DE2245159A1 - Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen - Google Patents
Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungenInfo
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1Α-42 028
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4.IVN
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DP. Tr···-'. ■'.. ".·»:.iiiijS
IMÜ.N'CHENSO Ä Ä , ^- ^ η. «
«CHWJälGEBSXH.» / 2 U T 1 T 9
Be sehr e. ibung zur Patentanmeldung der
AB Kabi
Stockholm (Schweden)
Lindhagensgatan 133
betreffend
Stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen,
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, die sich vor allem dadurch auszeichnen,
dass sie einen Effekt auf das zentrale Nervensystem haben. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
°>m V
R a
worin m und η O oder 1 sind, und zwar so gewählt, dass
m + η c 1, A eine eventuell mit einer Methylgruppe substitu-
309812/1211
ierte Äthylen- oder Trinethylengruppe oder eine eventuell
ct-alkylierte Acetylgruppe, amidartig an
gebunden und mit höchstens h Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe
bedeutet, R Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro-
2 ■?
gruppe bedeutet, R und R^ gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen sind, welche eventuell zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen eventueil mit einer Oxo- oder Hydroxygruppe substituierten Ring bilden können, R und Br Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoff einen Pyrrolidin-, einen Piperidin-, einen Morpholin-, einen Piperazin-, einen N -niedrigen Alkylpiperazin- oder einen N -/3- -Hydroxyäthylpiperazinring bedeuten.
gruppe bedeutet, R und R^ gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen sind, welche eventuell zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen eventueil mit einer Oxo- oder Hydroxygruppe substituierten Ring bilden können, R und Br Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoff einen Pyrrolidin-, einen Piperidin-, einen Morpholin-, einen Piperazin-, einen N -niedrigen Alkylpiperazin- oder einen N -/3- -Hydroxyäthylpiperazinring bedeuten.
In Fällen, in denen A nicht eine eventuell alkylierte Acetylgruppe
ist, umfasst die Erfindung auch die entsprechenden Aminoxyde und quartären Ammoniumverbindungen sowie Salze
der basischen Verbindungen mit physiologisch gutheissbaren Säuren.
In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I als optische Antipodenpaare vorkommen können, bezieht sich die
Erfindung auf sowohl die racemische Mischung als auch die darin enthaltenen Antipoden jede für sich.
!Üblicherweise werden die neuen Verbindungen durch an und für
sich bekannte Reaktionen hergestellt, doch müssen diese Reaktionen in den einzelnen Stufen des Syntheseganges der Kombination
der Synthesestufen, so wie er durch die Gruppen R1 - R5 sowie durch m und η bedingt wird, angepasst werden.
In einer bevorzugten Ausführung wird eine Verbindung der Formel
309812/121 1
2 2 A 5 15 9
(C = O),
II
12 3
worin R , R , R , m und η die früher angegebene Bedeutung haben und X NH bedeutet,
worin R , R , R , m und η die früher angegebene Bedeutung haben und X NH bedeutet,
vorzugsweise in Form eines Salzes mit einem geeigneten
Kationj z.B. Alkalimetallionen oder quartären Ammoniumionen, mit einer Verbindung der Formel
Kationj z.B. Alkalimetallionen oder quartären Ammoniumionen, mit einer Verbindung der Formel
Y-Z
III
umsetzt, worin Y eine reaktive Gruppe bedeutet, die zusammen mit dem Wasserstoff oder dem Kation am Imid- bzw. Lactamstickstoff
abgespaltet werden kann unter Bildung einer Verbindung der Formel
(G = O)
IV
- Z
12 3
worm R , R , R , m und η die früher angegebene Bedeutung
haben und Z die gleiche Bedeutung hat wie
-R
-A-N,
in der Formel I oder einen in diese Gruppe überführbaren
Rest darstellt,
Rest darstellt,
wonach IV gegebenenfalls in Verbindungen der Formel I überfünrt wird.
Als Beispiele geeigneter reaktiver Gruppen Y können RaIogenatome
oder Arylsulfonyloxygruppen erwähnt werden.
309812/1211
R Als Beispiele von Gruppen Z, welche in die Struktur -A-NCr5
überführbar sind, können erwähnt werden: N-Benzyl-, N-SuI-fonyl-
oder N-Acylderivate dieser Struktur, Cyanoalkylgruppen,
welche durch Hydrierung nach der Kupplung in Amine oder durch Addition von Wasser zu Amiden entsprechend der Formel
I überführt werden können, weiterhin Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppen,
die in bekannter Weise in Amine bzw. Amide entsprechend der Struktur I überführt werden können.
Weitere Beispiele sind Oxoalkylgruppen, die durch reduktive Aminierung oder über ihre Oxim- oder Hydrazonderivate in
Amine der Formel I überführt werden können.
In den Fällen, in denen m = η = 1, kann X auch ein Sauerstoffatom
sein, wobei Y in der Formel III eine primära Aminogruppe sein muss. In diesem Fall können statt der Verbindungen
II mit X=O auch die entsprechenden Dicarbonsäuren angewandt werden.
In den Fällen, in denen m = 1, kann man die gewünschten Verbindungen
auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
1 ii c
worm R , H , R , A und η die früher angegebene Bedeutung
haben,
durch Dialkylierung oder Cycloalkylierung in 4-Stellung in
die gewünschten Produkte überführt. Alternativ kann die
Alkylierung an einer Verbindung der Formel
2 (J 9 8 1 ?/ 1 ? 1 ι
VI
worin R s Z und η die früher angegebene Bedeutung haben,
vorgenommen werden, und das erhaltene Produkt der Formel IV wird, wie früher beschrieben, in eine der Formel I entsprechende
Verbindung überführt.
Eine weitere Alternative bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I1 worin η = 1, ist, eine Verbindung der
Formel
VII
worin R1 R1 R1 R1 R1 A und m die früher angegebene Bedeutung
haben,
zu oxydieren.
zu oxydieren.
Die Reaktionen können natürlich auch so durchgeführt werden, dass man zuerst ein niedrig alkyliertes Aminderivat, ein primäres
oder sekundäres Amin herstellt, welches danach in üblicher Weise zu dem gewünschten sekundären oder tertiären
Amin oder zu einer quartären Ammoniumverbindung alkyliert werden kann. Ebenso kann ein höher alkyliertes Produkt dealkyliert
werden.
Schliesslich kann, wenn R Nitro oder Halogen bedeutet, diese
Gruppe entweder in fertiger Form im Ausgangsmaterial vorlie-
309812/1211
"6 " 22A5159
gen oder in üblicher Weise durch Nitrierungs- und Halogenierungsreaktionen
in das fertige Amin der Formel I (R = H) oder in einer geeigneten Stufe der Reaktionsserie
eingeführt werden.
Die gebildeten Verbindungen können schliesslich - vorausgesetzt, dass A nicht eine eventuell oc-alkylierte Acetylgruppe
ist - eventuell in Salze mit physiologisch gutheissbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden
Aminoxyde überführt werden.
Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, welche Isomermischungen
sind, können in an und für sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation diastereoisomerer Salze,
in die reinen optischen Antipoden aufgeteilt werden.
Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen
in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte
ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensysten, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effekt von Reserpin
entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Hass dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung
sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Die Verbindungen besitzen durchgehend geringe Toxizität.
Beispiele für den Antireserpineffekt werden in Tabelle I
gegeben. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie sedativen Effekt
und Antagonismus gegen Elektroschock.
Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 - 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode,
freien Zugang zu Wasser, waren aber 4-5 Stunden vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden
an Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und
400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.
1271211
& <£, *f v>
I \) yJ
Nach einer Stunde wurde den Mäusen Intraperitoneal 2S5 mg/kg
Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig s gegeben. 0,5; 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin
wurde die Ptosis gemessen^ für kein Schiiessen des Auges wurden 0 Punkte, für 1/4 1 Punkt, für 1/2 2 Punkte, für
3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schiiessen des Auges 4 Punkte erteilt« Die Punktanzahl variiert also zwischen
0 und 8 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für β Mäuse beträgt also 48 Punkte„
Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5;
1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe.
In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus nach 60_Minuten angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem
Testsystem darstellt.
■309812/1211
| R1 | R2 | 2'*5 | R3 | m | η | A | R* | R5 | H | C2H5 | C2H5 | Salz | Antagonismus, % | 40 | Tig/kg | p.0. |
| H | CH3 | u'"'2'ul 2 | CH3 | 1 | 1 | -CH2CO- | H | H | CII3 | CH3 | Dosierung ι | 75 | 127 | 400 | ||
| H | *ϊ | -CiI2Ch2CK^ | Il | 1 | 1 | -CJI(C2IUCO- | II | CH3 | CH3 | CH3 | 12,7 | 46 | 96 | 79 | ||
| H | I! | ti | Il | 1 | 1 | -CH2CH2- | H | CH3 | CH3 | CH3 | 78 | 58 | 38 | |||
| H | ti | It | Il | 1 | 1 | -CH2CH2CH2- | II - | CH3 | 8 | 17 | 94 | |||||
| H | ti | It | It | 1 | 1 | It | CH3 | CH | Fumarat | 14 | 92 | |||||
| II | 11 | Il | H | 1 | 1 | Il | CH3 | CH3 | ti | 17 | 10 | 85 | 55 | |||
| H | Il | Il | ti | 1 | 1 | -CH2CH2- | CH3 | CH3 | Methylsulfat | 92 | 70 | |||||
| H | Il | C2H5 | O | 1 | —CHpCHpCHp— | CH3 | H | Perchlorat | 20 | 9 | 100 | |||||
| H ♦ r |
Il | CH2=CKCH2- | 1 | 1 | -CH2CO- | H | CH3 | Hydrochlorid | 46 | 10 | 27 | 45 | ||||
| h | ti | ,tK2~ | 1 | 1 | -CH2CH2- | K | CH3 | Oxalat | 40 | 40 | ||||||
| K | 1 | 1 | tt | CH3 | CH3 | 38 | 50 | |||||||||
| H | 1 | 1 | H | CH3 | ^O | Pumarat | 53 | 100 | ||||||||
| H | 1 | 1 | tt | Sulfat | 75 | 38 | 61 | 100 | ||||||||
| H | 1 | 1 | It | Methylsulfat | 32 | 35 | 91 | |||||||||
| H | 1 | 1 | It | Hydrochlorid | 38 | 45 | 100 . | |||||||||
| H | 1 | 1 | -CH(CH3)CH2 | Diperchlorat | 0 | 51 | ||||||||||
| H | 1 | 1 | -CH2CH2- | Perchlorat | 36 ' | 23 | 47 | 84 | ||||||||
| H | 1 | O | Il | Il | 100 | 69 | 85 | |||||||||
| N-Oxyd | 100 | |||||||||||||||
| Oxalat | 52 |
Tabelle I (Fortsetzung)
ο
to
so
| R1 | R2 | r3 | m | η | A | R* | I | H . | RS | Salz | Antagonismus, % | 40 | 127 | p.o. |
| Γ-ci | —CHpCHpCHpCHp— | 1 | 1 | -CH2CH2- | CH3 | CH3 | CH3 | Dosierung mg/kg | 27 | 50 | 400 | |||
| H | Il | 1 | 1 | —GHpCHpCHp— | H | CH3 | CH3 | Fumarat | 12,7 | 100 | 45 | |||
| H | Il | 1 | 1 | -CH2CO- | H | CH3 | H | Hydrochlorid | 27 | 30 | 100 | |||
| H | Il | 1 | 1 | —CHpCHpCHp- | CH3 | -N | CH3 | —,—. | 33 | 42 | 43 | |||
| H | It | 1 | 1 | Il | CH3 | CH3 | CH | Perchlorat | 42 | 25 | 100 | |||
| H | π | O | 1 | It | CH | >H3 | N-0xyd | 25 | 44 | 44 | 83 | |||
| H | It | 1 | O | Il | Dihydrochlorid | 42 | 47 | 66 | 69 | |||||
| H | "CHpCHpCHpCHpCHp" | 1 | 1 | Il | CH3 | Il | 25 | 45 | 100 | 75 | ||||
| H | Il | rH | O | ti | CH3 | Fumarat | 47 | 25 | 67 | |||||
| H | Il | 1 | 1 | Il | CH3 | Hydrochlorid | 36 | 58 | 67 | 96 | ||||
| H | Il | O | 1 | -CH2CH2- | CH | Perchlorat | 40 | 95 | 90 | |||||
| H | Il | 1 | 1 | Il | P | Hydrochlorid | 42 | 9 | 45 | |||||
| H | Il | 1 | 1 | Il | CH3 | Freie Base | 20 | 22 | 72 | 77 | ||||
| H | -CH2CH2CH2CH2- | 1 | O | -CH2CH2OH2- | CH3 | Hydrochlorid | 18 | 18 | 63 | |||||
| Hydrochlorid | 63 | |||||||||||||
| 27 |
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
4,4-Diallyl-2-(/3-dimethylaminoäthyl)isochinolin-l,3-dion
Zu 4,4-Diallylhomophthalimid (24,1 g) und N,N-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
(14,4 g) in 500 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wird unter Umrühren portionsweise Natriumhydrid (4,8 g) hinzugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden
auf kochendem Wasserbad umgerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Die gebildete Base wird mit
Äther extrahiert. Die Äther lösung wird mit V/asser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Hierbei erhält man 9,4 g Amin als öl. Dieses wird in wasserfreiem
Äther gelöst, wonach man Perchlorsäure in geringem Ueberschuss hinzugibt. Das ausgefällte Perchlorat wird abgenutscht
und aus 2-Propanol kristallisiert, wonach es farblose
Kristalle bildet, mit einem Schmelzpunkt von 142 - 145°C,
Man erhält ein identisches Produkt, wenn man in diesem Beispiel das Dimethylamid gegen Äthanol und das Natriumhydrid
gegen Kaliumcarbonat austauscht.
In analoger Weise erhält man:
In analoger Weise erhält man:
4,4-Dially 1-2- (-^-dimethy laminopropy 1) isochinolin-1,3~dion;t
Perchlorat, Schmelzpunkt 126 - 128° C.
2-(4,4-Diallylisochinolin-l , 3~dion)acetamid
4,4-Diallylhomophthalimid (24,1 g) in 500 ml Dimethylformamid
werden mit Natriumhydrid (2,4 g) behandelt und danach mit Chloracetamid (9,3 g) unter Umrühren auf Wasserbad. Nach
3 Stunden giesst man auf Eis und das ausgefällte feste Produkt wird abgenutscht und aus 2-Propanol kristallisiert.
Schmelzpunkt 152,5 - 154,5° C. Ausbeute ca. 80 %.
Beispiel 3 3>3-Diäthyl-2-/3-dimethylaminoäthylisoindolin-l-on
309812/121 1
M-Diäthylhomophthalimid (13 g) .In einer Lösung von l80 ml
N Natriumhydroxyd werden 60 Stunden bei 60° C erwärmt, auf etwa 5° C abgekühlt und mit 65 ml I0OS N Natriumhypochloritlösung
behandelt. Nach 2 Stunden wird eine kurze Weile auf 60° C erwärmt,. wonach die Lösung abgekühlt und das kristalline
Produkt abgenutseht wird. Nach Kristallisation aus
Äthanol schmilzt das Produkt bei 16?° Co
bj ^A^
3,3-Diäthylisoindolin-l-on (7*55 g), Dimethylamlnoäthyl»
chlorid-hydroChlorid (7,0 g), Natriumhydrid (2,-15 g).und
Dimethylformamid (150 ml) werden auf kochendem Wasserbad h Stunden lang erwärmt, abgekühlt und In Wasser gegossen»
;Das abgetrennte öl wird in Äther aufgenommen und mit festem
Kaliumhydroxyd getrocknet. Ein Überschuss-von Oxalsäure^
in Äther gelöst, wird zu der erhaltenen Lösung hinzugegeben wobei kristallines Oxalat ausfällt. Das SaIs3 welches 1 Mol
Oxalsäure per Mol Amin enthält, wird aus Äthanol miskristallisiert
und schmilzt danach bei 159° C0
Wenn man die Ätherlösung der freien Base anstatt mit Oxalsäure mit einem Überschuss von Dimethylsulfat in Äther=
lösung behandelt, kristallisiert /3-2-(3>3~Diäthyl~l~oxoIso·».
indolinyl)äthyl-trimethylammoniummethy !sulfat., das nach
Kristallisation aus Aceton bei 180 - 185° C schmilzt, aus»
In analoger Weise werden hergestellt:
3a3~Diät>hyl~2-:y—dimethylaminopropylisoindolin-l-onj Oxalat
mit Schmelzpunkt 137° C nach Kristallisation aus Aceton.
y-2-(3,3~Diäthyl-l-oxoisoindolinyl)propyltrimethy!ammoniummethylsulfat
mit Schmelzpunkt 161° C.
2' - /fl-Dimethy laminoathyispi.ro (cy^l
-»1,3-dion
: . 308812/1211
l-(2-Carboxyphenyl)cyclopentancarbonsäure (23,1Ig; 0,100 Mol)
oder das entsprechende Anhydrid (21,6 g) werden mit /3-Dimethylaminoäthylamin
(9,25 g; 0,105 Mol) gemischt und über offener Flamme erhitzt, bis kein Wasser mehr abdampft, wonach
man das Produkt abkühlen lässt. Das freie Amin wird als öl erhalten. Das neutrale Sulfat, das 2 Mol Amin pro Mol
Schwefelsäure enthält, kristallisiert mit einem Kristallwasser, wenn man eine Lösung des Amins in Äther mit der berechneten
Menge Schwefelsäure versetzt und das Rohprodukt isoliert und aus 2-Propanol umkristallisiert wird. Das Salz wird bei
76 - 86° C zersetzt.
Das Perchlorat wird in analoger Weise erhalten und aus
Äthanol kristallisiert, wonach es bei 135 - 137° C schmilzt.
In analoger Weise stellt man aus der betreffenden Dicarbonsäure oder dem Anhydrid und geeigneter Aminkomponente her:
4,^-Dimethyl-2-/3-methylaminoäthylisochinolin-l,3~dion, Mono-
aminsalz mit Fumarsäure, Schmelzpunkt 189,5° C.
^ ,4-Dimethyl-2-/?-dimethylaminoäthylisochinolin-l,3~dion, Hydro-
chlorid, Schmelzpunkt 176 - 179° C.
4 >4-Dimethyl-2-v>-Tnethylaminopropylisochinolin-l,3~dion? Mono-
aminsalz mit Fumarsäure, Schmelzpunkt 144 - 147° C.
4,4-Dimethyl-2-/-dimethylaminopropylisochinolin-1,3-dion, '
Perchlorat, Schmelzpunkt 119 - 121° C.
2 '-/fl-KiethylaminoäthylspiroCcyclopentan-l^ '-isochinolin)- -1',3'-diona Monoaminsalz mit Fumarsäure, Schmelzpunkt l82° C.
2 >-/3-Dimethylaminoisopropylspiro(cyclopentan-l,^ '-isochino lin-1',3'-dion,
Perchlorat, Schmelzpunkt 117,5 - 120° C.
2' -/S-DiüthylaminoäthylspiroCcyclopentan-l ,4 '-isochinolin)-
-l',3'-dion, Perchlorat, Schmelzpunkt 152,5 - 155° C.
2 '-/Q-MorpholinoäthylspiroCcyclopentan-lj*! '-isochinolirp-l' ,3 '- -dion, Hydrochlorid mit einem Kristallwasser, Schmelzpunkt
106 - 115° C.
2'-/3-Pyrrolidinoäthylspiro(cyclopentan-lJA '-isochinolin)-
-I1,3'-dion, Perchlorat, Schmelzpunkt 162 - 164,5° C.
309812/121 1
- 13- 2 2 A 51
2 ' - (/3-l-Piperazinyläthyl) spiro (cyclopentän-1,4 '-isochinolin) --1'a3'-dion a
Diperchlorat, Schmelzpunkt 237 ~ 24l° C. .
2' - (/3-4-Methyl-l-piperazinyläthyl) spiro (cyclopentan-1, 4 ' --isochinolin)-!' ,3 '-dion,
Salz mit 2 Mol Fumarsäure, Schmelzpunkt 198 - 202° C.
2' -y-Methylaminopropylspiro(cyclopentan-1,4'-isochinolin)-
-l'^'-dion» Hydrochlorid, Schmelzpunkt 143,5 - 145,5° C.
2'-y-DimethylaminopropylspiroCcyelopentan-laty'-isochinolin)-
-1' ,3'-(JiQIi, Perchlorat, Schmelzpunkt 110 - 117° C.
2'-/-Diäthylaminopropylspiro(cyclopentan-13 4'-isochinolin)-
-1',3'-CJiQn, Perchlorat, Schmelzpunkt 137,5 - l40° C.
2'^γ-Cyclohexylaminopropylspiro(cyclopentan-1, H '-isochinolin)-
-1',3'-dion, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 182 - 187° C»
2 ' - (-/-^-Methyl-l-piperazinylpropyl)spiro (cyclopentan-1,4 ' --isochinolin)-!',3'-dion,
Monoaminsalζ mit 2 Mol Fumarsäure,
Schmelzpunkt 209,5 - 214,5° C.
2 ' -/3-Dimethylaminoäthy 1-7'-nitrospiro (cyclopentan-1,4 ' -isochinolin}-! ' ,3'-dion,
freie Base, Schmelzpunkt 113 - 114° C.
2'-/-Dimethylaminopropy1-7'-nitrospiro(cyclopentan-1,4-isochinolin)-!'^'-dion,
Diaminsalz mit 1 Mol Fumarsäure, Schmelzpunkt 182 - 184,5° C.
2 * -/3-Dimethylaminoäthy 1-7 ' -chlorspiro (cyclopentan-1,4 ' -isochinolin)-!' a3'-dJQn,
Salz mit 1 Mol Fumarsäure, Schmelzpunkt 159,5 - 164,5° C
2' —/-Dimethylaminopropyl-7'-chlorspiro(cyclopentan-1,4'-iso
chinolin )-!' j 3^dJQn, Salz mit 1 Mol Fumarsäure, Schmelzpunkt
204,5 - 205,5° C.
2'-γ-MorpholinoprQpylspiro(cyclopentan-1 , 4'-isochinolin)-
-1',3'-OiOn 1 Hydrochlorid, Schmelzpunkt 211 - 212° C.
2 >-/3-Methylaminoäthylspiro(cyclohexan-lJ4 '-isochinolin)-
-l·1,3'-dion, Monoaminsalz mit Fumarsäure, Schmelzpunkt
173,5° C.
2>1/3-Pimethylaminoäthylspiro(cyclQhexan-l,4'-isochinolin)-
-1',3'-dion, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 225,5 - 228° C.
2 '-/3-Morpholinoäthy!spiro(cyclohexan-1 ^4 '-isochinolin)-
-1',3'-dion» freie Base, Schmelzpunkt 82 - 83° C.
30 98 12/121 1
- i4 -
2 '-•/-Methylaminopropylspiro( cyclohexan-1 ,4 '-isochinolin)-
-1',3'-dion, Diaminsalz mit 1 Mol Fumarsäure, Schmelzpunkt
17*1,5 - 175° C.
2'-/-Dimethylaminopropylspiro(cyclohexan-1,4'-isochinolin)-
-1',3'-(JiOn, Pikrat, Schmelzpunkt 186 - 187° C, Perchlorat,
Schmelzpunkt 147 - 152° C.
2'-(r-^-Hethyl-l-piperazinylpropyDspiroicyclohexan-l,^'-
-isochinolin)-!',3'-dion, Monoaminsalz mit 2 Mol Fumarsäure,
Schmelzpunkt 212 - 218° C.
2'-/3-Dimethylaminoäthyl-7 '-fluorspiroCcyclopentan-l,4 '-isochinolin)-!1 ,3'-dion.
öl. Das Perchlorat schmilzt bei 171,5 - 182° C.
2'-v-Dimethylaminopropyl-7'-fluorspiro(cyclopentan-l14'-isochinolin)-!' ,3'-dion.
öl. Das Perchlorat schmilzt bei 96° C.
2-/3-Dimethylaminoäthy 1-4, 4-diäthylisochinolin-l
,
3-dion
a) Nli/3lDimethY!amingäthy.l);:0i-ä^^
ot-Äthyl-cv-phenylbuttersäure (38,4 g; 0,2 Mol) wird unter
Rücklauf 3 Stunden lang mit Thionylchlorid (100 ml) gekocht, wonach man den Oberschuss an Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert.
Das erhaltene öl wird in 100 ml Dioxan gelöst und unter Umrühren tropfenweise zu /3-Dimethylaminoäthylamin
(19,4 g; 0,22 Mol) in Dioxan (300 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird etwa 12 Stunden stehen gelassen und mit 200 ml
Wasser verdünnt, wonach Dioxan und Wasser auf kochendem Wasserbad unter Vakuum abdestilliert werden. Die erhaltene
Reaktionsmasse wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. Die Wasserphase wird mit 40 S-iger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und die freie Base mit Äther extrahiert. Nach Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat wird
der Äther abgetrieben, wonach man das Amin in einer Ausbeute von über 80 % als beinahe farbloses öl erhält.
Die Base kristallisiert langsam und eine Probe, welche aus uiisopropyläther umkristallisiert wurde, schmilzt bei
309812/121 1
Sk - 65° C.
In analoger Weise erhält man folgende Zwischenprodukte:
N~ (y-Dimethylaminopropy1)-«-äthyl-aHphenyIbutyramids öl»
Monoaminsalz mit 1 Mol Fumarsäures Schmelzpunkt 127 - 130° C,
N-(/3-Dimethylaminoäthyl)-^-butyl~o^-phenylcapronamid3i öl.»
Das Kydrochlorid schmilzt bei 193 ~ 196° Co .N-Cy-Dimethylaminopropylj-c^-butyl-c^-phenylcapronamida, öl»
Perchlorat, Schmelzpunkt 125 - 128° C.
N-(/3-Dimethylaminoäthyl)-l°-phenylcyclopentancarboxamids öl.
N-Cy-DimethylaminopropyD-l-phenylcyclopentancarboxamida öl.
N-(/3-Dimethylaminoisopropyl)-l-phenylcyclopentancarboxamids
Öl.
N-(/3-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylcyclohexancarboxamid., öl.
N-CZ-DimethylaminopropyD-l-phenylcyclohexancarboxamid» Öl.
N- &f- (M-Methyl-l-piperaziny1)propyl/"l-phenylcyclohexanm
carboxamidg öl.
Eine Mischung von konz. Essigsäure (125 ml)9 konz. Schwefelsäure
(25 ml) und Paraformaldehyd (7*5 g) wird bei 50° C umgerührt,
bis man eine klare Lösung erhält 3 welche auf Zimmer
temperatur abgekühlt wird. Die Lösung wird portionsweise zu N-/3-Dimethylaminoäthyl-«-äthy 1-tf-phenyIbutyramid (32 37 g;
0,125 Mol) hinzugegeben und bei 80° C über Nacht erwärmt, wonach man sie auf Eis giesst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen
und die Wasserphase mit 40 #-iger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt. Die Base wird mit Äther extrahiert und mit Kaliumcarbonat getrocknet, wonach man den
Äther abtreibt. Das Amin erhält man als hellgelbes öl in
beinahe quantitativer Ausbeute. Das Perchlorat schmilzt bei 153,5 - 156° C. .
In analoger Weise werden folgende Zwischenprodukte herge-
3 0 9 8 12/1211
stellt:
2-y—Diriet hy laminopropy 1-4,4-diäthyl-3-0X0-1,2,3 ,^-tetrahydroisochinoline
öl. Das Monoaminsalz mit 1 Mol Zitronensäure,
Schmelzpunkt 113,5 - 120° C unter Zersetzung. 2-/3-Dimethylaminoäthyl-4,4-dibutyl-3-oxo-l?2^3,4-tetrahydroisochinolin,
Öl. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 199,5 - 202° C.
2-/-Dirnethylaminopropyl-4,4-dibutyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
öl. Monoaminsalz mit Fumarsäure, Schmelzpunkt 161 - 164,5° C.
2'-/3-Dimethylaminoäthyl-3'-oxo-l' ,2' ,3' ,4'-tetrahydrospiro-
-(cyclopentanole4'-isochinolin), öl. Siedepunkt I60 - 1650C/
/0,2 mm Hg, n^5 = 1,5462. Perchlorat, Schmelzpunkt
126 - 130° C.
2 '-/3-Dimethylaminoisopropyl-3 '-oxo-1' ,2 ' ,3' ,4 '-tetrahydrospiro (eye lopen tan-1,4 '-isochinolin),
öl. Siedepunkt 166 - 169° C/0,1 mm Kg, n^5 = 1,5444. Perchlorat schmilzt
bei 126 - 130° C.
2'-/-Dimethylaminopropyl-3t-oxo-1',2',3'?4'-tetrahydrospiro-
-(cyclopentan-1,4'-isochinolin), öl. Siedepunkt I66 - 170°C/
/0,1 mm Hg, njp = 1,5430. Perchlorat, Schmelzpunkt
126 - 130° C.
2 '-/3-Dimethylaminoäthyl-3 '-oxo-1' ,2 ' ,3' ,4 '-tetrahydrospiro(cyclohexan-l,4'-isochinolin),
Siedepunkt I67 - 17O0C/ /0,1 mm Hg, Schmelzpunkt 80,5 - 84° C.
2'-/-Dimethylaminopropyl-3'-oxo-1',2',3',4'-tetrahydrospiro (cyclohexan- 1,4 '-isochinolin),
öl. Siedepunkt 176 - 180° C/0,1 mm Hg, njp = 1,5424.
2'-/'-(4-Ilethyl-l-piperazinvl)propyl-3t-oxo-lt ,2' ,3' ,4'-
-tetrahydrospiro(cyclohexan-l,4'-isochinolin), öl. Monoaminsalz
mit 2 Mol Fumarsäure, Schmelzpunkt 214,5 - 216° C.
Eine Lösung von 2-/3-Dimethylaminoäthyl-4,4-diäthyl-3-oxo-
-1,2,3,^-tetrahydroisochinolin (26,5 Si 0,097 Mol) in konz.
309812/1211
Essigsäure (300 ml) wird unter Umrühren portionsweise bei
etwa 70 - 75° C mit einer Lösung von Chromtrioxyd (14,5 g) in einer Mischung von Wasser (30 ml) und konz. Essigsäure
(I80 ml) versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und darf über Nacht abkühlen, wonach sie
auf Eis gegossen und mit 40 #-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt wird. Das Amin wird mit Äther extrahiert,
wonach der Extrakt mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert wird.' Das Produkt wird als ein beinahe
farbloses öl in einer Ausbeute von mehr als 90 % erhalten. Das Perchlorat schmilzt bei 162 - 164,5° C.
In analoger Weise werden aus den vorstehend beschriebenen Zwischenprodukten hergestellt:·
2-/-Dimethylaminopropyl-4,4-diäthylisochinolin-l,3-dion 3 öl.
Perchlorat, Schmelzpunkt 132 - 135° C.
2-/3-Dimethylaminoäthyl-4 ,4-dibutylisochinolin-l,3-dion , öl.
Monoaminsalz mit Fumarsäure, Schmelzpunkt 179»5 - 184,5° C.
2-/-Dirnethylaminopropyl-4 ,4-dibutylisochinolin-l)3-dion, Öl.
Monoaminsalz mit 1 Mol Fumarsäure, Schmelzpunkt 175 - l80° C. 2 '-/3-Dimethylaminoäthylspiro(cyclopentan-l,4 '-isochinolin)-
-1',S'-dion, Öl. Perchlorat, Schmelzpunkt 135 - 137° C.
2 '-/3-Dimethylaminoisopropylspiro(cyclopentan-l ,4 '-isochinolin)-l'a3'-dion,
öl. Perchlorat, Schmelzpunkt 117,5 - 120° C; 2'--/-Dimethylaminopropylspiro(cyclopentan-l,4 '-isochinolin)-
-I1,3'-dion, Öl. Perchlorat, Schmelzpunkt 110 - 117° C.
^'-ß-DimethylaminoäthylspiroCcyclohexan-l,4'-isochinolin)-
-l',3'-dion, öl. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 225,5 - 228° C.
2'-^-Dimethylaminopropylspiro(cyclohexan-1,4'-isochinolin)-
-1' ,3'-CiJQn 1 Öl. Perchlorat, Schmelzpunkt 147 - 152° C.
2 1-(v r-4-Methyl-l-piperaz^inylpropyl)spiro(cyclohexan-1,4 '-
-isochinolin)-!' ,3''-dion, öl. Monoaminsalz mit 2 Mol Fumarsäure,
Schmelzpunkt 212 - 218° C,
3 03.8-12/ 1211
2-4 ^-Diallylisochinolin-l^-dionacetamid
2-Isochinolin-l,3-dionacetamid (21,8 g; 0,1 Mol) in Methanol
(200 ml) wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (20 g) unter Rücklaufkochen gerührt, während man Allylchlorid (16,1 g;
0,21 Mol) während 30 Minuten tropfenweise hinzugibt. Das Kochen wird während weiterer 4 Stunden fortgesetzt, wonach
man das meiste Methanol abdestilliert. Der Rest im Kolben wird mit Wasser behandelt, wobei man ein festes Produkt erhält,
welches aus 2-Propanol kristallisiert wird. Farblose Kristalle mit Schmelzpunkt 152,4 - 154,5° C, identisch mit
dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt.
In analoger Weise erhält man mit 1,4-Dibrombutan:
2'-Spiro(cyclopentan-lJ4'-isochinolin)-!'^'-dionacetamid
mit Schmelzpunkt 158 - l6l° C.
2 ' -/3-Dimethylaminoäthylspiro (cyclopentan-1,4 ' -isochinolin )-
-I1,3'-dion
I i2
α 2.11 dign
Eine Mischung von Spirocyclopentan-1,4'-homophthalsäureanhydrid
(21,6 g; 0,10 Mol) und Äthanolamin (6,7 g; 0,11 Mol) wird bei ca. 190° C aufgewärmt, bis die Entwicklung von Was
serdampf aufhört, wonach das Produkt abkühlen darf. Umkristallisation aus Diisopropyläther ergibt 24,1 g (93 %) farb
lose Kristalle mit Schmelzpunkt 76 - 77° C.
b) 221/3-E-TgluolsulfgnY.loxy.äth^
Der ALkohol auu a) (24,1 g; 0,092 Mol) wird in Pyridin
(30 ml) aufgelöst und unter Umrühren portionsweise bei 10 C während ca. 30 Minuten mit p-Toluolsulfonylchlorid (19,4 q;
J 0 9 0 1 ? I 1 7 I 1
22A5159
0,102 Mol) versetzt. Das Umrühren wird weitere 3 Stunden
fortgesetzt, wonach man die Mischung auf eine Mischung von 185 G Eis und 55,7 ml konz. Chlorwasserstoffsäure giesst.
Der kristalline Niederschlag wird abgenutscht und mit Eiswasser, Methanol und Äther gewaschen. Nach Trocknen erhält
man 38 g (98 %). Sine Probe wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 98 - 103° C.
c)
-iso-
Die Tosylverbindung aus b) (30 g) wird zu einer gesättigten
Lösung von Dimethylamin in Äthanol (200 ml) hinzugegeben, wonach man die Lösung bei .Zimmertemperatur 7 Tage lang in
einem Autoklaven aufbewahrt. Der Überschuss an Amin sowie
das Äthanol werden abdestilliert und das Reaktionsprodukt wird mit V/asser und IN Natriumhydroxyd behandelt. Das freigesetzte
Amin wird mit Sther extrahiert. Nach Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert und
das Amin in das kristalline Perchlorat mit Schmelzpunkt 135 - 137° C überführt.
1!j 2'-Oxospiro(cyclopentan-1,3'-indolin)acetamid
2l-Oxospiro(cyclopentan-l,3'-indolin) (9,1J g; 0,05 Mol) wird
in Dimethylformamid (200 ml) mit Natriumhydrid (1,35 g) und Chloracetonitril (4,4 ml) auf kochendem Wasserbad während
4 Stunden gerührt. Die Mischung darf auf Zimmertemperatur abkühlen und wird danach filtriert und bis zur Trockene im
Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrest wird mit V/asser verrieben, wobei man das Produkt in kristalliner Form in
einer Ausbeute von ca. 90 % erhält. Kristallisation aus Methanol ergibt ein farbloses Produkt mit Schmelzpunkt 109°C.
309812/1211
k) iI-j22;OxgsOiro_( CYclogentan-lj^^indolin ^acetamid
Das entsprechende Nitril (2,0 g) wird zu 10 ml eiskalter 93 #-iger Schwefelsäure hinzugegeben. Die Mischung wird
4 Stunden lang bei 0° C gehalten und auf Eis gegossen, wobei das Amid auskristallisiert. Umfällung aus Aceton mit
Äther ergibt ein farbloses Produkt mit Schmelzpunkt 119 - 121° C.
2 '-/S-AminoäthylspiroCcyclopentan-la Jl '-isochinolin)-! ' ,3 '-
Spiro(cyclopentan-1,4'-isochii:olin)-l' ,3'-dion (43 g;
0,2 Mol) in 500 ml Dimethylformamid wird unter Umrühren mit IJatriumhydrid (50.% Suspension in öl; 11,5 g; 0,24 Mol) versetzt.
Nachdem die lebhafte Entwicklung von Wasserstoffgas aufgehört hat, wird Chloracetaldehyddiäthylacetal (36,5· g;
0,24 Mol) zugefügt, und die Mischungen werden 72 Stunden lang
unter Rücklauf gekocht und abgekühlt. Nach Verdünnung mit 500 ml Wasser wird das gebildete Acetal mit Äther extrahiert.
Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat und Abdampfung des Äthers werden 58,1 g eines Öls, das bald kristallisiert, erhalten.
Ausbeute 87,5 %. Eine Probe wird aus η-Hexan umkristallisiert
und schmilzt dann bei 65,5 - 67 C.
Das vorstehende Acetal (48 g; 0,145 Mol) wird 12 Stunden
lang mit 400 ml 2IJ Chlorwasserstoffsäure unter Rücklauf
gekocht und abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus η-Hexan kristallisiert.
Ausbeute 35,9 g (96,2 %). Schmelzpunkt 75,5 - 77,5°C
J ü 9 8 1 ? / 1 9 1 1
ld ion
Der-vorstehende Aldehyd (12,85 g; 0,05 Mol), 2N Natriumhydroxydlösung
(37,5 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (5,2 g;
0,075 Mol) und Äthanol (100 ml) werden 12 Stundenlang unter
Rücklauf gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert und Wasser zu der erhaltenen ölsuspension gegeben. Bei Abkühlen kristallisiert
das Oxim, das abgenutscht und mit Wasser gewaschen ■ wird. Ausbeute 13,5 g (98,5 %)·■ Nach Kristallisation aus
Diisopropylather schmilzt das Produkt bei 111 - 115° C.
Das Oxim (6,4 gj 0,024 Mol) in 350 ml Äthanol, enthaltend
10 g Chlorwasserstoff, wird bei Atmosphärendruck und Zimmer temperatur mit 400 mg Platinoxyd als Katalysator reduziert.
Die Reaktion ist nach ca. 3 Stunden vollständig. Der Katalysator
wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum in einem 30° C warmen Wasserbad konzentriert. Das Hydrochlorid wird
hierbei als ein öl erhalten, das bald kristallisiert. Kristallisation
aus 2-Propanol gibt 3,5 g Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 203 - 207° C-
2t-Spiro(cyclopentan-l,4'-isochinolin)-!f,3'-dionacetamid
■ nitril
Spirocyclopentanhomophthalsäureanhydrid (11,7 g) in Äther
(50 ml) wird zu einer Lösung von Aminoacetonit'ril (5,6 g)
in Äther (400 -ml) hinzugegeben. Der Äther wird abdestilliert und der Eindampfungsrest über offener Flamme gewärmt,
bis kein V/asser mehr entweicht. Die Temperatur in der Schmel ze beträgt hierbei 190° C. Das Produkt wird aus Diisopropy1-äther
kristallisiert .und schmilzt danach bei 87,5 - 89,5° C. Ausbeute etwa 80 %.
3098
acetamid
erhält man, wenn man das Nitril mit Schwefelsäure, wie in.
Beispiel 8 beschrieben, behandelt. Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Produkt bei 158 - l6l° C.
2-/3-Dimethylaminoäthyl-4 ^-dipropargylisochinolin-l^-dion
Propargylbromid (172 g; 1,44 Mol) wird unter Umrühren in eine Lösung von Homophthalimid (116,3 g; 0,72 Mol) in Wasser
(150 ml), das Natriumhydroxyd (57,6 g) enthält, hinein
getropft. Die Mischung wird über Wasser auf kochendem Wasserbad gerieben. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird
das Produkt abgenutscht und aus Essigsäure kristallisiert. Schmelzpunkt 219,5 - 220° C.
Natriumhydrid (50 £-ige Suspension in öl, 9»6 g) wird portionsweise
unter Umrühren zu einer Mischung von 4,4-Dipropargylhomophthalimid
(23,7 gi 0,1 Mol), /3-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid
(14,4 g; 0,1 Mol) und Dimethylformamid (500 ml) bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Die Mischung
wird über Wasser in kochendem Wasserbad gerieben, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Amin wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und dreimal mit 2N Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurephase wird mit
Äther gewaschen und stark alkalisch gestellt, wonach das freigesetzte Amin in Äther aufgenommen und mit festem
Kaliumcarbonat getrocknet wird. Die Eindampfung der Verbindung ergibt ein öl (24,0 g; 78 % Ausbeute). Man erhält das
Perchlorat, wenn man eine Ätherlösung des Amins mit einem Überschuss von Perchlorsäure versetzt. Nach Kristallisation
aus 2-Propanol schmilzt das Produkt bei 160° C.
309812/121 1
BeisOiel 12
2'-Spiro(cyclopentan-l,*l'-isochinolIn)-I',3'-dionacetamid
Spirocyclopentanhomophthalimid (21,5 g; 0,1 Mol) wird in Dimethylformamid (150 ml) mit Natriumhydrid (23^4 g) gerührt,
bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Eine Lösung von
cx-Hydroxyacetamid-p-toluolsulfonsäureester (23 g; 0,1 Mol)
wird hinzugegeben und die Mischung auf Wasserbad 6 Stunden lang gerührt. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird im
Vakuum abdestilliert und der Rest im Kolben mit Wasser behandelt, wobei das Amid langsam kristallisiert. Das Produkt
ist mit dem gemäss Beispiel 10 erhaltenen identisch.
l'-/3-Arninoäthylspiro(cyclopentan-l j3 '-indolin)-2 '-on
1'j2'-Oxospiro(cyclopentan-l,3'-indolin)acetonitril (735 g)
in Äthanol (100 ml) und konz. Ammoniaklösung (25 ml) werden
ρ
bei 3 kg/cm 5 Stunden lang mit einem Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft, wobei man das Amin als ein farbloses Öl erhält. Dieses ergibt ein kristallines Oxalat, welches sich bei l60° C zersetzt.
bei 3 kg/cm 5 Stunden lang mit einem Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft, wobei man das Amin als ein farbloses Öl erhält. Dieses ergibt ein kristallines Oxalat, welches sich bei l60° C zersetzt.
1 l-/3-Methylaminoäthylspiro(cyclopentan-l,3 '-indolin)-2 '-on a) iIr^Z2
Das freie Amin (7,0 g), p-Toluolsulfochlorid (6,9 g) und.2N
Natriumhydroxydlösung (37 ml) werden gemischt und während etwa 30 Minuten unter schwacher Erwärmung auf Wasserbad umgerührt.
Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa Γ8 Stun den lang aufbewahrt. Die feste Masse wird zermahlen und das
kristalline Produkt abgenutscht, gewaschen und aus Äthanol kristallisiert, wobei man 10 g (85 %) eines kristallinen
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 60° C erhält.
309812/1211
Das Tosylderivat aus Beispiel 1*1 a) (9,8 g) wird mit Natriumhydrid
(0,7 g), wasserfreiem Benzol (100 ml) und Dimethylformamid (25 ml) gerührt. Das ilethyljodid (19 ml)'wird tropfenweise
unter Erwärmung 2 Stunden über Wasserbad hinzugegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfungsrest
mit V/asser und Äther behandelt;. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen
und eingedampft. Das feste Produkt kristallisiert aus Äthanol und schmilzt danach bei 107° C.
Das Tosylderivat aus Beispiel I^ b) (3*2 g) wird unter Rücklauf
72 Stunden lang mit einer Mischung von konz. Salzsäure
(15 ml) und konz. Essigsäure (20 ml) gekocht. Die Lösung wird eingedampft und das erhaltene öl mit Äthanol und Petroleumäther
gerieben, wobei man ein kristallines Produkt erhält. Umkristallisation aus Äthanol-Äther ergibt ein farbloses
Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 236° C.
1 '-/S-N-HethylaminoäthylsniroCcyclüpentan-l^ '-indolin)-2 '-on
a) 2IzözU
Eine Mischung von Spirocyclopentanindolin-2-on (^,7 s),
Natriumhydrid (1,35 g), ß-N-Benzyl-N-methylaminoäthylchlorici-
-hydrochlorid (6,G g) und Dimethylformamid (100 ml) wird
3,5 Stunden auf Wasserbad gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Die restliche Masse wird mit
Wasser verrieben und das ölige Produkt mit Äther extrahiert. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat wird der Äther abgetrieber.,
wobei man 6,8 g (81,5 %) ül erhält. Eine Probe wird in Oxalat
überführt, das nach Umfüllung aus Äthanol mit Äther farblose Kristalle bildet, welche 1 Mol Kristallwasser enthalten und
- 25 sich bei 90 - 100° C zersetzen.
Das Benzylderivat aus Beispiel 15 a) (-2,5 g) in Essigsäure
(25 ml) wird bei 4 kg/cm 30 Stunden bei Zimmertemperatur mit 10 % Palladium auf Kohle als Katalysator (0,5 g)
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und-das Filtrat
im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird mit Äther und Chlorwasserstoff
behandelt und das Salz aus Äthanol kristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 236° C und ist mit
dem Produkt, das man gemäss Beispiel 14 erhält, identisch.
2 ' - (/3-4-Methyl-l-piperazinyläthyl) spiro (cyclopentan-ί,4 ' --isochinolin)-!',3'-dion
2 '-(/S-Piperazinyläthylispiroicyclopentan-l^ '-isochinolin)-
-l',3f~dion (32,1 g), Ameisensäure (25 g), und eine 37 2>-ige
Formaldehydlösung (22,5 ml) werden gemischt und unter Rücklauf 8 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlung wird eine Mischung
von konz. Salzsäure (50 ml) und Wasser (50 ml) hinzugegeben, wonach die Lösung zur Trockene im Vakuum auf Wasserbad
eingedampft wird. Der Salzrest wird in ein wenig Wasser gelöst und mit 50 #-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch
gestellt* Die freie Base wird mit Äther extrahiert, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei man 12,6 g
öl erhält. Das Salz mit 2 Mol Fumarsäure schmilzt bei 198 - 202° C. ■
Beispiel 17 . .
2-(4, Jj-Dimethylisochinolin-l, 3'-dion)-<*-äthy!acetamid a) 22£4a4iDimethy_lisochinolin-la2-dl^
4,4-Dimethylhomophthalääureanhydrid (4l,6 g; 0,2 Mol) und
cx-Aminobuttersäure' (20,6 g; 0,2 Mol) werden intim gemischt
und so lange erwärmt, bis kein Wasser mehr abgeht. Die Schmelze darf abkühlen und das Produkt kristallisiert aus
ύ:::-' ;M« 3 0 9812/1211
22A5 Ί 59
Essigsäure-Wasser. Ausbeute 77 .%· Schmelzpunkt 107 - HO0 C
In analoger Weise wird hergestellt:
2-(4?4-Dimethylisochinolin-1,3-dion)essigsäure.
Schmelzpunkt 146 - 149° C.
Die Säure aus Beispiel 17 a) (22,1 g; 0,08 Mol), Thionylchlorid
(11,9 ε» 0,10 Mol), Methylenchlorid (50 ml) und ein
Tropfen Dimethylformamid werden unter Rücklauf 0,5 Stunden gekocht und im Vakuum eingedampft, wonach man das Produkt
erneut in Methylenchlorid auflöst und unter Umrühren in eine Mischung von konz. Ammoniaklösung und Eis giesst. Nach
1 Stunde wird das Produkt abgenutscht, gewaschen und aus verdünntem Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt 138 - 140° C.
In analoger Weise erhält man:
2-(4,4-Dimethylisochinolin-l,3~dion)acetamid,
Schmelzpunkt 171J - 177° C.
2 '-/"7 '-Chlorspiro(cyclopentan-1,4 '-isochinolin)-! ' ,3 '-dionj-
-acetamid. Kristalle aus Äthanol. Schmelzpunkt Io7 - 172° C.
2 '-Spiro (cyclop en tan-1,4 '-isochinolin)-! ' ,3 '-dionacetaiaid
Spirocyclopentanhomophthalsäure (23,4 g; 0,1 Mol) und Glycin (7>5 Si 0*1 Mol) werden intim gemischt und auf ca. 190 C
erwärmt, bis kein Wasser mehr abgeht. Nach Abkühlung wird Thionylchlorid (100 ml) hinzugegeben und die Mischung wird
unter Rücklauf 1 Stunde lang gekocht, wonach der überschuss von Thionylchlorid abdestilliert wird. Das rohe Säurechlorid
wird in 100 ml Dioxan aufgelöst und tropfenweise unter Umrühren zu 250 ml konz. Ammoniaklösung unter Eiskühlung hinzugegeben.
Das Produkt wird abgenutscht und aus 2-Propanol kristallisiert. Schmelzpunkt 158 - l6l° C.
3098 17/1211
In analoger Weise werden hergestellt:
7 '-NitrospiroCcy-clopentan-l 3 li '-isochinolin)-! ' ,3 '-dionacetamid,
Schmelzpunkt 208,5 - 211° C. 7 '-Chlorspiro(cyclopent<in-3 3 l\ '-isochinolin)-!' ,g'-dionacetardd,
Schmelzpunkt 167 - 172° C.
l'-Spiro(cyclopentan-Ia3'~indolin)-2'-on-acetamid
Spirocyclopentanindolin-2-on (7,3 g), Natriumhydrid (1,0 g)
und Dimethylformamid (200 ml) werden auf Wasserbad 0,5 Stunden
gerührt, wonach man A'thy Ichloracetat (13 g) hinzugibt.
Die Kischune wird erwärmt und weitere 5 Stunden gerührt, ;\ronach
der grösste Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert und der Rest im Kolben mit Wasser behandelt wird. Das
erhaltene öl kristallisiert beim Reiben. Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 89° C. Ausbeute
85 %·
In analoger Weise erhält man aus 2'-Spiro(cyclopentan-1 }Z'-
-indolin)-l'-on:
2'-Spiro(cyclopentan-l,3'-isoindolin)-l'-on-essigsäure- .
-üthylester in Form eines Öls. ■'"".."
b) lllSgiroic^cloßentan-lj^l-indolin}-2l-on-acetamid
Der iithylester aus Beispiel 19 a) (7,9 g) in 50 ml Methanol
wird zu ^O ml flüssigem Ammoniak hinzugegeben und die Mischung
wird bei Zimmertemperatur 5 Tage lang in einem^Druckkessel
aufbewahrt. Das Ammoniak darf abdampfen und der erhaltenen
Methanollösung wird Wasser zugegeben, wobei das Produkt auskristallisiert. Umkristallisation aus einer Mischung
von 15 ml Aceton, 10 ml Äther und 5 ml Petroleumäther ergibt
3,5 g eines farblosen Produktes mit Schmelzpunkt 119 - 121 C.
812/1211 ^0 0R!GiNAL
- 28 In analoger Weise erhält man:
2'-Spiro(eyclopentan-1,3'-isoindolin)-!'-on-acetamid mit
Schmelzpunkt 144 - 150° C.
Schmelzpunkt 144 - 150° C.
2'-SpiroCcyclopentan-l^'-isoindolin)-!'-on-acetamid
Spirocyclopentanisoindolin-2'-on (9*5 g; 0,05 Mol), Natrium hydrid (1,3 g)i Dimethylformamid (200 ml) und Chloracetamid (5>6 ß» 0,06 Mol) werden bei Zimmertemperatur über Nacht um gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Eindampfungsrest
wird mit Aceton behandelt, ungelöstes Salz wird abfiltriert und das Aceton aus dem Piltrat abgetrieben. Man erhält ein
öl, das beim Reiben kristallisiert. Das Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 19 erhaltenen Material identisch.
Spirocyclopentanisoindolin-2'-on (9*5 g; 0,05 Mol), Natrium hydrid (1,3 g)i Dimethylformamid (200 ml) und Chloracetamid (5>6 ß» 0,06 Mol) werden bei Zimmertemperatur über Nacht um gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Eindampfungsrest
wird mit Aceton behandelt, ungelöstes Salz wird abfiltriert und das Aceton aus dem Piltrat abgetrieben. Man erhält ein
öl, das beim Reiben kristallisiert. Das Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 19 erhaltenen Material identisch.
1t-/-Dimethylaminopropylspiro(cyclopentan-l,3'-indolin)-2'-
Spiro(cyclopentan-1,3'-indolin)-2'-on (7>5 g)>
Natriumhydrid (1,2 g) und Dimethylformamid (200 ml) werden bei Zim
mertemperatur umgerührt, bis das Hydrid verbraucht ist. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Umrühren zu einer
Lösung von l-Brom-3-chlor-propan (12,1 g) in 25 ml Dimethyl formamid hinzugegeben. Die Mischung wird auf Wasserbad etwa 18 Stunden lang gerührt, wonach man das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrest wird mit Wasser behandelt und das erhaltene öl mit Äther extrahiert und mit Kaliumcarbonat getrocknet, wonach man den Äther -abtreibt.
Das Chlorid wird als ein braunes öl erhalten.
Lösung von l-Brom-3-chlor-propan (12,1 g) in 25 ml Dimethyl formamid hinzugegeben. Die Mischung wird auf Wasserbad etwa 18 Stunden lang gerührt, wonach man das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrest wird mit Wasser behandelt und das erhaltene öl mit Äther extrahiert und mit Kaliumcarbonat getrocknet, wonach man den Äther -abtreibt.
Das Chlorid wird als ein braunes öl erhalten.
-2.1-on
Das rohe Chlorid aus Beispiel 21 a) wird bei 120° C mit
einer Lösung von Dimethylamin (20 g) in Toluol (100 ml)
einer Lösung von Dimethylamin (20 g) in Toluol (100 ml)
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4 Stunden lang erwärmt. Der Überschuss an Dimethylamin wird
abdestilliert und die erhaltene Toluollösung mit 2N Salzsäure
extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit Äther gewaschen, alkalisch gestellt und erneut mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird über festem Kaliumhydroxyd getrocknet und eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther hinzugegeben, solange man eine Fällung erhält. Das Produkt kristallisiert
beim Reiben, wird abgenutscht und aus einer Äthanol-
-Äthermischung umkristallisiert. Schmelzpunkt 173° C.
In analoger Weise erhält man:
1'--/""-Hethylaminopropylspiro (cyclopentan-1,3 '-indolin) -2 '-on-..
Öl. Monoaminsalz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt 179° C. 3,3-Diallyl-l-/?-"dimethylaminoäthylindolin-2-on.
Salz mit 1 Mol Oxalsäure und 1 Mol Hydratwasser. Schmelzpunkt 133 - 137° C.
3?3-Diallyl-l-^"-dimethylaminoprOpylindolin-2-on.
Salz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt I-3O0 C.
3,3"Diallyl-2-/3-dimethylaminoäthylisoindolin-l-on.
Salz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt 149 - 15I0 C.
3,3-Diallyl-2-γ^-dimethylaminopropylisoindolin-l-on.
Salz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt 166° C.
1'-^-Dimethylaminopropy1-6'-chlorspiroCcyclopentan-1,3'-
-indolin)-2'-on.
Salz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt 173 - I760 C,
!'-/S-DimethylaminoäthylspiroCcyclohexan-l^ '-indolin)-2 r-on.
Salz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt I65 - 166° C.
!'-/B-Dimethylaminoäthyl-o'-hitrospiroCcyclopentan-l^'-·
-indolin)-2'-on.
Freie Base. Schmelzpunkt "Jh - 75° C-.
1'-/-Dimethylaminopropy1-6'-nitrospiro(cyclopentan-1
3
3'-
-indolin)-2'-on. .
Salz mit 1 Mol Oxalsäure. · Schmelzpunkt 172 - 171I C.
1' -/3-Dimethy laminoäthyl-6' -f luörispiro (cyclopentan-l, 3' -
-indolin)-2'-on.
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Sals mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt'169 - 171° C.
1 '-/-Dimethylaminopropyl-6'-fluorspiroCcyclopentan-l,3'-
-indolin)-2'-on.
Salz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt I69 - 170° C.
2'-ß-Dimethylaminoäthylspiro(cyclopentan-1,3'-isoindolin)-
on
Spiro (cyclopentan-1,4'-hoinophfchalimid) (6,5 g) in 60 ml 2N
Natriumhydroxydlösung wird bei Zimmertemperatur 20 Tage lang aufbewahrt. Eine 1,08 molare Natriumhypochloritlösung (32 ml)
wird zugesetzt. Nach 2 Stunden wird 15 Minuten lang bis 60° C
erwärmt und abgekühlt, wonach das kristalline Produkt abfiltriert und aus Äthanol-Wasser kristallisiert wird. Das Produkt
schmilzt bei 177° C.
Spiro(cyclopentan-l,3'-isoindolin)-l'-on (9,4 Si 0,05 Mol),
Natriumhydrid (2,65 SJ 0,11 iMol), /3-Dimethylaminoäthylchlorid-
-hydrochlorid (8,7 g; 0,06 Mol) und Dimethylformamid (200 ml) werden unter Erwärmung auf V/asserbad l8 Stunden lang gerührt.
Der grösste Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum abdestilliert und zum Destillationsrest V/asser hinzugegeben. Die Lösung
wird mit Äther gewaschen und mit Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt, wonach man die freie Base mit Äther
extrahiert. Der Extrakt wird mit festem Kaliumhydroxyd getrocknet und eingedampft, wobei man die Base als ein öl erhält.
Dieses (2,2 g) wird in 50 ml Äther aufgelöst, wonach
man eine Lösung von Oxalsäure (1,1 g) in 2,5 ml Methanol und 7,5 ml Äther hinzugibt. Man erhält weisse Kristalle (3,0g)
mit Schmelzpunkt I380 C. Das Salz ist ein Sesquioxalat mit
1,5 Mol Oxalsäure pro Mol Base.
In analoger Weise erhält man:
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2 '-/-Dimethylaminopropylspiro(cyclopentan-1,3'-isoindolin)-
-1'-on. - Salz, mit 1 Mol Oxalsäure, Schmelzpunkt 117° C.
2 '-(/-Dimethylamino-Z^-methylpropyl) spiro (cyclopentan-1,3f- -isoindolin)-!'-on. Salz mit 1 Mol Oxalsäure, Schmelzpunkt
139° C. ·
2'-·/"-(4-Hethyl-l-piperazinyl)propylspiro (cyclopentan-1,3'- -isoindolin)-!'-on. Dihydrochlorid, Schmelzpunkt etxtfa 205° C
unter Zersetzung.
2 ' -/3-Dimethylarninopropylspiro (cyclopentan-1,3 ' -isoindolin)-
-1'-on. Sesquioxaiat, Schmelzpunkt 138° C.
2'-/3-N-Benzyl-N-methylaminoäthylspiro(cyclopentan-1,3 '-isoindolin)-! '-on.
Oxalat mit 1 Mol Krista'llwasser, Schmelzpunkt 155 - 158° C. .
2' -/3-Methylaminoäthylspiro(cyclopentan-1,3 '-isoindolin)-! '-on
Das N-Benzylderivat aus Beispiel 22 (6,5 g) in Essigsäure (50 ml) wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur und ca.
4 kg/cm mit Wasserstoffgas in Gegenwart von 1,0 g 10 %
Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach dem Filtrieren wird die Essigsäure im Vakuum abgedampft, das Produkt wird
in Wasser aufgenommen, alkalisch gestellt und in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung
eingedampft, wobei man 4,3 g. Amin in Form eines Öls erhält.
Dieses wird in wenig Aceton gelöst und mit einer Lösung"von
1,53 g Oxalsäure in Äther behandelt. Das Sesquioxaiat kristallisiert als farblose Kristalle, welche nach Umkristallisation
aus Aceton bei 155 - 160° C schmelzen.
2'-/3-Dimethylaminoäthylspiro (cyclohexan-1,3'-isoindolin)-!'-
Spiro(cyclohexan-1,l'-isochinolin)-3'-on (12,9 g; 0,06 Mol)
in Essigsäureänhydrid (20 ml) wird mit Selendioxyd (10 g;
0,09 Mol) unter Rücklaufkochen 3 Stunden lang oxydiert. Nach
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Verdünnung mit Essigsäure (20 ml) wird das ausgefällte Selen
aus der kochend-heissen Lösung abfiltriert und das Filtrat
abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit Essigsäure und V/asser gewaschen. Ausbeute 6,8 g blassgelbe
Kristalle mit Schmelzpunkt l80° C. Umkristallisation aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf I89 - 192° C.
Das Produkt aus Beispiel 24 a) (11,5 gj 0,05 Mol) wird in
warmem Äthanol (100 ml) gelöst. 40 %-ige Natriumhydroxydlösung
(10 ml) wird hinzugegeben, dann unter Umrühren 30 g-iges Wasserstoffperoxyd (50 ml) in Portionen während
ca. 20 Minuten. Die hellgelbe Lösung wird erwärmt und weitere 20 Minuten gerührt und darf dann abkühlen, worauf
man das kristalline Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,0 g. Schmelzpunkt 232 - 234° C.
Dieses Produkt erhält man, wenn das Spirocyclohexanisoindolinon
aus Beispiel 24 b) analog Beispiel 22 behandelt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 245° C.
In analoger Weise erhält man:
2 ' -^*-Dimethy lamihopropy lspiro (cyclohexan-1,3'-isoindolin )-
-l'-on. Monoaminsalz mit 1 Mol Oxalsäure und 1 Mol Kristallwasser,
Schmelzpunkt I50 - l60° C. . _
Beispiel 25
....''.'.'."■''■
/3-2- (4 _j 4-Dimethyl-l, 3' -dioxo-1
,2,
3 ^-tetrahydroisochinolinyl) ■
-äthy 1-triinet hy 1-ammoniummethy !sulfat
Das entsprechende tertiäre Amin (6,5 g) in Äther (250 ml)
wird mit Dimethylsulfat (6,5 ml) versetzt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 208,5 - 211° C.
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- 33 -In analoger Welse erhält man: ■
•/•-2- C 4,4-Dimethy1-1,3-dioxo-l ,2,3» 4-tetrahydroisochino liny 1)-propylmethy1-ammoniummethy!sulfat.
Schmelzpunkt 175 - 178° C. ■
/3-2 ' -Zl', 3 ' -Dioxo-1', 2 ',3 r, 4 '-tetrahydrospiro (cyclohexan-
-l^'-isochinolinyiy-äthyltrimethyl-ammoniummethylsulfat.
Schmelzpunkt 192° C.
-f-2 ' - £1 ' ', 3 ' -Dioxo-1r., 2' 3 3', 4' -tetrahydrcrspiro (cyclopentan-
-1,4 '-isgchinolinyDJ-propyltrimethyl-amnioniummethy!sulfat.
Schmelzpunkt 212 - 2l4° Cv- '
/3-2 '-/"I1,3'^DiQXO-I1,2' ,3■'-,4 '- tetrahydrospiroCcyclopentan-
-1,4 '-isochinolinyDy-äthyltrimethyl-ainmoniummethylsulfat.
Schmelzpunkt 198 - 201° C.
11-/3-2 ' -/1' , 3 '-Dioxo-1', 2', 3 ' , 4 ' -tetrahydrospiro (cyclopentan-
-1,4'-isochinolinyDJ-äthyl-HjN-diäthyl-N-methylammoniummethylsulfat.
Schmelzpunkt 155 - 158,5° C.
N-/3-2r-/l'.,3'-Dioxo-1' ,2' ,3 ' ,4 '-tetrahydrospiro(cyclopentan-
-1,4 '-isochinolinyDJ-äthyl-N-methylmorpholiniuin-methylsulfat.
Schmelzpunkt 171 - l8^° C. '.;.
/3-2t-/l'-0xospiro(cyclopentan-l,3'-isoindolinyl)7~äthyltrimet hy 1-ammoniumme thy !sulfat..
Zerfällt unscharf bei ca. 158 C. y-2'-/1'-Qxospiro(cyclopentan-1,3'-isoindolinyl )7~propy1-trimethy1-ammoniummethy!sulfat.
Schmelzpunkt l68° C. /3-2 ^-/'l'-OxospiroCcyclohexan-l^ ?-isoindolinyl)7~äthyItrimet hy 1-ammoniurnmet hy !sulfat.
Schmelzpunkt 230 - 240° C. -f-2--fl '-OxospiroCeyclohexan-l^ '-isoindolinyl)7-propyItrimethyl-ammoniummethy!sulfat.
Schmelzpunkt 226° C. /S-l'-Z^'-OxospiroCcyclopentan-l^ ' -indolinyl)7-äthy It rime thy 1-ainmoniummethylsulfat.
Schmelzpunkt 166 C. <-! '-/"2 '-OxospiroCcyclopentan-l,^ '-indolinyl)7~propyltriT
methy1-ammoniummethyIsulfat * Schmelzpunkt 210° C.
/3-l·-(3,3-Dimethyl-2-oxoindolinyl)-äthyltrimeth.vl-ammonίummethy!sulfat.
Schmelzpunkt 158° C.
-f- 1-(3 > 3-DimethyI-2-oxoindoliny1)-propyltrimethyl-ammoniummethy!sulfat.
Schmelzpunkt 170° C. .
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-31-
Ν-/-2'-ΖΊ',3'-DJQXO-I' ,2 ',3',4'-tetrahydrospiroCcyclohexan-
-1,4 '-isoGhinolinyDJ-propyltrimethyl-anunoniummethy !sulfat.
Schmelzpunkt 150° C.
N,N-L)imethyl-2'-At ,3'-(IiQXQ-I' ,2' ,3' ,4'-tetrahydrospiro-
-(cyclopentan-1,4'-isochinolinylV-äthylamin-oxyd
N)N-Dimethyl-2'-Al,3f-dioxo-l',2»,3',4'-tetrahydrospiro-
-(cyclopentan-1,4'-isochinolinyDJ-äthylamin (6 g; 0,021 Mol)
wird in 10 ml Äthanol aufgelöst, wonach man 30 ί-iges Wasserstoffperoxyd
(2,14 ml) hinzugibt. Nach 48 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Methanol im Vakuum auf Wasserbad abdestilliert
und das Produkt kristallisiert aus Aceton mit Zusatz von Diisopropylather. Ausbeute 90 %. Schmelzpunkt
56 - 58° C.
In analoger Weise erhält man aus den respektiven tertiären Aminen:
-(cyclopentan-1,4'-isochinolinyl )7-propylamin-oxyd.
Kristalle mit 3 Mol Kristallwasser, Schmelzpunkt 137,5 - 139°C.
-äthylamin-oxyd.
Kristalle mit 1 Mol Kristallwasser, zerfallen bei 100 - 1100C.
N ,N-Dimethy 1-1' -/2' -oxospiro (cy clopentan-1
,
3' -indoliny 1 )_7-
-propylamin-oxyd. Viskoses öl.
l-/3-Dimethy laminoäthy 1- 3,3-dimethy lindolin-2-on
3,3-Dimethylindolin-2-on (8,1 g; 0,05 Mol) in 200 ml Dimethylformamid
wird mit Natriumhydrid (2,65 g; 0,11 Mol) und mit Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid (8,7 g; 0,06 Mol) unter
Umrühren auf Wasserbad 18 Stunden lang behandelt. Der
grösste Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum abdestilliert
und der Destillationsrest in Wasser aufgelöst, mit Äther ge-
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waschen, mit Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt und mit, Äther extrahiert* Der Extrakt wird mit festem
Kaliumhydroxyd getrocknet und eingedampft, wobei man das Amin als Ol erhält. Dieses wird in Äther aufgelöst und mit
Oxalsäure, gelöst in Äther, behandelt, wobei das Monoaminsalz
mit 1 Hol Oxalsäure kristallisiert. Nach Umkristallisation
aus einer Aceton-Methanolmischung schmilzt das Produkt bei 175° C.
In analoger Weise werden hergestellt:
l-*/-Dimethylaminopropyl-3,3~dimethylindolin-2-on. Monoaminsalz mit
1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt 139 - 1^1,5° C.
1' -/3-Dimethylaminoäthy 1-2 ' -oxospiro (cyclopentan-1,3' -indor»
lin). Salz mit 1 Mol Oxalsäure. Schmelzpunkt 168° C.
1 '--/"-Dimethylaminopropy 1-2 '-oxospirö(cyclopentan-1,3*-indolin).
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 173° C. ' 1' -ß -Dirne thy laminopropy 1-2 ' -oxospiro (cy clopentan-1,3 '-indolin).
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 175 - l80° C. 1' - (/-Dimethy lamino-/3-methylpropy 1-2 '-oxospiro (cyclopentan-
-l,3'-indolin). Monoaminsalz mit Oxalsäure. Schmelzpunkt
IkQ - 145° C. ;
i' -/-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propy1-2'-oxospiro(cyclopentan-1,3'-indolin)
. Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 210° C. 1' -/-Dimethylaminopropy1-2'-oxospiro(cyclohexan-1,3'-indolin).
Hydrochlorid, Schmelzpunkt l8l° C.
Beispiel 28 .
1' -/S-Dimethylaminoäthyl-o '-chlor-2' -oxospiro (cyclopentan-
-l,3'~indolin)
erhält man, wenn man in Beispiel 27 das Spirocyclopentanindolinon gegen 6'-Chlorspiro(cyclopentan-l,3'-indo-lin)-
-2'-on austauscht. Man erhält das Amin als ein Öl. Das
ijy.S£°.£öi2£i^ erhält, man, wenn man eine Ätherlösung des
Amins mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Kristallisation aus Aceton ergibt farblose Kristalle mit Schmelz-
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punkt 249° C. Das als Startmaterial verwandte Chlorindolinon bildet dimorphe Kristalle mit Schmelzpunkt 128° C und 144° C.
1'-Dimethylaminoäthyl-5'-chlorspiro(cyclopentan-1,3'-indo-
lin)-2'-on
Spiro(cyclopentan-l,3'-indolin)-2'-on (18,7 g; 0,10 Mol)
wird in Essigsäure (50 ml), enthaltend 100 mg Ferrichloridhexahydrat, gelöst, in Eiswasser abgekühlt und unter Rünren
tropfenweise mit einer Lösung von Chlor in Essigsäure (Ö2 ml einer Lösung, enthaltend 7,8 g pro 100 ml) behandelt.
Nach dem Zusatz wird Luft durch die Lösung geblasen, um eventuellen Ueberschuss von Chlor sowie Chlorwasserstoff
zu entfernen. Das auskristallisierte Produkt (8,7 g) wird abgenutscht und das Piltrat im Vakuum konzentriert, wobei
eine zusätzliche Produktmenge (7,3 g) erhalten wird. Nach ümkristallisation aus Äthanol schmilzt die Substanz bei
201 - 202° C.
Wenn man in diesem Versuch einen überschuss von Chlor anwendet,
wird 5',7'-Dichlorspiro(cyclopentan-1,3'-indolin)-
-2'-on mit Schmelzpunkt 175 - 176° C erhalten.;
5t-Chlorspiro(cyclopentan-l,3'-indolin)-2l-on wird in der in
Beispiel 1 beschriebenen Weise mit /3-Dimethylaminoäthylchlorid
umgesetzt. Die freie Base schmilzt bei 69 - 70° C.
In analoger Weise werden hergestellt:
1'-/-Dimethylaminopropyl-S'-chlorspiro(cyclopentan-1,3'
-indolin)-2'-on. Salz mit 1 Mol Oxalsäure, Schmelzpunkt 158 - 159° C
309817/171 1
1' -yff-Dimethylaminoäthyl-5', 7'-dichlorspiro(cyclopentan-1,5'-
-indolin)-2'-on. Salz mit 1 Mol Oxalsäure, Schmelzpunkt 163 - 164° C.
1'-y-üimethylaminopropyl-S',7*-dichlorspiro(eyclopentan-
-1,3'-indan)-2'-on. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 253 - 25.4° C.
2 ^-ß-Dimethylaminoäthyl^-oxospiroCcyclohexan-l^'-isoehino-Un)-I' ö'-dion
■
Komophthalsäureanhydrid (137 g; 0,85 Mol), /3-Dimethylamino-*
äthylamin (76,5 g; 0,87 Mol) und Xylol (400 ml) werden unter
fortlaufender Abscheidung von gebildetem Wasser so lange gekocht, bis eine homogene Lösung erhalten und kein weiteres
Wasser gebildet wird. Das Xylol wird im Vakuum auf Wasserbad abdestilliert und das erhaltene öl in 2 Liter Äther gelöst,
ungelöstes, festes Material wird abfiltriert und der Äther
abdestilliert. Hierbei werden 175 g rohes 2-/3-Dimethylaminoäthylhomophthalimid
erhalten. Das Rohprodukt (110 g; 0,474 Mol) in 2 1 Dimethylformamid wird mit feinpulverisiertem
Kaliumcarbonat (262 g; 1,9 Mol) versetzt und auf 110° C erwärmt. Unter kräftigem Umrühren wird 1,5-Dichlorpentan-3-on
(73,5 gj 0,474" Mol) zugetropft. Nach dem Zusatz,
der 1,5 Stunden dauert, wird weitere 2 Stunden lang erwärmt
und die Mischung wird danach in 6 Liter Wasser gegossen. Die
Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und mit
Natriumsulfat getrocknet. Eindampfung der Lösung gibt eine halbkristalline Masse, die mit Äther gekocht wird (4x1000 rol)
Ungelöstes Produkt wird kassiert und die Ätherlösungen werden nach Piltrierung eingedampft. Man erhält ein öl, das
gleich kristallisiert. Ausbeute 86,0 g (58 %). Kristallisation aus Chloroform gibt reines Amin mit Schmelzpunkt
^4,5 - 103° C. Das Hydroehlorid wird mit Chlorwasserstoff aus
einer Äthanollösung gefällt. Kristallisation aus Äthanol gibt den Schmelzpunkt 239,5° C-. ~
0 9 8 12/1211
2' -/3-Dimethylaminoäthy 1-4-hydroxyspiro (cyclohexan-1
,
4' -isochinolin)-!',3'~dion
Das Keton aus Beispiel 30 (3,14 g; 0,01 Mol) in 100 ml At;^-
nol wird mit Natriumborhydrid (0,19 Si 0,005 Mol) unter Umrühren versetzt. Nach 1,5 Stunden wird mit 1 ml konz. Chlorwasserstoff
säure angesäuert. Das Äthanol wird im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Destillationsrest mit gesättigter
Bicarbonatlösung behandelt. Das kristalline Produkt wird abgenutscht und aus Wasser kristallisiert. Ausbeute
2,5 g (79 %). Schmelzpunkt l40 - 143,5° C.
In einem Versuch wird ein Produkt mit derselben Analyse wie oben, aber mit Schmelzpunkt 111,5 - 114° C erhalten. Die
beiden Produkte sind wahrscheinlich die trans- bzw. cis- -Formen der Hydroxyverbindung.
2'-/-Dimethylaminopropyl-4-hydroxyspiro(cyclohexan-1,4'-
-isochinolin)-!',3'-dion
4-Hydroxyspiro(cyclohexan-1,4'-isochinolin)-l',3'-dion
(4,9 g; 0,02 Mol) und /-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid
(3,16 g; 0,02 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) werden
unter Rühren portionsweise mit Natriumhydrid (50 #-ige Suspension in öl; 1,92 g; 0,04 Mol) versetzt. Die Mischung
wird 72 Stunden lang bei 100° C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Das Produkt
wird mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte werden mit 2N Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die
Chlorwasserstoffsäurelösungen werden mit Eis gekühlt und mit 40 jS-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Das erhaltene
ül wird in Äther aufgenommen, mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das
freie Amin wird als ein ül erhalten (5,2 g; 78 2), das langsam
kristallisiert. Kristallisation aus Wasser gibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 119 - 121,5° C.
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Claims (1)
- worin m und η 0 oder 1 sind, und zwar so gewählt, dass m + η - 1, A eine eventuell mit einer Methylgruppe substituierte Äthylen- oder Trimethylengruppe oder eine eventuell <*-alkylierte Acetylgruppe, amidartig anR5gebunden und mit höchstens ^ Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitrogruppe bedeutet, R und R^ gesättigte oder ungesättigte, aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen sind, welche eventuell zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen eventuell mit einer Oxo- oder Hydroxygruppe substituierten Ring bilden können, R und R-* Wasserstoff, Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoff einen Pyrrolidin-, einen Piperidin-, einen Morpholin-, einen Piperazin-, einen N -niedrigen Alkylpiperazin- oder einen N -/9-Hydroxyäthylpiperazinring bedeuten, ' sowie in Fällen, in denen A nicht eine eventuell alkylierte Acetylgruppe ist, die entsprechenden Aminoxyde . und quärtären Ammoniumverbindungen sowie Salze der basischen Verbindungen mit physiologisch gutheissbaren Säuren. " · W iJ-f-^-i^-^ ■-■■.-..309812/12112. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R und R^ Methylgruppen sind.2 33· Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R und RJ zusammen eine divalente Tetramethylen- oder eine divalente Pentamethylengruppe sind.4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A eine divalente Äthylen- oder eine divalente Trimethylengruppe ist.5· Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine Methylgruppe und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist.6♦ 4,4-Dimethy l-2-/S-methy laminoäthy lisochinolin-1,3-dion.7. 2-/3-Dimethylaminoäthy 1-4,4-diraethylisochinolin-l, 3- -dion.8. 4,4-Dimethy1-2-y-methylarainopropylisochinolin-1,3- -dion.9. 2-/-Dimethylaminopropy1-4,4-dimethylisochinolin-1,3- -dion.10. 2 · -/3-Methy laminoäthy lspiro (cy clopentan-1,4' -isochinolin)-1',3'-dion.11. 2' -/3-Dimethy laminoäthy lspiro (cy clopentan-1,4' -isochinolin)-l·,3'-dion.12. 2·-/-Methylarainopropylspiro(cyclopentan-1,4·-isochinolin)-!1,3'-dion.309812/1211- -hi -13· 2' -y-Dimethylaminopropylspiro(cyclopentan-i,h'-isochinolin)-l',3'-dion. "14. 2' -/3-Methy laminoäthy lspiro (cyclohexan-1,4' -isochino-15. 2' -/3-Dimethy laminoäthy lspiro (cy clohexan-1,4' -isochinolin)-lf,3'-dion. '16. 2·-/-Methylaminopropylspiro(cyclohexan-1,4'-isochinolin)-1',3'-dion.17. 2' --/--Dimethy laminopropy lspiro (cy clohexan-1, ϊ\ f -isochinolin)-l',3'-dion. ·18. 2 · -/- (4-Methy lpiperazinyl )propy lspiro (cy clopen.tan- -l,3'-isoindolin)-l'-on. '19. 3,3-Dimethy l-l-/3-Inethylarainoäthylisoindolin-2-on.20. l-/3-Dimethylaminoäthyl-3>3-dimethylisoindolin-2-on.21. 1'-/3-Methy laminoäthy lspiro (cyclopen^an-l, 3' -indolin)- -2'-on. .22. 1 ■' -/3-Dime.thy laminoäthy lspiro (cy clopentan-1,3' -indolin)-2'-on.23. 1' -/-Methy laminopropy lspiro (cy clopentan-1,3' =-indolin) · -2'-on.211. 1' -f-Dimethy laminopropylspiro (cy clopentan-1,3' -indolin)-2'-on.25. I1 -(y -Dime thy lamino-/3-methylpropyl) spiro (cyclopent anrl,3»-indolin)-2'-on.309826. 1'-V- (4-Methylpiperaziny1)propylspiro(cyclopentan- -l,3f-indolin)-2'-on.27· Die optischen Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 oder ihre racemischen Mischungen.28. Salze der Verbindungen nach Anspruch 6 bis 8 mit Physiologisch gutheissbaren Säuren.29. Quartäre Additionsprodukte der Verbindungen nach Anspruch 6 bis 27 mit Dimethylsulfat und/oder niedrigen Alkylhaliden mit 1-3 Kohlenstoffatomen.30. Pharmazeutische Präparate, die Verbindungen entsprechend den vorangehenden Ansprüchen enthalten,.in einer Menge zwischen 10 mg und 1 g pro Doseneinheit.3 0 9 812/1211
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE11742/71A SE368009B (de) | 1971-09-16 | 1971-09-16 |
Publications (1)
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