アリール、C1−C6ア
    ルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヒドロキシアル
    キル、またはC2−C6メトキシアルキルであってよく、ま
    たは一緒になって５または６原子の環を形成してもよ
    い、R10とR11のいずれかはジペプチドであってもよい、
    またはR10とR11のいずれかは他の１つのジアリールメチ
    ルピペラジン部分の、相当する位置に対称的二量体化合
    物を与えるように結合された６〜12原子のアルキルまた
    はポリエーテル鎖であってもよい） R1,R2＝水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキル R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
    数は１または２であるか、またはいずれかの２つが一緒
    になって１〜３炭素の橋かけを形成することもある）、
    および R6＝水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C5
    −C10アリールC1−C6アルキル、アルコキシアルキル（C
    1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキル部分を含む）、C
    1−C4シアノアルキル、C2−C4ヒドロキシアルキル、ア
    ミノカルボニルアルキル（C1−C4アルキル部分を含
    む）、または −R12COR13（R12はC1−C4アルキレンであり、R13はC1−
    C4アルキルまたはC1−C4アルコキシである） の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、
    塩、またはその他の生理的官能性誘導体。
  16. 【請求項１６】一般式、 〔式中、 Ｘ＝窒素または炭素 Ｚ＝OHまたはそのエステル、 NH2またはそのカルボキシアミドおよびスルホンアミ
    ド、または CH2OHまたはそのエステル Ｙ＝水素、ハロゲン、メチル、ニトリル、 スルホン（SO2R7）（R7はC1−C6アルキルまたはC5−C10
    アリールC1−C6アルキル）、 式NHCO2R7のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイ
    ル）（R7は上記と同じである）、 カルボキシアミド（CONR8R9）（R8とR9は同一または異
    なってよく、かつ水素、C5−C10アリール、C1−C6アル
    キル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヒドロキシアルキ
    ルまたはC2−C6メトキシアルキルであってもよく、ある
    いは一緒になって５または６員環を形成することもあ
    る）、CONR8AB（式中、R8は上記と同じであり、 Ａはアルキレンおよびエーテル系橋かけ基から成る群よ
    り選択される二価配位子であり、Ｂは二価配位子Ａの第
    １原子価結合に結合される二量体配位子形成部分であ
    り、かつ二価配位子Ａの他の原子価結合に結合された化
    合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二価形
    成部分である）、 スルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は上記と同じであ
    るか、またはカルボン酸、またはそのエステルあるいは
    薬物学上許容されるその塩である）、 R1＝水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキル R2＝水素またはフッ素 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
    数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキ
    ル〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、
    塩、またはその他の生理的官能性誘導体。
  17. 【請求項１７】請求項16に記載の化合物において、 Ｘ＝窒素または炭素、 Ｚ＝OHまたはそのエステル、NH2またはそのカルボキシ
    アミドまたはスルホンアミド、あるいはCH2OH、および Ｙ＝水素、ハロゲン、メチル、ニトリル、 式SO2R7のスルホン（式中、R7はC1−C6アルキルまたはC
    5−C10アリールC1−C6アルキル、 式NHCO2R7のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイ
    ル）（R7は上記と同じである）、 カルボキシアミド（CONR8R9）（R8とR9は同一または異
    なってよく、かつ水素、C5−C10アリール、C1−C6アル
    キル、C3−C6シクロアルキル、C2−C4ヒドロキシアルキ
    ル、またはC2−C4メトキシアルキルであってよい、ある
    いは一緒になって５または６員環を形成してもよい）、
    スルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は上記と同じであ
    る）、またはカルボン酸、またはそのエステル、あるい
    は薬物学上許容されるその塩、 R1＝水素、メチル、またはハロゲン R2＝水素またはフッ素 R3,R4およびR5＝水素またはメチル（その場合にメチル
    基の総数は１または２である）、および R6＝C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、 である化合物、または薬物学上許容されるそのエステ
    ル、塩、またはその他の生理的官能性誘導体。
  18. 【請求項１８】請求項17に記載の化合物において、R6は
    メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプ
    ロピルメチル、２−ブテン−１−イル、２−メチル−２
    −プロペン−１−イル、および２−クロロ−２−プロペ
    ン−１−イルから成る群より選択される前記の化合物。
  19. 【請求項１９】請求項17に記載の化合物において、NR8R
    9は、 から成る群より選択される前記の化合物。
  20. 【請求項２０】一般式、 〔式中、Arは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環
    の芳香族環であり、その第１の環炭素原子上に置換基Ｙ
    を、およびその第２の環炭素原子上に置換基R1を有し、 Ｚ＝OHまたはそのエステル、NH2またはそのカルボキシ
    またはスルホンアミド、あるいはCH2OHまたはそのエス
    テル、 Ｙ＝水素、スルホキシド（SOR7）（式中、R7はC1−C6ア
    ルキルまたはC3−C6シクロアルキルである）、 カルボキシアミド（CONR8R9）（R8とR9は同一または異
    なってよく、かつ水素、C1−C6アルキル、C2−C6ヒドロ
    キシアルキルまたはC2−C6メトキシアルキル、C3−C6シ
    クロアルキル、またはC5−C10アリール、またはC2−C30
    ペプチド接合体であってよい、あるいはC8とC9は一緒に
    なって５または６原子の環を形成することもある）、ま
    たはスルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9は上記と同じ
    である）、 R1,R2＝水素またはフッ素、 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
    数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキル、C1−C4メトキシアルキル、
    またはC3−C6シクロアルキル〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、
    塩、またはその他の生理的官能性誘導体。
  21. 【請求項２１】請求項20に記載の化合物において、アリ
    ール部分Arはフェニル、チアゾリル、フラニル、チオフ
    ェニル、およびピロリルから成る群より選択される前記
    の化合物。
  22. 【請求項２２】請求項20に記載の化合物において、アリ
    ール部分Arは、ＹとR1の芳香族環置換基に加えてさらに
    他の一つの立体的に許容され得る有機置換基により置換
    されている前記の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｙがカルボキシアミドである請求項20に
    記載の化合物。
  24. 【請求項２４】一般式、 〔式中、 Ｚ＝OHまたはそのエステル、NH2またはそのカルボキシ
    アミドまたはスルホンアミド、あるいはCH2OHまたはそ
    のエステル、 Ｙ＝水素、スルホキシド（SOR7）（R7はC1−C6アルキル
    またはC3−C6シクロアルキル）、カルボキシアミド（CO
    NR8R9）（R8とR9は同一または異なってよく、かつ水
    素、C1−C6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、C2−
    C6メトキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、C5−C10
    アリール、またはC2−C30ペプチド複合体、あるいはR8
    とR9は一緒になって５または６原子の環を形成すること
    もある）、またはスルホンアミド（SO2NR8R9）（R8とR9
    は上記と同じである）、 R1,R2＝水素またはフッ素、 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
    数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキル、C2−C6メトキシアルキル、
    またはC3−C6シクロアルキル〕のジアリールメチルピペ
    ラジン、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、
    またはその他の生理的官能性誘導体。
  25. 【請求項２５】請求項24に記載の化合物において、 Ｚ＝OH、 Ｙ＝カルボキシアミド（CONR8R9）（R8とR9は同一また
    は異なってよく、かつ水素、C1−C6アルキル、C3−C6シ
    クロアルキル、またはC5−C10アリールであってよい、
    あるいはR8とR9は一緒になって５または６原子の環を形
    成することもある）、 R1,R2＝水素、 R3,R4,R5＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総
    数は１または２である）、および R6＝水素、C1−C6アルキル、C2−C6メトキシアルキル、
    またはC3−C6シクロアルキル、 である前記の化合物。
  26. 【請求項２６】請求項25に記載の化合物において、Ｙは
    カルボキシアミドでありかつNR8R9は から成る群より選択される前記の化合物。
  27. 【請求項２７】式、 から成る群より選択される化合物、または薬物学上許容
    されるそのエステル、塩、またはその他の生理的官能性
    誘導体。
  28. 【請求項２８】 （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
    （メチルスルホニル）ベンジル）フェノール、 （±）−Ｎ−（４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
    R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
    ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）グリシル
    グリシン、 （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−2,5
    −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
    ジル）−N,N−ジエチルベンズアミド、 Cis−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−3,5
    −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン
    ジル）−N,N−ジエチルベンズアミド、 N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（Cis−3,
    4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベン
    ズアミド、 N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α
    −（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
    ル）ベンジル）ベンズアミド、 N,N−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α
    −（（2R,5R）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニ
    ル）ベンジル）ベンズアミド、 ３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）
    −α−（（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジ
    ニル）ベンジルフェノール、 Ｎ−エチル−４−（（αＳ）−３−ヒドロキシ−α−
    （（2S,5S）−2,4,5−トリメチル−１−ピペラジニル）
    ベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド、 ４−（α−（トランス−2,5−ジメチル−４−（２−メ
    チルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベ
    ンジル）−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド、 （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2R＊,5S＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジ
    ル）フェノール、 （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、 （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロ
    キシエチル）ベンズアミド、 （±）−５−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ−N,N−ジエチル−
    ２−チオフエンカルボキシアミド、 （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリ
    ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チエニ
    ル）メチル）フェノール、 （＋）−３−（（αＳ）−α−（（2S,5R）−４−アリ
    ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フ
    ェノール、 ３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル
    −2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ
    シベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド、 ３−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジメチ
    ル−１−ピペラジニル）（２−チエニル）メチル）フェ
    ノール、 ３−（（αＲ）−α（（2S,5R）−４−アリル−2,5−ジ
    メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ
    ル）−N,N−ジエチルベンズアミド、 （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリ
    ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−（３−チエ
    ニル）メチル）フェノール、 （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −（シアノメチル）−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
    ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
    ズアミド、 （＋）−３−（（Ｒ＊）−（（2S＊,5R＊）−４−アリ
    ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジ
    ニルメチル）フェノール、 （±）−４−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゼンスルホ
    ンアミド、 （±）−３−（（Ｒ＊）−（（2R＊,5S＊）−４−アリ
    ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チアゾ
    リル）メチルフェノール、 （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベン
    ズアミド、 （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルンベンズ
    アミド、 （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−N,N−ジメチルベンズアミド、 （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズアミド、 （±）−３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5R＊）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチ
    ルベンズアミド、および （±）−３−（（αＲ＊）−４−（１−ピロリジニルカ
    ルボニル）−α−（（2S＊,5R＊）−４−アリル−2,5−
    ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール から成る群より選択される化合物、または薬物学上許容
    されるそのエステル、塩、あるいはその他の生理的官能
    性誘導体。
  29. 【請求項２９】３−（（Ｒ）−（（2S,5R）−４−アリ
    ル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−（２−チエ
    ニル）メチル）フェノール、または薬物学上許容される
    その塩。
  30. 【請求項３０】３−（（αＲ＊）−α−（（2S＊,5
    R＊）−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニ
    ル）−３−ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベン
    ズアミド、または薬物学上許容されるその塩。
  31. 【請求項３１】３−（（αＲ）−α−（（2S,5R）−４
    −アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
    ヒドロキシベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド、
    または薬物学上許容される塩その塩。
  32. 【請求項３２】デルタ受容体、ミュー受容体、カッパー
    受容体、シグマ受容体、およびそれらの組合せから成る
    群より選択される細胞受容体の少なくとも一つについて
    結合選択性を示す、請求項１より31までのいずれか１項
    に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】ミュー受容体結合活性を示す請求項１に
    記載の化合物。
  34. 【請求項３４】デルタ受容体結合活性を示す請求項１に
    記載の化合物。
  35. 【請求項３５】受容体結合アゴニスト活性を示す請求項
    １に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】該アゴニスト活性が介在する無痛覚（me
    diating analgesia）から成る請求項35に記載の化合
    物。
  37. 【請求項３７】ミュー受容体結合活性およびデルタ受容
    体結合活性を示す請求項１に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】一般式、 〔式中、 Arは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族
    環であり、その第１の環炭素原子上に置換基Ｙを、およ
    びその第２の環炭素原子上に置換基R1を有し、 Ｙは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロア
    ルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3
    −C6シクロアルコキシ、式SR8の硫化物（式中、R8はC1
    −C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C5−C10アリー
    ル部分およびC1−C6アルキル部分からなるアリールアル
    キル、またはC5−C10アリール）、式SOR8のスルホキシ
    ド（R8は上記と同じである）、式SO2R8のスルホン（R8
    は上記と同じである）、ニトリル、C1−C6アシル、式NH
    CO2R8のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）
    （R8は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエ
    ステル、アミド、またはその塩、CH2NR9R10のアミノメ
    チル（R9とR10は同一または異なってよく、また水素、C
    1−C6アルキル、C2−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6メ
    トキシアルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC5−C
    10アリールであってよく、あるいはR9とR10は共に５ま
    たは６原子の環を形成してもよい）、式CONR9R10のカル
    ボキシアミド（R9とR10は上記と同じ、またはC2−C30ペ
    プチド接合体である）、式SO2NR9R10のスルホンアミド
    （R9とR10は上記と同じである）、および−CONR9AB（式
    中、R9は上記と同じであり、Ａは６−12原子のアルキル
    またはポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、
    そしてＢは二価配位子Ａの第１原子価結合に結合される
    二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子価
    結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについ
    て対称である二量体形成部分である）から成る群より選
    択され、 Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシ
    メチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそ
    のカルボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群よ
    り選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 R1は水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、 R2は水素、ハロゲン、またはC1−C4アルキルであり、 R3,R4,およびR5は同一または異なってよく、かつ水素お
    よびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総
    数が２を超えないことを条件とし、あるいはR3,R4,およ
    びR5置換基のいずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含
    む橋かけを形成してもよい、 R6は水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C5
    −C10アリールとC1−C6アルキル部分を含むアラルキ
    ル、C1−C4アルコキシとC1−C4アルキル部分を含むアル
    コキシアルキル、C1−C4シアノアルキル、C1−C4ヒドロ
    キシアルキル、C1−C4アルキル部分を含むアミノカルボ
    ニルアルキル、およびR12COR13（R12はC1−C4アルキレ
    ン、およびR13はC1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキ
    シである）から成る群より選択され、 R7は水素またはフッ素であり、 但し、 （１）R1,R2およびR7はＺが−OHであるときにのみフッ
    素であってよい、 および （２）Ｇが炭素であるときは、R6はアラルキルでない、 ことを条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、
    塩、またはその他の生理的官能性誘導体を含む、経口ま
    たは注射投与に適する形態の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】注射投与に適する形態にある、請求項38
    に記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】鞘内投与に適する形態にある、請求項38
    に記載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】請求項１より37までのいずれか１項に記
    載の化合物を含む医薬組成物。
  42. 【請求項４２】単位投薬の形をした、請求項１より37ま
    でのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  43. 【請求項４３】生理痛、下痢、尿失禁、精神病、薬およ
    びアルコール中毒／乱用、肺水腫、うつ病、ぜん息、気
    腫、および無呼吸、認識障害、および胃腸障害から成る
    群より選択される一種以上の条件または障害の処置又は
    予防のための薬の製造において請求項１より37までのい
    ずれか１項に記載の化合物の使用。
  44. 【請求項４４】人間被験体における無痛覚を誘導または
    仲介するための薬の製造において請求項１より37に記載
    の化合物を使用する方法。
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