DE1069640B - Verfahren zur Herstellung von anfemetisch wirksamen Benzylaminderivaten - Google Patents

Description

CO 7 C

DEUTSCHES

H 32294 IVb/12 q

ANMELDETAG: 1. FEB R UA R 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 26. NOVEMBER 1959

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antemetisch wirksam befundenen Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel

OCH,

— CH₂- NH4CO-4

,— OCH,

OCH,

in welcher R ein Dialkylaminoalkoxyradikal darstellt, das sich in 2- oder 4-Stellung des betreffenden Ringes befindet und dessen Kohlenstoffketten niedrig sind, und von Salzen derselben.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Benzylamin der allgemeinen Formel

x⁼

^)-CH₂-NH₂

in welcher R das gleiche wie oben bedeutet, mit einem 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-halogenid in an sich bekannter Weise umsetzt und das gebildete Hydrohalogenid gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien, nämlich 2-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin und 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin, werden am besten zuerst o-Hydroxybenzaldehyd oder p-Hydroxy-benzaldehyd mit dem gewünschten Dialkylaminoalkylhalogenid zwecks Verätherung in einem Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene 2- oder 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzaldehyd wird dann mit Ammoniak reduktiv aminiert, um 2- oder 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin zu erhalten. Dies geschieht vorzugsweise durch Hydrierung unter Druck bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Raney-Nickel und in einer ammoniakalischen Alkohollösung.

Die erfindungsgemäße Umsetzung zwischen dem Amin und der Halogenverbindung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Acetonitril, und unter Erhitzen am Rückfluß vorgenommen. Das erfindungsgemäß erhaltene 2- oder 4-(Dialkylaminoalkoxy)-N-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-benzylamin-hydro- halogenid wird am besten zuerst isoliert und gereinigt. Es kann danach mit einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd, umgesetzt werden, um das freie Amin zu erhalten. Das freie Amin kann dann mit einer Säure gewünschtenfalls wieder in ein pharmazeutisch brauchbares Salz übergeführt werden. Vorzugsweise kommen in Betracht: die Hydrohalogenide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Toluolsulfonate, Citrate, Oxalate, Ascorbate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Kamphersulfonate und Benzolsulfonate.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sollen als Antemetica Verwendung finden, z. B. für die Unter-Verfahren zur Herstellung

von antemetisch wirksamen

Benzylaminderivaten

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 19. Februar 1957

Moses Wolf Goldberg, Upper Montclair, N. J.,

und Sidney Teitel, Nutley, N. J. (V. St. A.),

sind als Erfinder genannt worden

drückung von Übelkeit, wie sie hervorgerufen wird durch Verdauungsstörungen, Seekrankheit, Schwangerschaft oder durch die Verabreichung anderer Arzneimittel.

Beispiel 1

12 g (0,051 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid, gelöst in 75 ecm Acetonitril, werden auf einmal zu 9,7 g (0,05 Mol) 4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-benzylamin, gelöst in 100 ecm Acetonitril, gegeben. Die Mischung wird während 8 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die erhaltene kristalline Masse wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4-(2-Dimethylamrnoäthoxy)-N - (3,4,5 - trimethoxy - benzoyl) - benzylamin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185bisl86°C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 66 g (1,04 Mol) Natriummethoxyd (85°/₀) und 108 g (1 Mol) 2-Dimethylamino-äthylchlorid werden zu 122 g (1 Mol) p-Hydroxy-benzaldehyd in 1 1 Chlorbenzol zugegeben. Die Mischung wird gerührt und während 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird abgekühlt und das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird auf dem Dampfbad im Wasserstrahlvakuum eingedampft, und das zurückbleibende Öl wird im Hoch-So vakuum fraktioniert. Man erhält 4-(2-Dimetkylaminoäthoxy) - benzaldehyd vom Siedepunkt 145 ⁰C/2,2 mm; wf = 1,5471.

Zwei Teelöffel Raney-Nickel-Katalysator werden einer Lösung von 65,6 g (0,34 Mol) 4-(2-Dimethylamino-

909 650/522

äthoxy)-benzaldehyd in 300 ecm 10°/₀ ammoniakalischem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird bei 80⁰C und einem Druck von 68 At. hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die flüchtigen Stoffe werden abdestilliert, und das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält das 4-(2-Dimethylamino-athoxy)-benzylamin vom Siedepunkt 120 bis 123°C/0,3mm; n'S = 1,5321.

Eine aliquote Menge des Amins wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äther behandelt. Man erhält kristallines 4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-benzylamin-dioxalat-monohydrat vom Schmelzpunkt 163 bis 165⁰C (kristallisiert aus 6O⁰Z₀ Äthanol.

Beispiel 2

11g (0,5 Mol) 4-(2-Diäthylamino-athoxy)-benzylamin vom Siedepunkt 130°C/0,3 mm; n^! _D ⁵ = 1,5220 (in Analogie zu den Angaben von Beispiel 1 hergestellt), gelöst in 100 ecm trockenem Benzol, werden mit 12 g (0,051 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid, gelöst in 75 ecm trockenem Benzol, umgesetzt, worauf sich eine gummiartige Substanz bildet. Die Mischung wird während 8 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die erhaltene feste Masse wird abfiltriert und aus Methanol—Äther kristallisiert. Man erhält 4-(2-Diäthylaminäthoxy)-N-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-benzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 172 bis 173° C.

Beispiel 3

10,4 g (0,05 Mol) 4-(3-Dimethylamino-propoxy) -benzylamin werden gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 12 g (0,051 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(3-Dimethylamino-propoxy) - N - (3,4,5 - trimethoxy - benzoyl) - benzylamin - hydrochlorid, welches aus Methanol—Äther kristallisiert. Schmelzpunkt 163 bis 165° C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 76 g (0,62 Mol) p-Hydroxy-benzaldehyd und 73 g (0,6 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid werden gemäß den Angaben von Beispiel 1 umgesetzt. 66,2 g (0,32 Mol) \o des erhaltenen 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-benzaldehyds vom Siedepunkt 143°C/1,1 mm; n%⁵ = 1,5415 werden ebenfalls gemäß den Angaben von Beispiel 1 mit ammoniakalischem Äthanol reduktiv aminiert. Man erhält 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-benzylamin vom Siedepunkt 124°C/0,5mm; n²ü =- 1,5235.

Beispiel 4

9,7 g (0,05 Mol) 2-(2-Dimethylamino-äthoxy)-benzylamin werden gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 12 g (0,051 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-N-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-benzylamin-hydrochlorid-hemihydrat, das aus Methanol—Äthanol—Äther kristallisiert. Schmelzpunkt 199 bis 200⁰C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 122g (1 Mol) Salicylaldehyd und 108g (1 Mol) 2-Dimethylamino-äthylchloj(KP*\ferden gemäß den Angaben von Beispiel 1 umgpsetst₍ Ilan erhält 2-(2-Dime-

thylamino-äthoxy)-benzaldehyd vA Siedepunkt 100⁰C/ 0,15 mm; nf = 1,5348. 65,6 g (0,M Mol) 2-(2-Dimethylamino-äthoxy)-benzaldehyd werden ebenfalls gemäß den Angaben von Beispiel 1 reduktiv aminiert. Man erhält 2-(2-Dimethylamino-äthoxy) -benzylamin vom Siedepunkt 100°C/0,4mm, nf -= 1,5260.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von antemetisch wirksamen Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel

,OCH,

CH₉-NH-CO

in welcher R ein Dialkylaminoalkoxyradikal darstellt, das sich in 2- oder 4-Stellung des betreffenden Ringes befindet und dessen Kohlenstoffketten niedrig sind, und von Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzylamin der allgemeinen Formel

R.

N-CH₂-NH₂

in welcher R das gleiche wie oben bedeutet, mit einem 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-halogenid in an sich bekannter Weise umsetzt und das gebildete Hydrohalogenid gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 4-(2-Dimethylamino-äthoxy) -benzylamin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 4-(2-Diäthylamino-äthoxy) -benzylamin verwendet.

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