DE2230592A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2230592A1
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

E.R.SQUIBB & SONS, ING.
Princeton, New Jersey, V.St.A.
"Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate11
Priorität: 28. Juni 1971, V.St.A., Nr. 157 6?8
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel II
C=O
II
alk-B
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Halogenai.koxy-, HalcgGüalkylrnercapto-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Mono- oder Dialkylarninorest bedeutet,
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wobei die vorgenannten Alkyl- oder substituierten Alkylreste jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthalten,m den Wert O, 1, 2, 3 oder 4 hat, jede Gruppe A ein Kohlenstoffatom ist oder eine Gruppe A ein Stickstoffatom in beliebiger Stellung bedeutet, wenn η den Wert 1 hat,
Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, die Sulfoxid- oder Sulfonyl gruppe bedeutet,
η den Wert 0 oder 1 hat,
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen durch X substituierten Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Naphthyl-, Alkylphenyl- oder Alkenylphenylrest bedeutet, wobei die Alkyl- oder Alkenylreste geradkettig oder verzweigt sein und höchstens 4- Kohlenstoffatome .enthalten können,
Z den Rest der allgemeinen Formel
C=O odej£.c
bedeutet, wobei R' ein Wasserstoffatom, die Vinyl- oder AUyI gruppe ist oder die gleiche Bedeutung wie R hat oder den Rest der allgemeinen Formel
Il
OCR
C
R1
κ bedeutet,
alk eine geradkettig oder verzweigte Kohlenstoffkette mit
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höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen basischen, stickstoffhaltigen Rest bedeutet, deren Salze mit Säuren, N-Oxide und die entsprechenden Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze.
Spezielle Beispiele für den mit "alk" bezeichneten Rest sind die Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl -, 2-Methyl-n-'butyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, 2-Methyl-n-pentyl-, 3-Methyl-n-pentyl-, 2,2-Dimethyl-n-butyl- und 2,3-Dimethyl-n-butylgruppe.
Beispiele für den "basischen, stickstoffhaltigen Rest B sind der Amino-, (nieder-Alkyl)-amino- (z.B. die W-Methylaminogruppe), Di-(nieder-alkyl)-amino- (z.B. die N, N-Dimethylaminogruppe), (Hydroxy-nieder-alkyl)~amino-, (Hydroxy-nieder-alkyl)-(niederalkyl)-amino-(z.B. die N-2-Hydroxyäthyl-N-methylaminogruppe),
Di-(hydroxy-nieder-alkyl)-amino-, Phenyl~(nieder-alkyl)-amino-N-Phenyl-nieder-alkyl-(nieder-alkyl)-aminorest und gesättigte Reste von 5- "bis 7-gliedrigen monccyklischen Heterocyclen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wie der Piperidino-, (nieder-Alkyl^piperidino-, Di-(nieder-alkyl)-piperidino-, (nieder-Alkoxy)-piperidino-, Homopiperidino-, 2-, 3~i oder 4—Piperidyl-, 2-, 3-, oder ^-(IT-nieder-Alkylpiperidyl)-, Pyrrolidino-, (nieder-Alkyl)-pyrrolidino-, Di-(nieder-aikyl)-pyrrolidino-, (nieder-Alkoxy)-pyrrolidino-, 2- oder 3-Pyrrolidyl-, 2- oder 3-(H-nieder-Alkylpyrrolidyl)-, Morpholino-, (nieder-Alkyl)-morpholino-, Di-(nieder-alkyl)-morpholino-, (nieder-Alkoxy)-morph.olino-, Thiamorpholino-, (nieder-Alkyl)-thiamorpholino-, Di-(niederalkyl)-thiamorpholino-, (nieder-Alkoxy)-thiamorpholino-, Pi-
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perazino-^-R-substituierte-Piperazino- (z.B. die N -Äthylpi-
4
perazino- oder N -PhenyIpiperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl)- : amino-(nieder-alkyl)-piperazyl- (z.B. die N -DimethylaminoäthyIpiperazinogruppe), (nieder-Alkyl)-piperazino- (z.B. die
N -Methylpiperazinogruppe), Di-(nieder-alkyl)-piperazino-, (nieder-Alkoxy)-piperazino-, Homopiperazino- und 4-R-substituierte-Homopiperazinorest (z.B. die N -Benzyl-homopiperazinogruppe).
Die niederen Alkyl- und substituierten niederen Alkylreste der vorstehend erwähnten basischen, stickstoffhaltigen Reste B können 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Verbindungen der Erfindung können als Diastereoisomere vorliegen, wenn sie mehr als 1 asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten· Solche Gemische von Racematen können in die einzelnen racemischen Verbindungen getrennt werden.
Die Salze der Verbindungen der Erfindung leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwaseerstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoff säure , Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Ac et oxy benzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Theophyllin, 8-Chlortheophyllin, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure und Cyclohexansulfaminsäure.
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Die N-Oxide der Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem man die freien Basen der allgemeinen Formel II in einem gegenüber Wasserstoffperoxid inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Chloroform löst, mit einem Über.schuß (bezogen auf die Molarität) Wasserstoffperoxid versetzt und das Gemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Die N-Oxide lassen sich durch Zusatz der gewünschten Säuren in die entsprechenden Salze verwandeln.
Beispiele für quartäre Ammoniumsalze sind mit Alky!halogeniden, wie Methylchlorid, Isobutylbromid, Dodecylchlorid oder Cetyljodid, Benzylhalogeniden, wie Benzylchlorid, und Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, gebildete Salze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
.A Y
A C CH0 10 A C C=O
■ W
I ' ι
ark-B
in der X, m, A, Y, n, alk und B die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Kondehsationsmittel, wie NaH, NaOCH7,, Butyllithium oder Kalium-tertrbutylat, und einem Acyiierungsmittel, wie einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel RC-hal, in der R die vorstehende Bedeutung hat und hai ein .Halogenatom bedeu-
209882/ 1248 ■■..-,.
tet oder einem Ester der allgemeinen Formel RC , in der : OR"
R die vorstehende Bedeutung hat und R" einen niederen Alkylrest, wie die Methylgruppe bedeutet, zur Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt, in der Z den Rest der allgemeinen FormelJ^C=0
bedeutet, gegebenenfalls-diese Vebindung mit einem Reduktionsmittel wie NaBH1,, LiAlH2, oder Natriumisopropylat, oder katalytisch, z.B. unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff,zum sekundären Alkohol der allgemeinen Formel II reduziert, in der Z den Rest der allgemeinen Formel^^ICHOH bedeutet, oder mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel R'-Mg-hai, in der R! und hai die vorstehenede Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß R kein Wasserstoffatom ist, zum tertiären Alkohol der allgemeinen Formel II umsetzt, in der Z den Rest der allgemeinen Formel ^ C^ bedeutet und R' mit Ausnahme von Wasserstoff die vorstehende Bedeutung hat> und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe des erhaltenen sekundären bzw. tertiären Alkohols mit einem den Rest R enthaltenden Acylierungsmittel, wie einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid einer Alkansäure der allgemeinen Formel
R - CLO bzw.RC
:in der R und hai die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt, in der Z den Rest der allgemeinen Formel
—C — R
bedeutet und R und R1 die vorstehende Bedeutung haben
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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung läßt sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben, in dem X, m, A, n, alk, B, R und R1 die vorstehende Bedeutung haben:
,A Y
A C CH0
4- Il I 2
A C C=O
V V
älk-B \ Kondensationsmittel
.2) den Rest-R-enthaltendes Acylierungsmittel
A Y C
alk-B Ha
209882/ 1248
Ila
Grignard-Reagens
N alk-B
lic
OH •H
ktionsmittel
R1
V,
OH
A Y
C=O
älk-B
lib
Die Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel Ha wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Essigsäureäthylestor, in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Die Reaktion ist exotherm. Um die Reaktionstemperatur unter etwa JO0C zu halten, wird gegebenenfalls gekühlt.
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Nach "beendeter Reaktion wird das Gemisch etwa 1/2 bis 4 Stunden, vorzugsweise 1,5 "bis 2,5 Stundenlauf Temperaturen von etwa 50 bis 75°C erwärmt. Der pH-V/ert der entstandenen,Lösung wird anschließend auf etwa 8,5 bis 9»5 eingestellt. Die dabei als Niederschlag erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ha wird
extraktion
dann durch Lösungsmittel' und wäßrige Extraktion und Kristallisation gereinigt.
Durch die bereits erwähnte Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel Ha erhält man den entsprechenden sekundären Alkohol der allgemeinen Formel ITb bzw. durch umsetzung mit einem Grignard-Reagens den entsprechenden tert. Alkohol der allgemeinen Formel Hc.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
alk-B
1-1
alk-B
1-2
Xm
|CH2 C=O
alk-B
1-3
1-4
209882/1248
.U
alk-B
1-5
1-7
- 10 -
alk-B
alk-B
1-9
1-10
Die aus den vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ha, Hb oder
Hc werden im folgenden mit IIa-1, IIa-2, IIa-3, usw. bezeichnet, wobei die arabischen Ziffern die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I angeben, aus der sie hergestellt wer-
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den können.
A. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Y ein Schwefelatom und A jeweils ein Kohlenstoffatom bedeutet, können nach folgendem Eeaktionsschema hergestellt werden:
III
hal-CH2CO2H
Ila-1
1) Kondensations-
Acylierungsmittel
IV
B-Alkylhalogenid
I-l
Dabei wird ein o-Aminothiophenol oder X - substituiertes o-Aminothiophenol der allgemeinen Formel III mit einer Halogenessigsäure und das erhaltene Thiazinon der allgemeinen Formel IV mit einem B-Alky!halogenid ' zu einer Verbindungder allgemeinen Formel 1-1 umgesetzt. Diese Verbindung wird
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dann mit einem Kondensationsmittel und einem Acylierungsmittel zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IIa-1 umgesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel IIa-1 kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Hb oder Hc umgesetzt werden.
Beispiele für o-Aminothiophenole, die sich in der vorstehenden Reaktionsfolge verwenden lassen, sind:
2-Aminothiophenol, U— Fluor-2-aminoth'iophenol, 5-Fluor-2-aminoth.ioph.enol, 3,5»6-Trifluor-2-aminothiophenol, 31^i516-Tetrafluor-2-aminothiophenol, 4-Chlor-2-aminothiophenol, 5-Chlor-2-aminothiophenol, 6-Chlor-2-aminothiophenol, 5-Brom-2-aminothiophenol, 5-Methyl-2-aminothiophenol, 6-Methyl-2-aminothiophenol, 5-Ä'thyl~2-aminothiophenol, 5-n-Propyl-2-aminothiophenol, 5-n-Hexy1-2-aminothiophenol, 3-Hydroxy~2-aminothiophenol, 5-Methoxy-2-aminothiophenol, 3,4-Dimethoxy-2~aminothiophenol, 5-Äthoxy-2-aminothiophenol, 5-n-Propoxy-2-aminothiophenol, 5-n-Hexyloxy-2-aminothiophenol,
209882/12 A
^-Äthylmercapto-S-aminothlophenol 4-(Trifluormeth;yl)-2-aminothiophenol,-5-(Trifluormethyl)-2-aminothiophenol, 6-(Trifluormethyl )-2-aminothiophenol, 5-(Triflu.ormethoxy)-2-aminothiophenol, ^-.-(Irifluormethylmercapto)-2-aminothiophenol 5-(Trifluormethylmercapto)-2-aminothiophenol 5-Nitro-2-aminothi.oph.enol, 6-Nitro-2-aminothiophenol, 2,4-Diamino-5-methylthioplienol, 5-Dimet]iylamino-2A-aminothiop]ienol und 4-Methylsulfonyl-2-aminothiophenol.
B. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Y ein Sauerstoffatom und A jeweils ein Kohlenstoffatom ist, lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen :
1) hal-CHoCOoH
0 2) Heduction
1) Kondensationsmittel
2) Acylieruiigsmittel
Vl
B-AIky!halogenid
Ila-2
0-9 882/1248
1-2
Dabei werden o-Nitrophenol oder ein X -substituiertes o-Nitrophenol der allgemeinen Formel V mit einer Halogenessigsäure umgesetzt und. sodann die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert. Anschließend an die Reduktion tritt eine spontane Cyclisierung auf. Durch Umsetzung des erhaltenen Oxazinons der allgemeinen Forme1 VI mit einem B-Alkylhalogenid erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2. Diese wird anschließend mit einem Kondensationsmittel und einem Acylierungsmittel zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IIa-2 umgesetzt. Aus dieser Verbindung läßt sich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren die Verbindung der allgemeinen Formel lib oder lic gewinnen.
Beispiele für o-Nitrophenole, die sich als Ausgangsverbindungen in der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge verwenden lassen, sind:
2-Nitrophenol,
2-Nitro-4-chlorphenol,
2-Nitro-4,6-dichlorphenol,
2-Nitro-3iZK5?6-tetrachlorphenol,
2-Nitro-^-bromphenol,
2-Nitro-3,5-dibromphenol,
2-Nitro-5-trifluormethoxyphenol,
2-Nitro-4-äthylthiophenol,
2-Nitro-4,6-dibromphenol,.
2,4—Dinitrophenol,
2,5-Dinitrophenol,
2,6-Dinitrophenol,
209882/12A8
2,4—Dinitro-6-chlorphenol, 2,5-Dinitro-4— chlorphenol,· 2,6-Dinitro-4— chlorphenol, 2,4—Dinitro-6-bromphenol, 2,6-Dinitro-4—bromphenol, 2,4-, 6-Tr ini t r opheno 1, 2-Nitro-6-m3thylphenol, 2-Nitro-4—brom-6-methylphenol, 2,4—Dinitro-6-methylphenol, 2-lTitro-3-methy lphenol, 2-Nitro-4—methylphenol, 2-Nitro~5-methylphenol, 2,4,6-Trinitrο-5-methylphenol, 2-Mtro-4-meth.yl-6-chlorph.enol, 2,Nitro-4-methyl-6-bromphenol, 2,5-Dinitro-4-methylphenol, 2,6-Dinitro-4—methylphenol, 2-Nitro-4-, 5-dimethy lphenol, 2-Nitro-4-, 6-dime thy lphenol, 2-Nitro-3,4,6-trimethylphenol, 2,4—Dinitro-3-isopropy1-6-methylphenol, 2-Nitro-4-methylaminophenol, 2-Nitro-5-chlorphenol, 2-Nitro-5-fluorphenol, 2-Nitro-4-fluorphenol, 2-Nitro-5-bromphenol, 2-Nitro-4-methylsulfonylphenol, 2-Nitro~5-dimethylaminophenol,
209882/12 4
2-Nitro-5-äthylphenol, 2-Nitro-5-n-hexy!phenol, 2-Nitro-5-methoxyphenol, 2-Nitro~5~äthoxyphenol, 2-Nitro-5-n-hexyloxyphenol und 2-Nitro-5-(trifluormethyl)phenol.
C. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der η den V/ert 0 hat und A jeweils ein Kohlenstoffatom bedeutet, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
CH„ B-Alkylhalogenid
alk-B
VIl
1) · Kondensatioptsmittel
1-3
2) Acylierungsmittel
IIa-3
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Dabei wird ein X -substituiertes Dihydroindolon der allgemeinen
m .
Formel VII mit einem B-Alkylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1-3 umgesetzt. Diese wird anschließend mit einem Kondensationsmittel und einem Acylierungsmittel zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IIa-3 umgesetzt, die wiederum nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel lib oder lic umgewandelt werden kann.
Die als Ausgangsverbindung verwendeten Dihydroindolone lassen sich durch Umsetzung von Anilin oder einem X -substituierten
Anilin mit oc -Chloressigsäure und anschließende Behandlung des
Amins mit AlCl, (Friedel-Crafts-Reaktion) zum Erreichen des 3
Ringschlusses herstellen. Beispiele für Aniline, die sich als Ausgangsverbindung in der vorstehend genannten Reaktionsfolge eignen, sind:
2-Methylanilin (o-Toluidin), 3-Methylanilin (m-Toluidin), 4-Methy!anilin (p-Toluidin), 2,3-Dimethylanilin, 2,4~Dimethylanilin, 2,5-Dimethylanilin, 3,4-Dimethylanilin, 3,5-Dimethylanilin, 2-Äthylanilin, 2-Isopropylanilin, 4-n-Butylanilin, 4-tert.-Butylanilin, 2-Fluoranilin, 3-Fluoranilin, A-Fluoranilin, 2-Chloranilin, 3-Chloranilin, 4-Ghloranilin, 2-Bromanilin, 3-Bromanilin, 4-Bromanilin, 2-Jodanilin, 3-Jodanilin, 4-Jodanilin, 2,3-Dichloranilin, 2,4-Dichloranilin, 2,5-Dichloranilin, 3,4-Dichloranilin, 3,5-Dichloranilin, 2,3-Dibromanilin, 3,4-Dibromanilin, 3,5-Dibromanilin, 2,4-Di.jodanilin, 2-Methyl-3-chloranilin, 2-Methyl-4-chloranilin, 2-Methyl-4-bromanilin, 2-Chlor-4-methylanilin, 3-Chlor-4~
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methylanilin, 2-Brom-4-methylanilin, 2-Methoxyanilin, 4-Methoxyanilin, 3,5-Dimethoxyanilin, 4-Äthoxyanilin, 2-Chlor-5-methoxyanilin, 2-Nitroanilin, 3-Nitroanilin, 4-Nitroanilin, 2,4-Dinitroanilin, 2-Mtro-4-chloranilin, 3-Nitro-4-chloranilin, 2-Chlor-4-nitroanilin, 2-Chlor-5-nitroanilin, 2-Brom-4~nitroanilint 2-Mtro-4,5-dichloranilin, 2,4-Dinitro-5-chloranilin, 2,4-Dinitro-5-bromanilin, 2,4~Dinitro-3-methylanilin,'2,4-Dinitro-5-methylanilin, 4-Dimethylaminoanilin, 3-Trifluormethy!anilin, 2-Trifluormethyl-4-nitroanilin, 2-Nitro-4-trifruormeth;ylanilin, 2-Methoxy-4-methylmereaptoanilin, 2-Methylmercapto-4-methoxyanilin, 4-(n-Butylsulfonyl)-2-aminoanisol, 4-(Äthylsulfonyl)-2-aminoanisol, 2-Äthylsulfonyl-5-trifluormethylanilin und 2-Methoxy-4-äthylsulfony!anilin.
D.Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X ein Schwe-
in be 1 ie biger S te 1 Iu rp;
felatom ist und ein lyein dt;ickstoffatom ist, können hergestellt werden, indem anstelle des Thiazinons von Abschnitt A eine der folgenden Verbindungen oder ein entsprechendes X substituiertes Derivat verwendet wird :
Art der Verbindung der
allgemeinen Formel I
1-4 1H-Pyrido-[2,3-b]-["i ,4] -thiazin-2(3H)-on
1-5 1H-Pyrido-j^3,4-t]-[ 1,4] -thiazin-2(3H)-on
. 1-6 1H^Pyrido-[4,3-^-[i ,4] -thiazin-2(3H)-on
1-7 1H-Pyrido-[3,2-b]-[i,^|-thiazin-2(3H)-on.
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Die Pyridylverbindungen der allgemeinen Formel 1-4-, I-5i 1-6 und 1-7 können auf analoge Weise wie die Benzothiazine der allgemeinen Formel 1-1 unter Verwendung eines Mercaptoaniinopyridins oder eines X -substituierten Mercaptoaminopyridins anstelle eines ο-Aminothiophenols als Ausgangsverbindung hergestellt werden.
Ii. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der 1 ein Sauer
Stellung
stoffatom und ein A^ ein Stickstoffatom ist, können hergestellt werden, indem anstelle der in Abschnitt B aufgeführten Oxazino ne eine der folgenden Verbindungen oder ein entsprechendes X substituiertes Derivat verwendet wird:
Art der Verbindung der .
allgemeinen Formel I
1-11 2H-Pyrido-[~3 * 2-TaJ-[1,4] -oxäzin-3(4H)-on
1-8 2HrPyrido-[ 2,3-b}[i ,4] -
1-9 · 2H-P7rido-[~3,4-b]{i'4J
I-1Ö . 2H-Pyrido-|[V,3-b}-[i,4J-oxazin-3(^H)-on.
Die Pyridylverbindungen der allgemeinen Formel 1-8» 1-9, 1-10 und 1-11 können auf analoge Weise wie die Benzoxazine der all- , gemeinen Formel 1-2 unter Verwendung eines iiydroxyhitropyridins
oder eines X -substituierten Hydroxynitropyridins anstelle m
eines o-Nitrophenolderivats als Ausgangsverbindung hergestellt werden. . .
F. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Y. ein
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Schwefelatom bedeutet, können nach folgendem Formelschema durch Oxidation des zweiwertigen Schwefels in die entsprechenden Sulfoxid- oder Sulfonylderivate verwandelt werden.
alk-B alk-B
KMnO4 Ha - Sulfoxidderivat
alk-B · Ha- Sulfony!derivat
Die Oxidation mit HpOp "bzw. KMnO^ kann nach bekannten Verfahren vorgenommen v/erden. Eine andere Möglichkeit besteht in der Verwendung einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform. Durch eine etwa 2 bis 24stündige Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha bei Raumtemperatur mit einem Äqui-
per
valent m-Chlorföenzoesäure erhält man das entsprechende Sulfoxid, während man durch eine ebenfalls 2 bis 24stündige Behandlung bei Raumtemperatur oder durch eine kürzere Behandlung unter leichtem Erwärmen von einem Äquivalent einer zweiwertigen Schwefelverbindung der allgemeinen Formel Ha niit 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure das entsprechende SuIfon erhält.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Antiphlogistika und sind zur Verhütung und Hemmung von Granulomgewebebildung geeignet. Ihre Wirkung läßt sich mit der von Phenylbutazon
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oder Indomethecin vergleichen. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur Linderung von Gelenkschwellungen, Schmerzen und Steifheit, zum Beispiel bei rheumatoider Arthritis.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer "Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen. · ■
Die Verbindungen der Erfindung öderen deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren können je nach der pharmakologischen Praxis oral verabfolgt oder injiziert werden. Zur Verabfolgung können die Verbindungen der Erfindung zu Tabletten, Kapseln, Elexieren, Suppositorien,- Pulvern, Lösungen oder ,Suspensionen konfektioniert werden. Es können täglich etwa 25 mg bis 2 g, vorzugsweise 50 bis 200 mg verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
'-Beispiel 1'.
A. 4--Γ2- (Dime thy !amino )-äthyi] -2H-1,4-benzothiazin-3-(4-H)-on
Ein Gemisch aus 108 g 1,4-Benzothiazin-5<4H)-On in 650 ml Dimethylformamid wird gerührt und portionsweise mit 32,5 g Natriumhydrid, in 50prozentiger Dispersion versetzt, wobei die Temperatur unter 500C gehalten wird* Die Lösung wird auf 7O0G erwärmt, dann auf 25°G abgekühlt und mit 350 ml einer 2-,8.^n . Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol, die Gg Na-
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triumjodid enthält, "behandelt. Dieses Gemisch wird 3 Stunden' auf 100 bis 1050C erwärmt, abgekühlt, in 2 Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit einer Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 500 ml Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgekühlt und portionsweise mit 240 g
K0CO behandelt. Die freigesetzte Base wird dreimal mit je d 3 .
500 ml Diäthyläther extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach fraktionierter Destillation 103,5 S eines farblosen Produktes vom Siedepunkt 146 bis 149°C/0,2 Torr.
B. 2-Benzoy 1-4-12-(dimethylaminc)-a.thy]J -2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on-hydrochlorid
Eine Lösung von 24 g des in Teil A erhaltenen Produktes und 25 ml Benzoesäuremethylester in 100 ml Dimethylsulfoxid wird gerührt und portionsweise mit 10 g 50prozentigem Natriumhydrid behandelt. Etwa 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe tritt eine heftige Reaktion auf, die von beträchtlicher Schaumbildung und einem mäßigen Temperaturanstieg begleitet ist. Dabei wird das Gemisch zeitweilig gekühlt, um die Temperatur unter 3O0G zu halten. Wenn die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch 2 Stunden auf 60 bis 65°C erwärmt, 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und unter Rühren in 600 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert der entstandenen Lösung wird mit 10pro-
wobe_l
zentiger Essigsäure auf 9,0 eingestellt,Vein gummiartiger Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird viermal mit je1 200 ml
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der vereinigte Extrakt
Chloroform extrahiert,füber Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (etwa 50 g) wird in 500 ml Diäthyläther aufgenommen und mit einer kalten Lösung von 10 ml konzentrierter Salzsäure in 120 ml Wasser und anschließend mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Diäthylather gewaschen, gekühlt und mit
20 g K CO7 alkalisch gemacht. Die freigesetzte Base wird Vieris D
mal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält 34,4 g eines Feststoffes vom F. 87 bis 90°C (S.800C). Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 70 ml Benzol und 70 ml Hexan erhält man 27 g einer cremefarbenen Base vom F. 88 bis 900C (S. 800C). Die Analysenprobe hat nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril einen F. von 105 bis 1070C.
Eine gekühlte Lösung von 13 g dieser Base in 400 ml Diäthy1-äther wird mit 100 ml Diäthyläther behandelt, der 7 ml einer 5,9 η Salzsäurelösung in Alkohol enthält. Dabei wird das Hydrochlorid als blaßgelber Feststoff ausgefällt. Nach 3stündigem Kühlen wird das Material unter Stickstoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumextikkator getrocknet. Man erhält 13,2 g (72 Prozent der Theorie) Produkt vom F. 150 bis 152°C (Schaumbildung) (S. 74°C). Nach dem Umkristallisieren · : aus 100 ml heißem Acetonitril erhält man 9,3 g eines farblosen Produktes vom F. I77 bis 1790C ' .
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Beispiel 2
A. 4-[3-(Dimethylamino)-propyl-2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on
Diese Verbindung erhält man gemäß Beispiel 1, Teil A durch Umsetzung von 60 g (0,36 Mol) 1,4-Benzothiazin-3-(4H)-on in 360 ml Dimethylformamid mit 18 g (0,37 Mol) 50prozentigein NaH, 260 ml (0,55.MoI) einer 2,1 η Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid in Toluol und 4 g Natriumiodid. Man erhält 57»7 g Produkt vom Siedepunkt 157 "bis 160°C/0,2 Torr.
B. 2-Benzoyl-4-[3-(dimethylamino)-propyl-2H-1,4-benzothiazin-
)-on-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1, Teil B werden 25 g (0,1 Mol) des Produktes von Teil A mit 25 ml (0,2 Mol) Benzoesäuremethylester und 10 g (0,2 Mol) 50prozentigem NaH in 100 ml Dimethylsulfoxid umgesetzt. 36 g der rohen festen Base werden aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 24,2 g eines blaßgelben Feststoffes vom P. 88 bis 900C.
Eine gekühlte Lösung von 12 g dieser Base in 300 ml Diäthyläther wird mit 100 ml Diäthylather behandelt, der 4,5 ml einer 7,8 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol enthält. Dabei
das Gemisch wird das Hydrochlorid als Peststoff ausgefällt. Man läßt IM 6 · bis 18 Stunden in der Kälte stehen, filtriert das Produkt unter Stickstoff ab, wäscht mit Diäthylather und trocknet im Vakuumexsikkator.Man erhält 13,4 g (69 Prozent der Theorie) Produkt vom P. 108 bis 11O0C (Schaumbildung) (S. 94°C). Dieses Produkt wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit Aktivkohle be-
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handelt, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene schaumige Rückstand wird aus 100 ml Aceton kristallisiert. Dabei löst sich das Material leicht, wonach rasch Kristalle ausfallen. Nach 16 bis 18stündigem Kühlen erhält man 9,2 g eines farblosen Produktes vom Έ. 176 bis 178°C.
Beispiel J
4-L3-(Dimethylamino )-propylj -2-PiVaIOyI^H-I,4-benzothiazin-3- (4H )-on-hydrochlor id
22,5 g gemäß Beispiel 2, Teil A hergestelltes 4-[3-(Dimethy1-amino)-propyi]-2H-1,4-benzothiazin-3-(4-H)-on werden gemäß Beispiel 1, Teil B mit 21 g Pivalinsäuremethylester und 9 g 50prozentigem NaH in 100 ml Dimethylsulfoxid umgesetzt. Es tritt nur ein geringfügiger Temperaturanstieg (310G) und keine heftige Schaumbildung auf. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70 bis 75°C gerührt, abgekühlt, in 600 ml Eiswasser gegossen, mit Essigsäure auf den pH-Wert 8 neutralisiert und viermal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird zu 24 g Öl eingedampft. Dieses Öl wird in Diäthyläther aufgenommen und mit einer kalten Lösung von 15 ml konzentrierter Salzsäure in 250 ml Wasser und anschließend mit 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden gekühlt, mit 30 g KpCO alkalisch gemacht, dreimal mit je .150 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Diäthyläther s erhält man 18 g eines Öls.
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Nach dem "Ankratzen" dieses Öls in 70 ml Hexan scheiden sich Kristalle ab. Nach 16 bis 18stündigem Stehenlassen in der Kälte wird die Base abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,6 g Produkt vom F. 61 bis 63°C.
Eine gekühlte Lösung von 7,4 g dieser Base in 20 ml Äthanol wird mit 2,8 ml einer 7,7 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und bis zum Auftreten einer Trübung mit Diäthyläther (180 ml) verdünnt. Beim "Ankratzen" scheidet sich allmählich das Hydrochlorid in kristalliner Form ab. Nach 16 bis 18stündigem Kühlen erhält man 6,4 g eines Rohproduktes vom F. 148 bis 1500G (S. 125°C). Das Produkt ist leicht hygroskopisch. Nach dem Umkristallisieren aus 50 ml Acetonitril erhält man 5>8 g eines nahezu farblosen, nicht hygroskopischen Feststoffes vom F. 234 bis 2360C.
Beispiel 4
4-[3-(Dimethylamino)-propylJ-2-isonicotinoyl-2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on-hydrochlorid
25 g (0,1 Mol) gemäß Beispiel 2, Teil A hergestelltes 4-[3-(Dimethylamino)-propyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on werden gemäß Beispiel 1, Teil B mit 25 ml Isonicotinsäuremethylester und 10 g 50prozentigem NaH in 100 ml Dimethylsulfoxid umgesetzt. Die heftige Reaktion ist auch bei Kühlung mit Eis von einer beträchtlichen Schaumbildung begleitet.
12,2 g der sirupartigen Base werden in 600 ml Diäthyläther auf-
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genommen, abgekühlt und mit I50 ml Äther behandelt, der 4,5 ml einer 7,7 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol enthält. Dabei fällt das Hydrochlorid als gelb-orangefarbener amorpher Peststoff aus. Nach 3stündigem Kühlen wird das Produkt unter ι Stickstoff abfiltriert, mit Diätliylather gewaschen und im Vakuumejsikkator getrocknet Man erhält 11 g Produkt vom F. IO7 bis 1090G (Schaumbildung).
Beispiel 5
2-Benzoyl-4-C3-(dimethylamino)-propyi3 -ZH-pyriao-C 3,2-hTC 1,43 -oxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid ;
A. 4-133— (Dime thy !amino )-propyl] -2H-pyrido-C 3,2-bil -Cl ,4jj-oxazin-3-(4-H)-on
Gemäß Beispiel 1, Teil Λ werden 25 g (0,17 Mol) 2H-Pyrido['3,2-t>3-ri>zÜ-oxazin-3-(4H)-on mit 8,5 S (0,18 Mol) 50prozentigem NaH, 120 ml (0,26 Mol) einer 2,2 η Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid in Toluol und 2 g Natriumiodid in I70 ml Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 21 g Produkt vom Siedepunkt 131 bis 133°C/O,2 Torr.
B. 2-Benzoyl-4~[ 5-(dimethylamlno )-propyl] -2H-pyrido-L'3>2-b1-[Ί ,4] -oxazin-3-(4-H)-on-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1, Teil B werden 16g (0,068 Mol) des Produktes von Teil A mit I7 ml (0,14 Mol) Benzoesäuremethylester Viind-7 g (0,14 Mol) 50prozentigem NaH in 70 ml Dimethylsulfoxid umgesetzt. Nach, der Zugabe des NaH wird das Gemisch, auf dem Wasserbad auf 3O0C erwärmt, um die Reaktion einzuleiten. Durch
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zeitweise Kühlung mit Eiswasser wird die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 35°C gehalten. Schließlich wird das Reak-' tionsgemisch 3 Stunden bei 70 bis 750C gerührt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man erhält 22,8 g Base in Form eines Öls. :
Eine Lösung von 22,5 g dieser Base in 600 ml Biäthylather wird mit 100 ml Diäthyläther behandelt, der 9»2 ml einer 7»3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol enthält. Das dabei als öl ausfallende Hydrochlorid kristallisiert allmählich beim Animpfen mit aus Acetonitril erhaltenen Impfkristallen, Reiben und Kühlen. Man erhält 20 g eines Rohproduktes vom P. 164 bis 169°C. Nach dem Umkristallisieren aus 70 ml Acetonitril erhält man 13,7 g eines blaßgelben Produktes vom F. I78 bis 18O0C.
Beispiel 6
A. 1- [3-(Dimethylamine )-propyl] -IH-pyrido- [ 2, 3-b]ii,4-] -thiazin-2 <3H)-on '
7»8 g (0,16 Mol) einer 50prozentigen Öldispersion von NaH werden zu einer gerührten Suspension von 26 g (0,16 Mol) 1H-Pyrido-[2,3-bHi,4-]-thiazin-2-(3H)-on in'525 ml Toluol gegeben. Beim allmählichen Erwärmen des Reaktionsgemisches, tritt bei etwa 900C Schaumbildung auf. Nach 45 minütigem Rückflußkochen wird das Gemisch-auf 300C gekühlt, mit 120 ml (0,22 Mol) einer 1,8 η Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid' in Toluol behandelt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 16 bis 183tündigem Stehen wird das Gemisch gemäß Beispiel 1, Teil A aufgearbeitet.
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Man erhält 23 g Base in Form eines Rohproduktes. Diese wird mit 10 g einer aus einem früheren Versuch erhaltenen Base vereinigt und destilliert. Man erhält 27,3 g Produkt vom Siedepunkt 166 bis 169°C/0,2 Torr.
B. 3-Benzoyl-1-['3-(dimethylamino )-propylJ -IH-pyrido-fe, 3-b]-ii ,4·] -thiazin~2-(3P)-on-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1, Teil B werden 15 g (0,06 Mol) des Produktes von Teil A mit 15 ml (0,12 Mol) Benzoesäuremethylester und 6,1 g (1,13 Mol) 50prozentigem NaIi in 65 ml Dimethylsulfoxid umgesetzt. Man erhält.23,8 g.Base in Form eines Öls.
Eine Lösung dies.er Base in 400 ml Diäthyläther wird mit 200 ml Diäthyläther behandelt, der 8,4· ml einer. 7,15 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol enthält. Dabei fällt das Hydrochlorid aus. Man erhält 22 g Rohprodukt vom F. 126 bis 1300C (Schaumbildung) (S. 119°C). Nach dem Kristallisieren des Produktes aus 50 ml Acetonitril erhält man 16 g eines blaßgelben Feststoffes vom F. 185 "bis 188°C (Zersetzung).
Anschließend wird das Produkt aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 11,7 g eines cremefarbenen Produktes vom F. 190 bis 192°C (Zersetzung).
Beispiel" 7-" '
4-[2-(Dimethylamino )-äthyl]-2-(o<-hydroxybenzyl )-2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on-hydrochlorid
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13,3 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen freien Base werden mit 4 g Natriumborhydrid in 160 ml Methanol umgesetzt. 11,2 g des erhaltenen viskosen Produktes werden mit 40 ml siedendem Acetonitril behandelt und. abgekühlt. Man erhält 5 g Base vom F. 151 bis 153°G.
4,9 g dieser Base werden in einem erwärmten Gemisch aus 15 ml Chloroform und 15 ml Methanol gelöst, abgekühlt, mit 2,5 ml einer 5,9 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Das ausgefallene, gummiartige Hydrochlorid kristallisiert beim Verreiben und Abkühlen aus. Man erhält 5,0 g Rohprodukt vom F. 204 bis 2060C. Nach dem Kristallisieren aus einer Mischung von 25 ml warmem Methanol und 50 ml Diäthyläther werden 4,6 g farbloses Produkt vom IT. 207 bis 2090C erhalten.
Beispiel 8
4-[ 3-(Dimethylamino )-propyl_]-2-(oi -hydroxybenzyl )-2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on-hydrochlorid
12,3 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen freien Base werden mit
3.6 g Natriumborhydrid in I50 ml Methanol umgesetzt. Man erhält J2,1 g sirupöse Base, die beim Kristallisieren aus I30 ml Diisopropylather 10 g eines Feststoffs vom F". I05 bis 1070C (S. 1000C) ergibt.
Eine Lösung von 9,9 g dieser Base in 50 ml Chloroform wivcl mit
3.7 ml einer 7ι7 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und mit dem Mehrfachen seines Volumens Diäthyläther
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verdünnt. Datei fällt das Hydrochlorid als gummiformiges Produkt aus, das beim Verreiben und Stehen in der Kälte allmählich körnig wird. Es werden 10,3 g Rohprodukt vom I. 175 bis 1780G ' erhalten. Nach dem Kristallisieren aus 75 ml Acetonitril erhält man 7,9 g farbloses Produkt'vom F. 182 bis 184°C.
Beispiele 9 bis 12
Gemäß Beispiel 6 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 1H-Pyrido[2,3-bj-[1>4jthiazin-2\3H)-on als Ausgangsverbindung die in Spalte II ange gebenen Verbindungen:
Beispiel
II
1H-Pyrido-[3,y+-b] -[Ί ,4-'] thiazin-2-(3H)-on
1H-Pyrido-0,3-b]-[i,4-] thiazin-2-(3H)-on
1H-Pyrido-[3,2-b]-[i,4]l thiazin-2-(3H)-on
5»7-Dibrom-1H-pyrido-
[4,3-b] - [1,4-] -thiazin-2-(3H)-on
3-Benzoyl-1-[3-(dimethylamine )-propylJ -IH-pyrido-' L 3, ^-"bj -[1,4] -thiazin-2-(3H)-on
3-Benzoyl-1-r3-(dimethylamino)-propyl]-IH-pyrido-[4 r 3-I3] -[1,4] -thiazin-2-(3H)-on
3-BenzoyI-I-C3-(dimethy1-amino )-propyl] -1H~pyrido-[3,2-bJ -L1 Λ J -thiazin-2-(3H)-on
3-Benzoy l-1-[~3-(dimethylamino )-propyl] -5} 7-dibrom-1H-pyrido-|>, 3- [J
thiazin-2(3H)-on
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Beispiele 13 bis 18
Gemäß Beispiel 5 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Verbindungen anstelle von 2H-Pyrido (3,2-bj - [1,4J -. oxazin-3-(4H)-on die in Spalte II angegebenen Verbindungen:
Beispiel
II
2H-Pyrido-L2,3-b] -[1,4-] oxazin-3- (4H)-on
17
18
oxazin-3-(4H)-on
2H-Pyrido-[4,3-b] -[1,4]-oxazin-3-(4H)-on
6-Methyl-2H-pyrido-
[■3,2-b] -Ci,4J-oxazin-3-(4H)-on
Methyl2Hpyrido 3,2-b] -[1,4-J-oxazin-3-(4-H)-on
8-Methyl-2H-pyrido-Γ 3,2-b J -[ 1,4-j -oxazin-3-(4-H)-on
2-Benzoyl-4-C.3-(dimethylamino )-propylj -2H-pyrido-L2,3-bJ -L1,4J -oxazin-3-(4H)-on
2-Benzoyl~4—[^-(dimethylamino)-propylj-2H-pyrido-[3,4--bj -L1,4-J-oxazin~3-(4-H)-on
2-Benzoyl-4-C3-(dimethylamino )-propyl] -211-pyrido-[4,3-b]-[i,4-]-oxazin-3-(4H)-on
2-Benzoyl-4-[T3-(dimethylamino)-propyij-6~methyl-2H-pyr ido-L312-bJ-C 1,4~] -oxazin-3_(4H)-on
2-Benzoyl-4-(!.3-(dimethylamino )-propyl] -7~methyl-2H-pyrido-[ 3,2-b] -L1,4] -oxazin-3-(4H)-on
2-Benzoyl-4-C.3-(dimethylamino)-propylJ-8-methyl-2H-pyrido-L 3?2-b] -C Λ ,4]-oxazin-3-(4H)-on
Beispiele 19 bis 32
Durch Umsetzung eines substituierten o-Aminothiophenols der allgemeinen !Formel III, in der X die in Spalte I angegebene Bedeutung hat, mit Chloressigsäure erhält man das entsprechend substituierte Benzothiazin~3-on der allgemeinen Formel IV als Hydrochlorid., Durch Umsetzung dieses Hydrochlorids mit dem in .
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Spalte II angegebenen B-Alkylhalogenid gemäß Beispiel 1, Teil A erhält man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1-1. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Benzoesäuremethylester gemäß Beispiel 1, Teil B erhält man das Endprodukt der allgemeinen Formel II-1, in der R die Phenylgruppe bedeutet.
III
IV
1-1
. II-l
Bexspiel 3 4 I 5 6
H F H H
19 H H H Cl
20
2-(Amino)-äthylchlorid
2-(Methylamino)-äthy!chlorid
21 22
24
CF,
Br H
H C3H5
2-(Diäthylamino)-äthylchlorid
2-Me thy 1-3-(dime thy lamino )-propylchlorid
6-(Dimethylamino)-hexylchlorid
H 2-[F-Methyl-N-(2-hydroiiy-
äthy 1-)-amino J -äthy lchl or id
20 9 8 827 1248
25 H H n-C6Hii H 2-[Bis-N-(2-hydroxyäthyI)-
amino] -äthylchlorid
26 OH H H H 3-(Benzy!amino)-propy!chlorid
H H ^-(N-Pherethyl-N-methylamino)-propylchlorid
H NO2 2-(Piperidino)-äthylchlorid
H H 2-(2-Meth,ylpiperidino)-äthylchlorid
30 H NH2 CH- H 2-(2,6-Dimethylpiperidino )-
äthylchlorid
31 OCH_ OCH- H H 2-(2-lthoxypiperidino)-propyl-
ό ό Chlorid
27 H SC2H5
28 H H
29 H CH3SO2
32 H H N(CHo)2 H 2-(Hexamethylenamino)-pxopyl-
chlorid
Beispiele 33
Durch Umsetzung der in Spalte I angegebenen Verbindung der allgemeinen Formel 1-1 mit HaH und dem in Spalte II angegebenen Acylierungsmittel erhält man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IIa-1
Ila-l
209882/1248
in der R die in Spalte III angegebene Bedeutung hat.
Bei
spiel		 I II
Acy1ie rung smit t e1
33 19 Propionsäureiaethylester
34 20 Essigsäuremethylester
35 21 Capronsäuremethylester
36 22 Caprylsäuremethylester
37 23 Nicotinsäuremethylester
38 24 Cyclohexancarbonsäure-
methylester
39 25 Pyridin-2-carbonsäure-
methylester
40 26 Phenylessigsäure-
methylester
41 27 Thiophen-2-carbonsäure-
methylester
42 28' Furan-2-carbonsäure-
methylester
43 29 Naphthalin-1-carbonsäure
methylester
III R
44
46
30
32
Naphthalin-2-carbonsäuremethylester
o-Tolylsäuremethy!ester
m-Brombenzoesäuremethylester
-CH,
209882/1248
Beispiel 4-7
Fumarsäure sal ζ von 4-L3~(Diine'fchylamino )-propyl]-2~(cK-propylcinnamoyl)-2H-1,4-benzothiazin-3-(4-H)--on (Hydrat )(1 :1 :1)
Gemäß Beispiel 2 werden 22 g (0,0.88 Mol) 4-[3-(Dimethylaniino)-propyl]-2H-1,4-l)enzothiazin-3-(zl-H)-on mit 36 g (0,18 MoI)Oi-Propylzimtsäüremethylester und 9 g (0,18 Mol) NaH (5oprozentige üldispersion) in 100 ml Dimethylsulfoxid zu 33»7 S einer roten viskosen Base umgesetzt. 33*3 g dieser Base werden in 70 ml Methanol mit 9,2 g Fumarsäure vermischt, und das Gemisch wird mit einem Mehrfachen seines Volumens Diäthyläther versetzt. ,Dabei wird das Salz mit Fumarsäure als rotes Öl ausgefällt. Die Lösungsmittel werden abdekantiert und das Produkt mit frischem Diäthyläther versetzt und verrieben, bis es fast vollständig körnig wird. Die Ausbeute an klebrigem, orangefarbenem Feststoff beträgt 35,5 g (72 Prozent der Theorie). Dieses Produkt wird anschlieBend in 150 ml CHGl, gelöst und tropfenweise zu 1,8 Liter heftig gerührtem Diäthyläther gegeben. Man erhält 25,8 g (53 Prozent der Theorie) eines vollständig körnigen, gelben Feststoffs vom F. 100 bis 1020C (S. 800C).
Eine Probe des Fumarate wird mit K2CO7 behandelt. Man erhält einen spröden, orangefarbenen Feststoff vom F. 73 bis 75°C (S. 64°C).
209882/1248
Beispiel 48
2-Eenzoyl-4-4 2-(dime thy !amino. )-äthyl] —211—1 ,4-benzothiazin-3-(4H)-on-1-oxid-hydrochlorid
Durch Behandlung des gemäß Beispiel 1, Teil B erhaltenen Produktes mit einer äquivalenten Menge H^O2 in verdünnter Essigsäure und anschließendes 16 bis 18stündiges Stehenlassen des Gemisches erhält man das in der Überschrift genannte Produkt.
Bei'spiel 49
2-Benzoyl-4-[3-(dimethylamino)-propy J3--2H-1,4-benzothiazin-3- (411 )-on-1-oxid-hydroehlorid
Durch Behandlung des gemäß Beispiel 2, Teil B erhaltenen Produktes mit einer Chloroformlösung, die 1 Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure enthält, und 2stündiges Stehenlassen des Gemisches bei Raumtemperatur erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung. .·
B e i s P; i e 1 50 . . .
4-[.3-(Dimethylamino )-propyl] -2-pivaloyl-2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on-1,1-dioxid-hydrochlorid
Durch Rückflußkochen des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produktes mit 2 Äquivalenten einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform erhält man das in der Überschrift genannte Produkt.
Beispiele 51 bis 74
Gemäß Beispiel 49 erhält man unter Verwendung dei- Endprodukte der Beispiele 4, 6, 9, 11, 12, 19, 20, 22, 24, 25," 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 37, 38, 40, 41, 43 und 46 anstelle des gemäß Beispiel 2, Teil B erhaltenen Produktes die entsprechenden SuIfoxidderivate♦
Beispiele 75 bis 92
Gemäß Beispiel 50 erhält man unter Verwendung der Endprodukte von Beispiel 6, 10, 12, 19, 22, 24, 25, 28, 29, 30, 31, 33, 35, 39» 4-0, 42, 44 und 45 anstelle des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produktes die entsprechenden SuIfonderivate.
Beispiel 93
2-Benzoyl-4-[2-(dimethylamino)-äthyij -2H-1,4-benzoxacin 3-(4H)-on-hydrochlorid
Durch 2stündiges Erhitzen des Natriumsalzes von o-Nitrophenol mit äquivalenten Mengen Chloressigsäure auf 600C und anschließende katalytische Reduktion der Nitrogruppe durch Palladium-auf Kohlenstoff(ruft spontane Cyclisierung hervor) erhält man Benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid und anschließende Behandlung gemäß Beispiel 1, Teil A erhält man 4-[ 2-(Dimethylämino)-äthyl] -2H-1,4-b.enzbxaoin —3-(4H)-on. Eine Lösung dieser Verbindung wird mit Benzoesäuremethylester umgesetzt und anschließend gemäß Beispiel 1, Teil B aufgearbeitet. Man erhält
2 0 9 8 8 2 / 1 2 A 8
die in der Überschrift genannte Verbindung.
Beispiele 94- bis 124
Gemäß Beispiel 93 setzt man o-Nitrophenolderivate mit den in Spalte I angegebenen Substituenten in der 3~i 4-, 5- bzw. 6-Stellung mit den in Spalte II angegebenenB-Alky!halogeniden an s te He um_
/von 2-Mmethylaminoäthylchloridl'und verwendet anstelle von Ben zoesäuremethylester Ester der allgemeinen Formel
in der E die in Spalte III angegebene Bedeutung hat. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel IIa-2, in der 2» alk-B und R die in den Spalten I, II bzw. III angegebene Bedeutung haben:
IIa-2
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Beispie
96 97 98
100 101 102
3 Κ I
Br
JH.
Cl
Br
CF.
OClL II
B-Alky!halogenid
2-(2-Pipei>idyl )-äthyl
3-(3-Piperidyl)-propyl .
2-(4-Piperidyl)-äthyl .
2-(1-Methyl-2-piperidyl> äthyl
3-(1-Methyl-3-piperidyl)-propyl
-(1-Methy1-4-piperidyl)-butyl
III
CH-
,0.
.O.
NO,
NO,
OH
,O.
OH
3-(Pyrrolidino)-propyl
CH, 2-(2-Methyl-pyrrolidino)· äthyl
2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl
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Beispiel
103 II
III
Cl
Cl
104 105 106
107
108 109
Br
Br
CH.
SC2H5
Br
Br D-Alkylhalogenid
-NH0
Cl
3-(3~Äthoxypyrrolidino )-pro· pyi
2-(2-Pyrrolidyl)-äthyl
2-(3-Pyrrolidyl)-äthyl
2-(N-Methy1-2-pyrrolidyl )-äthyl
O.
H3C
ci^>-
3-(N-Methyl-3-pyrrolidyl )-propyl
2-(Morpholino> äthyl
3-(2TMethylmor7 pholmo )propyl
Br.
t )
3(2TMethylmor7 pholmo )-propyl
Br
-(O
209882/ 12 4
Bei 3 i 4 I 5 "■" - - - ι
.... ^
spiel CH3
110 CH3
111 CH-,
J ι		 Cl
112 CH3 Br
113 H
Ν""
CH3
114 Cl
115 P
116 SO2CH3
117 *(CH3)2
118
II
3-(2,6-Diinethyl-morpholino)-propyl
III
NO.
O.
iO,
morpholino) propyl
2-(Thiamorpho lino)-äthyl
7j- (Piperazi no )-äthyl
KO.
piperazino)-propyl
"NO.
NH,
hexyl-pipe- C razino)-propyl
3(
piperazino )-propyl
piperazino )-äthyl
OH
OCF.
e.thylpiperazino)-propy1
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Bei-] I 3 CH3 4 CH3 5 6 II III CH3S
spiel CH3 B-Alkylhalogenid
C2H5 - /~-^°2C2H5
119 OC2H5 " 3-[4~Ümeth7l
aminoäthyl'-
piperazinoJ-
propyl		 \vJ )tjhcoch3
120 0-11-CcH1
D 1.		 3-(2-Metliyl-
piperazino)-
propyl		 __NHCH,
121 -3-(2,6-Di-
metliyl ^,pipe
razino )-
propyl
-(O)<1'cft>2
122 3-(3-Methoxy-
piperazino)-
propyl
123 2-(Morpholino)
äthyl
124 3-(Piperazi-
no)-äthyl
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Beispiel 125
3-Benzo;y 1-1-^2-(dimethylamine )-äthylJ-indolin-2-onhydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 erhält man unter' Ersatz des in Teil A verwendeten 1,4-Benzothiazin-3-(4H)-ons durch Indolin-2-on die in der Überschrift genannte Verbindung.
Beispiel 126
5—Benzoyl-1-[ 2-(dimethylamino )-äthyl3-5-bi>omindolin-2-onhydrochlorid
Gemäß Beispiel 125 erhält man unter Verwendung von 5-Bromindolin-2-on anstelle von Indolin-2-on die in der Überschrift genannte Verbindung.
Beispiel 127
4-[~2-( Dimethylami.no )-äthyl] -ex -methyl-ot -phenyl-2H-1,4-benzothiazin-2-methanol-hydrochlorid
Durch Umsetzung der freien Base des Produktes von Beispiel 1 mit einem Äquivalent CEUMgBr in Diäthylather bei Raumtemperatur bildet sich ein Grignard-Komplex, der mit Eiswasser zersetzt wird. Anschließend wird die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, und das Filtrat mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung.
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- .. .. ._ 2230522
Beispiel .128
2-(p-Aniino )-benzoyl-4—L2-(2,5-dimethy!pyrrolidino )-äthylJ -7/-2H-1,4-benzoxazin-3-(4-H )-on-hydrochlorid
Durch Istündiges Erhitzen des gemäß Beispiel 102 erhaltenen Produktes in Gegenwart eines Pyridin-HCl-ÜberSchusses auf 10O0C erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung.
Beispiel 129
2-Furyl-4~[ 2-(piperidino )-äthyl]-6-acetylamino-2H-1,4-benzothiazin~5-(4H)-on-hydrochlorid
Durch Hydrierung des 6-Kitroproduktes von Beispiel 42 in Gegenauf
wart von Palladium-V-Kohlenstoff und Acylierxing der erhaltenen 6-Aminoverbindung mit 1 Mol Acetylchlorid in Chloroform erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung,
Beispiel I30
2-Benzo,yl-4-C2-(dimethylamino )-äthyl 1-2H-1,4-benzothiazin-3 (4H )-on-IT-m3thylbromid
Eine Lösung der gemäß Beispiel 1 erhaltenen freien Base, in Acetonitril wird mit 2 Äquivalenten Methylbromid behandelt und die Lösung 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach" dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt.
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Beispiel
2-Benzoyl-4-L2-(dimethy!amino )-äth,yl] -2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on-IT-oxid
Eine Lösung der freien Base von Beispiel 1 in Acetonitril wird mit 2 Äquivalenten HpOp i-n Essigsäure behandelt und die Lösung 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt.
209 882/1248

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Ί. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    A C CH R
    alk-B II
    in der X ein Wasserstoff- .oder Halogenatom, die Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, HaIogenalkoxy-, Ilalogenalkylmercapto-, Alkoxy-, Alkylmereapto-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Mono- oder Dialkylaminorest bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl- oder substituierten Alkylreste jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthalten, m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, und j.ede Gruppe A ein Kohlenstoffatom ist oder eine Gruppe A ein Stickstoffatom in beliebiger Stellung bedeutet, wenn η den V/ert 1 hat, T ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, die Sulfoxid- oder SuIfony!gruppe bedeutet,
    η den V/ert 0 oder 1 hat,
    R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen durch X substituierten Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Naphthyl-, Alkylphenyl- oder Alkenylphenylrest bedeutet, wobei die Alkyl- oder Alkenylreste geradkettig oder verzweigt sein und höchstens 4 Köhlenstoffatome enthalten können, Z den Best dor allgemeinen Formel C=O1 oder bedeutet,
    209882/1248
    wobei R1 ein Wasserstoff atom, die Vinyl- oder Allylgruppe ist oder die gleiche Bedeutung wie R hat oder den Rest der allgemeinen Formel
    Il
    OCR
    C
    bedeutet,
    alk eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen basischen stickstoffhaltigen Rest bedeutet, deren Salze mit Säuren, N-Oxide und die entsprechenden Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumsalze.
  2. 2. 2~Benzoyl-4-i_2-(dimethylamino)-äthyl] -2H-1,4— benzothiazin-3-
  3. 3. 2-Benzoyl-zl—[3-(dimethylamino )-propyl] -2H-1,4-benzothiazin-3-
  4. 4. 4-[3-(Dimethylamino)-propyl] -2-pivaloyl-2H-1,4—benzothiazin-
  5. 5. z)-[3-(Dimethylamino )-propyl] -2-isonicotinoyl-2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on.
  6. 6. 2-Benzoyl-4T [3-(dirnethylamino )-propyl] -2H-pyrido-[ 3,2-b}{'i, 4] -
    oxazin-3-(4H)-on.
    209882/ 1248
  7. 7. 3-Benzoyl-1-[' 3-(dime thy !amino )-propyl] -111-pyrido-C 2,3-b>[ 1,4] thiazin-2-(3H)-on.
  8. 8. 4-['2-(Dimethylamino )-äthylJ -2-(«"-hydroxybenzyl )-2H-1,4-benzothiazin-3-(4-H )-on.
  9. 9. 4-[* 3-(Dimethylamine )-propyl] -2-(cX-hydroxybenzyl )-2II-1,4-benzothiazin-3-(4H)-on.
  10. 10. 4—[3-(Dime thy !amino )-propylJ -2-(cx-propylcinnamoyl )-2H-1,4— benzo thiazin-3-(4-H )-on.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel I
    ,A .Y
    . A C CH,
    -4- Il I 2
    A C - C=O
    VV
    alk-B
    in der X, m, A, I, n, alk und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Kondensationsmittel und einem den Rest H enthaltenden Acylierungsmittel zur Verbindung der allge- · meinen Formel II umsetzt, in der Z den Rest der allgemeinen Formel _^£=0 bedeutet, gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel oder katalytisch zum sekundären Alkohol der
    209882/12 48
    allgemeinen Formel II reduziert, in der Z den Rest der allgemeinen Formel J^>CH0H bedeutet, oder mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel R1-Mg-hai, in der R' mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und hai ein. Halogenatom bedeutet, zum tertiären Alkohol der allgemeinen Formel II umsetzt, in der Z den Rest der allgemeinen Formel
    bedeutet und R1 mit Ausnahme von Wasserstoff die vorstehende Be deutung hat,
    und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe des erhaltenen sekundären bzw. tertiären Alkohols mit einem den Rest R enthaltenden Acylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt, in der Z den Rest der allgemeinen Formel
    .0
    -C-R
    bedeutet und R und R' die vorstehende Bedeutung haben.
  12. 12.Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
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