FI87644C

FI87644C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla amidfoereningar

Info

Publication number: FI87644C
Application number: FI884077A
Authority: FI
Inventors: Hideo Kato; Yasuo Itoh; Eiichi Koshinaka; Nobuo Ogawa; Hiroyuki Nishino; Jun Sakaguchi
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical
Priority date: 1987-09-05
Filing date: 1988-09-05
Publication date: 1993-02-10
Also published as: DK492288A; HU198447B; FI884077A; US4983633A; SU1627082A3; EP0306827B1; FI884077A0; DK492288D0; HUT47531A; AU606988B2; FI87644B; BG48932A3; ATE66913T1; CA1335101C; EP0306827A1; KR940000058B1; DK169816B1; YU160088A; UA6330A1; AU2186288A

Description

1 87644

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita amidiyhdistei-tä - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdeful-la amidföreningar Käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa seuraavan yleiskaavan (I) mukaisia uusia amidiyhdisteitä sekä niiden happoadditiosuoloja

Rg^^V-CONHCHg-^^-Q CH2CH2r/ R3 R5 (I) Tällä hetkellä on jo tunnettua, että kaavan (II) mukaista N-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]bentsyyli] - 3,4,5-trimetoksibents-amidia [yleisnimi, Trimethobenzamide, The United States Pharmacopeia XXI, 1094 (1985)] voidaan käyttää ainoastaan anti-emeettisenä lääkkeenä ja että sitä ei käytetä mahan motorisen toiminnan aktivoimiseen.

• · • I « « » • · · ’ * ^3® /—\ ch3o -/^ycoNHcH2»™!ch2»Nch 0': CH30 ^ 3 (H)

Ulkkuksesta johtumattomat ruoansulatushäiriöt kuten vatsavaivat ja vatsan distensiot johtuvat osittain mahan motorisen toiminnan heikkenemisestä. Sen vuoksi on tarpeen antaa lääke-*..· ainetta, joka vaikuttaa aktivoivasti mahan motoriseen 2 87644 toimintaan, jolloin myös voidaan lievittää tällaisia oireita.

Toistaiseksi tällaisena lääkeaineena, jolla on mahan motorista toimintaa aktivoiva vaikutus, tunnetaan vain kaavan (III) mukainen 4-amino-5-kloori-N-/(2-dietyyliamino)etyyli/-2-metoksibentsamidi (yleisnimi, Metoclopramide, The Merck Index 1Oth Edition, 6019).

C H

CONH-CH,CH,-N^ 2 5

' fiK-OCH. 'C2HS

«v NH2 Tällä lääkeaineella on kuitenkin myös antiemeettinen vaikutus. Tämän kaltaiset lääkeaineet eivät ole käytännössä tyydyttäviä riittämättömän tehon ja vakavien sivuvaikutusten vuoksi.

Näin ollen tarvitaan uusi ja hyödyllinen lääkeaine, jolla mahan motorinen toiminta voidaan aktivoida.

Yllättäen on havaittu, että kaava (I) mukaisilla amidiyhdisteillä ·:::· R2-^3HC0N'‘c“2“O"° *3 Vr5 (i) ·.·. jossa R-| on vety, alempi alkoksi, hydroksi, alempi alkyyli, halogeeni, amino, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylilla, nitro, syano, sulfamoyyli, joka voi olla substitoitu alemmalla alkyylilla, R2 on vety, alempi alkoksi, hydroksi, alempi alkyyli, halogeeni, amino, nitro, jossa Ri ja R2 voivat yhdessä muodostaa metyleenidioksin, R3 on vety, alempi alkyyli, halogeeni tai amino, R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin alempi alkyyli tai R4 ja R5 voivat yhdessä typen kanssa muodostaa 1-pyrrolidinyylin tai ** \ li 3 87644 piperidinon, ja niiden farmakologisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla on erinomaisia vaikutuksia mahan motorisen toiminnan aktivoimisessa.

Käsillä olevan keksinnön mukaisesti tuodaan myös esiin yleiskaavan (I) uusien amidiyhdisteiden valmistusmenetelmä, farmaseuttiset seokset, jotka ovat hyödyllisiä aktivoitaessa mahan motorista toimintaa ja jotka sisältävät yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tähän tarkoitukseen riittävän määrän, sekä kohteen, joka kärsii mahan motorisen riittämättömään toimintaan liittyvästä sairaudesta, hoitomenetelmä, jossa kohteelle annetaan tällaista yhdistettä.

Nimitykselle "alempi" kaavassa (I) tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta hiiliketjua, jossa on 1-4 hiiliatomia. Ryhmien R·) i R2» ^3/ ^4 ja R5 tarkoittaman alemman alkyyliryhmän alempi alkyyliosa on siten tyypillisesti metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli jne. Alemman alkoksiryhmän alempi alkoksiosa on tyypillisesti metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi jne.

Ryhmien R-| , R2 ja R3 tarkoittama halogeeni voi olla: fluori, : *·* kloori ja bromi jne. Aminista, joka voi olla substituoitu | ·· alemmalla alkyylilla, ovat esimerkkejä amino, metyyliamino, : ' : dimetyyliamino ja dietyyliamino jne. Esimerkkien sulfamoyyli- ··· ryhmästä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylilla, ovat .·. sylfamoyyli, metyyliaminosulfonyyli ja dimetyyliaminosulfonyyli ;y. jne.

* ·

Kaavan (I) esittämät yhdisteet voidaan muuntaa tavalliseen tapaan farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen ja vapaaemäs voidaan vapauttaa haluttaessa saaduista suoloista.

• * · .. Kaavan (I) mukaisten amidiyhdisteiden farmakologisesti hyväksyttäviin happoadditiosuoloihin kuuluvat esimerkiksi .···, mineraalisuolat kuten hydrokloridi, hydrobromidi, nitraatti, • * * \ 4 87644 sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat, tai orgaanisen hapon suolat kuten asctaatti, maleaatti, fumaraatti, sitraatti, oksalaatLi, laktaatti, malaatti, tartaraatti ja vastaavat.

Yleiskaavan (I) mukaiset uudet amidiyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti:

Kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon 3 jossa R-| , R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, funktionaalinen johdos kuten kloridi tai muu halobydini, anhydridi tai seka-anhydridi saatetaan reagoimaan kaava (V) mukaisen aminoyhdisteen kanssa H2NCH2—CH2CH2N^ 4 ~ Nr5. (V) jossa R4 ja R5 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa tai ilman sitä ja inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.

Emäksiä, joita tässä menetelmässä voidaan käyttää, ovat ·_· esimerkiksi pyridiini, pikoliini, lutidiini, kollidiini, N-metyylipiperidiini, N-metyylipyrrolidiini, N-metyy-limorfoliini, trietyyliamini, kaliumkarbonaatti, natrium-karbonaatti tai vastaava.

: ; Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa : liuotin, joka ei estä reaktiota. Esimerkkejä käyttökelpoisista ·. inerteistä orgaanisista liuottimista ovat eetteri, bentsiini, • \ ii s 87644 tolueeni, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, dioksaani, kloroformi, metyloenikloridi, dimetyylisulfoksiidi, ja Ν,Ν-dimetyyliformamidi.

Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka ulottuu 0°C käytetyn reaktioliuottimen refluksointilämpötilaan asti.

Edellä olevan kaavan (V) mukaiset lähtöaineet, joista useimmat ovat uusia yhdisteitä, voidaan valmistaa seuraavassa kaaviossa esitetyllä menetelmällä _/γλ_ 1ch2cha!!4 \=/ "--i AT\ /R4 OHC—^ y—OCHgCHgN^ OHC OCHgCHgX 5 R5 NHgOH'HCl r >. ^reduction ---> HONaCH—\Voch2ch2n^ -> (y) R- b joissa R4 ja R5 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja X on • 2·· halogeeni.

:***: Kaikkein tärkeimpiä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat • ♦ · ·1· esimerkiksi seuraavat: N-/4-/2 - (dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-3,4-dimetoksi-bentsamidi, N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsoli/-3,4-dimetoksi-bentsamidi, hydrokloridi, 3.4- metyleenidioksi-N-/4-/2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi/bentsyyli /bentsamidi, 3.4- dimetoksi-N-/4-/2 - (1 -pyrrol idinyy li )etoksi/bentsyyli /bentsamidi, • 1 » * » » · v · 2 • · · 6 87644 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-4-etoksi-3-metoksi-bentsamidi, N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-2-metoksi-5-sulfa-moyylibentsamidi, ja 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-/4-/2-(1 -pyrrolidinyyli)etoksi/bentsyyli/bentsamidi.

Käsillä olevan keksinnön mukainen yleiskaava (I) yhdiste voidaan antaa per oss. esimerkiksi pillereinä tai tabletteina, joissa se voi olla yhdessä minkä tahansa tavallisen farmaseuttisen kantajan kanssa. Tällöin tämän keksinnön mukainen yhdiste on tarkoituksenmukaisesti yhdistetty yhteen tavanomaisen kantajan tai apuaineen kuten talkin, magnesiumstearaatin, tärkkelyksen, laktoosin, gelatiinin, minkä tahansa lukuisten eri kumien, tai vastaavien kanssa. Edullisemmassa muodossaan tämän keksinnön mukaiset seokset sisältävät siten toksitonta farmaseuttista kantajaa esillä olevan keksinnön mukaisen aktiivisen ainesosan lisäksi. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, magnesiumstearaatti, kalsiumstearaatti, tärkkelys, D-mannitoli, kiteinen selluloosa tai vastaavat. Tyypillisiä nestemäisiä kantajia ovat vesi, sesamöljy, oliiviöljy, propyleeniglykoli tai vastaavat. Tämän keksinnön mukaiset aktiiviset aineet voidaan tarkoituksenmukaisesti antaa tällaisissa aktiivista ; * - ainesosaa sisältävissä seoksissa jäljempänä havainnollistetun : annostusalueen sisällä. Siten voidaan käyttää hyvin erilaisia farmaseuttisia muotoja, jotka sopivat moniin antamistapoihin ja annostuksiin. Oraalista antamista varten voivat aktiivinen • - ainesosa ja farmaseuttinen kantaja olla esimerkiksi jauheena, rakeena, pillerinä, tablettina, kapselina, pastillina, eliksiirinä, siirappina tai muuna nestemäisenä suspensiona tai emulsiona, kun taas parenteraalista antamista varten seos voi olla steriilinä liuoksena. Rektaalista antamista varten seos voi olla lääkepuikkona.

: Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttömenetelmässä annetaan tämän keksinnön mukaista yhdistettä sisäisesti tai 1 \ ti 7 87644 ulkoisesti, mieluimmin oraalisesti tai paranteraalisesti ja mieluimmin sekoitettuna farmaseuttisen kantajan kanssa, esimerkiksi minä tahansa edellä mainittuna seoksena tai täytettynä kapseliin, lievittämään hoidettavia tiloja ja sen oireita elävässä kehossa. Sitä voidaan esimerkiksi käyttää noin 1,0 - noin 1000 mg päivässä oraalisessa antamistavassa ja noin 1,0- noin 500 mg päivässä parenteraalisessa antamistavassa. Yksikköannos annetaan mielummin päivässä sopivina kertoina, esimerkiksi 3 kertaa.

Yksikköannos voi vaihdella riippuen tiettynä ajanjaksona annettujen kertojen määrästä. Sopiva kliininen annos on luonnollisesti säädettävä potilaan tilan, iän ja painon mukaan. Sanomattakin on selvää, että tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden entistä paremmat aktiivisuudet yhdessä vähäisimpine sivuvaikutuksineen tekevät ne sopiviksi hyvin erilaisiin muunnoksiin, eikä tätä keksintöä tulisi sen vuoksi rajoittaa täsmällisiin annettuihin rajoihin. Täsmällinen annostus, sekä yksikköannostus että päivittäinen annostus, on luonnollisesti määritettävä vakiintuneiden lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti.

• * • ’·* Seuraavat kokeet osoittavat käsillä olevan keksinnön mukaisten • yhdisteiden (yhdiste No) tarkoittaa esimerkin yhdistenumeroa (erinomaisen tehon käyttämällä vertailuyhdisteinä meto- ··· klopramidi-hydrokloridia (III HC1) ja trimetobentsamidi-.y. hydrokloridia (II HC1).

Koe 1

Testattavien yhdisteiden supistavat vaikutukset marsun eristetyssä ileumissa.

Noin 450 g painavat Hartley-urosmarsut tapettiin ja ileum • · poistettiin. Sen jälkeen valmistettiin ehjät, 1,5-2,0 cm pitkät ' * \ • · * « • * · 8 87644 suikaleet. Nämä reparaatit suspentoitiin pystysuoraan elin-hauteeseen, joka oli täytetty 37 °C Krebs-Henseleitin liuoksella ja jota kaasutettiin 95% O2 ja 5% CO2- seoksella. Preparaattien rytmilliset supistamiset mitattiin isotonisesti. Testattavien yhdisteiden vaikutukset määritettiin testatun yhdisteen suhteellisena prosenttilukuna 10-^M asetyylikolii-nilla indusoituihin supistumisiin verrattuna.

Tulokset olivat seuraavat (Taulukko 1).

Taulukko I

Testatut yhdisteet ED50 (M)*

Yhdiste 2 6,0 x 10"7

Yhdiste 3 4,6 x 10-7

Yhdiste 5 1,θ x 10-7

Yhdiste 6 4,0 x 10-7

Yhdiste 7 3,0 x 10-7

Yhdiste 8 1,6 x 10-6

Yhdiste 14 6,9 x 10-7

Yhdiste 19 4,2 x 10~7

Yhdiste 20 5,0 x 10"7

Yhdiste 23 3,0 x 10~7

Yhdiste 24 6,1 x 10"7

Yhdiste 25 6,8 x 10"7 V: Yhdiste 31 4,2 x 10~7

Yhdiste 32 1 ,4 x 10"7

Yhdiste 34 1,2 x 10'7

Yhdiste 35 4,9 x 10"7

Yhdiste 36 3,4 x 10-7

Yhdiste 37 1,8 x 10"7

Yhdiste 38 3,5 x 10~7 ’ Yhdiste 39 3,9 x 10~7

Yhdiste 40 6,0 x 10-7 . * \ li 9 87644

Yhdiste 41 1,3 x 10’7

Yhdiste 42 < < 10-7

Yhdiste 43 < 10-7

Yhdiste 45 4,6 x 10"^

Yhdiste 47 3,0 x 10"6

Yhdiste 48 5,1 x 10-7

Yhdiste 51 6,1 x 10“7

Yhdiste 52 4,5 x 10“7

Yhdiste 53 4,6 x 10‘7

Yhdiste 55 1,3 x 10“®

Yhdiste 56 3,2 x 10-7

Yhdiste 57 9,3 x ΙΟ"7

Yhdiste 58 4,2 x 10~7

Yhdiste 59 6,2 x 10-7

Yhdiste 62 3,9 x 10~7

Yhdiste 63 5,0 x 10“7

Metoklopramidi HC1 6,3 x 10“^

Trimetobentsamidi HC1 1,5 x 10-6 * annos, joka aiheutti 50% asetyylikoliinilla indusoidusta | supistumisesta.

» Nämä tulokset osoittavat, että yhdisteellä 2 oli noin 10 kertaa ·-- ja vastaavasti noin 2,5 kertaa voimakkaampi supistava vaikutus kuin metoklopramidi*hydrokloridilla ja trimetobentsamidi*hydro- * ^ kloridilla.

Koe 2

Vaikutukset, joilla testattava yhdiste parantaa hiirellä ruoansulatuskanavan läpäisyä, jota on hidastettu dopamiinilla.

ddY-kannan uroshiiriä, joiden paino oli noin 22 g, paastotet-• 4 * \ • » • · · • · * « 10 87 644 tiin yön yli ja testattavat yhdisteet annettiin oraalisesti (suspentoitunä)· 0,5 % karboksimetyyliselluloosan). 30 minuuttia myöhemmin annettiin intraperitoneaalisesti dopamiinia (2mg/kg kyllästettyyn suolaliuokseen liuotettuna) tai vain kyllästettyä suolaliuosta, minkä jälkeen välittömästi annettiin oraalisesti hiiliateria (5 % hiilijauhetta suspendoituna 10 %:seen arabi-kumiin). 20 minuutin kuluttua eläimet tapettiin ja ruoansulatuskanavat eristettiin mahasta umpisuoleen asti. Ruoansulatuskanavan läpäisy määritettiin laskemalla mahaportin ja umpisuolen välinen suolen kokonaispituus ja etäisyys, jonka hiiliateria oli kulkeutunut maanportista. Tilastollinen analyysi suoritettiin parittomien havaintojen t-testillä (Student's t-test). Tulokset olivat seuraavat (Taulukko 2).

Taulukko 2

Koeryhmä Annos n Ruoansulatus- Pa- (mg/kg, p.o.) kanavan läpäisy rannus (% + S.E.) (%)

Kontrolli -- 10 53,3 +_ 2,0**

Vain dopamiini -- 12 31,7 +_ 3,2

Yhdiste 2+30 11 43,9 +2,8** 56,5

Dopamiini • » · .-· Kontrolli -- 11 53,3 +_ 2,0**

Vain dopamiini -- 12 31,7 + 3,2

Yhdiste 3 + 30 10 44,0+4,71 56,9

Dopamiini

Kontrolli -- 10 50,1 +_ 3,0**

Vain dopamiini -- 10 25,0 +_ 3,4

Yhdiste 18 + 30 10 43,0 + 6,51 71 ,7

Dopamiini li > 11 87644

Kontrolli — 12 51,8 +_ 1,7**

Vain dopamiini·-- 13 35,9 + 2,1

Yhdiste 31 + 30 12 45,2 + 3,0* 58,5

Doparoiini

Kontrolli -- 10 54,5 + 3,4**

Vain dopamiini -- 10 32,9 +_ 3,1

Yhdiste 34 + 30 11 46,6 + 3,4* 63,4

Dopamiini — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

Kontrolli -- 22 50,9 + 2,1**

Vain dopamiini -- 22 32,1 +_ 2,0

Metoklopramidi 30 9 37,2 + 3,2 27,1 •HCl+Dopamiini

Kontrolli -- 22 50,9+2,1**

Vain dopamiini -- 22 32,1 +_ 2,0

Trimeto- 30 13 38,2 + 3,8** 32,4 bentsamidi •HCl+Dopamiini * ja **: Eroavat merkitsevästi dopamiinilla käsitellyistä ryhmistä, luotettavuusrajat vastaavasti P < 0,05 ja P < 0,01.

# · ·

Johtopäätöksenä oli, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet paransivat merkitsevästi ruoansulatuskanavan läpäisyä, jota oli ; ; ehkäisty 30 mg/kg dopamiiniannoksella, mutta että kummatkin * * antiemeettiset lääkkeet, metoklopramidi·HC1 ja trimetobents- amidi*HCl, tekivät näin vain paljon pienemmässä määrin.

Koe 3

Vaikutukset, joilla testatut yhdisteet supressoivat beagle-koirilla apomorfiinilla indusoitua oksentamista.

... \ 12 87644

Noin 8 kg painoisia beagle-uroskoiria paastotettiin yön yli. Testattavat yhdisteet (suspendoituna tai liuotettuna 0,5 karboksimetyyliseen loosaan) annettiin oraalisesti ja koirat ruokittiin 45 minuutin kuluttua. Tämän jälkeen annettiin 15 minuutin kuluttua subkutaanisti 100 mg/kg apomorfiinia) liuotettuna kyllästettyyn suolaliuokseen) ja emeettisiä tapahtumia seurattiin 60 minuuttia.

Antiemeettisillä lääkkeillä, metoklopramidi-hydrokloridilla ja trimetobentsamidi-hydrokloridilla oli odotetusti merkittävä antiemeettinen vaikutus vastaavasti annoksella 1 mg/kg ja 30 mg/kg. Sen sijaan yhdistelmä 2 oli lievä antiemeettinen vaikutus annoksella 30 mg/kg.

Koe 4

Tutkimus akuutista toksisuudesta hiirillä

Jokaisessa määrityksessä käytettiin 5 viikon vanhoja ICR-uroshiiriä. Testattavat yhdisteet (2-4) eri annosta annettiin intravenöösesti ja LD5Q-arvot, laskettiin käyttämällä "ylös-alas" -menetelmää. Tulokset olivat seuraavat (Taulukko 3).

-· Taulukko 3

Testatut yhdisteet LD50 (mg/kg)

Yhdiste 2 190,6

Yhdiste 3 62,6

Yhdiste 5 94,0

Yhdiste 6 39,2 . . Yhdiste 8 85,1 ;/ Yhdiste 19 70,8

Yhdiste 23 74,1 !** \ li 13 87644

Yhdiste 25 87,1

Yhdiste 31 104,7

Yhdiste 32 112,2

Yhdiste 34 44,7

Yhdiste 35 61,7

Yhdiste 47 68,5

Yhdiste 48 83,2

Yhdiste 51 85,9

Yhdiste 53 77,6

Seuraavat preskriptioesimerkit ja esimerkit on annettu vain havainnollisuuden vuoksi eikä niitä tulee pitää tätä keksintöä rajoittavina. Keksinnön piiristä ja hengestä poikkeamatta siihen voidaan tehdä monia muutoksia.

Preskriptioesimerkki 1: Kapselitormulaatio (kova kapseli)

Esimerkin 2 yhdisterivi 50 mg

Laktoosi sopiva määrä

Maissitärkkelys 20 mg

Magnesiumstearaatti 1 mg 130 mg:aan ♦ ·

Preskriptioesimerkki 2: Tablettiformulaatio » · · · I ! Esimerkki 5 yhdiste 50 mg • · Laktoosi sopiva määrä

Maissitärkkelys 20 mg

Magnesiumstearaatti 2 mg

Hydroksipropyylimetyyli selluloosa 8 m9 : : ‘ Polyetyleeniglykoli 1 mg

Titaanioksidi 1 mg ’ 210 mg: aan •!. * \

Preskriptioesimerkki 3: Raeformulaatio K 87644

Esimerkin 2 yhdisterivi 100 mg

Laktoosi sopiva määrä D-Mannitol 500 mg

Hydroksipropyyliselluloosa 20 mg

Talkki 2 mg 1000 mgraan

Preskriptioesimerkki 4: Ruiskeformulaatio

Esimerkin 6 yhdiste (hydrokloridi) 50 mg

Sitruunahappo 0,5 mg

Natriumhydroksidi sopiva määrä

Tislattu injektiovesi sopiva määrä 1 ml:aan

Preskriptioesimerkki 5: Lääkepuikkoformulaatio

Esimerkin 48 yhdiste (hydrokloridi) 50 mg

Kova rasva 1250 mg 1300 mgraan • »

Vertailuesimerkki 1 4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsaldehydi

Liuokseen, joka sisälsi 61,1 g p-hydroksibentsaldehydia ja 240 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 138 g kaliumkarbo-.1. naattia, 80,7 g 2-dimetyyliaminoetyylikloridia ja 30 ml il . · \ • · '5 87644 isopropylieetteriä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 60°C:ssa. Jäähdyttämisen .jälkeen reaktio-osuus kaadettiin 720 ml:aan vettä ja koko seos uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros uutettiin vesipitoisella suolahapolla. Vesikerros säädettiin alkaliseksi natriumhydroksidi vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 69,1 g väritöntä öljyä. K.p. 142-144°C (4mm Hg).

NMR-spektri £ (CDC^Jppm: 2,34 (6H,s), 2,76 ( 2H, t, J = 6Hz ) , 4,15 (2H,t,J=6Hz), 7,02 (2H,d,J=9Hz), 7,82 (2H,d,J=Hz}, 9,87 (1H,s).

Vertailuesimerkki 2 4-/2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi/bentsaldehydi

Seosta, joka sisälsi 2,29 g 4-(2-bromietoksi)bentsaldehydiä, 1,42 g pyrrolidiniä ja 2,07 g kaliumkarbonaattia 8 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 2 tuntia 60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja koko seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros uutettiin vesipitoi-sella suolahapolla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumkarbo-naatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, .***. kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 1,72 g väritöntä öljyä, kp. 170°C (5 mm Hg).

NMR-spektri (CDCL3)ppm: 1 ,60-2,27 (4H,m), 2,44-2,80 (4H,m), 2,93 (2H,t, J=6Hz), 4,19 (2H,t, J=6Hz ), 7,01 (2H,d,J=9Hz), 7,82 (2H,d,J=9Hz), 9,87 (1H,S).

Vertailuesimerkissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla valmistettiin vertailuesimerkin 3 yhdiste.

:Y* Vertailuesimerkki 3 4- (2-piperidinoetoksi )bentsaldehydi ··· ' ie 87644 Väritön öljy, kp. 160-162 °C <6 mmHg).

NMR-spektri tCDCL3)ppm: 1,12-1,76 (6H,m), 2,27-2,61 (4H,m), 2,79 (2H,t,J=6Hz), 4,18 (2H,t,J=6Hz), 7,00 (2H,d,J=9Hz), 7,82 (2H,d,J=9,87 (1H,s).

Vertailuesimerkki 4 4-/2-(dimetyy1iamino)etoksi/bentsaldoksiimi

Seosta, joka sisälsi 154 g 4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/-bentsaldehydia ja 59,9 g hydroksyyliaminihydrokloridia 600 ml:ssa etanolia, kohotettiin 10 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin, jolloin hydrokloridi saatiin vaaleankeltaisina kiteinä m.p. 174-175°C. Nämä kiteet liuotettiin 150 ml:aan vettä. Liuos tehtiin alkaliseksi kalium-karbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin isopropylieetterillä, jolloin saatiin 175 g värittömiä kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista värittöminä hiutaleina, sp. 95-96°C.

Analyysi X C11H16N2O2:

Laskettu % : C, 63,44 ; H, 7,74; N, 13,45.

Saatu % : C, 63,28; H, 7,71; N, 13,37.

- Vertailuesimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin vertailuesimerkkien 5 ja 6 yhdisteet.

Vertailuesimerkki 5 4-/2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi/bentsaldoksiimi-hydrokloridi: · Värittömiä levysiä, sp. 21 9-220,5°C (EtOH).

-'· Analyysi Ci 3H18N2O2*HC1:

Laskettu % : C,57,67; H,7,07; N,10,35.

Saatu % : C,57,57; H,7,15;: N,10,25.

... \ 17 87644

Vertailuesimerkki 6 4-(2-Piperidiinoetoksi)bentsaldoksiimi-hydrokloridi Värittömiä hiutaleita, sp. 224-225°C (EtOH).

Analyysi Ci4H20N2°2'HC1:

Laskettu % : C, 59,05; H, 7,43; N, 9,84.

Saatu % : C, 58,74; H, 7,28; N, 9,64.

Vertailuesimerkki 7 4-(2-Piperidiinoetoksi Jbentsyyliamiini

Suspension, joka sisälsi 32,3 g 4-(2-piperidiinoetoksi)bentsal-doksiimia 400 ml:ssa 10 % metanolipitoista ammonikkia, hydrattiin 50 kg/cm^ paineessa ja 30°C:ssa käyttämällä 3,6 g Raney-nikkelikatalyyttia. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 27,7 g väritöntä öljyä, kp. 185-190°C (6 mm Hg).

NMR-spektri S (CDCl3)ppm: 1,30-1,90 (8H,m), 2,40-2,60 (4H,m), 2,76 (2H,t,J=6Hz), 3,79 (2H,s), 4,09 (2H,t, J = 6Hz ), 6,86 ( 2H,d, J = 9Hz ), 7,21 (2H,d,J=9Hz).

.···. Vertailuesimerkissä 7 kuvatulla tavalla valmistettiin vertailuesimerkkien 8 ja 9 yhdisteet.

; ; Vertailuesimerkki 8 4-/2-(1 -Pyrrolidinyyli Jetoksi/bentsyyliamiini Väritön öljy, kp. 163-165°C (3 mm Hg).

V: NMR-spektri S (CDCL3)ppm; 1,53 (2H,br), 1,70-1,90 (4H,m) 2,50- 2,75 <4H,m), 2,89 (2H,t,J=6Hz), 3,79 (2H,s), ..*/ 4,10 (2H,t,J=6Hz), 6,88 (2H,d, J=9Hz), 7,22 (2H,d,J=9Hz).

• · · \

Vertailuesimerkki 9 18 87644 4-/2-(dimetyyliaminoletoksi/bentsyyliamini Väritön öljy, kp. 142-144°C (6 mm Hg).

NMR-spektri S (CDCI3) ppm: 1,45 (2H,s), 2,32 (6H,s), 2,71 (2H,t,J=6Hz), 3,79 (2H,s), 4,05 (2H,t,J=6Hz), 6,88 (2H,d,J=9Hz), 7,21 (2H,d,J=9Hz).

Esimerkki 1 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-3,4-dimetoksi-bentsamidi Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 20,0 g 4-/2-(dimetyyli-amino)etoksi/bentsyyliaminia 60 ml:ssa tolueenia, lisättiin sekoittaen liuos, joka sisälsi 21,7 g 3,4-dimetoksibentso-yyli-kloridia (valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä 19,7 g 3,4-dimetoksibentsoihappoa ja 38,5 g tionyylikloridia) 60 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 120 ml vettä ; ja 1 ml väkevää suolahappoa. Vesikerros erotettiin, : " pestiin 20 mlrlla tolueeniä ja tehtiin alkaliseksi 20 %:lla natriumhydroksidiliuoksella. Saatu sakka pestiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 37,0 g · : vaalean ruskehtavia kiteitä. Kiteyttämällä kiteet uudelleen etanolista ja isopropyylieetteristä saatiin otsikkoyhdiste värittöminä neulasina, sp. 111-112°C.

Analyysi C2oH26N2°4: /’ Laskettu % : C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82.

Saatu % : C, 66,96? H, 7,28; N, 7,78.

- * \ 19 87644

Esimerkki 2 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-3,4-dimetoksibentsamidi-hydrokloridi

Liuos, joka sisälsi 3,23 g N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi-/bentsyyli/3,4-dimetoksibentsamidia etanolissa, tehtiin happamaksi lisäämällä etanolipitoista kloorivetyä. Sakka suoritettiin ja pestiin etanolin ja isopropylieetterin seoksella, jolloin'saatiin 3,22 g vaalean ruskehtavia kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etanolista värittöminä prismoina, sp. 194-195°C.

Analyysi C2oH26N2°4*HC1;

Laskettu % : C, 60,83; H, 6,89; N, 7,09.

Saatu % : C, 60,78; H, 6,99; N, 7,05.

Esimerkki 3 3,4-metyleenidioksi-N-/4-/2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi-/bentsyyli/bentsamidi: Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 20,0 g 4-/2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi/-bentsyyliaminia 30 ml:ssa ··*; kloroformia, lisättiin 17,7 g 3,4-metyleenidioksibentsoyyli- * 4 · ·*·' kloridia (joka oli valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä 15,9 g piperonyylihappoa ja 65,3 g tionyylikloridia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 150 ml vettä ja seos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin isopropylieetterillä, jolloin saatiin 30,0 g värittömiä ·.* : kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista värittöminä neulasina, sp. 93,5-94,5°C.

\ 20 87644

Analyysi C21H24N2°4:

Laskettu % : C,.-68,46; H, 6,57; N, 7,60.

Saatu % : C, 68,44; H, 6,65; N, 7,45.

Esimerkki 4 2,4-dimetoksi-N-/4-/2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi/bentsyyli-/bentsamidi.

1,09 g etyylikloroformaattia ja 1,01 g trietyyliamiinia lisättiin jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 1,82 g 2,4-dimetoksibentsoehappoa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2,00 g 4-/2-(1-pyrrolidininyyli) etoksi/bentsyyliaminia 5 mlrssa tetrahydrofuraania.

Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 10 %:sta suolahappoa ja liuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla.

Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,31 g otsikko yhdistetty värittömänä öljynä.

- Massa spektri m/z: 384 (M+) IR-spektri P (neste) cm"^ : 1648 (c=o) NMR-spektri & (CDCI3) ppm; 1,62-1,97 :Y: (4H,m), 2,44-2,76 (4H,m), 2,88 (2H,t,J=6Hz), 3,84 (3H,s), 3,86 (3H,s), 4,09 (2H,t,J=6Hz), 4,58 (2H,d,J=5,5Hz) , 6,46 (lH,d,J=2Hz), 6,59 (lh,dd,J=9,2Hz), 6,88 (2H,d,J=9Hz), 7,27 (2H,d,J=9Hz), 7,99 (lH,br), 8,21 (lH,d,J=9Hz) \ li 0

Esimerkki 5 21 87644 t 4-amino-5-kloori-N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-2-metoksibentsamidi Jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 2,49 g 4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoehappoa 15 ml:ssa kloroformia, lisättiin peräkkäin ja tipoittain ja samalla sekoittaen 1,26 g trietyyli-aminia ja 1,35 g etyylikloroformaattia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen seokseen lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 2,00 g 4-/2-(dimetyyli-amino)etoksi/bentsyyliaminia 10 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 tuntia ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 10 %:sta suolahappoa ja vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla.

Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin eetterillä, jolloin saatiin 3,87 g hieman ruskehtavia kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin värittömiä neulasia, sp. 147-148°C.

“ Analyysi C-| 9H24CIN3O3: : “ Laskettu % : C, 60,39; H, 6,40; N, 11,12.

Saatu % : C, 60,28; H, 6,46; N, 11,12.

· Lisäksi muunnettiin vapaa emäs hydrokloridiksi tavalliseen :V: tapaan käyttämällä esimerkin 2 mukaisesti etanolipitoista kloorivetyä. Kiteyttämällä hydrokloridi uudelleen etanolista saatiin värittömiä neulasia, sp. 206,5-208°C.

- - Analyysi C-| 9H24CIN3O3 · HC1:

Laskettu % : C, 55,08; H, 6,08; N, 10,14.

Saatu % : C, 54,86; H, 6,21; N; 9,98.

*.* ' \ 22 87644

Esimerkki 6 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi 6,25 g trietyyliaminia ja 7,45 g pivaloyylikloridia lisättiin peräkkäin, tipottaen ja samalla sekoittaen jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 14,3 g 2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappoa 60 ml:ssa tetrahydrofurania. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tuntia sen jälkeen lisättiin tipottaen ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 10,0 g 4-/2-(dimetyy-liamino)etoksi/bentsyyliaminia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 tuntia ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin suolahappoa (10 %) ja vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaa-liseksi kaliumkarbonaatilla. Saatu sakka pestiin vedellä ja etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 16,6 g värittömiä kiteitä. Kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittöminä neulasina, sp. 154-155°C.

Analyysi C·] 9H25N3O5S:

Laskettu % : C, 56,00; H, 6,1.8; N, 10,31.

“ Saatu % : C, 55,71; H, 6,21; N, 10,02.

Vapaa emäs muunnettiin edelleen hydrokloridiksi tavalliseen tapaan. Kiteyttämällä hydrokloridi uudelleen metanolista · saatiin värittömiä kiteitä, sp. 1 22,5-123°C.

Analyysi C-| 9H25N3O5S:

Laskettu % : C, 47,55; H, 6,30; N, 8,75.

Saatu % : C, 47,47; H, 5,90; N, 8,72.

! ! Esimerkki 7 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-5-dimetyyli-aminosulfonyyli 2-metoksibentsamidi - .* \

II

23 87644 Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 3,20 g 5-dimetyyliamino-sulfonyyli-2-meJ:oksibentsoehappoa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin peräkkäin ja tipottain 1,25 g trietyyliaminia ja 1,34 g etyylikloroformaattia samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia sen jälkeen lisättiin tipottain ja sekoittaen liuos, joka sisälsi 2,00 g 4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyliaminia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin suolahappoa (10 &)· ja vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin isopropylieetterillä, jolloin saatiin 4,10 g värittömiä kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin värittömiä neulasia, sp.

99,5-100,5°C.

Analyysi C21H29N3O5S:

Laskettu % : C, 57,91; H, 6,71; N, 9,65.

Saatu % : C, 57,69; H, 6,82; N, 9,38.

• '·· Esimerkki 8 t · · N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-4-sulfamoyyli-*)- bentsamidi Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 1,50 g 4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyliaminia ja 0,87 g trietyyliaminia 10 ml:ssa kloroformia, lisättiin sekoittaen 1,87 g 4-sulfamoyylibentsyylikloridia, joka oli valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä 1,71 g 4-sulfamoyylibentsoe-happoa ja 16,3 g tionyylikloridia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin suolahappoa (10 %) ja vesiliuos pestiin .*·. etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumkarbo- ***** v 24 87644 naatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 1,19 g vaalean keltaisia kiteitä. Nämä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, sp. 173,5-174,5°C.

Analyysi C-| 3H23N3O4S:

Laskettu & : C, 57,28; H, 6,14; N, 11,13.

Saatu & : C, 57,58; H, 6,40; N, 10,95.

Esimerkki 9 N-/4-/2-(dimetyyliamino)etoksi/bentsyyli/-4-fluoribentsamidi Jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2,00 g 4-/2-(dimetyyli-amino)etoksi/bentsyy1iaminia ja 1,14 g trietyyliaminia 10 ml:ssa kloroformia, lisättiin 1,80 g 4-fluoribentsoyyli-kloridia. Tämä oli valmistettu 4-fluoribentsoehaposta 1,59 g) ja tionyylikloridista (7,77 g). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin suolahappoa (10 %) ja vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla.

; ” Vesikerros tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin ·_ *' etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdu- tettiin. Jäännös pestiin n-heksaanilla. Saatiin 3,07 g vaalean keltaisia kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etanolin ja : ' eetterin seoksesta, jolloin saatiin värittömiä neulasia, sp.

113-114,5°C.

Analyysi C-| 3H21 FN2O2 :

Laskettu % : C, 68,34; H, 6,69; N, 8,85.

Saatu %: C, 68,31; H, 6,67; N, 8,73.

_·' Vapaa emäs muunnettiin edelleen hydrokloridiksi tavalliseen : tapaan. Kiteyttämällä hydrokloridi uudelleen etanolista saatiin värittömiä levysiä, sp. 165-1665°C.

• \

II

25 87 644

Analyysi C13H21FN2O2.HCl:

Laskettu % : C, 61,27; H, 6,28; N, 7,94

Saatu % : C, 61,18; H, 6,29; N, 7,75

Esimerkki 10 2-Amino-N-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]bentsyyli]bentsamidi

Liuokseen, jossa on 2,00 g 4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]bent-syyli]amiinia 20 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 1,04 g isatonianhydriidiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja seokseen lisättiin suolahappoa (10 %), vesi-kerros erotettiin, tehtiin alkaaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etyyliasetaatista saatiin 1,85 g värittömiä pilarikiteitä, sp. 104-105°C.

Analyysi Ci8H21N3°2

Laskettu % ; C, 68,98; H, 7,40; N, 13,41 Saatu % : C, 69,07 H, 7,03; N, 13,32

Esimerkeissä 1-10 kuvatulla tavalla valmistettiin esimerkkien 11-86 mukaiset yhdisteet.

Esimerkkien 11-86 mukaisten yhdisteiden fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet on annettu taulukoissa 4 ja 5.

26 37644

|u» ΙΓ*· [βυ I Lr# π lie “*]γ· I UI UI iin " l^1 in I PJ ΙΙΠ 1 IN 1 |Ρ|···Ί ^ |PJ

r» r— r- *o r- r> r- r» u) <n «o « r-> *o ie «o r» r* r.

z ·* ♦» »* ** ·· ·* ·· ·* ·· ·· I· · · ·» ·· · ·» ** *· ·>

<U30r-4U-).-*u'>^-*OrtLOL/>00>ntOair,-LnCM

jVNNHVNor-nr'NHinaHNNWf-p) ^j-töc—r-r-voior-^or-r-r-r-h-ujr-tor-ior-r·'·' -N^ino^nvo^mcoyoneNp'iont/» ^(OOiocnu}>-*r)o(eTknpvj)4roT«f(n <~> lQOr^lOU}(POU90)«0)NO)0)NO)NO)NO)r) lQ<0U>U>VO(OU)U)U)VO(O(su)ie(0U)(0U)uu) |^) ΙΛ-------------------- ---,..____ ONNCN^OTnNcnnw^nwnoneiow *np*o«o^n^riNor)o>to<eu)p)v)<e^r) ^tor^r^r'-eor-eor-r^r-OTeowp'eoioeor-eof*' >*ι*>)Ρ7(*)η^,Ηθΐοη«η^>οριθ)η<«)ηθ)ΐο·-ι (j···*·1 ····♦········* löt^r^r^ujtör-ujrxr^r^r^r-Msr^tor-iOf^r· <Ku)NNNU)yU39)<*)NU)tsOI<VO)U)0)TU)0 ΐΑ^ΟΟΟΙΑΝΝΟΙ^Π^^^ιΛ^Η^ιΛ^ν jor*f^r<«eoioo)iooiNioa)NaiNoiNor) _ ά—ifl—uj—ua—ia—ia—ia—ia—ia_ia_c=_ia_ia_ia_ia_ia_ia ia_12_ia_ o . * ♦ «Ή —< O ·Ή Ή X O O f o u

♦··♦·*♦♦♦# N m m SB m OB »X a X

OOOOO · OOOOOOO · O · o · o · j * NaNMfaMMHaaNUM O m e h m w o *· * * * οχχχχχχχοχ x o x o ^ M M M M M X ·*«·Μ·Μ«μΧ m O M Z m at* >* X X X X X «XXXÄXXX~X *X*X.

'-'•••••••••••»•»ρρρΧρρ*,, g * <S u o" J *. o- jr J d· o“ J 0“ ^ V? : o =. J *.

< J o J· * J <J

------:-----------i£_____ φ ΙΛ Λ Λ Λ ^ ^

Oi K <h 0 00*000 · o —* ^

\ J x ^ " a u> mmm 1 U) 1» O O

\ r ^ ^ J* · ^ j< J* · * U U t b ^ I Λ U) ^ ^ Λ · L 1 p · ^ 1 ^ « n y w c ri X * &· «-· *4 ( cl. · a, ^ o *4 t cl · d. v a. . o^x · o r*· x · o h £ o v ie x oi u m «j m ?v'3 *· rt © «n »tnQrtpo-HrtujrtocMUJOuj δΟ* t ^ *4 I *H O f· 1 O) 1 ·“* O M O I 01 1 p4 I 10 L 4J (¼ I4 ^4 p «A p^ I ^4 I ^ AJ ^4 A .4 | 2 Q iiSLSiJi'SiiL^'wi v i i «->ia!tuJia.ibjT£iXjxfujfu » i rt 'ä 3 Κν!ί?θ2^?ο6θΦωΛ<νωιιωηΐιΐ¥·ίΙη^«ΗΛ'!4(Ρ'»ΐ9θάοΑ"«^ι,ο §B rt rai*'rts-'r'|-*4«o*i(ow •w(o5(BO^o*0'<^rt · ^ · 2 o o X ^ p r* 5H M ui h ui UJ ·"· o u g *4 u h n «o -i a* -j i»> L p4 «Xui *2w w n ^ ^ ^ r*» w$ «h w w g ^ W- ^ ό J li ia la lila l* 1¾ lä 1| h 171717171717la l-jj l i h I jl 11 li li il il il. li il li li iiiiMliillLiiiii! 1 ·3 ^ '2 3 r ji * 2 6 * a ° i M s t i s t t ·.. 1,1 j______I________|__|__J__1 « I · » /V vvvgvk g o f«vo9k o o ^XXXXX^X *-% J~N XXX* X* X* X* —- 5 3* 5" y VVVVVh Uv' w s·* u n e ^ n m *xxxxx*xt I ΙΧΧΧ*Χ*Χ*£* ’ * · · fc 05Χ** = *·*ΧΧ3ΒΧΧΧ*Χ*Χ*Χ^ *. * t» V t» ti υ υ

m K K V K X XX

«????A ΫΛ??****·**.*.

rt Lo lo ^ o «r o <p τ • * i ·· V « V V V v V V V x « m X p * g g g g rt orto5ac?o*<5*o*o* v rt «il rt rt rt rt rt ^ fi| rt <4 ^ O--------------------- M — J£ 3 ^ E^cMrt^rm u> co <n o *-4 n co ^ in

K N <M «M

HUC

, , s li 27 87644 PT? TTS ns TS!-n*-[®-p*-r®-[®-i®-ir*-r®-r®-r®-pn-r®-iw-1®-ro-r®- —v ^ oj O t < « ιλ —« rs rs r- K o <4 n « σι oi tn ^ n ^'^•'•^•o^i^r^^ooioioi^^euiNMOioi

'•^ 52 X 2Σ '2 S *“· v r> ui o -« ui sfioriV rir^eo V

^j(NU)«OU>0)U}(/)l>t/)M(Onr>NMIONNU}M

q»r*(Ni».(«.t<*r*fs4eiou)iou)<o«/itnioioiou>

5^·2·-π·βιοοι*οο»νοιο ·η « ·Λ O) en M O) N ^•HO hnoinion-^vfN'Hiotooithr'aO'HKitQ

»r'P'^oor'ioioNDUjioyinoiNNioCTw >% r>r»r*r«r»u)u)u}u)u}inin «n tn *r tn tn «r tn »n

Ju>oo«ioNtntootnu>f^r>oio*H«ou)oo) stotniOM^t/tNri^or^noioui^oir^^n

'J^r^r^ior-r^r-r^oooenoiiQiep-rt^oiCT

jfl^fntoteo)in«Q*o^rr^tn^rr»tu«tom—tf^tn ^ wf'C^h'^r^r'r-wuiwiousiotrtinujvoOve n to ^ w> u» n 1 j·· r. to n o u> ω o» σι n σι V »n v n<-4r>M|sh.(*)f^yrsioa)tsov«««)«}o H«-t«-*00<>^«Nnu)i/)IOyOtNNt>OIO) ^— c=— ta-·, c=— es..:- ia_ia_ia_*q_ia g_\a ,.,, ια_ ώ_jt_*o_ua_se_wi_m_ 33 O O ^ O O h

* «es * ® O X </) « U

"·-*··* * o o v. 33 x x · * x tn x tn tn OOOOOOOO n M —« · ♦ · (/) o N M « * w _, -J ^ί* " * ** « n it x. . tn tn tn o ψ o «\ootn o o

H Z. X X X X x X X «-1 M to » * «»0«»X~*r*·* « A

p · · · · · · · · o u - o O o* «ae^s* xxoox x O * * " " m m m * · · O · n m V K N U * « N t n ~ p S x x x x x x x x · * « x x r. s 3 s ·ο -sex « *

** ·· «* M « «t « n M X X X f * #· X X

S ^ o νί 4-Γ o o f h m x x x * Ϊ * * * " ’ a; Z Z

Sj UUX m h nS pUU ·Οϋ : j j . j : σ · ----------- -U----- _ jJ______ 03r ,ϋΟ <y ♦ · · O Ui ·* * 3 « ^ · k—* · λ · o> m λ m ^ ^ · <«n · #>s · i · «·* · o · «~· ·

\ / M £J **. 2 (*i fc .*i 1 O <7> «e *N *j » H · B N W to Ui · x-rx-rxh-x — X'-Xto u O) X O) X

V .¾ n w n u n u h »HUjHUjHiiitiUtfONbiin ι πο^οοο^Οήοιοοπ^νοιοο

Tj R p ^ 9 T* 9 *!* O «o u ·-« O >s o I ΟΗΟ,Τ*<»Ηρ^*(0Ι**ΗμΝ|-<*|ρ<*<Ημ - I «h *» *-* +« 5 w U i ö i g jojo» i grytn υ ~ υ ω ί o < iu ι ω » u ι κ ι u> / ui f uj / x t uj f uj J B 5 r)WNwN'-'«w^s^HS0(swv'1-''r N SK U) u OI ®h O «T ·χ U) Γ) Il N U) §’* 1¾ 3 ^ rH -<S ^ M ^ W w ii___ i* =tj !W~ "W g ® ® IV !* 14 1 Tr-· '14 111 4 '4 af' ug :« le :<c "W"" O « I* il if Ij If is is is h is is ia la la ia It la la I j 1¾ I 3 ί ·2

Τ' ^ ·Η -H U

80S 5 “ Π\ 1 ] ϊ * X* ΟΙθΓ £ i »μ ·· QC "' ----------- 1 "---- -----

• * ·* .. ι I II II I II

• ^Χκ->^->χ*ΧΧΧκ->—sXk^k»^ X-^X*-->'*s.

• · · —— . I. .1 . Jf * — -- _ —_— —__. ·· M M M h M ____^ - *· ·* : : . 5 5 5 5 S3 S 55 ··; __ι r 2 *_τ τ * 9*

*··* Λ *-S >-* X

## Q^xxxxxaxxyuxxs^xxx^xx * * tn tn «r

*J tJ tJ m m V V V VtlV

... M UJUJUiXXKKX XX

- - Pi33”aceM??9TT???^YV?^?? tr^k/)«r«rNf4N ^ rs rs rs v β· «1 uv e e Xmmxxmxx

hi u«-*w | U»>wUUXXX ..X X

ry/ 3XUJUJ L>XUiUJXKXXXh XXX» XX

»00000.00000 H >· H * ft m m H H

OlllOlliTlOOO QOO 99 1 tr^n 1 r)r>nNNi/)vj«rt tn to tn tnt/1 tr ^ t 1 1 1 1 1 · 1 tn tn tn η n *λ n ui : :*: | • * j gujr-mcno^cMO’i'inwr'® α>θΉ w p . *. ·, ' q gjp oioinnnnnnnnnn n *r *τ >? ^ • 1 1 * — ^--1-1--1 1__J___|___ι ι 1 1 i \ 28 87 644 Ιο [2 Ξ IS TS IS im IE? 2 [*>-|m-[W-ien-[to-rm-[Ui-pn-in— σι-fo- >h r< m «3 o r-« «o

^ •eNeOf'ior-r'wr'wowoNN-ir'Nco-H

nonN<fN^wjnoioNo^<r^Min^rv «e «e uj νβ vo a f, js h» u> u> w u> «i ui «j r* h·' ui

Nf n( ® o^f^-^iNjujincnmo^inujMiflo) ,1? JS !2 *S ^ «o tn n u) ri «> ri io n o n v o v lomiototokoior^cor^mioioiorotcr^t-i^r'» n. ^^^^Ouior-iONOJinSnSo .— eor^r-r^eor-eoeeoeo^isi^rsfsi^r^fsieo'csj Z Z *k ·· ·» , „ ,, ,, (i (> t > ^ m m .-« ·—· —* ^·ϋ2 2 15 2!5 9Ν,,,ί<Γ,νΌ ^ u> ι/> n n ι^·* V n ί ΐ T °· rt, °, ^, O, ^ o W mm «o <-) W) N U> O) l> U3 (j(jiö «) to «e to u) fs is r*» « t/i ω i/i to u> u> « r* r^ ω . s ·· ·- ·* .. ·· >· ·· ·. .. ,k ,, ,, ,, ,, ,, « S ® ^ °ί ^ "· Λ. ^ o ^«nooicnoii/ttoionu)·-· 3 W S £ 7* "2 7* *g \2 d “2 4® r'* «? γμ* o fvi V O *r rs* - a— 10— “a— ^—ie— wi— ia— c=— ia— t=— \a_ia_*n_ia_e:_jo_cm_c=_12_t_

H iH

i-J O O >-* MH *-~i mH H

«•»♦•»•.su u υ u o o · o * o * S M as Μ X ψ X * a X mmm 5 ° ° s o 5 o- ·. °. ·. °. ·, ° ·. °. °. ·. e o- °. ° ° •a d * * d j: d i£ ° *. ° * ° * °. * * ° n * * C * 7"J * *-* * —* X. M JS M X M X M MX«r· M m m »aa * x msc m s as m v, * z ac z S o- n o * J » ; o " d *. o d J· *. : o u- j 3 «j j J ° ^ υ" ^ >j Q? αϊΓ ~ „ „ \/ „. ^ o o *-». o o f Q) o M O O m m Z _ ^ · **~v‘ · · · U · ^ m · ^ · m « *«"«. · λ bJ « 1 |J *> · (M, t ^ ^ a ^ 5.2 _ £ ° g 5 0K,t*, S?;25,„iO02,8E!0",x· ui m x v ui i ajr>xt'*uu3*ur~«j<-}w λ - , ,S ® L Mtouio»*^*coc>jr·-» »oi iti o m σ> o en 1 o o m o φ 1 «oorouj^rujoujouj

Q» C I U Cvj *_» C75 U. ·— 1 r-l I M «J rs I MH U MH I _ L·, -H *J GO

'¾¾ωvo cόvS2ö5!2^«¾2wίi5Λ^0v'¢0,ΓVΠ^n0t', SS 8 S IS i S il 2 Su32 2u52 2 *°^8 2 ‘"-SS o — -r — o — o — Φ3; W “ ^ w — — 3 3 3 3--3-3--3 3 3»—ΤΓ3— Τ'3*------:—3 ts--n?—— «i J-3 I pl-j li lei s Is I* Im 12 la sÄs|.a J.3c«"c5i2 lal a I? J ? .? !« 2 '§21 2 a 2a2 f 2m II l| |g .25 l'ä®|a ΙΐΙΐίΙΙ.* 212¾ 21 21

X.· ^ ΐ jS

Q o 53330 I s

«X4 eioT 1 I

QC ·*- £ £ <* Il ^5k o t> o fc v « b it o * * — - - - — - s s B m ς^ = * 3= x * x x ^ x x x % x x ^ a=xxx .?. (4aB«s%as%saB%aBxx%aeaa^z3:3:x *“ ^ e-S -H 1>V M M mä sow?: .. -o^oÄ ^«fcujoofcoufc«o*:*:o *χι*Μ·»ι t*4 o «r n v «e 1 » 1 ^ 1 m· ^ n r» o ti ^r ^j· in co e- 00 en o ή ejco ^•intor* S.'i 'f »r "ΤΊ· u^mirt inui miniöin

la g I

. · \ li 7<i 87644 I ϋϊ ·~ΤΓ ·-* ““ I βτ ] UI 1 111 u ' " I f*J ι p» ΙΠ ' " »-1 “™ '11/1 CU 1 I HI ""JU 11-» TV I TJ lr> I tn ntor»«ror*u)io«<iro)(n^oiQ(7)eQ(o*o or'- jo. toto—ioor*-r-r»«o~H«Q*or-eotoo v c**ioo>f,'«)*-'Qo*o^NU)^f>vr,,*oio«(n ' o*j,cn^,*rcorntoeointors*Oppin<rtO«o',«r mknviiAVYiousujt^tstefvUir^ietoujkOU} OCTiHtrtiflujioon^n^oyvio^vr» o)«'rr,*yui«)vo)M»fl<7>nfiNNmo) —· •e«ennnnr>M»rn*-«pr»Miio«eoke (Λ^)«Λυ)ιΑΐβιΛΦΓ··<βΙ0φ4/1Ιθν)ΙΟ>Ο<ΟιΛ 1/>Γ)^ΤννΐΟ Γ*<ΰιΛΟ)Μ>-<ηΡ1ίΛΊΤΐθ« «o nujoioicnr'UJcnoinooMOMcnw’q'^ .^or^touto^oot^^r-io^PMr^Mvoo

.. ., ^ —+ -+ -H Rp rR

?t(ocn«v«9iyr.iH«>N(/)^rNO)«o(nnN j g (n^NNNVHiAOHUO^NUNlOaOt/) ^IgiAiotAk/itAtfuieierotfNierouiieiOinu) J 3 «fsiiitoiouivioroONr^n^vr^^roip ^ ϊ ΜβίΟΛιΛ^σίΝσί'ΤίβίΝΝ^ΤίΟΝΠ'ΗΟΙ S Λ σ> op n r» ro n r- ιο *c en ·-* oo r·· ίο ·ο —ί Po r-*’ io M w ., m ja_ja_ja_sa_m ia_ia_g_ia_ie_to to_ia_ia_vo_ia_&o_λα_

Ή rH O

·—* n U O U »H «—1 ·—♦ «H ^ ^ U O X X X U o t_> o u xu

*> *· · · » X « M X X · tO « *· X « * X

• * « - * O · O O · »O · · O · O U

VmOOO RPmrrprO m m m m · •H o -J j. H mKOVXOOX r O X O X r m

£ - O X K X *t«»«MP«X - U. r U. O O

> K · * « p m K ««XX I» « K « jk r r » > ** j» ^ H ^ * n X X · N X « « M U, M y. r.

FH « X O O Ο pn««»«pK « X r X U. m §BC ··· · - X mmXX f· · X · « · r «

• - « « - O P O O · · O r* P - X * m S

J ° =“. *. *. J j j J j w : ° * :

^ O j O

/ ^ n n rt) ►»

./ ij « O AB · X O UJ

Z (A · ^ ^ ^ N « Λ ^“N · | Λ · Λ « Λ ^ p « M · Λ | O

ΓΝ ,ϊ β ϊ n » o» x -h x o x · tJ *> ^ *> · οοϋΦχηχΝχ · X « g n *j · o «o x u

X Λ r r-O^K^ONQUJOOUJr^UJ^CiJ-^ ·η|*ΛΟ*ΛΟΓ·ΟΓ·ΟΝ i v u) o r·* H

O S : · f r* +t I l -« oi O I -«OP» U — ·*·»*-*·9·Ορ*Γ-* e—· I «O U— *-*—· I

r«j 2 2 ruj f o i uj m se i uj ι uixr g > a. > ι i iti i u t ui * u ι ι i x r o. r Ui i x pc 2 X u>w-mw«ow •'-'Ojww^oorj^o^rHxn'-'-'-'D»^' ι »--•o «cno^-ti^^no U fi X f"· »-» h en tn vh^oiwnou) tn to to r* lo m «-» *o ^ r-j r» v O J: ,J H H N o H ||J N P4 «J p4 p4 p4 O O t-t li) Rt M y: Φ3η N ^ uj g w '-o w - w ^ ^ !2 - ij ij |j 3 3 mb 3 * :« π -jq ϊ Ui H h H ί · s a If §Ι|Ι ι If 1a1¾ h M* j* |.s i. u -S* S SSj2 tJjS .ti 2 .ti «S ti jS 3 £ m E ®3 § ** * wr ** * *> 3 *> : *» 8 w 3 8 *j w 2 8 rt n G in 1 Γ, ^ lR ιΗΐ 'M C** J -H -H 1 ·Η p* -H » ·Η p* «f4 K H -· -H «* H p* H > -H ^ | i_liLiiiJiill^liljiiiliiJiliijJiiiiiillli

Jk. ‘ s 3 3 3 3- 33 3 3 «3 O ° o°°o οδ bs ib rf\ λ * ΐ tj ? ? 8ί « s ?! « .._ s > i t i t 'it t l li

p I II

fy/ * V Ä U 1» P fc p-PVVPPVrUrU

W ^X%XXX*P^^XXXXXX*X*X

* - *· - _____ ______ . - _____ m m _____ _____ _ .. _____ . -. . ______ _ —

* ‘ ' s XX

* o g g

IV '‘-'Vh««V»w*p’t>UV||VVfcVftV

Ä ιχ*κκβ:*ιιχκχκκκ*χ*χ

* * - ς£ XX ^ XXX % XXXXXXXX ^ X ^ X

M H R*«R«0 O

Ui βγ,γγ^,χχχχχχχχ,χ.χ ** «r »rt r v

X

M —* <*H -H t> « D *-· X X X « "

P OO _ oox fc XXUJOOpXU. _ U. X

<v Xl*l I l%llO» ΙΟΙ I I * » K ι r-ι n rt n rt v t m n m n n n ι rt μ ι n «n .·.*. j cooj o-tcM npu) (ot^coao ή rg j2 g in m <ou)u> to 10 u> te u> io w c~ r- c~ 30 8 7 644 wj uj in 1 ui'"' \·-* Iσι ·_ιβο— »o oi r« n r*. gi o m ·-« u) ot o r« \ 71 71 71 .. .. 71 σι vo —i 1 — OO'-HOiuior· Z m vo <a «o to u> <s>

? O» U> N ts U) o N

(jeiOD'Tknon 5 u) o r> n o en —< i«oo>«or**N(nui W«0O)«)UI^NO) /ocM^Hiooior· wy »*4 »-4

X N If) (O «O N «0 V

,. σι mr*o*r ^ ιβ w u) to ui in «η y? S2 ^ N o -v n vo ^σι«η^τΝιΛ«οη " »o o n n o »o ^ in t> m r*» tn m to

H H U

So O 33 pa m " a · · o o

O · o « m M

" m n o o « ac .H«*oat · - - «· w° * " · * ffi ^ U.

tl « m 3C A H N u · ζ ac ac - * V» « ^ ' i · ·· <· VJ « 33 g * o * <s : · *. ;

S : o. . * j J

w m -----u___:_ «T / S . ^ \ / 3_ roacooL.r««ac^ra.V3:· «-*· 7/ 5 ζ ^ i » «-·*-*-* I h w to q to o 5ίτ1'*Χ^ίω»οιωι u f u d V »—* i-' 0> Ui (O *w NONi-'n^O^ rs 5 2 f'- OIOU) »η ςο w «o ^ §55^ υ —· —· w *5 *3 -< χ

• li—LiLj. U

M3 :<Q »4 :4} k R *i l-S I s | ? 1« c3 -2 c3 2 Ιλ O £j v) *>in *^Q u ·* Su t/> o* w 3 ο

| S S2 - - 6 Sf S - 25.2 .ίί B

5 3 :i1 :g1%£ -g- iliin fi § r o o ^ Q i I ! ϊ

^ - jTT^n M £ I

• " * £ £ · £ £ 7' £

‘ ’ 5C

* VJ

... '4»

Λ X X % X X i X

3 ♦ ..· m 03 -H —4 U.

, . * x ^ u vj i * m ^ i i i in • mmm t * . M X X X u,

. . * rt/ X X o X X I

• · * I I

V V ^

M X D »M

H X O X VJ VJ u.

rt/ * I I-1 I I i w i n i r» n n ^ n g co *r io <o f· ao **-*- uj g t" r- r^r^c^r'

II

3i 87644 I p-s (/) ~Ό rs * p-s Ν · TJ Ν · N » «ρ Ν » χ «ο * · χ p-s χ «ο * χ ^ σ>ιι w » χ » o w cr» * x c/-) n

H ·-> » *Ό —< As M »|| «O CM.X

• *-> » X · ^ * N «"> X ·”? Il ' 10 O) - a.

- p-s »o cv» 3: cr> pa » s * * « · ^ co n li ^ * M TJ TJ ^ N O) M <*n '-'T)· Λ·πη N p“> x /—n * · v ' * x - u * * m m * *o · x m x 10 N XX O VO h (O ^ ^ vnxx O) S ‘O N T3 T3 VO * ^ 11 I /> CN I · OO II H» Il N VO »ra» * Il s ^ n u) w w v . *nxx n ^ · r) ^ a » χ x n n n » · · · BO N IA /> ·> O) pH k <0· «o (O «H A N N · *p ΙΛ Ä p-s f- <71 · N «# || w μ « Il *«OW W ^ ^ W V · • li <o u · · p-> ► x · n o * · —> p-s . o · wo «o

Sn ^ 4 w n »o x * r** x ω m νο <h x »n m x * i • oo» XL·· N 79 · N tj · · <0 · * n r* r) ^ *ο π ϊ · · ts> 0 «o s«p » r* as ^ » · /-* s »«o '-ρ r- as s_p i •O * . N ^ · · Il {"* K N «O p-s 5C N <D p-* fO N © r» · g0 X t'· w NN lO a BO N · X «O N — 1x2 ·—" 14 · «O · · X O» 4 l'· · cn i tN x x n p-η » » x w f>4 es» ac ^ , ,-s ^ n . .

N ^ o en vn (Λ ·-> w -p NNWI|N(OU)I|IOI/)N CN N N H CN V0 · a p- n i . . »oo» oo x *-» * en *-> · * x χ x ·“» p~* a » to > ro tn «o w «o x · · v/i · »ui · · n vo σ> · ιο λ * · · n

•H p-s p-% · P* Il H » . -h p-s <0 k *0 As II P- *T3 II It p-s li · Tl A /s I

H a ^ »*->·-> x ιο ^ m oo » ·-> * »·-)*-) i η «o * ci *· pH · » » » N (O * » Il x » » »x <A » · · · Il X * · Il -¾ O x · a n t ti ^ » in XA«nH**pAw n x v —t χ χ '-i X O <9" p-s N X · · —* p-s · p-s v L· »s-P·*· k H ^ X » · *** · * ' ’O* CN · KO'-' NXU1XX r*Nr«NW<a<Q^wxxo(nXX X T3 «N W w τ' w ςο x cr> · esi «-h . > x x esi · k co r» R o> v » R R a. vo R »cmocm » et r* (5 n va ^ w n «n » R c* x x · p» w » *t/)ww n r- ά>' x · « h s X ' Il Ό II h O · p-% Il · N h BO « m ·“» OO M M h X . © —« «Q · P* z 10 n n · o v »i/>N*noiws«p cm u> · ^ in n io n h w eN^w I · "σ » . · · p-s p-s II X > | N (O · 1 · »*···! · U> * 1 t IS)

T 4 k ^ r« n «ησίΌΝνοπΑΟ·^ kPs*»BrpHNu)BropseoeoN

«cr » x · x » - n »ro · ·νγο xn* tl · n -<r ^ • X N X » · N X TJ O X · V R X * · N X X * * O · »t-X · · P-

NNVNaaII (O * k »h N NNpsSpNNaa k CS a N N V

'k-'r^'w N NOs-p,X*T3'—' · » · N VO k w n M Tl Ifl·* »*

• O) O) O) X X k N N · O) k A PS U) ·> X N U) A x x · « * p-n m »AA

_ pao •vovoiOTj'fl'-'ScoA n N · a ιο · i r- m tn x p-s x n .asnn

rt? JO · VO....... N « X X «O . P- OO · · · ·“* eeoxoo «XX

“·. °* k y N ΙΛ U) x N to ' «o »100)11 »l/> Il N U) M v k SP σι II » C0 o»

\ / X » Il II ·—* · in X (I II Ό X II » «O II II ΙΛ X 10 II ·-> X II II

V V * A » O O ^p » sr rs» k V O O * ^ o A » k O O N v Oi O · ^ O O

Oj SP A L· A · » N A · A ^ * •TJ'-p * L· TJ A » » *w · » Ί0 '-p » ► 5eOM0«|«J4OM k|s »»^ΧβΟΙΛΤίΧΟΡΧ o)»··»»·» /-s x en » » » o) »···»» «o »»,«*·»

ne · X X XX X OO X N » CN «XXX * X X X X X X * · »XX · x X

§p^ Π «H VO N a VO X A .ρνΝΝααΝμαΙΑΝηαααΝηΝΝΝ I sp sp s_p sp sp . sp k/) N U*> I w s_p sp | s^p Sp SP SP SP SP N I N ^ SP | s^ w voNrsoiotfsAN k x kLnrkkOicor-eovococsjko-foxrMxeocsjr-ocn I (ooo^rcNCTONfomcnooknooaot-ooMOcoooinio^oo^Htn^ao 1 ....... · n n it........... · · n.....

—k«ov0Meor»e'jrsik->^'“*-Hsrr’sr-^vt,-oocsi^,r-csip-.k-|V09o-*Ae'i0 V Ti

I L· VJ A A A A p—S P—S A P-S

jy j p-s O o C0 Q O o V O O' Q -AT Q «O O OO

X ·* 7 if) Il nr Π »O II o· n V1 II V M R <0 » W K -AC0O 10 v_) 10 SJ V0 l_) I0O 10 o 10 tj V0 o φ M —» -*· s-p ^ S-P k-p| w pp« S-P P-4 s»p —« W A SP —· 9 S ~ __ I Jl -rj a a ιλ Is· a

StsJjr M a A VN A CO A LO As /χΛ n r v ^rr> v n y n v n m ^ « Λ I f sp i/) · #· * kk » ·· »k. co ίο f- oT* pm rP Q ro ro —· σ> *— ro ^ or

-T1 S N *—« w es» SP «o s-p to SP

“· i ^ ^r ^r to JE__________ •fr •o 3 cc

_ _ -< C 0 V

·· Sii:0Si » ccc • * SeHr- S C c ·!>--.

: ·- 5 S S :g .5 -en··

3< « ΰ a · P

> — 4J >. H , 0 tJ > — > t — e. — o « _7 S «ί ' .ä T — n sr· · n — n — • is -5 31 «3 >3· > * -o m -o

* - I II II

/y « V iJ o o 0 o ♦

«A X X P-S p-s X A A

. t - - M . ___ M M ·· *

X X X XX

____ o o u υ o o ry/ ^ O 0 W w 4» W w

p* * * I X X I I X I I

Q?=* X X X X * £ *> k* M — —I »H — K X li.

ry/ x υ o o o o o i K t I i I i i *· <r v v v n « » * H x « « SC · X · · #

~«3C X X X X X

- &<ϊ»* N X · ·

"OO « O N X X

I ΙΛ O «Λ O « " " ΓΟ | (/) I «Λ O O l PO I PO I «Λ l/> ·* ro ro I i : - _______a_a-- . : σ> o — o) n tj· io to (0 GO 00 oo 00 C0v00 ω c

Claims

32 B 7 6 4 4

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita amidiyhdis-teitä, joilla on kaava (I) J b (I) jossa Rl on vety, alempi alkoksi, hyroksi, alempi alkyyli, halogeeni, amino, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylilla, nitro, syano, sulfamoyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylilla, 1*2 on vety, alempi alkoksi, hydroksi, alempi alkyyli, halogeeni, amino, nitro, tai ja R2 voivat yhdessä muodostaa metyleenidioksin, R3 on vety, alempi alkyyli, halogeeni tai amino, R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin alempi alkyyli tai R4 ja R5 voivat yhdessä typen kanssa muodostaa 1-pyrrolidinyy-lin tai piperidinon, ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon funktionaalinen johdos kuten kloridi tai muu halogenidi, anhydridi tai seka-anhydridi (kaava IV) ; ·; Rx Yy-COOH jossa R]_, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoyhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava II 33 87644 H2NCH2 —^-och2ch2n- 4 ~ R5 jossa R4 ja R5 kumpikin tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa tai ilman sitä ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]-bentsyyli]-3,4-dimetoksibentsamidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]-bentsyyli]-3,4-dimetoksibentsamidi-hydrokloridi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-metyleenidioksi-N-[4-[2-(1-pyrro-1idinyyliletoksi]bentsyy1i]bentsamidi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : " siitä, että valmistetaan 3,4-dimetoksi-N-[4-[2-(l-pyrrolidi- I *·· nyyli)etoksi]bentsyyli]bentsamidi .

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]-bentsyyli ] -4-etoksibentsamidi .

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-[2-(dimetyyliamino)etoksi]-bentsyyli]-2-sulfamoyylibentsamidi.

**·.. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-[4-[ 2-" (1-pyrroiidinyyli letoksi]-bentsyyli]-bentsamidi. 34 87644