DE2647907A1 - 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene und 2-phenyl-3-aroylbenzothiophen-1oxide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-phenyl-3-aroylbenzothiophene und 2-phenyl-3-aroylbenzothiophen-1oxide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2647907A1 DE19762647907 DE2647907A DE2647907A1 DE 2647907 A1 DE2647907 A1 DE 2647907A1 DE 19762647907 DE19762647907 DE 19762647907 DE 2647907 A DE2647907 A DE 2647907A DE 2647907 A1 DE2647907 A1 DE 2647907A1
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Description

X-4507 Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
2-Phenyl-3-aroy!benzothiophene und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen· 1-oxide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-Phenyl-3-aroy!benzothiophene und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxide, die fertilitätshemmende Mittel darstellen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es sind verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die die allgemeine Formel
\/ w ν
haben, worin Ar für Aryl steht und Y irgendeine aus verschie denen Gruppen bedeutet, wie -CH2"/ -CH2-CH2-, -S-, -NH, -
70981 9/1102
-Ο-, -CH2S- oder -SCH2-. Eine Reihe von Verbindungen aus diesen allgemeinen Klassen verfügt über eine fertilitätshemmende Wirkung.
In J. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 52 bis 57, werden 2,3-Diphenylindene und Derivate hiervon beschrieben, die fertilitätshemmend sind.
Aus J. Med. Chem. 9 (1966), Seiten 172 bis 175; J. Med. Chem. 10 (1967), Seiten 78 bis 84, und J.Med. Chem. 8 (1965), Seiten 213 bis 214, gehen jeweils verschiedene 1,2-Diary1-3,4-dihydronaphthaline hervor, welche ebenfalls eine fertilitätshemmende Wirkung aufweisen. Aus US-PS 3 274 213, 3 313 853, 3 396 169 und 3 567 737 sind verschiedene 1,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaline bekannt, die fertilitätshemmende Wirkung zeigen.
In anderen US-PS werden 1,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaline und 2,3-Diphenylindene als fertilitätshemmende Mittel beschrieben. Hierzu gehören die US-PS 3 293 263, 3 320 271, 3 483 293, 3 519 675, 3 8Ο4 851 und 3 862 232.
Aus J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190 gehen unter anderem verschiedene 2,3-Diary!benzothiophene mit fertilitätshemmender Wirkung hervor. Bestimmte Verbindungen hiervon werden in US-PS 3 413 305 beschrieben. Aus der obigen Literaturstelle J.Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190, sind darüberhinaus auch andere Verbindungen bekannt, die unter die eingangs genannten Verbindungsklassen fallen. 2,3-Diarylbenzofurane, die den oben angegebenen Benzothiophenen allgemein entsprechen, werden in US-PS 3 394 125 beschrieben.
Es besteht jedoch immer noch Bedarf an weiteren Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, und zwar insbesondere an Fertilitätshemmern, die keine Steroide sind. Diesem Bedarf
709B19/1102
werden die neuen Aroylphenylnaphthaline der unten angegebenen Formel I gerecht. Es handelt sich dabei um 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophene und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxide, und diese Verbindungen sind strukturell von den oben erwähnten bekannten Verbindungen stark verschieden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, die nicht der Klasse der Steroide angehören.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch neue 2-Phenyl-
3-aroylbenzothiophene und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxide der Formel I
worin 0
X für -S- oder -S- steht,
R Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C5 Alkoxy bedeutet,
R1 Wasserstoff, Hydroxy, c-j~C5 Alkoxy, C1-C5 Acyloxy, C1-C5 Alkoxycarbonyloxy, Benzoyloxy, Adamantoyloxy, Chlor, Brom oder -O-CH->-CH_-N-^R3 ist und
R~ für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C1- Alkoxy oder
/3 -0-CH7-CH9-N steht,
R4
wobei die Substituenten R3 und R4 unabhängig voneinander
709 S19/1102
C1-C4 Alkyl bedeuten oder die Substituenten R_ und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimin© oder Morpholino bilden,
mit der Maßgabe, daß, falls der Substituent R2 für Wasserstoff steht, dann der Substituent R1 Wasserstoff, Hydroxy,
/*3
C1-C5 Alkoxy oder -0-CH2-CH2-N bedeutet und wenigstens
einer der Substituenten R oder R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Säureadditionssalze solcher Verbindungen, bei denen die Substituenten R1 und/oder R9 für -0-CH0-CH0-N 3 stehen.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophene und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxide der oben angegebenen Formel (I), worin die Substituenten X, R, R-, R3, R_ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(1) ein 2-Phenylbenzothiophen der Formel II
N/ V
R Wasserstoff, C1-C5 Alkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet,
R„ für Wasserstoff, C1-Cc- Alkoxy, Chlor, Brom, Phen
la I 3
acyloxy, p-Halogenphenacyloxy oder -0-709819/1102
steht, wobei EU und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R
und R^ eine andere Bedeutung besitzt als Wasserstoff, und
Il
A Wasserstoff oder die Gruppe -C-Cl darstellt, mit einer Verbindung der Formel III
i;
R 'S/
III
für Wasserstoff, C1-C5 Alkoxy, Phenacyloxy, p-
Halo genphen acy loxy oder -O-CH~-CHL-iT steht,
τ? *4
wobei R3 und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
Il
Wasserstoff oder -C-Cl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R1 nicht für Chlor oder Brom steht, falls R~ Wasserstoff darstellt, und daß A sowie T ferner nicht gleich sind,
in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators oder mit einer Verbindung der Formel IHa
Γ /\ A
I Ii
Cd
IHa
7098 19/1102
worin R2a obige Bedeutung hat,
Il
mit der Maßgabe, daß A für den Rest -C-Cl steht, umsetzt
(2) die nach Verfahrensstufe (1) erhaltene Verbindung, bei der R1 oder R2 für Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy steht und der Substituent R nicht Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet, gegebenenfalls mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 60 C in die entsprechende Verbindung, bei der R1 oder R2 Hydroxy bedeutet, überführt,
(3) die nach Verfahrensstufe (1) erhaltene Verbindung, bei der R1 oder R2 Alkoxy bedeutet, gegebenenfalls durch Umsetzen mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid und/oder Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei der R1 oder R-für Hydroxy steht, überführt,
(4) die auf diese Weise erhaltene Verbindung, bei der R1 oder R2 für Hydroxy steht, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel IV
worin R, und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
(5) die nach den Verfahrensstufen (2) oder (3) erhaltene Verbindung, bei der R1 für Hydroxy steht und R2 nicht Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel V
Cl-R5 V
709819/1102
worin R5 für ci~c 5 Acyl, c-j~"C5 Alkoxy carbonyl, Benzoyl oder Adamantoyl steht, umsetzt,
(6) die auf diese Weise erhaltene Verbindung, bei der R für Alkoxy steht, gegebenenfalls durch Umsetzen mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid und/oder Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei der R Hydroxy bedeutet, überführt,
(7) die auf diese Weise erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten R, R.. oder R2 für Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy stehen, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 60 C in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, R1 oder R2 Hydroxy bedeuten, überführt, und
(8) die auf diese Weise erhaltene Verbindung, bei der X für -S- steht, gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem Oxidationsmittel in das entsprechende SuIfoxid, bei dem X für
-S- steht, überführt.
Zu pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen der oben angegebenen o Formel (I), bei denen R1 und/oder R2 für -0-CH2-CH2-N
steht, gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, wie beispielsweise die Säureadditionssalze von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure oder Salpetersäure. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Salze der Zitronensäure. Die Herstellung dieser Salze erfolgt durch übliche Methoden.
7 0 9 8 19/1102
26A7907
Die Angabe C1-C4 Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl oder sec.-Butyl.
Unter C--C5 Alkoxy werden geradkettige oder verzweigte Alkylreste verstanden, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, sec.-Butyloxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, tert.-Amyloxy oder sec.-Amyloxy.
Die Angabe C1-C5 Acyloxy bezieht sich beispielsweise auf Formyloxy, Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy oder Valeroxy.
unter C1-C5 Alkoxycarbonyloxy wird beispielsweise Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy oder Pentyloxycarbonyloxy verstanden.
Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (I) sind die Benzothiophene/ nämlich diejenigen Verbindungen obiger Formel (I), bei denen X für -S- steht.
Von diesen Benzothiophenen gibt es mehrere bevorzugte Unterklassen.
Eine solche Unterklasse sind die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), bei denen X, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R2 für
s3
-0-CH2-CH2-N steht.
Eine andere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen R2 Wasserstoff ist und ent
S*3
weder R Hydroxy bedeutet oder R1 für -0-CH2-CH2-Kf steht.
ORIGINAL INSPECTED
09819/1102
Zu einer weiteren bevorzugten Unterklasse dieser Verbindungen der Formel (I) gehören die, bei denen R- Hydroxy bedeutet und R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder C1-C5 Alkoxy hat.
Eine weitere bevorzugte Unterklasse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 für C1-C5 Alkoxy steht, R Wasserstoff oder C1-C5 Alkoxy bedeutet und R1 Wasserstoff
oder -0-CH2-CH2-IJ ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr
als einer der Substituenten R oder R- Wasserstoff darstellt.
Eine andere bevorzugte Unterklasse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 für C1-C5 Alkoxy steht und beide Substituenten R sowie R1 Hydroxy bedeuten.
In denjenigen Fällen, bei denen die Substituenten R1 und/oder
für -0-CH2-CH2-K(^ stehen, ist es ferner bevorzugt, daß
R4
beide Substituenten R3 und R4 Methyl bedeuten, beide Substituenten R3 und R. Äthyl sind oder die Substituenten R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinoring bilden.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen lassen sich nach einer Reihe verschiedener Reaktionsfolgen herstellen. Diese Verbindungen können erfindungsgemäß wiederum in andere Verbindungen überführt werden. Im allgemeinen werden hierzu fol gende Methoden angewandt:
(A) Acylierung von 2-Phenylbenzothiophenen Ein Benzothiophen der Formel VI
709819/1102
Γ r~it .
für Wasserstoff, C-J-C5 Alkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy steht und
Wasserstoff,
Alkoxy, Chlor, Brom, Phenacyl-
oxy, p-Halogenphenacyloxy oder -0-
bedeutet,
wobei R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Benzoylchlorid der Formel VII
1 J
c~cl
(VII)
R2a Wasserstoff, C1-C5 Alkoxy, Phenacyloxy, p-Halo-
/3 genphenacyloxy oder -0-CH2-CH2-N darstellt
^4
wobei R3 und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt· ORIGINAL INSPECTED
709819/1102
«ο
Die Umsetzung wird unter Verwendung äguimolarer Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines Äquivalents Alu-miniumchlorid oder eines sonstigen geeigneten Lewis-Säurekatalysators durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Kühlung, gewöhnlich bei etwa O bis etwa 5 C, vorgenommen.
Das hierbei erhaltene Pordukt ist eine Verbindung der Formel (I). Diese Verbindung ist entweder direkt fertilitätshemmend wirksam oder sie stellt ein Zwischenprodukt zur Herstellung einer wirksamen Verbindung dar. Die in obiger Weise hergestellte Verbindung entspricht der folgenden Formel (VIII)
/■
I ι—\
A/V
i!
C
(VIII)
worin die Substituenten R . R1_ und R- die oben angegebenen
ei ta /φ oi
Bedeutungen haben.
( B) Ausgehend.von 2,3-Dioxo-2,3-dihydrobenzothiophenen
Eine andere Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (VIII) geht von einer Verbindung der Formel (IX)
(IX)
7098 19/1102
aus. Die Verbindung der Formel (IX) läßt sich aus einem Thiophenol der Formel (X)
nach zwei verschiedenen Verfahren herstellen.
Das erste Verfahren besteht darin, daß man ein Thiophenol dieser Art mit Bromessigsäure erhitzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (XI)
erhält. Durch Ringschluß dieser Verbindung in Gegenwart von Polyphosphorsäure bei mäßig erhöhter Temperatur erhält man das tautomere 3-Hydroxybenzothiophen der Formel (XII)
1 1—Il
•x .· .·
das dann durch Umsetzen mit p-Nitroso-N,N-dimethylanilin und Hydrolyse der dabei als Zwischenprodukt erhaltenen Schiff sehen Base in eine Verbindung der Formel (IX) überführt wird.
Das zweite Verfahren zur Herstellung eines Thiophenols der Formel (IX) besteht darin, daß man ein Thiophenol der Formel (X) durch Umsetzen mit Oxalylchlorid in das Zwischenprodukt der Formel (XIII)
709819/1102
Y \ O=C-Ci
R "V/VS)
(XIII)
überführt, durch dessen ohne vorherige Isolierung erfolgenden Ringschluß in Gegenwart von Aluminiumchlorid man eine Verbindung der Formel (IX) erhält.
Die nach irgendeinem der beiden oben angegebenen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel (IX) wird dann in eine Verbindung der Formel (XIV)
-C-COOH
xs
s-ch-cooh
(XIV)
Ria
überführt, indem man sie mit OC-Chlorphenylessigsäure oder einem entsprechend substituierten Derivat hiervon umsetzt.
Das auf diese Weise erhaltene Diaeid der Formel (XIV) cyclisiert man dann mit einem Gemisch aus Natriumacetat und Essigsäureanhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel (XV)
70981 9/1102
CH3 I ' C=O
öS
•v A
Ria
(XV)
durch deren anschließende Hydrolyse in Gegenwart von Natrium hydroxid man eine Verbindung der Formel (XVI)
/ \ /C00H
I Π
(XVI)
erhält.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XVI) in das Säurechlorid durch Behandeln mit Thionylchlorid und die nachfolgende Umsetzung des dabei erhaltenen Säurechlorids mit einer Verbindung der Formel
Ij
in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators, wie Aluminiumchlorid, oder mit einer Verbindung der Formel
709819/1102
■at
Cd
führt dann zu einer Verbindung der Formel (VIII).
(C) Herstellung von Verbindungen, bei denen die Substituenten R, R.. und/oder R^ für Hydroxy stehen
Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt ausgehend von einer Verbindung der oben angegebenen Formel (VIII), bei der diejenigen Substituenten R , R1 und ROef die schließ-
el la £cL
lieh Hydroxylgruppen sein sollen, für Methaxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy stehen.
Durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIII) mit Pyridinhydrochlorid bei Rückflußtemperatur erhält man die entsprechende Hydroxylverbindung, bei der jede für die Substituenten R , R- und/oder R~ im Ausgangsmaterial enthaltene Methoxygruppe zur entsprechenden Hydroxyfunktion gespalten worden ist.
Eine selektive Abspaltung der Methoxygruppen läßt sich unter Einsatz von Reagenzien erreichen, die eine an einer bestimmten Stelle des Moleküls befindliche Methoxygruppe bevorzugt angreifen.Möchte man daher eine am Substituenten R^- vorhandene Methoxygruppe spalten und dabei gleichzeitig eine an den Substituenten R= und/oder R1^ vorhandene Methoxygruppe
el la
intakt halten, dann läßt sich dies unter Verwendung von Natriumthioäthoxid erreichen. Hierzu setzt man das jeweilige Benzothiophen mit Natriumthioäthoxid in einem inerten Lösungsmittel bei mäßig erhöhter Temperatur von etwa 50 bis 80° C über eine zur Erzielung der gewünschten Reaktion ausreichende Zeitspanne um. Der Fortgang der Reaktion läßt sich durch periodische
709819/1102
dünnschicht-chromatographische Analyse (TLC) des Reaktionsgeinisches verfolgen. Die Umsetzung ist beendet, sobald nur mehr wenig oder überhaupt kein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzothiophen mehr vorhanden ist.
Befindet sich die zu spaltende Methoxygruppe in den Stellungen R und/oder R1 , dann läßt sich eine solche Gruppe ohne a ι a
Beeinflussung einer in der Stellung R2 vorhandenen Methoxy— gruppe erreichen, indem man das jeweilige Benzothiophen mit Bortribromid umsetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, vorgenommen. Werden als Ausgangsmaterialfen Verbindungen verwendet, bei denen an beiden Stellungen R^1 und R1 Methoxygruppen vorhanden sind,
a la
dann ist die Frage, welches Produkt man erhält, anhängig von der Reaktionszeit und der ümsetzungstemperatur. Führt man die Umsetzung über eine längere Zeitspanne, beispielsweise eine Zeitspanne von 20 bis 36 Stunden, bei Raumtemperatur durch, dann werden beide Methoxygruppen unter Bildung der Dihydroxyverbindung gespalten. Diese Umsetzung läßt sich durch Verkürzen der Reaktionszeit modifizieren, und in diesem Fall erhält man dann ein Gemisch aus Reaktionsprodukten, bei denen entweder die als Substituent R, oder die als Substituent R-
el la
vorhandene Methoxygruppe abgespalten worden ist. Das jeweils gewünschte Produkt läßt sich aus einem solchen Gemisch dann unter Anwendung üblicher Techniken, wie beispielsweise einem chromatographischen Verfahren, abtrennen.
Wahlweise läßt sich auch ein entsprechendes Endprodukt mit Hydroxylgruppen für die Substituenten R, R1 und/oder R~ herstellen, wenn man während der Synthese eine geeignete HydroxyI-schutzgruppe verwendet. Hierzu können die Substituenten R .
Cl
R1 und/oder R~ beispielsweise Phenacyloxy oder p-Halogen-I a ^a
phenacyloxy sein, wie p-Chlorphenacyloxy oder p-Bromphenacyloxy. Der Phenacylrest irgendeiner solchen Gruppe läßt sich unter Bildung des entsprechenden Hydroxylderivats ohne wei-
7 0 9 819/1102
teres abspalten, indem man eine solche Verbindung bei einer Temperatur von etwa 60 C über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde mit Zink und Essigsäure behandelt. Die jeweilige Folge von Synthesestufen, die zur Bildung einer Verbindung mit bestimmten Substituenten an bestimmten Stellen führt, ist dem Fachmann geläufig.
(D)' Herstellung von Verbindungen, bei denen die Substituenten R1 und/oder R0 für -0-CH0-CH0-N^ stehen
Diese Verbindungen lassen sich durch Umsetzen der in obiger Weise hergestellten entsprechenden Hydroxyverbindung mit einer
Verbindung der Formel Cl-CH0-CH0-N herstellen. Die Umsetzung
^4
wird in Gegenwart von Natriumhydrid bei mäßig erhöhter Temperatur von etwa 60 bis 80° C durchgeführt, und der Fortgang der Reaktion läßt sich dünnschicht-chromatographisch überwachen.
Wahlweise kann der Rest -0-CH0-CH0-N auch bereits an dem
*4 in das Benzothiophen einzuführenden Phenylrest vorhanden sein.
Das obige Verfahren läßt sich daher in folgender Weise durchführen:
70981 9/1102
a.
b.
* η
Cl
V-/
Il AICIs :·—C-Cl *
Cl
'a
(XVII!
Cl
N;
AlCl
'R4
Verbindung
CjO O -«J
Das Produkt kann in Form seiner freien Base isoliert werden. Durch Behandeln mit einer geeigneten Säure läßt es sich jedoch auch in ein entsprechendes pharmazeutisch unbedenkliches nichttoxisches Säureadditionssalz überführen. Dies läßt sich erreichen, indem man die freie Base entweder in isolierter Form oder im Reaktionsgemisch in üblicher Weise mit der Säure des jeweils gewünschten pharmazeutisch unbedenklichen Salzes behandelt.
te) Herstellung von Verbindungen, bei denen der Substituent R.. für Acyloxy steht
Verbindungen, bei denen der Substituent R1 für C1-C5 Acyloxy steht, lassen sich herstellen, indem man die entsprechende Hydroxyverbindung mit dem jeweiligen Acylchlorid umsetzt.
Il
(F) Herstellung von Verbindungen, bei denen X für -S-steht
Diese Verbindungen lassen sich ohne weiteres herstellen, indem man irgendeines der oben beschriebenen Benzothiophene oxidiert. Die Oxidation kann durchgeführt werden, indem man das jeweilige Benzothiophen über eine zur Bildung der SuIfoxidgruppe ausreichende Zeit mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, umsetzt. Der Fortlauf der Reaktion läßt sich dünnschicht-chromatographisch überwachen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Heilmittel. Sie zeichnen sich vor allem durch eine fertilitätshemmende Wirkung aus und eignen sich daher insbesondere als oral wirksame fertilitätshemmende Mittel bei Vögeln und Säugetieren. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich daher zur Steuerung der Tierpopulation sowie als Contraceptiva bei Lebewesen. Ferner lassen sich diese Verbindungen auch zur Bekämpfung schädlicher Tiere verwenden. Hierzu kann man diese Verbindungen
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beispielsweise in Kombination mit Ködern und/oder Lockmitteln formulieren und an Futterstellen bringen, an die unerwünschte Nagetiere oder sonstige Kleintiere gehen, beispielsweise Canidae, wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und wilde Hunde, sowie Vögel, wie Stare, Möven, Sumpfhordenvögel oder Tauben, um auf diese Weise die jeweilige Population hiervon stark zu verringern. Die Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Aktivität zur Verringerung der Gefahr für den Flugverkehr verwendet werden, indem man den Vogel- und Tierbestand auf Rollbahnen und in der Umgebung von Flugplätzen reduziert. Ferner lassen sich diese Verbindungen zur Verringerung der Population unerwünschter Vögel und Tiere verwenden, um auf diese Weise Krankheiten und ihre Ausbreitung zu verhindern, und sie können zur Verringerung von Schaden an Bauwerken in Land und Stadt verwendet werden.
Die Verbindungen der Forirel (I) können als solche verabreicht werden, oder sie lassen sich auch nach entsprechender Kompoundierung und Formulierung zu pharmazeutischen Zubereitungen in Einheitsdosierungsform oral oder parenteral verabfolgen. Zur Kompoundierung oder Formulierung können organische oder anorganische Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, bei denen es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Träger handelt, eingesetzt werden. Hierzu geeignete Trägermaterialien sind dem Fachmann bekannt. Entsprechende Zubereitungen können zu Tabletten, Pulvergranulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) führen bei Verabreichung in wirksamer Menge zu einer Trächtxgkeitsblockierung bei Säugetieren. Die übliche Tagesdosis beträgt etwa 0,04 bis 20 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers. Die bevorzugte Tagesdosis macht etwa 0,04 bis 0,4 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers aus.
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Es wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) ferner auch gegen Tumore wirksam sind. Eine solche antitumorale Wirksamkeit weisen im allgemeinen diejenigen Verbindungen der Formel (I) auf, bei denen der Substituent
für -0-CH2-CH2-K(^3 steht.
Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel (I) sind folgende;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen; 2-(4-Isopropoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen; 2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen; 2-(4-Pentyloxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen; 2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen; 2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen; 2-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen; 2-/4-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen;
2-/4-(2-Morpholinoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen; 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-äthoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-isopropoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-n-propoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-n-butoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-isobutoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-tert.-butoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-pentyloxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-ö-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-benzoyl-e-methoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-S-methoxybenzothiophen;
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2-(4-Methoxyphenyl)-S-benzoyl-ö-hydroxybenzothiophen; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen;
2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen;
2-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-3-benzoyl-6-äthoxybenzothiophen;
2-(4-Isopropoxyphenyl)-S-benzoyl-e-propoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-tert.-Butoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Formyloxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Propionoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Bromphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen;
2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzothiophen;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Propoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen;. 2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen; 2-(4-Bromphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen;
2-/4-(2-Morpholinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)benzothiophen; 2-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)-benzothiophen;
2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)benzothiophen;
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2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen; 2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl_/benzothiophen; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl_/benzothiophen; 2-Phenyl-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen; 2-Pheny 1-3-/4- (2-pyrrolidinoäthoxy) benzoyl__/-6-methoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-propoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-n-propoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-n-Propoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen; 2-(4-Formyloxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Propionoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-ö-tert.-butoxybenzothiophen;
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2-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen;
2-(4-Brompheny1)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen; 2-/4-(2-Di-n-propylaminoäthoxy)phenyl__/-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-/4-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Isopropoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen; 2-(4-Brompheny1)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-/4- (2-Diäthylaminoäthoxy) phenyl_/-3- (4-methoxybenzoyl) -6-propoxybenzothiophen; 2-/4- (2-Dibut$Laminoäthoxy) phenyl_/-3- (4-methoxybenzoyl) -6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-pentyloxybenzothiophen; 2-/4- (2-Piperidinoäthoxy) phenyl__/-3- (4-n-propoxybenzoyl) -6-methoxybenothiophen; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen;
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2- (4-Chlorphenyl) -3-/4- (2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl__/-6-methoxybenzothiophen;
2-(4-Formyloxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen;
2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen; 2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenz ο thiophen;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen;
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy) benzoyl_/-6-propoxybenzothiophen;
2-(4-Chlorphenyl)-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen;
2- (4-Methoxyphenyl) -3-/4- (2-diäthylaminoäthoxy) benzoyl__/-6-tert.-butoxybenzοthiophen;
2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)pheny1_/-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy) benzoyl_/-6-pentyloxybenzothiophen; 2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy) benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen; 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen-i-oxid; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen-i-oxid; 2-(4-Isopropoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen-i-oxid; 2-(4-tert.-Butyloxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen-i-oxid; 2-(4-Pentyloxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen-i-oxid; 2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen-1-oxid;
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XT
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen-
1-oxid;
2-/4- (2-Piperidinoäthoxy) phenyl__/-3-benzoylbenzothiophen-
1-oxid;
2-/4-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoylbenzo-
thiophen-1-oxid;
2-/4- (2-Morpholinoäthoxy) phenyl_/-3-benzoylbenzothiophen-
1-oxid; 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-benzoylbenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen-1-oxid; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-niethoxybenzothiophen-1-oxid; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-äthoxybenzothiophen-1-oxid; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-isopropoxybenzothiophen-1-oxid; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-n-propoxybenzothiophen-1-oxid; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-n-butoxybenzothiophen-1-oxid; 2-Phenyl-3-benzoyl-6-isobutoxybenzothiophen-1-oxid;
2-Phenyl-3-benzoyl-6-tert.-butoxybenzothiophen-1-oxid;
2-Phenyl-3-benzoyl-6-pentyloxybenzothiophen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-ö-hydroxybenzothiophen-i-oxid; 2-(4-Methoxyphenyl)-S-benzoyl-ö-methoxybenzothiophen-i-oxid; 2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-o-methoxybenzothiophen-i-oxid; 2-(4-Methoxyphenyl)-S-benzoyl-ö-hydroxybenzothiophen-i-oxid; 2-/4- (2-Pyrrolidinoäthoxy) phenyl__/-3-benzoyl-6-methoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-benzoyl-6-hydroxy-
ben zothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-3-benzoyl-6-äthoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-(4-Isopropoxyphenyl)-S-benzoyl-ö-propoxybenzothiophen-
1-oxid; 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-tert.-Butoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-
1-oxid;
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2-(4-Formyloxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid;
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Propionoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid;
2-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Bromphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-{4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Propoxyphenyl)-3-(4-Methoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Bromphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Morpholinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-1 -oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)-benzothiophen-1-oxid;
2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)benzothiophen-1-oxid; 2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl_/benzothiophen-1-oxid; 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-benzoyl_/benzothiophen-1-oxid;
2-Phenyl-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen-1-oxid;
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2-Phenyl-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl-6-methoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-Pheny1-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-propoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3- (4-peni5ioxybenzoyl) -6-hydroxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-(4-pentyloxybenzoyl-6-n-propoxybenzothiophen-1-
oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-n-Propoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Äthoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Formyloxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-
phen-1-oxid;
2- (4-Acetoxyphenyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -6-inethoxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Propionoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-β-tert.-butoxy-
benzothiophen-1-oxid;
2-(4-Chlorphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Bromphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-/4-(2-Di-n-propylaminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)-
6-methoxybenzothiophen-i-oxid;
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2-/4- (2-Piperidinoäthoxy)phenyl__/-3- (4-hydroxybenzoyl) -6-
methoxybenzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Hexamethyleniminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)-
6-methoxybenzothiophen-1-oxid;
2- (4-Methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzoyl) -6-methoxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-{4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Isopropoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-äthoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-(4-Bromphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)-6-
propoxybenzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Dibutylaminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)-6-
hydroxybenzothiophen-1-oxid;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-methoxybenzothio-
phen-1-oxid;
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-äthoxybenzoyl)-6-
pentyloxybenzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-n-propoxybenzoyl)-6-
methoxybenzothiophen-1-oxid;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-tert.-butoxybenzoyl)-6-hydroxybenzo-
thiophen-1 -oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-pentyloxybenzoyl)-6-methoxybenzo-
thiophen-1-oxid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-
6-hydroxybenzothiophsn-i-oxid;
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2- (4-Chlorphenyl) -3-/4- (2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen-1-oxid;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen-1-oxid;
2- (4-Forrayloxyphenyl) -3-/4- (2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen-1-oxid;
2-/4- (2-Dimethylaminoäthoxy) phenyl_/-3-/4- (2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen-1-oxid; 2-/4-(2-Dimethylaminoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-dimethylaminoäthoxy) benzoyl__/-6-methoxybenzothiophen-1 -oxid; 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen-1-oxid;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-pyrrplidinoäthoxy)-benzoyl_/-6-propoxybenzothiophen-1-oxid; 2-(4-Chlorphenyl)-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy)benzoyl_y-6-hydroxybenzothiophen-1-oxid;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-tert.-butoxybenzothiophen-1-oxid;
2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-diäthylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-pentyloxybenzothiophen-1-oxid; 2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiopheitf-oxid;
2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen-i-oxid; 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-äthoxybenzothiophen-1-oxid.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung typischer Schlüsselverbindungen
(A) 2-Phenylbenzothiophen
300 ml Pyridin werden mit 150 g (0,75 Mol) (X-Bromacetophenon und 83 g (O#75 Mol) Thiophenol versetzt. Das Reaktionsgemisch
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wird sechs Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschliessend verdampft man das Pyridin und löst den Rückstand in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird gründlich mit 1-normaler Natriumhydroxidlösung sowie 1-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen öl eingedampft. Durch Umkristallisieren des braunen Öls aus Alkohol bei einer Temperatur von 0° C erhält man 116 g (68 %) OC-(Phenylthio) acetophenon in Form weißer Kristalle, die bei 52 bis 53° C schmelzen.
Analyse für C14H12 OS:
berechnet: C 73,65; H 5,30; 0 7,01; S 14,04; gefunden: C 73,46; H 5,50; 0 7,25; S 14,30.
Das obige Produkt cyclisiert man dann unter gleichzeitiger Isomerisierung der Phenylgruppe von Stellung 3 in Stellung des Benzothiophens in folgender Weise:
Man gibt OC-(Phenylthio)acetophenon (63,8 g) bei einer Temperatur von 100° C zu 450 g Polyphosphorsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden auf eine Temperatur von 190 C erhitzt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis. Anschließend wird das Produkt aus dem Gemisch mit Äther extrahiert. Der Äther wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Bildung eines lohfarbenen Feststoffes verdampft. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des Produkts aus einem Gemisch aus Aceton und Alkohol erhält man 35,2 g (6O %) der Titelverbindung, die bei 171 bis 172° C schmilzt.
(B) 2-(4-Methoxyphenyl)benzothiophen
Aus 45,8 g (0,2 Mol) p-Methoxyphenacylbromid und 22,0 g Thiophenol in Äthanol stellt man·.ein Gemisch her. Das Gemisch wird gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung
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"3T"
von 12g Kaliumhydroxid in 3O ml Wasser versetzt. Nach etwa 30 Minuten Jangem Rühren fällt ein Feststoff aus. Der Feststoff wird abfiltriert und in Äther gelöst. Die Lösung wird getrocknet, konzentriert, gekühlt und filtriert, wodurch man OC-(Phenylthio)-4-methoxyacetophenon erhält, das bei 83 bis 85° C schmilzt.
Analyse:für C15H14O3S:
berechnet: C 69,74; H 5,46; gefunden: C 69,52; H 5,48.
Das in obiger Weise hergestellte Produkt wird dann unter gleichzeitiger Isomerisierung wie bei dem oben beschriebenen Verfahren A cyclisiert, indem man es in einem ölbad mit PoIy phosphorsäure auf eine Temperatur von bis zu etwa 110° C erhitzt. Das Gemisch wird unter Rühren eine Stunde auf etwa 100 bis 110 C gehalten. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroformschicht abtrennt, trocknet und konzentriert. Der dabei aus dem Gemisch ausfallende Feststoff wird abfiltriert, wodurch man 6,0 g der Titelverbindung erhält, die bei 188 bis 190° C schmilzt. Das Produkt wird dann durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Analyse für C15H12OS:
berechnet: C 74,97; H 5,03; 0 6,66; gefunden: C 74,69; H 5,19; 0 6,75.
(C ) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen
700 ml Äthanol werden mit 50,0 g (0,356 Mol) m-Methoxythiophenol versetzt. Das Gemisch versetzt man zunächst mit 20 g (O,36 Mol) Kaliumhydroxidplätzchen und hierauf mit 82,5 g
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(0,36 Mol) (X-Brom-4-methoxyacetophenon in kleinen Mengen. Die gesamte Zugabe wird bei einer Temperatur von etwa 25 C durchgeführt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann verdampft man das Äthanol und nimmt das dabei als Rückstand erhaltene braune Öl in 2 Liter Wasser und 1,5 Liter Äther auf. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene kristalline Rückstand wird in einem Mischer unter Verwendung eines 3:1-Gemisches aus Äther und Petroläther homogenisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des dabei erhaltenen Feststoffes gelangt man zu 78,5 g (76 %) OC-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon in Form pinkfarbaner Kristalle, die bei 53 bis 54 C schmelzen.
Analyse für C16H^gO3S:
berechnet: C 66,64; H 5,59; O 16,64; S 11,12; gefunden: C 66,55; H 5,87; O 16,82; S 10,86.
Das obige Produkt wird dann unter gleichzeitiger Isomerisierung cyclisiert, indem man 50 g (O,173 Mol) des Produkts zu 250 g Polyphosphorsäure gibt, die auf etwa 95° C vorerwärmt ist. Das Gemisch wird kräftig gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 115 bis 120 C steigt. Eine dünnschicht-chromatographische Überwachung zeigt, daß die Umsetzung innerhalb etwa 5 Minuten beendet ist. Nach 30 Minuten versetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis. Die Temperatur steigt hierauf auf etwa 130 C, und zu dieser Zeit gibt man weiteres Eis zu. Hierbei entstehen Kristalle. Im Anschluß daran versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und sammelt das entstandene Produkt durch Filtrieren. Der erhaltene lohfarbene Feststoff wird in heißem Methanol aufgeschlämmt, worauf man die Aufschlämmung abkühlt und filtriert. Durch anschließendes Umkristallisieren des hierbei erhaltenen Feststoffes aus 2,5 Li-
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ter Äthylacetat erhält man 30 g der Titelverbindung, die bei
193 bis 194° C schmilzt.
Analyse für C16H14O3S:
berechnet: C 71,Ο8; Η 5,22; O 11,84; S 11,86; gefunden: C 71,03; H 5,30; 0 11,81; S 11,6O.
Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1 2-Pheny1-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen
75 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 7,Og (0,033 Mol) 2-Phenylbenzothiophen und 5,80 g (O,034 Mol) 4-Anisoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und mit 4,65 g(O,O35 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde gerührt und anschliessend mit Eis versetzt. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 250 ml Methanol und 10 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 3O Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann eingedampft, worauf man den Rückstand mit Äther sowie Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit 1-normaler Natriumhydroxidlösung, 1-normaler Chlorwasserstoff säure und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wird die Ätherschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch anschließendes Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle erhält man 7,7 g (67 %) 2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen in Form hell lohfarbener Kristalle, die bei 1Ο7 bis 109° C schmelzen. Massenspektrum: berechnet 344, gefunden 344.
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Beispiel 2 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen
Aus 4,0 g (0,012 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 1 und 20 g Pyridinhydrochlorid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wird anschließend über ein Eis-Wasser-Gemisch in einen Mischer gegossen, worauf man die erhaltenen Kristalle sammelt. Die Kristalle werden in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend chromatographiert man die Äthylacetatschicht rasch über Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel. Das Äthylacetateluans wird eingedampft, wodurch man ein lohfarbenes öl erhält, das beim Stehen langsam kristallisiert. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produkts aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser und nachfolgendes Vakuumtrocknen erhält man 2,79 g (73 %)der Titelverbindung in Form fahl lohfarbener Kristalle, die bei 163 bis 165° C schmelzen.
Analyse für C21H14O3S:
berechnet: C 76,34; H 4,27; 0 9,68; S 9,70; gefunden: C 76,31; H 4,48; 0 9,76; S 9,70. Massenspektrum: berechnet 330, gefunden 330.
Beispi el 3 2-Phenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen
Aus 100 g (0,788 Mol) Oxalylchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird ein Gemisch hergestellt. Man hält die Lösung auf einer Temperatur von 25 C und versetzt sie dann tropfenweise mit einem Gemisch aus 25 g (0,179 Mol) m-Methoxy-
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thiophenol in 50 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf Rückflußtemperatur, worauf man es über Nacht rührt. Im Anschluß daran verdampft man Lösungsmittel und Überschuß an Oxalylchlorid und gibt hierauf 100 ml frisches 1,2-Dichloräthan zu. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und in drei Portionen mit 23,8 g (0,178 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Hierauf wird das 1,2-Dichloräthan vom Gemisch abgedampft, wodurch gelb-orange Kristalle entstehen. Die Kristalle werden bei einer Temperatur von 40° C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 31,2 g (89 %) 6-Methoxy-2,3-dioxo-2,3-dihydrobenzothiophen erhält. Eine analytische Probe dieses Materials wird aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man zum reinen Produkt gelangt, das bei 165 bis 166° C schmilzt.
31,0 g (0,159 Mol) des obigen Dioxobenzothiophens und 24,8 g (0,234 Mol) Natriumcarbonat werden zu 350 ml siedendem Wasser gegeben. Das Gemisch wird in noch heißem Zustand mit einer Lösung von 79,4 g (0,466 Mol) CX -Chlorphenylessigsäure und 37,0 g (0,349 Mol) Natriumcarbonat in 500 ml Wasser versetzt. Die letztgenannte Lösung stellt man vorher bei einer Temperatur von 0 C her. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten erhitzt, mit Aktivkohle versetzt und dann auf 30° C abgekühlt. Hierauf wird das Gemisch filtriert und das Filtrat durch Zusatz von 100 ml 12-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es fällt ein gelbes öl aus, das beim Stehen kristallisiert. Das Gemisch wird in einem Mischer homogenisiert, mit Wasser gewaschen, filtriert und bei einer Temperatur von 35 bis 40 C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 53,9 g (98 %) OC-(2-Carboxycarbonyl-S-methoxyphenylthio) phenylessigsäure erhält.
Analyse für C17H14OgS:
berechnet: C 58,95; H 4,07; 0 27,72; S 9,26; gefunden: C 58,83; H 4,13; 0 27,89; S 9,03.
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2847907
Aus 53 g (0,153 Mol) der obigen Phenylessigsäure und 63 g (0,765 Mol) wasserfreiem Natriumacetat in 78O g (7,65 Mol) Essigsäureanhydrid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird gerührt, langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann 15 Minuten bei Rückflußtemperatur gehalten. Im Anschluß daran hydrolisiert man das überschüssige Essigsäureanhydrid durch sorgfältige tropfenweise Zugabe von 1 Liter Wasser. Das erhaltene Gemisch wird auf Eis gegossen und durch Zusatz von Eis auf 3,5 Liter verdünnt. Der entstandene braune Niederschlag wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Der hierbei erhaltene feuchte Feststoff wird ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet. Die Analyse einer Probe dieses Produkts zeigt, daß es sich dabei um ein Gemisch aus dem gewünschten 2-Phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothiophen und seinem Vorläufer, nämlich 2-Phenyl-3-acetoxy-6-methoxy-2,3-dihydrobenzothiophen-2,3-dicarbonsäureanhydrid handelt.
Das in obiger Weise erhaltene feuchte Produkt wird dann in einem Gemisch aus 700 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung und 250 ml Äthanol 20 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf verdampft man das Äthanol, versetzt das erhaltene Material mit Eis und Wasser und säuert das Gemisch durch Zugabe von 250 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 0° C an. Der dabei erhaltene lohfarbene Feststoff wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Methanol gelangt man zu 31,2 g (71 %) 2-Phenyl-S-carboxyl-ö-methoxybenzothiophen. Schmelzpunkt 196 bis 199 C.
Analyse für C16H13O3S:
berechnet: C 67,59; H 4,25; 0 16,88; S 11,28; gefunden: C 67,38; H 4,47; 0 16,85; S 11,16.
Massenspektrum: berechnet 284, gefunden 284.
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10,0 g (0,0352 Mol) des obigen Produkts werden in das entsprechende Säurechlorid überführt, indem man dieses Material mit 8,3 g (0,07 Mol) Thionylchlorid und 2 Tropfen Pyridin in 200 ml wasserfreiem Äther 12 Stunden bei einer Temperatur von 25° C rührt. Äther und überschüssiges Thionylchlorid werden anschließend verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Benzol versetzt, worauf man das Gemisch zur Trockne eindampft und die Behandlung mit Benzol wiederholt.
Das erhaltene Säurechlorid wird in 1OO ml trockenem Äther gelöst. Die Lösung versetzt man dann mit einer Suspension von Diphenylcadmium (hergestellt durch Zugabe von 5,7 g (0,031 Mol) Cadmiumchlorid zu 100 ml Äthyläther, der OrO7 Mol Phenylmagnesiumbromid enthält, bei einer Temperatur von 25 C). Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf versetzt man das Gemisch mit Eis, trennt die erhaltene Ätherschicht ab und wäscht sie der Reihe nach mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure, 1-normaler Natriumhydroxidlösung und wässriger Natriumchloridlösung. Durch anschließendes Trocknen der Ätherlösung über Magnesiumsulfat und nachfolgendes Verdampfen erhält man 12,3 g gelbe Kristalle. Die Kristalle werden aus einem Gemisch aus 2OO ml Benzol und 40 ml Hexan umkristallisiert. Hierbei erhält man eine erste Ernte (6,4 g) und eine zweite Ernte (2,2 g), was insgesamt eine Ausbeute von 71 % ergibt. Durch entsprechendes Umkristallisieren stellt man eine analytische Probe von 2-Phenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen her, das dann bei 108 bis 110° C schmilzt.
Analyse für C22H16°2S:
berechnet: C 76,72; H 4,68; 0 9,29; S 9,31; gefunden: C 76,65; H 4,92; 0 9,56; S 9,33. Massenspektrum: berechnet 344, gefunden 344.
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Beispiel 4 2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen
Aus 6,0 g (0,017 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 3 und 25 g Pyridinhydrochlorid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt und chromatographiert, wodurch man gelbe Kristalle erhält. Die Kristalle werden in heißem Aceton gelöst, worauf man die Lösung mit Methanol versetzt und das Aceton abdampft. Das zurückbleibende Gemisch wird auf ein Volumen von etwa 100 ml eingedampft und dann mit 10 ml heißem Wasser versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und durch Kratzen an der Gefäßwand angeimpft, wodurch man 4,4 g (76 %) 2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen in Form hell goldfarbener Kristalle erhält, die bei 221 bis 222° C schmelzen.
Analyse für C21H14O2S:
berechnet: C 76,34; H 4,27; 0 9,68; S 9,70; gefunden: C 76,18; H 4,39; 0 9,40; S 9,85.
Beispiel5 2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise werden 10,0 g (0,0352 Mol) 2-Phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothiophen hergestellt und in das entsprechende Säurechlorid überführt.
Das erhaltene Säurechlorid wird in 150 ml 1,2-Dichloräthan gelöst. Die Lösung wird mit 3,89 g (0,036 Mol) Anisol versetzt. Das Gemisch wird auf 0° C gekühlt und mit 4,80 g (0,036 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 0° C gerührt. Im Anschluß
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daran wird das Reaktionsgemisch mit Eis versetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein gelbes öl erhält, das aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 11,60 g (88 %) der Titelverbindung in Form nahezu farbloser Kristalle, die bei 132 bis 132,5° C schmelzen.
Analyse für C23H13O3S:
berechnet: C 73,77; H 4,85; 0 12,82; S 8,56; gefunden: C 74,02; H 4,97; 0 13,05; S 8,38.
Beispiel 6 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Demethylierungsverfahren entmethyliert man 7,0 g (0,0187 Mol) des Produkts von Beispiel 5, wodurch man 5,72 g (88 %) der Titelverbindung erhält, die bei 245 bis 246° C schmilzt.
Analyse für C31H14O3S:
berechnet: C 72,81; H 4,07; 0 13,86; S 9,26; gefunden: C 72,58; H 4,24; 0 13,82; S 9,40. Massenspektrum: berechnet 346, gefunden 346.
Beisp iel 7 2-(4-Methoxyphenyl)-S-benzoyl-e-methoxybenzothiophen
300 ml 1,2-Dichloräthan werden bei einer Temperatur von 0 C mit 6,0 g (0,022 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen und 3,10 g (0,022 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch
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wird kräftig gerührt und dann in kleinen Anteilen mit 3,2 g (0,024 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird 1 Stunde gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Die gelb-orange Schicht wird abgetrennt und dann mit 200 ml 1-normaler Natriumhydroxidlösung sowie mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man einen fahl gelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Benzol und 5% Äthylacetat im Benzol als Eluiermittel gereinigt. Die jeweils geeigneten Fraktionen ergeben das gewünschte Produkt in Form gelber Kristalle. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol erhält man 3,5 g (42 %) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen, das bei 110,5 bis 111° C schmilzt.
Beispiel 8 2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-e-hydroxybenzothiophen
Durch Demethylieren von 2,5 g (0,0067 Mol) des Produkts von Beispiel 7 nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 10 g Pyridinhydrochlorid erhält man 2,1 g (91 %) der Titelverbindung, die bei 2O3 bis 205° C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C31H14O3S:
berechnet: C 72,81; H 4,07; O 13,86; S 9,26; gefunden: C 72,54; H 4,09; 0 13,80; S 9,23. Massenspektrum: berechnet 346, gefunden 346.
Beispiel 9 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen
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Aus 10,0 g (0,037 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen in 700 ml 1,2-Dichloräthan wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird auf 0° C gekühlt und dann tropfenweise mit einem Gemisch von 6,31 g (0,037 Mol) 4-Anisoylchlorid und 5,07 g (0,038 Mol) Aluminiumchlorid in 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° C gerührt. Im Anschluß daran gießt man das Gemisch auf eine Mischung aus Eis und Wasser. Die organische Schicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt, worauf man die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird zur organischen Schicht gegeben, die man zuerst mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser wäscht. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man das rohe Reaktionsprodukt in Form eines Öls erhält. Das Öl wird in 500 ml Methanol gelöst und mit 15 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Methanol verdampft. Der Rückstand wird in Äther extrahiert, worauf man die Ätherschicht zuerst mit wässriger Natriumchloridlösung und anschliessend mit Wasser wäscht. Die Ätherschicht wird abgetrennt und eingedampft, wodurch man 14,6 g eines gelben öligen Rohprodukts erhält. Die chromatographische Reinigung dieses Produkts führt zu 13,9 g (93 %) 2- (4-Methoxyphenyl) -3-(4-methoxybenzoy3)-6-methoxybenzothiophen in Form eines gelben Öls.
Analyse für C 24H2O°4S:
berechnet; C 71,25; H 4,98; 0 15,82; S 7,93; gefunden: C 71,25; H 4,90; 0 15,78; S 7,65. Massenspektrum: berechnet 404, gefunden 404.
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Beispiel 10
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen
Aus 53 g des Produkts von Beispiel 9 in trockenem Chloroform wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird auf 10 C gekühlt und mit 75 g Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.Anschließend wird das Gemisch in Wasser gegossen, worauf man die Chloroformschicht abtrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Chloroform extrahiert, das zur abgetrennten Chloroformschicht gegeben wird. Das erhaltene Chloroformgemisch wird filtriert, und das Filtrat dampft man zur Trocknung ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, worauf man die Benzollösung filtriert, zur Trockne eindampft und den Rückstand über Silicagel unter Verwendung von 10 % Äther in Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen materialhaltigen Fraktionen, die den gleichen R^-Wert haben, werden vereinigt und über Aluminiumoxid rechromatographiert, wozu man als Lösungsmittel zuerst Äther und anschließend ein Gemisch aus 10 % Methanol in Äther verwendet. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung (5,8 g) schmilzt bei 138 bis 140° C. '
Analyse für C23H16O4S:
berechnet: C 70,20; H 4,28; 0 17,00; gefunden: C 70,46; H 4,50; 0 16,87.
Beispiel 11 2-Phenyl-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/benzothiophen-citrat
50 g (0,328 Mol) p-Hydroxybenzoesäuremethylester in 250 ml wasserfreiem N,N-Dimethy!formamid (DMF) werden mit 68 g (0,4 Mol)
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N-(2-Chloräthyl)pyrrolidinhydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird portionsweise mit 1^2 g (0,8 Mol) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch schäumt auf. Sobald die Schaumbildung nachgelassen hat, erhitzt man das Reaktionsgemisch 72 Stunden auf eine Temperatur von 80° C. Durch anschliessende tropfenweise Zugabe von 50 ml Methanol wird überschüssiges Natriumhydroxid zersetzt. Hierauf verdampft man die Lösungsmittel vom erhaltenen Gemisch und löst den dabei anfallenden Rückstand in einem Gemisch aus Äthylacetat und Eiswasser. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 50 ml wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines dunkelbraunen Öls eingedampft. Das öl wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung extrahiert man mit 400 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure. Der Chlorwasserstoffsäureextrakt wird zweimal mit jeweils 500 ml Äther gewaschen, auf eine Temperatur von O0C abgekühlt und durch Zusatz von 250 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert, und durch Trocknen des Ätherextrakts über Magnesiumsulfat und anschließendes Destillieren erhält man 53 g (65 %) 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)benzoesäureraethylester in Form eines nahzu farblosen Öls, das bei 151 bis 155° C/0,1 mm Hg siedet.
150 ml Methanol versetzt man mit 30,5 g (0,122 Mol) des obigen Esters und mit 61,2 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene weiße Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mehrmals in Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 42 ml (o,25 Mol) 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltene saure Lösung wird auf etwa 300 ml eingeengt, auf einem Dampfbad bis zur Bildung einer klaren Lösung erhitzt und dann auf 5° C gekühlt. Die dabei anfallenden weißen Kristalle werden gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 29,1 g (87,5 %) 4-(2-Pyrrolidino-
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äthoxy)benzoesäurehydrochlorid gelangt, das bei 255 bis
260° C schmilzt.
Analyse für
berechnet: C 57,46; H 6,68; N 5,15; Cl 13,05; gefunden: C 57,24; H 6,75; N 5,11; Cl 13,O7.
50 ml Benzol werden isifc 5,0 g (0,018 Mol) der obigen Benzoesäure und mit 25 ml Thionylchlorid (0,35 Mol) versetzt. Das Gemisch wird unter Zugab« von zwei Tropfen Dimethylformamid zwei Stunden auf RückflwStemperatur erhitzt. Die Säure geht unter Bildung einer fahl gelben Lösung in Lösung. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft,und den Rückstand versetzt man mit 50 ml 1,2-Dichloräthan. Das Gemisch wird erneut zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene weiße kristalline Hydrochlorid versetzt man mit 150 aal 1,2-Dichloräthan, 2,4 g (0,018 Mol) Aluminiumchlorid und 3,78 g (O,018 Mol) 2-Phenylbenzothiophen. Auf diese Weise gelangt man zu einer dunklen Lösung. Es werden weitere 2,4 g Alisaiaimaciilorid zugegeben, und das Gern sch wird über Nacht gerührt. Aus der entstehenden rot-braunen Lösung entweicht Chlorwasserstoff. Das Gemisch wird mit Eis versetzt, worauf man es durch Zusatz von 5-normaier Natriumhydroxidlösung alkalisch macht und anschließend eindampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, worauf man die Äthylacetatlösung zuerst mit 2-normaler Natriumhydroxidlösung und anschließend mit Wasser wäscht. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wodurch man 6,2 g (81 %) der freien Base der Titelverbindung erhält. Die freie Base wird durch Zugabe von 3,05 g Zitronensäure in 60 ml Methyläthylketon in das entsprechende Citrat überführt, wobei man 8,23 g der Titelverbindung erhält.
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Analyse für C33H33NO9S:
berechnet: C 63,96; H 5,37; N 2,26;
gefunden: C 63,67; H 5,25; N 2,18.
Beispiel 12
2-Phenyl-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen-citrat
200 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 6,72 g (0,035 Mol) 2-Porrolidinoäthoxybenzol versetzt (hergestellt durch Behandeln von Phenol mit 1-Pyrrolidino-2-chloräthanhydrochlorid in Gegenwart von Natriumhydrid und wasserfreiem Dimethylformamid bei einer Temperatur von 00C). Das erhaltene Gemisch wird auf O0C gekühlt und dann zur Umwandlung des Amins in das Hydrochlorid mit überschüssigem Chlorwasserstoff versetzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft, und den hierbei anfallenden weißen kristallinen Rückstand suspendiert man in 200 ml 1,2-Dichloräthan. Zu diesem Gemisch gibt man anschließend ein Säurechloridderivat, das man aus 10,0 g (0,035 Mol) 2-Phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothiophen herstellt. Das erhaltene Gemisch wird auf 0 C ^gekühlt und mit 4,8 g (0,036 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Die auf diese Weise erhaltene hellbraune Lösung wird mit weiteren 4,8 g Aluminiumchlorid versetzt. Unter Entweichen von Chlorwasserstoff entsteht eine gelb-braune Lösung. Das Gemisch wird über Nacht gerührt., dann mit Eis versetzt und anschließend durch Zugabe von 5-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das erhaltene Gemisch wird eingedampft, und den Rückstand löst man in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser mit Hilfe einer geringen Menge Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2-normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen. Das Produkt wird aus der organischen Schicht unter Verwendung von überschüssiger 0,05-normaler Chlorwas-
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serstoffsäure extrahiert. Der Chlorwasserstoffsäureextrakt wird mit Äther gewaschen und dann durch Zusatz 5-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das erhaltene Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, worauf man die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und eindampft. Auf diese Weise erhält man 6,75 g der Titelverbindung in Form der freien Base. Durch Behandeln mit 3,0 g Zitronensäure und 60 ml Aceton wird diese freie Base in das Citratsalz überführt. Durch Verdampfen des Acetons und Behandeln des Rückstands mit Äther erhält man sofort 8,85 g (39 %) der Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffs.
Analyse für
berechnet: C 62,85; H 5,43; N 2,16; S 4,94; gefunden: C 62,95; H 5,48; N 1,99; S 5,O5e
Beispiel 13 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen
250 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 15,0 g (0,0625 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)benzothiophen, 10,74 g (0,063 Mol) Anisoylchlo rid und 8,4 g (0,063 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf einer Temperatur von 0° C gehalten. Die dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches ergibt, daß noch eine Spur des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzothiophens vorhanden ist. Es werden weitere 1,1 g Anisoylchlorid und 0,8 g Aluminiumchlorid zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Durch anschließendes Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 22,7 g (97 %) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl) benzothiophen, das bei 124 bis 126° C schmilzt.
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Analyse für C23H13O3S:
berechnet: C 73,77; H 4,85; O 12,82; S 8,56; gefunden: C 73,68; H 4,95; O 13,01; S 8,38. Massenspektrum: berechnet 374, gefunden 374.
Beispiel 14 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl) benzothiophen
500 ml Chloroform werden mit 15,0 g (0,040 Mol) des nach Beispiel 13 erhaltenen Benzothiophens versetzt. Das Gemisch wird auf einer Temperatur von 25° C gehalten und mit 17,9 g (0,071 Mol) Bortribromid versetzt. Das Gemisch wird dann 36 Stunden gerührt und mit Wasser sowie Eis versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 15,2 g eines braunen Öls erhält. Das öl wird über eine 2,5 χ 30 cm messende SiIicagelsäule unter Verwendung eines Gradienten aus 1500 ml Benzol und 1500 ml 10 %-igem Äthylacetat in Benzol chromatographiert, wodurch man zu 9,21 g (64 %) 2-(4-Hydroxyphenyl) -3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen gelangt.
Beispiel 15
2-^4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen-citrat
100 ml Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von 0° C mit 9,2 g (0,0256 Mol) des nach Beispiel 14 erhaltenen Benzothiophens sowie mit 4,35 g (0,0256 Mol) N-(2-Chloräthyl)pyrrolidinhydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 1,44 g (0,060 Mol) Natriumhydrid versetzt, worauf man das ganze 4 Stunden auf eine Temperatur von 70° C erhitzt. Die dünnschicht-chromatographische Untersuchung des
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se
Reaktionsgemisches zeigt, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden ist. Das Gemisch wird anschließend mit 0,72 g Natriumhydrid versetzt und 1 Stunde auf 80° C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit Eis versetzt. Anschließend verdampft man das Dimethylformamid und versetzt den Rückstand mit Wasser sowie Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit jeweils 50 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung und anschließend mit 50 ml wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Durch nachfolgendes Trocknen der Ätherschicht über Kaliumcarbonat und anschließendes Eindampfen gelangt man zu 9,3 g *.. (80 %) eines gelben Öls. Das gelbe öl wird in 5O ml heißem Methyläthylketon gelöst, und die Lösung versetzt man mit 4,28 g (0,02035 Mol) Zxtronensäuremonohydrat in 5O ml heißem Methyläthylketon. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 400 ml Äther und läßt es bei einer Temperatur von 0° C stehen, worauf 11,0 g (64 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle gesammelt v/erden, die bei 86 bis 92° C schmelzen.
Analyse für C34H37NO11S:
berechnet: C 61,16; H 5,59; N 2,10; 0 26,36; S 4,80; gefunden: C 61,43; H 5,46; N 2,26; 0 26,58; S 4,62.
Beispiel 16
2-/4- (2-Pyrrolidinoäthoxy) phenyl_/-3- (4-Methoxybenzoyl) benzothiophen
75 ml Wasser werden mit 3,33 g (0,005 Mol) des Produkts von Beispiel 15 versetzt. Zusammen mit etwas Eis versetzt man das Gemisch dann mit 150 ml Äther und anschließend allmählich unter Schütteln mit 10,0 ml 2-normaler Natriumhydroxidlösung. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Durch
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Trocknen dieses Öls unter Vakuum bei einer Temperatur von 40° C erhält man 2,21 g (97 %) der Titelverbindung.
Analyse für C28H37NO3S:
berechnet: C 73,50; H 5,95; N 3,06; S 7,01; gefunden: C 73,35; H 5,96; N 3,00; S 7,06.
Beispiel 17
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoy1)-benzothiophenhydrochlorid
Das Produkt von Beispiel 15 (3,33 g, 0,005 Mol) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren in die entsprechende freie Base überführt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt löst man in 50 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff versetzt. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, und den Rückstand trocknet man unter Vakuum bei einer Temperatur von 40° C, wodurch man 2,31 g (94 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums er-, hält.
Beispiel 18
2-/4- (2-Pyrrolidinoäthoxy) phenyl_/-3- (4-hydroxybenzoyl) -
benzothiophen
50 ml trockenes Dimethylformamid werden mit 1,2 g (2,6mMol) des Produkts von Beispiel 16 versetzt. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff atmosphäre mit Natriumhydrid (625 mg, 26 mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch versetzt man dann langsam unter Verwendung einer Spritze mit 620 mg (10 mMol) Äthylmercaptan. Es kommt zu einem kräftigen Schäumen. Nach Aufhören des
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Schäumens erhitzt man das Reaktionsgemisch in einem ölbad über eine Zeitspanne von 12 Stunden auf eine Temperatur von 75° C. Sodann werden tropfenweise 5 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, worauf man sie zuerst mit 50 ml wässriger Natriumchloridlösung und anschließend wiederholt jeweils mit 15 ml 1-normaler Chlorwasserstoff säure wäscht. Die Chlorwasserstoffsäureextrakte werden vereinigt, mit Äther gewaschen und durch Zugabe von 1-normaler Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf man den Äthylacetatextrakt über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Auf diese Weise erhält man 0,54 g eines gelben Öls. Durch Chromatographieren dieses gelben Öls gelangt man zu 400 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Schaums.
Massenspektrum: berechnet 443, gefunden 443.
Beispiel 19
2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen-citrat
Nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren setzt man 4,9g (O,014 Mol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen mit Natriumhydrid und 1-Diäthylamino-2-chloräthan um. Das hierbei erhaltene Produkt wird mit Zitronensäure behandelt, wodurch man zu 4,8 g der Titelverbindung gelangt, die bei 128 bis 132° C schmilzt.
Analyse für
berechnet: C 62,66; H 5,72y 0 24,55; N 2,15; gefunden: C 62,95; H 5,46; 0 24,36; N 2,O2.
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Beispiel 20 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen
Aus 5,0 g (0,0134 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen (hergestellt gemäß Beispiel 13) und 20 g Pyridinhydrochlorid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise behandelt, wodurch man 4,22 g (91 %) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen in Form lohfarbener Kristalle erhält, die bei etwa 90 C unter Erweichen schmelzen.
Analyse für C21H14O3S:
berechnet: C 72,81; H 4,07; 0 13,86; S 9,26 gefunden: C 73,05; H 4,27; 0 14,10; S 8,95.
Beispiel 21
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)-
benzoyl_/benzothiophen-dicitrat
Das Produkt von Beispiel 20 wird mit zwei i&juivalent Natriumhydrid und zwei Äquivalent N-(2-Chloräthyl)pyrrolidin nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren behandelt, wodurch man zu 16,5 g eines rötlich-braunen Öls gelangt.
Ein Teil dieses Öls wird mit Zitronensäure behandelt, und das dabei erhaltene rohe Dicitratsalz erhitzt man in Aceton. Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und mit Äther versetzt. Das Äther-Aceton-Gemisch trennt sich vom öl. Das öl löst man in Methanol und läßt es bei Raumtemperatur stehen, wodurch man Kristalle der Titelverbindung erhät, die bei 115° C schmelzen.
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Analyse für C4J-H52N3O17S:
berechnet: C 58,43; H 5,67; N 3,03; O 29,40; gefunden: C 58,20, H 5,43; N 2,91; 0 29,54.
Beispiel 22 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen
Eine Suspension von 2,9 g (0,12 Mol) Natriumhydriä in Mineralöl versetzt man mit 13 g (0,035 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen (hergestellt nach Beispiel 13) in Form einer Lösung in Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch gibt man dann zu einer kalten Lösung von Dimethylformamid, die 7,5 g Äthy!mercaptan enthält. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von 7O C gerührt, wobei man das Reaktionsgemisch durch dünnschichtchromatographische untersuchung solange überwacht, bis nur mehr wenig oder überhaupt kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die gesamte Reaktionszeit beträgt etwa 2 Stunden. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand mit Wasser versetzt und das wässrige Gemisch ansäuert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol gelangt man zu 9,1 g (73 %) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen, das bei 188 bis 189° C schmilzt.
Analyse für C22H16°3S:
berechnet: C 73,31; H 4,47; 0 13,32; gefunden: C 73,14; H 4,45; 0 13,54.
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Beispiel 23
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/ benzothiophen-citrat
100 ml wasserfreies Dimethylformamid werden mit 10,0 g (0,028 Mol) des Benzothiophens von Beispiel 22 sowie mit 4,76 g (0,028 Mol) N-(2-Chloräthyl)pyrrolidinhydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gehalten und hierauf mit 1,7 g (0,07 Mol) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch schäumt auf. Nach Aufhören des Schäumens erhitzt man das Gemisch und setzt das Erhitzen über Nacht bei einer Temperatur von 80 C fort. Die dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches ergibt, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden ist, und es werden daher anschliessend 0,48 g (0,024Mol) Natriumhydrid sowie 1,70 g (0,01 Mol) des Aminhydrochlorids zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf einer Temperatur von 80 C gehalten, worauf man es mit 50 ml Äthanol versetzt und anschließend das Dimethylformamid verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Äther gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt und wiederholt mit 0,5-normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Chlorwasserstoffsäureextrakte werden vereinigt, mit Äther gewaschen und anschließend durch Zugabe einer Base alkalisch gestellt. Die hierbei erhaltene freie Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man etwa 10,5 g (83 %) zu der Titelverbindung als freie Base erhält. Durch Behandeln dieser freien Base mit Zitronensäure gelangt man zu 15,0 g (83 %) der Titelverbindung, die bei 97 bis 98° C schmilzt.
Beispiel 24
2- (4-Methoxyphenyl) -3-/4- (2-piperidinoäthoxy) benzoyl_/-benzothiophen-citrat
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Aus 3,6 g (0,01 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzothiophen (hergestellt nach Beispiel 22) und 0,01 Mol Natriumhydrid (50 %-ige Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird erwärmt und 1,5 Stunden auf einer Temperatur von 35° C gehalten. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,01 Mol N-(2-Chloräthyl)piperidin versetzt. Hierauf erwärmt man das Gemisch 1 Stunde auf eine Temperatur von 65 bis 70° C. Sodann wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das erhaltene Gemisch wird anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, worauf man das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, gewaschen und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Zitronensäure (0,01 Mol) in heißem Aceton. Das Aceton wird verdampft und durch Methyläthylketon ersetzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlt. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Material (5,5 g) wird gesammelt und unter Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107° C erhält.
Analyse für C35H37NOioS:
berechnet: C 63,34; H 5,62; N 2,11; 0 24P1O; gefunden: C 63,11; H 5,82; N 2,34; 0 24,33.
Beispiel 25
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-hexamethyleniminoäthoxy)benzoyl_/ benzothiophen-citrat
Das im Beispiel 24 beschriebene Verfahren wird auf 0,01-molarer Basis unter Verwendung von N-(2-Chloräthyl)hexamethylenimin anstelle von N-(2-Chloräthyl)piperidin wiederholt, wodurch man 4,3 g der Titelverbindung als kristallinen Feststoff erhält.
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Analyse für
berechnet: C 63,80; H 5,80; N 2,07; O 23,61;
gefunden: C 63,62; H 5,84; N 2,14; O 23,33.
Beispiel 26
2- (4-Methoxyphenyl) -3-/4- (2-diisopropylaminoäthoxy) benzoyl__/-benzothiophen-citrat
Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren wird auf 0,014-molarer Basis unter Verwendung von i-Chlor-2-diisopropylaminoäthan anstelle von N-(2-Chloräthyl)piperidin wiederholt, wodurch man die Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffes erhält.
Analyse für
berechnet: C 63,61; H 6,08; N 2,06; 0 23,54;
gefunden: C 63,37; H 6,31; N 1,84; 0 23,51.
Beispiel 27
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen
10 g (0,015 Mol) des Produkts von Beispiel 23 werden unter
Verwendung 2-normäler Natriumhydroxidlösung in die freie
Base überführt. Die dabei erhaltene freie Base extrahiert
man in Äther. Der Äther wird verdampft, worauf man die
freie Base unter Vakuum trocknet und dann in 100 ml Dimethylformamid löst. Die Lösung versetzt man mit 3,6 g (0,149 Mol)
Natriumhydrid und spritzt anschließend unter Stickstoff
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bei Raumtemperatur in das Reaktionsgemisch 4,65 g (0,075 Mol) Äthylmercaptan ein. Das Reaktionsgemisch schäumt auf. Nach Aufhören des Schäumens wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 100° C erhitzt. Die sich daran anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, daß eine gewisse Menge der Aminseitenkette abgespalten worden ist. Man unterbricht die Umsetzung daher und dampft das Reaktionsgemisch ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst, worauf man das erhaltene Gemisch auf pH 4 ansäuert und anschließend durch Zusatz einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch stellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Durch chromatographische Reinigung des dabei erhaltenen braunen Öls gelangt man zu etwa 3 g (14 I) der Titelverbindung.
Beispiel 28
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-
benzothiophen-hydrochlorid
50 ml Methylenchlorid werden mit 1,1 g (0,0024 Mol) des Produkts von Beispiel 27 versetzt.Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und mit 0,44 g (0,006 Mol) Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann über Nacht gerührt und anschließend zu einem weißen Schaum zur Trockne eingedampft. Der Schaum wird bei einer Temperatur von 80 C und einem Druck von 0,1 mm Hg über Nacht vakuumgetrocknet, wodurch man 1,2 g der Titelverbindung in Form eines fahl lohfarbenen Schaums erhält.
Analyse für C29H28ClNO4S:
berechnet: C 66,72; H 5,41; N 2,68; 0 12,26; S 6,14;C1 6,79; gefunden: C 66,48; H 5,48; N 2,61; 0 12,48; S 5,87;C1 7,02.
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Nach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man unter Verwendung des Produkts von Beispiel 27 als Ausgangsmaterial folgende Verbindungen her:
2-(4-Propionyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen aus Propionylchlorid;
Massenspektrum: berechnet 499, gefunden 499.
2-(4-Valeryloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen aus Valerylchlorid;
Massenspektrum: berechnet 527\ gefunden 527.
2-(4-Benzoyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen aus Benzoylchlorid;
Massenspektrum: berechnet 547, gefunden 547.
2-(4-Adamantoyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen aus Adamantoylchlorid; Massenspektrum: berechnet 605, gefunden 605.
2-(4-Äthoxycarbonyloxypheny1)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen aus Äthylorthochlorformiat; Massenspektrum: berechnet 515, gefunden 515.
Beispiel 29
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen
19,8 g (0,049 Mol) 2- (4-Methoxyphenyl)-3-.(4-methoxybenzoyl) 6-methoxybenzothiophen (hergestellt nach Beispiel 9) in Dimethylformamid wird mit 10 g einer 50 %-igen Dispersion von Natriumhydrid (0,2 Mol) in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird dann zu einer kalten Lösung von 12,4 g Äthyl-
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mercaptan in Dimethylformamid gegeben. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 65 bis 70° C und hält es so lange auf dieser Temperatur, bis eine dünnschicht-chromatographische Untersuchung die Abwesenheit von Ausgangsmaterial zeigt. Das Gemisch wird dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, worauf man das wässrige Gemisch ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wobei man unter Verwendung von 1500 ml Benzol beginnt, dann unter Verwendung von 1 % Äthylacetat enthaltendem Benzol weiter arbeitet und schließlich mit 3 % Äthylacetat enthaltendem Benzol das gewünschte Produkt eluiert. Durch Sammeln und Umkristallisieren dieses Produkts aus Benzol gelangt man zu 10,7 g 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen, das bei 114 bis 116° C schmilzt.
Analyse für Cj^-iQ0^1
berechnet: C 70,75; H 4,65; 0 16,39;
gefunden: C 70,88; H 4,50; 0 16,11.
Beispiel 30
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen-citrat
150 ml Dimethylformamid, das 1,5 g Natriumhydrid in Form einer 50 %-igen Dispersion in öl enthält (was 0,03 Mol entspricht) , werden mit 9,55 g (0,025 Mol) des Benzothiophens von Beispiel 29 versetzt. Das Gemisch wird dann 1,5 Stunden auf eine Temperatur von 35 bis 40° C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3,34 g N-(2-Chloräthyl)pyrrolidin in einer geringen Menge Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann 1 Stunde auf eine Temperatur von 60 bis 70° C erwärmt
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und hierauf über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann dampft man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl konzentriert. Das öl wird zur Entfernung restlicher Mengen an Mineralöl mehrmals mit Hexan gespült. Auf diese Weise erhält man 10,8 g der Titelverbindung in Form der freien Base.
Analyse für
berechnet: C 71,43; H 5,99; N 2,87; O 13,12; gefunden: C 71,33; H 6,29; N 2,76; O 13,08.
4,4 g der obigen freien Base werden in Aceton gelöst. Die Lösung wird erwärmt und mit einer Lösung von einem Äquivalent Zitronensäure in Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch man 3,4 g der Titelverbindung erhält, die bei 112 bis 114° C schmilzt.
Analyse für
berechnet: C 61,84; H 5,49; N 2,06; 0 25,89;
gefunden: C 61,94; H 5,51; N 1,89; 0 25,64.
Beispiel 31
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-hydroxybenzothiophen
Aus 16,5 g 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen und 50 g Pyridinhydrochlorid wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf 220° C erhitzt. Anschließend gießt man das Gemisch in eine Mischung aus Eis und Wasser. Das Gemisch wird dann filtriert, worauf man den erhaltenen
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Feststoff an der Luft trocknet und aus Methanol umkiistallisiert. Auf diese Weise erhält man 10,5 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzothiophen mit einem Schmelzpunkt von 305 bis 306° C.
Analyse für C14H10O3S:
berechnet: C 69,40; H 4,16; 0 13,21; S 13,23; gefunden: C 69,68; H 4,41; 0 12,29; S 12,9O.
300 ml Aceton, die 50 mg 18-Kronen-6-äther enthalten, werden mit 10,0 g (0,041 Mol) des obigen Diphenols, 21,O g (0,09 Mol) Ä-Brom-p-chloracetophenon und 13,8 g (O,1 Mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und nach dieser Zeit ist es zu einer unvollständigen Reaktion gekommen. Anschliessend versetzt man das Gemisch dann mit 4,2 g (X-Brom-p-chloracetophenon sowie 2,76 g Kaliumcarbonat in 200 ml N,N-Dimethylformamid und erhitzt das Ganze dann über Nacht auf eine Temperatur von 100°. Das erhaltene Gemisch wird sehr dunkel. Man dampft es anschließend zur Trockne ein, worauf man den Rückstand mit Wasser versetzt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser sowie Methanol gewaschen. Der dabei anfallende gelb-braune Rückstand wird mit 300 ml heißem Aceton extrahiert, und durch zweimaliges Umkristallisieren dieses Rückstandes aus siedendem N,N-Dimethylformamid gelangt man zu 9,1 g (41 %) 2-/4-(p-Chlorphenacyloxy)phenyl_/-6-(p-chlorphenacyloxy)benzothiophen in Form nahezu weißer Kristalle, die bei etwa 210° C schmelzen.
Analyse für C3Qß2OCl2O4S:
berechnet: C 65,82; H 3,68; 0 11,69; S 5,86; Cl 12,95; gefunden: C 66,04; H 3,55; 0 11,52; S 5,77; Cl 13,19. Massenspektrum: berechnet 547, gefunden 547.
709 819/1102
500 ml 1,2-Dichloräthan werden mit 9,0 g (16,4 mMol) des obigen Bisphenacyläthers, 16,4 mMol 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzoylchlorid und 8,8 g Aluminiumchlorid versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird 24 Stunden gerührt und dann 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, das 50 ml 2-normale Natriumhydroxidlösung enthält. Hierauf filtriert man das Gemisch zur Entfernung von unlöslichem Ausgangsmaterial durch eine Filterhilfe und wäscht den anfallenden Filterkuchen mit Methanol, das zum Filtrat gegeben wird. Das Filtrat wird eingeengt, und den Rückstand löst man in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthylacetats erhält man 7,6 g eines halbfesten gelben Öls, dessen NMR—Analyse zeigt, daß es sich dabei um ein Gemisch aus etwa 8O % 2-/4-(p-Chlorphenylacyloxy)phenyl_/-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-(p-chlorphenacyloxy)benzothiophen und 20 % Ausgangsmaterial handelt. Dieses Gemisch wird direkt ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
200 ml Eisessig werden mit 7,6 g des obigen Rohprodukts versetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 60 C erwärmt und mit 2O g Zinkpulver versetzt, wobei man die Temperatur bei 60 C hält, Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde gerührt. Hierauf filtriert man das Gemisch durch eine Filterhilfe und dampft das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthyläcetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit wässriger Natriurabicarbonatlösung gewaschen und über· Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Eindampfen des Gemisches erhält man etwa 5 g eines gelben Öls. Das Öl wird über Silicagel unter Verwendung eines Eluiermittels chromatographiert, das zuerst aus 100 % Äthylacetat besteht und dann allmählich in ein 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Metha-
709819/1 102
nol übergeht. Auf diese Weise erhält man 2,6 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.
Analyse für C27H25NO4S-H2O;
berechnet: C 67,90; H 5,70; N 2,93; O 16,75; gefunden: C 68,56; H 5,80; N 3,32; O 16,87.
Beispiel 32 2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-e-hydroxybenzothiophen-i-oxid
Aus 1,0g (3,26 mMol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen in 50 ml Äthylacetat wird ein Gemisch hergestellt und auf eine Temperatur von 0 C gekühlt. Das Gemisch wird dann unter Rühren mit 620 mg (3,59 mMol) m-Chbrperbenzoesäure versetzt. Anschließend rührt man das Gemisch 1 Stunde und läßt es dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Das erhaltene Produkt wird dann rasch über Silicagel in einem Sinterglastrichter chromatögraphiert, wobei man zuerst mit einem 7:3-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat und dann mit reinem Äthylacetat eluiert. Auf diese Weise erhält man 220 mg (19 %) der Titelverbindung.
Massenspektrum: berechnet 362, gefunden 362.
Beispiel 33
2-(4-Chlorphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen
400 ml Äthanol werden mit 47,2 g (0,428 Mol) Thiophenpl und 24,0 g (0,428 Mol) Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 5° C gekühlt und mit 100 g (0,428 Mol)
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OC-Brom-4-chloracetophenon in kleinen Anteilen versetzt. Anschließend rührt man das Gemisch und läßt es auf Raumtemperatur kommen, worauf man es über Nacht weiterrührt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit 0,5 Mol 1-normaler Chlorwasserstoffsäure sowie 2 Liter Wasser versetzt. Die hierbei anfallenden fahl gelben Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man zu 87,5 g (78 %) OC-(Phenylthio)-4-chloracetophenon gelangt, das bei 52 bis 54° C schmilzt.
Analyse für
berechnet: C 64,00; H 4,22; 0 6,09; S 12,20; Cl 13,49; gefunden: C 64,01; H 3,93; 0 6,22; S 12,52; Cl 12,94.
Aus 70 g (0,267 Mol) der obigen Phenylthioverbindung und 450 g Polyphosphorsäure wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 100° C gerührt und dann auf 190° C erhitzt und 3 Stunden auf dieser Temperatur belassen. Hierauf gießt man das Gemisch auf 2 Liter einer Mischung aus Eis und Wasser. Die anfallenden öligen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 21,30 g (33 ·%) 2-(4-Chlorphenyl)benzothiophen gelangt, das bei 193 bis 194° C schmilzt.
Analyse für C14H9ClS:
berechnet: C 68,71; H 3,71;' S 13,10; Cl 14,49; gefunden: C 68,45; H 3,93; S 13,16; Cl 14,23.
Im Anschluß daran wandelt man das Hydrochlorid von 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)benzoesäure (7,77 g, 0,028 Mol) zum" entsprechenden Säurechlorid um. Das Säurechlorid wird dann mit 7,0 g (0,028 Mol) des obigen Benzothiophens sowie mit 250 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Man erhält eine weiße Suspension. Das
709819/1102
Gemisch wird auf 0° C bis 10° C gekühlt und allmählich mit 7,6 g (O,57 Mol) Aluminiumchlorid behandelt, wodurch sich eine bräunlich gelbe Lösung ergibt. Das Gemisch wird dann über Nacht bei einer Temperatur von O C bis 25° C gerührt und anschließend auf eine Mischung aus 200 ml Eis und 75 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird nahezu zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, worauf man den Rückstand mit einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 15 ml 5-normaler Natriumhydroxidlösung erhitzt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in einem Gemisch aus Chloroform und Wasser. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch zum Kristallisieren ankratzt. Die dabei entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Das Fil— trat der Mutterlauge wird konzentriert und chromatographiert, wodurch man zu 11,5 g Kristallen gelangt. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äthyläther erhält man 6,63 g (50 %) der Titelverbindung,. die bei 97 bis 98° C schmilzt.
Analyse für C27H24ClNO2Si
berechnet: C 70,19; H 5,24; Cl 7,67; N 3,03; O 6,93; S 6,94; gefunden: C 70,30; H 5,48; Cl 7,73; N 2,93; 0 6,92; S 6,85,
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach folgendem Verfahren hinsichtlich ihrer fertilitätshemmenden Wirkung unter- · sucht:
Die Untersuchung der präcoitalen fertilitätshemmenden Wirkung erfolgt unter Verwendung von 50 jungen erwachsenen virginalen weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g, die man jeweils in 1O Gruppen aus je fünf Tieren unterteilt. Eine die-
70981 9/1102
ser Gruppen dient als Kontrollgruppe, während die anderen neun Tiergruppen als Versuchsgruppen verwendet werden, wobei man jeder dieser Versuchsgruppen eine bestimmte Wirkstoffdosis verabreicht. Die einer jeden Gruppe aus jeweils fünf Ratten zu verabreichenden Wirkstoffe werden derart in Maisöl zubereitet, daß die täglich zu verabreichende Menge hiervon in 0,1 ml Träger vorhanden ist. Die Verabfolgung der jeweiligen Wirkstoffmenge im Träger an jede Ratte innerhalb der jeweiligen Gruppe erfolgt täglich auf subcutanem Weg. Die Kontrollgruppe erhält lediglich den Träger. Träger oder Kombination aus Wirkstoff und Träger werden insgesamt 15 Tage lang täglich verabreicht. Am fünften Tag der Behandlung gibt man zu jeder Tiergruppe zwei erwachsene männliche Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 250 g und läßt diese Tiere dann bis zum 15. Tag mit den weiblichen Tieren zusammen, worauf man die männlichen Tiere wieder von den einzelnen Tiergruppen entfernt. Jede Gruppe der weiblichen Ratten hebt man dann noch weitere sieben Tage auf, worauf die Ratten getötet und bezüglich lebender oder resorbierender Föten untersucht werden.
Aus der Anzahl der trächtigen Tiere zur Gesamtzahl der Tiere ergibt sich das Trächtigkeitsverhältnis. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn dieses Verhältnis 0:5 oder 1:5 beträgt. Ein Verhältnis von 2:5 bedeutet eine marginale Wirksamkeit, und jeder höhere Wert wird als inaktiv angesehen.
Die bei obigen Untersuchungen unter Verwendung von Verbindungen der Formel (I) erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
709819/1102
Tabelle
CD 00
CD
O IO
Fertilitatshemmende Wirkung • 0 , . j/ 0 X Dosis
rag./Tag		 Trächtigkeits
verhältnis
P/5 P=
Verbindung
Rl		 I Il
vx 		/Lri . S 5,0
1,0
0,5
0,1		 0
3
2
3
Λ H R2 S 5,0
1,0
0,5		 0
0
3
4
/χ/ H H S 5,0 1
H -OH S 5,0
1,0
R H -OCH3
-OH -OH
H
-OCH3
-OH
K) CO
UD O
-OH
-OH
H.
Verbindung' R1
-OH
-OH
—· b
-OC2H4
—· -N
OC2H4N(C2H5)2 Trachtigkeits-Dosis verhältnis
R2 X -mg./Tag I »/5 P=
H S 5,0
1,0
0,5
0,1
0,05		 Ul O O O O
-OCH3 S 5,0
1,0		 0
3
-OCH3 S 1,0
0,5
0,1
0,05		 0
0
5
4
-OCH3 S 5,0
1,0
0,5
O1I		 0
2
2
3
-°C2H4<#_] r ■ I1O
0,5
0,1		 0
4
5
O CD OO
Verbindung R R,
-OCH
-OCH.
§■■«■§
-OH
—f b
-OC,
-OC2H4
-OCH.
-Π
•—ο
-OCH.
-OC2H4
■α
Dosis
mg./Tag		 Trächtigkeits
Verhältnis
P/5 P=
1,0
0,5
0,1
0,05
O1Ol		 0
0
0
5
2
1,0
0,5		 0
0
■ ι,ο
0,5
0,1
0,05
0,01		 0
;«
1,0
0,5
ο,ι
0,1
Oj 05		 2«
3
2
5
0,5
0,1		 0
0
0,05
0.01		 . 0
4
σ co οο
R Verbindung
Rl		 R2 •—( • d
>		 X b \
/		 Dosis
mg./Tag		 Trächtigkeits
verhältnis
P/5 P=
H -0-CO-CH3 -oc2h4n( ix . S 0,1
0,05		 CN CN
I
I
-OCH3 H • -oc2h4n( S 0,5
0,1		 0
4
H -OCH3 -OC2H4Nx _#/ 0,1
0,05
0,01		 2
1
3
-OCH.
-OCH.
Cl
-OCH „Nv
-OC2H4N-
• ·
[CH(CH3)2]2
-oc2h4n(
H -0-CO-CH2CH3
-oc2h4n(
.·—t d
0,1
0,01
0,05
0,01
0,1
1,0
0,1
0,05
CD οο
CD
ro
Verbindung R,
H -0-CO-O-CH2CH3
H -0-C0-(CH2)
H -0-C0-9. 9 -OC H N
N0 * 9
H -0-C0- Adamantyl
Fußnoten:
/e—9 d S9—ο
Dosis ,
mg./Tag		 Trächtigkeits
verhältnis
P/5 P=
I1O
0,1
0,05		 0
0
1
1,0
0,1
0,05		 0
0
3
1,0
0,1
0,05		 0
0
2
1,0
0,1
0,05		 0
0
0
c d
Trächtigkeitsverhältnis-Citratsalz Dicitratsalz ' Ilydrochloridsalz
= P/4

Claims (19)

Patentansprüche
1. / 2-Phenyl-3-aroy!benzothiophene und 2-Phenyl-3-aroyl enzothiophen-1-oxide der Formel I
Ϊ S^
A/vV\
-Ri
worin o
Il
X für -S- oder -S- steht,
R Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C5 Alkoxy bedeutet,
R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-Cc Alkoxy, C1-C1- Acyloxy, C1-C5 Alkoxycarbonyloxy, Benzoyloxy, Adamantoyloxy,
Chlor, Brom oder -0-CH2-CH2-N^" ist und
4 <
R0 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C5 Alkoxy oder
3 steht, 4
wobei die Substituenten R3 und R4 unabhängig voneinander C1-C4 Alkyl bedeuten oder die Substituenten R-, und R4 zu-
I ft j Tt
sammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine oder Morpholino bilden,
ORIGINAL INSPECTED
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mit der Maßgabe, daß,
falls der Substituent R0 für Wasserstoff steht, dann der Substituent R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C5 Alkoxy oder
-0-CH0-CH0-N bedeutet und wenigstens einer der Substitu-
*4
enten R oder R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Säureadditionssalze solcher Verbindungen, bei denen die Substitu-
enten R1 und/oder R2 für -0-CH2-CH3-N stehen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeic hnet, daß R0 für Wasserstoff steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R0 für Hydroxy steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R0 für C1-C1- Alkoxy steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R0 für -0-CH0-CH0-N steht.
R4
6. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß R für C1-C5 Alkoxy steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß R Hydroxy bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1 bis5r da. durch gekennzeichnet , daß R Wasserstoff bedeutet.
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9. Verbindung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff darstellt.
10. Verbindung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß R1 Hydroxy bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für C1-C5 Alkoxy steht.
12. Verbindung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für-0-CH2-CH2-NL steht.
13. Verbindung nach Anspruch 5 oder 12,dadurch gekennzeichnet, daß beide Substituenten R, und RA Methyl oder Äthyl sind oder die Substituenten R3 und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinoring bilden.
14. Verbindung nach Anspruch 5, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet , daß es sich dabei um Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säuren handelt.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß es sich dabei um das Citratsalz handelt.
16. Verbindung nach Anspruch 1 bis 15, d a d u r c h gekennzeichnet, daß X für -St steht.
17. Verbindung nach Anspruch 1 bis 15,dadurch g e -
I·
kennzeichnet, daß X für -S- steht.
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18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um folgende handelt:
2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen 2-Phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen 2-Phenyl-3-benzoyl-6-methoxybenzothiophen 2-Phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen 2-Phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen 2-Phenyl~3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen 2-(4-Methoxyphenyl)-S-benzoyl-ö-methoxybenzothiophen 2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-ö-hydroxybenzothiophen 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiophen 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-6-hydroxybenzothiophen 2-Phenyl-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/benzothiophen-citrat 2-Pheny1-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-methoxybenzothiophen-citrat
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-citrat
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-hydrochlorid
2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen
2-/4-(2-Diäthylaminoäthoxy)phenyl_/-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen-citrat
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen 2-/4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)phenyl_/-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/benzothiophen-dicitrat 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen 2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-benzothiophen-citrat
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2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-piperidinoäthoxy)benzoyl_/-
benzothiophen-citrat
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-(2-hexamethyleniminoäthoxy)benzoyl_/-
benzothiophen-citrat
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy) benzoyl__/benzo-
thiophen
2- (4-Methoxyphenyl) -3-/4- (2-diisopropylaitiinoäthoxy) benzoyl_/-
benzothiophen-citrat
2-(4-Acetoxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/benzo-
thiophen-hydrochlorid
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxybenzo-
thiophen
2-(4-Methoxyphenyl)-3-/4-{2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-
methoxybenzothiophen-citrat
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-6-
hydroxybenzothiophen
2-(4-Hydroxyphenyl)-S-benzoyl-e-hydroxybenzothiophen-i-oxid 2-(4-Chlorphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/benzo-
thiophen
2-(4-Propionyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-
benzothiophen-hydrochlorid
2-(4-Valeryloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-
benzothiophen-hydrochlorid
2-(4-Benzoyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-
benzothiophen-hydrochlorid
2-(4-Adamantoyloxyphenyl)-3-/4-(2-pyrrolidinoäthoxy)benzoyl_/-
benzothiophen-hydrochlorid
2- (4-S.thoxycarbonyloxyphenyl) -3-/4- (2-pyrrolidinoäthoxy) -
benzoyl_/benzothiophen-hydrochlorid.
19. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenen und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxiden der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin die Substituenten X, R, R^, R-/ Ro und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet,
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daß man
(1) ein 2-Phenylbenzothiophen der Formal II
*.. A. -βν -ί*·
R Wasserstoff, C1-C5 Alkoxy, Phenacyloxy oder p Halogenphenacyloxy bedeutet,
1 für Wasserstoff, C1-C5 Alkoxy, Chlor, Brom, Phenacyloxy, p-Halogenphenacyloxy oder -O
steht, wobei R3 und R4 die oben angegebenen Bedeu tungen haben.
mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R
und R1 eine andere Bedeutung besitzt als Wasserstoff, und la 0
Il
A Wasserstoff oder die Gruppe -C-Cl darstellt, mit einer Verbindung der Formel III
I ϊ
^a
in I
R2 für Wasserstoff, ci~C5 Alkoxy, Phenacyloxy,
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p-Halogenphenacyloxy oder -0-CH2-CH2-Kf steht,
wobei R- und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
T Wasserstoff oder -C-Cl bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R- nicht für Chlor oder Brom steht, falls R2 Wasserstoff darstellt, und daß A sowie T ferner nicht gleich sind,
in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators oder mit einer Verbindung der Formel IHa
I o Cd IHa
V/ .
worin R2 obige Bedeutung hat,
Il
mit der Maßgabe, daß A für den Rest -C-Cl steht, umsetzt,
(2) die nach Verfahrensstufe (1) erhaltene Verbindung, bei der R1 oder R2 für Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy steht und der Substituent R nicht Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet, gegebenenfalls mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 60 C in die entsprechende Verbindung, bei der R- oder R2 Hydroxy bedeutet, überführt,
(3) die nach Verfahrensstufe (1) erhaltene Verbindung, bei der R- oder R2 Alkoxy bedeutet, gegebenenfalls durch Umsetzen mit Pyridxnhydrochlorid, Natriumthioäthoxid und/oder Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei der R1 oder R2
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für Hydroxy steht, überführt,
(4) die auf diese Weise erhaltene Verbindung, bei der R1 oder R2 für Hydroxy steht, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel IV
worin R3 und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
(5) die nach den Verfahrensstufen (2) oder (3) erhaltene Verbindung, bei der R1 für Hydroxy steht und R2 nicht Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel V
Cl-R5 V
worin R5 für C1-C5 Acyl, C1-C5 Alkoxycarbonyl, Benzoyl oder Adamantoyl steht, umsetzt,
(6) die auf diese Weise erhaltene Verbindung, bei der R für Alkoxy steht, gegebenenfalls durch Umsetzen mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid und/oder Bortribromid in die entsprechende Verbindung, bei der R Hydroxy bedeutet, überführt,
(7) die auf diese Weise erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten R, R1 oder R2 für Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy stehen, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 60° C in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, R1 oder R2 Hydroxy bedeuten, überführt, und
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(8) die auf diese Xieise erhaltene Verbindung, bei der X für -S- steht, gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem Oxidationsmittel in das entsprechende SuIfoxid, bei dem X für O
-S- steht, überführt.
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DE2647907A 1975-10-28 1976-10-22 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2647907C2 (de)

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IE (1) IE44392B1 (de)
IL (1) IL50773A (de)
MX (1) MX4584E (de)
NL (1) NL7611975A (de)
NZ (1) NZ182429A (de)
PH (1) PH14219A (de)
PL (2) PL107979B1 (de)
PT (1) PT65755B (de)
RO (1) RO70769A (de)
SE (1) SE426945B (de)
SU (2) SU701539A3 (de)
YU (1) YU262076A (de)
ZA (1) ZA766440B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181568A2 (de) * 1984-10-30 1986-05-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antiinflammatorische/antiallergische Verbindungen

Families Citing this family (300)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
NZ200204A (en) * 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) * 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) * 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
DE69435137D1 (de) * 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
TW275584B (de) * 1993-06-24 1996-05-11 Fli Lilly And Co
TW303299B (de) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
JPH07149638A (ja) * 1993-10-15 1995-06-13 Eli Lilly & Co 耐性新生物の治療法
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
CN1058390C (zh) * 1993-10-15 2000-11-15 伊莱利利公司 苯并噻吩类化合物的用途
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
US5480904A (en) * 1993-10-28 1996-01-02 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting uterine fibrosis
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
NZ270077A (en) * 1993-12-14 1996-04-26 Lilly Co Eli Aqueous complexes of benzothiophenes and cyclodextrins
US5596004A (en) * 1993-12-21 1997-01-21 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting male infertility
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
CZ321394A3 (en) * 1993-12-21 1995-08-16 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5521198A (en) * 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5389670A (en) * 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5461064A (en) * 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5672610A (en) * 1993-12-21 1997-09-30 Eli Lilly And Company Methods of increasing macrophage function
JPH09506898A (ja) * 1993-12-21 1997-07-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト
US5534526A (en) * 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5439923A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
US5446053A (en) * 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5578613A (en) * 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5451589A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
CA2176127A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 William Henry Walker Lunn Methods for the treatment or prevention of conditions associated with amyloidogenic reptides
US5462949A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
NO944910L (no) * 1993-12-21 1995-06-22 Lilly Co Eli Fremgangsmåte for å inhibere obsessive-kompulsive tilstander og spiseforstyrrelser
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5593987A (en) * 1993-12-21 1997-01-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5811120A (en) * 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5972383A (en) * 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CA2145614A1 (en) * 1994-03-31 1995-10-01 Jeffrey A. Dodge Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5567820A (en) 1994-05-20 1996-10-22 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
US5420349A (en) * 1994-06-10 1995-05-30 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes
US5466810A (en) * 1994-06-10 1995-11-14 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
TW398975B (en) 1994-07-22 2000-07-21 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
US5496828A (en) 1994-08-22 1996-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ulcerative mucositis
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5550151A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly Company Methods of reducing scarring in wound healing
US5494920A (en) * 1994-08-22 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting viral replication
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5631369A (en) * 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US6703407B1 (en) 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US5843964A (en) * 1994-09-22 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
EP0704393B1 (de) 1994-09-28 1998-10-21 Mannesmann Dematic Rapistan Corp. Abzweigsystem für Förderer
IL115582A0 (en) * 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
EP0895781A3 (de) * 1994-10-20 1999-07-07 Eli Lilly And Company Verwendung von Benzofuranen, Benzothiophene oder Indolen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch einen Überschuss an Tachykininen hergerufenen Störungen
EP0707852A3 (de) * 1994-10-20 1998-08-19 Eli Lilly And Company Bizyklische Bradykinin-Rezeptor-Antagoniste
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
EP0724879A2 (de) * 1995-02-06 1996-08-07 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-Azoylbenzothiophene zur Hemmung der Effekte von IL-6
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
PE44597A1 (es) * 1995-02-28 1997-10-13 Lilly Co Eli Compuestos de benzotiofeno, productos intermedios, composiciones y procedimientos
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US6479517B1 (en) * 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6417199B1 (en) * 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
EP0732331A1 (de) * 1995-03-13 1996-09-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenverbindungen und Verfahren zur Hemmung von Lipoxygenase und Leukotrienen
US5514703A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase
US5514704A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes to inhibit leukotrienes
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5614639A (en) * 1995-03-31 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
CA2215902A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Charles David Jones Benzothiophenes with novel basic side chains
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5599822A (en) * 1995-06-06 1997-02-04 Eli Lilly And Company Methods for minimizing bone loss
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US6444688B1 (en) 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
US5569772A (en) * 1995-06-07 1996-10-29 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
US6545027B1 (en) * 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
US5606075A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
EP0747051B1 (de) * 1995-06-07 2002-07-24 Eli Lilly And Company Behandlung von Krankheiten durch Induktion von BEF-1 Transkriptionsfaktor
US5606076A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
CA2223595C (en) 1995-06-07 2008-08-05 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
WO1997001549A1 (en) 1995-06-26 1997-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
DE19539409C2 (de) * 1995-10-11 1999-02-18 Diagnostikforschung Inst Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
ATE284690T1 (de) * 1995-10-31 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamine
JP2000500138A (ja) * 1995-11-07 2000-01-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 耐性腫瘍の治療方法
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
EP0801066A1 (de) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterozyklisch substituierte Benzothiophene und pharmazeutische Zusammensetzungen
US6008377A (en) * 1996-03-19 1999-12-28 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
EA001257B1 (ru) * 1996-03-26 2000-12-25 Эли Лилли Энд Компани Бензотиофены, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения патологических состояний с их использованием
KR100514014B1 (ko) * 1996-03-26 2005-11-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 벤조티오펜,그를함유한제제및방법
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US6110942A (en) * 1996-06-17 2000-08-29 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
PE2699A1 (es) * 1996-09-25 1999-02-04 Lilly Co Eli Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
ZA979720B (en) 1996-10-30 1999-04-29 Lilly Co Eli Prophylaxis of breast cancer
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
US5886025A (en) * 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
HUP0003187A3 (en) * 1997-04-30 2002-04-29 Lilly Co Eli Substituted benzothiophenes and process for preparing them
JP2001523255A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
CA2288224A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
US6271227B1 (en) 1997-04-30 2001-08-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic Agents
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
KR20010020379A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 치환된 벤조[ｂ]티오펜을 제조하기 위한 레지오선택적 알킬화 방법
JP2002514217A (ja) 1997-04-30 2002-05-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
US6350774B1 (en) 1997-04-30 2002-02-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2287920A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo¬b|thiophenes
US20030032779A1 (en) * 1997-06-10 2003-02-13 Lars Ohman Estrogen receptor ligands
AU735703B2 (en) * 1997-06-10 2001-07-12 Karo Bio Ab Estrogen receptor ligands
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
US6653297B1 (en) * 1997-07-03 2003-11-25 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
ATE295834T1 (de) 1997-08-07 2005-06-15 Lilly Co Eli 1-(4-substituierte alkoxy)benzylnaphthalinderivate als östrogeninhibitoren
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
AU9399898A (en) 1997-10-03 1999-04-27 Eli Lilly And Company Benzothiophenes
US6096781A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
ID24978A (id) * 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
NZ507151A (en) * 1998-04-08 2002-11-26 Lilly Co Eli Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
DE19826213A1 (de) * 1998-06-09 1999-12-16 Schering Ag Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
CA2287549A1 (en) * 1998-10-28 2000-04-28 Jefferson Ray Mccowan Antithrombotic agents
US7001926B2 (en) * 2000-03-10 2006-02-21 Oxigene, Inc. Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs
US6300367B1 (en) 1999-04-20 2001-10-09 Protein Technologies International, Inc. Composition for and method of preventing or treating breast cancer
US6849656B1 (en) * 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
EP1113007A1 (de) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisochinolin-Verbindungen zur Verwendung als Östrogen-Agonisten/-Antagonisten
US7091240B2 (en) * 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
US6921827B2 (en) * 2000-11-27 2005-07-26 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes
EP1377549A1 (de) * 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Funktionalisierte heterocyclen als modulatoren der chemokinrezeptor-funktion und deren anwendung
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
EP1401446B1 (de) * 2001-05-22 2005-02-09 Eli Lilly And Company Tetrahydrochinolin-derivate zur behandlung von krankheiten ausgelöst durch zu hohem oder zu niedrigem oestrogenspiegel
JP2004531562A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびその誘導体、組成物ならびに方法
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
CA2499819A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
JP4500689B2 (ja) 2002-12-26 2010-07-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
CN1548434B (zh) * 2003-05-16 2010-07-28 中国科学院上海药物研究所 一类苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
DE10349249A1 (de) * 2003-10-20 2005-05-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-(3-Arylthio)-acetophenonen
US7012153B2 (en) 2003-12-22 2006-03-14 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acids
FR2864536B1 (fr) * 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
CN100339383C (zh) * 2004-02-27 2007-09-26 中国科学院上海药物研究所 骨靶向药物、合成方法及用途
AU2005233128A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
RU2400227C2 (ru) * 2004-04-08 2010-09-27 Вайет Состав, содержащий твердую дисперсию базедоксифен ацетата
US7456214B2 (en) * 2004-05-03 2008-11-25 Baylor University Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20050245489A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Pinney Kevin G Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20060293294A1 (en) * 2004-09-03 2006-12-28 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of androgen deficiency
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008000042A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Iceutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
GB2456096B (en) * 2006-10-17 2011-08-17 Cipla Ltd Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
KR100803746B1 (ko) 2006-12-14 2008-02-15 하나제약 주식회사 랄록시펜의 신규한 제조 방법
NZ591955A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2
NZ595986A (en) 2009-04-24 2014-04-30 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
EP2314581B1 (de) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG Verfahren zur Herstellung von Benzo[b]thiophenderivaten
EP2322519A1 (de) 2009-10-23 2011-05-18 Hexal AG Verfahren zur Herstellung von Benzo[b]thiophenderivaten
US8501690B2 (en) 2010-04-30 2013-08-06 John G. Stark Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
WO2013123218A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Repros Therapeutics Inc. Selective estrogen receptor modulators with short half-lives and uses thereof
EP2819676B1 (de) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Kombinationstherapie zur behandlung von androgenmangel
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
LT3122426T (lt) 2014-03-28 2023-03-10 Duke University Krūties vėžio gydymas, naudojant selektyvius estrogenų receptorių moduliatorius
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
US20180000771A1 (en) 2015-01-13 2018-01-04 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
KR102548747B1 (ko) 2015-01-28 2023-06-29 한미약품 주식회사 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제
WO2016165007A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 The University Of British Columbia Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
EP3386968A4 (de) 2015-12-09 2019-09-25 The Board of Trustees of the University of Illinois Benzothiophenbasierte selektive östrogenrezeptor-herunterregulierende präparate
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
TWI619697B (zh) 2016-12-01 2018-04-01 國立中山大學 亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生物之方法
BR112019013814A2 (pt) 2017-01-06 2020-01-21 G1 Therapeutics Inc método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit.
AU2018217809A1 (en) 2017-02-10 2019-08-22 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
US10751345B2 (en) 2018-02-21 2020-08-25 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4001426A (en) * 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181568A2 (de) * 1984-10-30 1986-05-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antiinflammatorische/antiallergische Verbindungen
EP0181568A3 (de) * 1984-10-30 1989-04-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antiinflammatorische/antiallergische Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
IE44392B1 (en) 1981-11-18
SU701539A3 (ru) 1979-11-30
PL107979B1 (pl) 1980-03-31
SE426945B (sv) 1983-02-21
GB1570610A (en) 1980-07-02
SE7611955L (sv) 1977-04-29
PL114190B1 (en) 1981-01-31
CH635582A5 (de) 1983-04-15
IE44392L (en) 1977-04-28
PT65755B (en) 1978-04-27
AU505360B2 (en) 1979-11-15
ES452695A1 (es) 1977-11-16
AU1900576A (en) 1978-05-04
AR222796A1 (es) 1981-06-30
JPS61343B2 (de) 1986-01-08
PT65755A (en) 1976-11-01
MX4584E (es) 1982-06-25
IL50773A (en) 1980-03-31
AR222959A1 (es) 1981-07-15
US4133814A (en) 1979-01-09
DK152045C (da) 1988-06-20
AT357520B (de) 1980-07-10
YU262076A (en) 1983-01-21
ES452694A1 (es) 1977-11-16
CA1090795A (en) 1980-12-02
ATA800876A (de) 1979-12-15
JPS5253851A (en) 1977-04-30
BG27553A3 (en) 1979-11-12
BG28065A4 (en) 1980-02-25
PH14219A (en) 1981-04-02
AR215930A1 (es) 1979-11-15
DK484876A (da) 1977-04-29
SU764610A3 (ru) 1980-09-15
IL50773A0 (en) 1976-12-31
CS205046B2 (en) 1981-04-30
CS205047B2 (en) 1981-04-30
RO70769A (ro) 1982-10-26
NZ182429A (en) 1978-11-13
DK152045B (da) 1988-01-25
FR2329271A1 (fr) 1977-05-27
CH634316A5 (de) 1983-01-31
BE847719A (fr) 1977-04-28
FR2329271B1 (de) 1979-07-27
PL193308A1 (pl) 1978-03-28
DD127461A5 (de) 1977-09-28
NL7611975A (nl) 1977-05-02
DE2647907C2 (de) 1985-01-24
ZA766440B (en) 1978-06-28
HU179012B (en) 1982-08-28
GR61776B (en) 1979-01-16
CH635336A5 (de) 1983-03-31

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