DE2647906C2 - Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline und -hydronaphthaline sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline und -hydronaphthaline sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R, oder R2 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.
2. 2-(4Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxyinden.
3. Verfahren zur Herstellung von Aroylphenylindenen und Aroylphenylnaphthalinen und -hydronaphthalinen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (1), worin die Substituenten X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) ein Oxoindan oder Tetraion der Formel II O
(Π)
worin
40 X für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
Ri, Wasserstoff, C]-C5-AIkOXy, C5-C6-CyClOaIkOXy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet und
R2, Wasserstoff, Ci-C5-AIkOXy, C5-C6-Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R,a oder R2, eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,
mit einem Phenylmagnesiumbromid der Formel III
BrMg-
(ΠΙ)
umsetzt,
(2) die so erhaltene Verbindung, bei der X für -CH2-CH2- steht, gegebenenfalls mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon bei einer Temperatur von 50 bis 1000C zur entsprechenden Verbindung, bei der X Tür -CH=CH- steht, umsetzt,
(3) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten R1, oder R2, für Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy stehen, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 600C in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R1 oder R2 für Hydroxy stehen, überführt und
(4) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten R1, oder R2, für Alkoxy stehen, gewünschtenfalls durch Umsetzen mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid oder Bortrifluorid in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, oder R2 für Hydroxy stehen, überführt.
Die Erfindung be^ieht sich auf neue Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline und -hydronaphthaline. die fertilitätshemmend wirksam sind, und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es sind verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die die allgemeine Formel
Ar'
Ar"
haben, worin Ar fur Aryl steht und Y irgendeine aus verschiedenen Gruppen bedeutet, wie -CH2-, -CH2-CH2-, -S-, -NH, -OCH2, -O-, -CH2S- oder -SCH2-. Eine Reihe von Verbindungen aus diesen allgemeinen Klassen verfügt über eine fertilitätshemmende Wirkung.
In J. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 52 bis 57, werden 2,3-Diphenylindene und Derivate hiervon beschrieben, die fertilitätshemmend sind.
Aus J. Med. Chem. 9 (1966), Seiten 172 bis 175; J. Med. Chem. 10 (1967), Seiten 78 bis 84, und J. Med. Chem. 8 (1965, Seiten 213 bis 214, gehen jeweils verschiedene l,2-Diaryl-3,4-dihydronaphthaline hervor, welche ebenfalls eine fertilitätshemmende Wirkung aufweisen. Aus US-PS 32 74 213, 33 13 853, 33 96 169 und 35 67 737 sind verschiedene l,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaline bekannt, die fertilitätshemmende Wirkung zeigen.
In anderen US-PS werden l,2-Diphenyl-3,4-dihydronaphthaline und 2,3-Diphenylindene als fertilitätshemmende Mittel beschrieben. Hierzu gehören die US-PS 32 93 263, 33 20271, 34 83 293, 35 19675, 38 04 851 und 38 62 232.
Aus J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190, gehen unter anderem verschiedene 2.3-DiaryIbenzothiophene mit fertilitätshemmender Wirkung hervor. Bestimmte Verbindungen hiervon werden in US-PS 34 13 305 beschrieben. Aus der obigen Literaturstelle J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis i 190, sind darüber hinaus auch andere Verbindungen bekannt, die unter die eingangs genannten Verbindungsklassen fallen. 2,3-Diarylbenzofurane, die den oben angegebenen Benzothiophenen allgemein entsprechen, werden in US-PS 33 94 125 beschrieben.
Es besteht jedoch immer noch Bedarf an weiteren Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, und zwar insbesondere an Fertilitätshemmern, die keine Steroide sind. Diesem Bedarf werden die neuen Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline sowie -hydronaphthaline der unten angegebenen Formel I gerecht. Es handelt sich dabei um 2-Aroy!-3-phenylindene, 3-Aroyl-4-phenyl-l,2-dihydronaphthaline und l-Phenyl-2-aroylnaphthaline, und diese Verbindungen sind strukturell von den oben erwähnten bekannten Verbindungen stark verschieden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, die nicht der Klasse der Steroide angehören.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch neue Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline und -hydronaphthaline der Formel 1
40
(D
45
worin
X für -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht,
Ri Wasserstoff, Hydroxy, C|-Cs-Alkoxy oder C5-C6-Cycloalkoxy bedeutet und
R2 Wasserstoff, Hydroxy, C, -C5-AIkOXy oder C5-C(,-Cycloalkoxy ist, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R, oder R2 eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline sowie -hydronaphthaline der oben angegebenen Formel (I), worin die Substituenten X, R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
60
(I) ein Oxoindan oder Tetraion der Formel Il
(II)
worm
X für -CH2- oder -CH2-CH2- steht,
Rla Wasserstoff, Ci-C5-AIkOXy, C5-C6-CyClOaIkOXy, Phenacyioxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet und
R2a Wasserstoff, C,-C5-AIkOXy, C5-C6-CyClOaIkOXy, Phenacyioxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten R,a oder R2a eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,
mit einem Phenylmagnesiumbromid der Formel HI
BrMg—/ \ (TO.)
umsetzt,
(2) die so erhaltene Verbindung, bei der X für -CR2-CH2- steht, gegebenenfalls mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon bei einer Temperatur von 50 bis 10O0C zur entsprechenden Verbindung, bei der X für -CH=CH- steht, umsetzt,
(3) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten R,a oder R2a für Phenacyioxy oder p-Halogenphenacyioxy stehen, durch Umsetzen mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 600C in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R, oder R2 für Hydroxy stehen, überfuhrt und
(4) die so erhaltene Verbindung, bei der die Substituenten R)a oder R2a für Alkoxy stehen, gewünschtenfalls durch Umsetzen mit Pyridinhydrochlorid, Natriumthioäthoxid oder Bortrifluorid in die entsprechende Verbindung, bei der die Substituenten R| oder R2 Tür Hydroxy stehen, überführt.
Unter C, -C5-AIkOXy werden geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen verstanden, wie Methoxy, Äihoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert-Butyloxy, sec-Butyloxy, n-Amyioxy, Isoamyloxy, tert-Amyloxy oder sec-Amyloxy.
Die Angabe Cs-C6-Cyloalkoxy bezieht sich auf Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy.
Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) sind die Dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der obigen Formel (I), bei denen X für -CH2-CH2- steht.
Von diesen Dihydronaphthalinen gibt es mehrere bevorzugte Unterklassen.
Eine solche Unterklasse sind die 7-Hydroxy-l,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen X Tür -CH2-CH2- steht und R, Hydroxy bedeutet.
Eine weitere derartige Unterklasse sind die 3-(4-Hydroxybenzoyl)-l,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei der X für -CH2-CH2- steht und R2 Hydroxy bedeutet, das sich in P-Stellung zur Carbonylfunktion befindet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird im folgenden näher erläutert.
(A) Herstellung von Verbindungen, bei denen X für -CH2- steht
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von^-Phenylpropionsäuren der Formel V
,, CH2CH2COOH
Ri.-fi- T (V)
worin sich der Substituent R]a in meta- oder para-Stellung befindet und Wasserstoff, Cj-C5-AIkOXy, C5-C6-Cycloalkoxy, Phenacyioxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet. Durch Ringschluß dieser Säure durch Behandeln mit Polyphosphorsäure erhält man das entsprechende Oxoindan der Formel VI
Ru Η" Η (VI)
Dieses Oxoindan der Formel (VI) wird dann in Gegenwart eines Alkaliamids mit einem Ester der Formel
COO-Phenvl
worin R;, lur WasserstolV, C, -CVAIkoxy, C\-C6-Cycloalkoxy, Phenacyioxy oder p-Halogcnphcnacyloxy sieht, behandelt, und auf diese Weise erhalt man eine Verbindung der Formel VII
(VlI)
Diese Verbindung der Formel (VII) wird iLinn in eine Verbindung der Formel (I) iiheiliilni, indem mim sie mit l'hcnylmagncsiumbromid oder p-Mcthoxyphcnylmugncsiumbromid uniset/.t und ;ml diese Weise eine Verbindung der Formel VIII ι ο
R2u (vm)
erhält.
Möchte man Verbindungen haben, bei denen irgendeiner der Substituenten R!a oder R2;, für Hydroxy steht, 2u dann läßt sich dies erreichen, indem man die entsprechenden Alkoxyverbindungen mit Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 200 bis 25O0C behandelt.
Eine selektive Abspaltung der Methoxygruppen läßt sich durch Verwendung von Reagenzien erreichen, die eine an einer bestimmten Stelle des Moleküls befindliche Methoxygruppe bevorzugt angreifen. Möchte man daher eine als Substituent R2., vorhandene Methoxygruppe abspalten und dabei gleichzeitig eine in der Stellung R!u befindliche Methoxygruppe intakt lassen, dann läßt sich dies unter Verwendung von Natriumthioäthoxid erreichen. Hierzu setzt man die jeweilige Verbindung in einem inerten Lösungsmittel beimäßig erhöhter Temperatur von etwa 50 bis 80°C über eine zur Erzielung der gewünschten Reaktion ausreichende Zeitspanne mit Natriumthioäthoxid um. Der Fortgang der Reaktion läßt sich durch periodische dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches überwachen. Die Reaktion ist beendet, wenn nur mehr wenig oder überhaupt kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist.
Befindet sich die abzuspaltende Methoxygruppe in der Stellung Ru, dann läßt sich eine entsprechende Spaltung ohne Beeinflussung einer in Stellung R211 befindlichen Methoxygruppe erreichen, indem man eine solche Verbindung mit Bortribromid umsetzt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, vorgenommen.
Die Substituenten R:a und/oder R2a können wahlweise auch Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy sein, wie p-Chlorphenacyloxy oder p-Bromphenacyloxy. Alle diese Phenacylgruppen sind als Schutzgruppen geeignet, da sie sich durch Behandeln mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 600C über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde leicht unter Bildung der entsprechenden Hydroxyverbindung abspalten lassen. Die jeweilige Folge von Synthesestufen, die zur Herstellung einer Verbindung mit Substituenten bestimmter Definition und Stellung erforderlich ist, ist dem Fachmann geläufig.
(B) Herstellung von Verbindungen, bei denen X für -CH2-CH2- steht
Diese Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das dem oben für die Herstellung der Indenverbindungen beschriebenen Verfahren analog ist, wobei der wesentliche Unterschied lediglich in der Verwendung eines Tetraions der Formel IX
besteht, worin sich der Substituent R, b in Stellung 6 oder 7 befindet und für Wasserstoff, C ι -C5-AIkOXy, C5-C6-Cycloalkoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy steht.
(C) Herstellung von Verbindungen, bei denen X für -CH=CH- steht
Diese Verbindungen können ohne weiteres aus den oben erwähnten Verbindungen hergestellt werden, bei denen X für -CH2-CH2 - steht. Die selektive Dehydrierung der Dihydronaphthalinstruktur unter spezifischer Bildung des entsprechenden Naphthalins läßt sich erreichen, indem man die erstgenannte Verbindung bei einer Temperatur von etwa 50 bis 1000C mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) behandelt.
Durch die oben angegebenen Derivatisierungsreaktioner. läßt sich das auf diese Weise erhaltene Naphthalin dann wiederum in andere Naphthalinverbindungen der Formel (I) überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Arzneimittel. Sie zeichnen sich vor allem durch eine fertilitätshemmende Wirkung aus und eignen sich daher insbesondere als oral wirksame fertilitätshemmende Mittel bei Vögeln und Säugetieren. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich daher zur Steuerung der Tierpopulation sowie als Contraceptiva bei Lebewesen. Ferner lassen sich diese Verbindungen auch zur Bekämpfung
schädlicher Tiere verwenden. Hierzu kann man diese Verbindungen beispielsweise in Kombination mit Ködern
und/oder Lockmitteln formulieren und an Futterstellen bringen, an die unerwünschte Nagetiere oder sonstige
Kleintiere gehen, beispielsweise Canidae, wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und wilde Hunde, sowie
Vögel, wie Stare, Möwen, Sumpfhordenvögel oder Tauben, um auf diese Weise die jeweilige Population hiervon stark zu verringern. Die Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Aktivität zur Verringerung
der Gefahr für den Flugverkehr verwendet werden, indem man den Vogel- und Tierbestand auf Rollbahnen j·.
und in der Umgebung von Flugplätzen reduziert. Ferner lassen sich diese Verbindungen zur Verringerung ;.;;
der Population unerwünschter Vögel und Tiere verwenden, um auf diese Weise Krankheiten und ihre Aus- ";¥.■
breitung zu verhindern, und sie können zur Verringerung von Schaden an Bauwerken in Land und Stadt ver- ;'»
iti wendet werden. »
Die Verwendungen der Formel (I) können als solche verabreicht werden, oder sie lassen sich auch nach ent- c
sprechender Kompoundierung und Formulierung zu pharmazeutischen Zubereitungen in Einheitsdosierungs- j|
form oral oder parenteral verabfolgen. Zur Kompoundierung oder Formulierung können organische oder an- s|
organische Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, bei denen es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Träger han- |
delt, eingesetzt werden. Hierzu geeignete Trägermaterialien sind dem Fachmann bekannt. Entsprechende Zu- i|'
bereitungen können zu Tabletten, Pulvergranulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden. g
Die Verbindungen der Formel (I) führen bei Verabreichung in wirksamer Menge zu einer Trächtigkeits- |
blockierung bei Säuegtieren. Die übliche Trägerdosis beträgt etwa 0,02 bis 20 mg Wirkstoff pro Kilogramm |
Körpergewicht des Empfängers. Die bevorzugte Tagesidosis macht etwa 0,02 bis 0,4 mg pro Kilogramm Körper- f,';
gewicht des Empfängers aus. ;'
Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel (I) sind folgende: ;|
2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-phenylinden; fc
2-(2-Methoxybenzoyl)-3-phenylinden; <w
2-(4-IsopropoxybenzoyI)-3-phenylinden; -
2-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-3-pheny linden;
2-(4-Pentyloxybenzoyl)-3-phenylinden;
2-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-3-phenylinden;
2-(4-Cyclohexyloxybenzoyl)-3-pheny linden;
3ü 2-(3-Äthoxybenzoyl)-3-phenylinden;
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxyinden;
2-(3-t-Butyloxybenzoyl)-3-phenyl-6-propoxyinden;
2-(4-Pentyloxybenzoyl)-3-phenyl-6-cyclohexyloxyinden;
2-(3-CycIopentyloxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyl-6-methoxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyl-6-hydroxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyl-6-pentyloxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyI-6-isopropoxyinden;
3-(3-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin;
3-(2-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthaIin;
3-(4-Isopropoxybcnzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin;
3-(3-t-Butyloxybenzoyl)-4-phenyI-l,2-dihydronaphthalin;
3-(4-PentyloxybenzoylM-phenyl-l,2-dihydronaphthalin;
3-(3-CyclopentyloxybenzoyI)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin;
3-(4-Cyclohexyloxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin;
3-(3-Äthoxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthaiin;
3-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin;
3-(3-t-Butyloxybenzoyl)-4-phenyl-7-propoxy-l,2-dihydronaphthalin;
3-(4-Pentyloxybenzoyl)-4-phenyl-7-cyclohexyIoxy-l,2-dihydronaphthalin;
3-(3-Cyclopentyloxybenzoyl)-4-phenyl-7-hydroxy-l,2-dihydronaphthalin;
3-Ben7oyl-4-nhenyl-7-methnxy-lj2-d!hydrQnaphth.a!in;
3-Benzoyl-4-phenyl-7-hydroxy-I,2-dihydronaphthaIin;
3-Benzoyl-4-phenyl-7-pentyloxy-l,2-dihydΓonaphthalin;
3-Benzoyl-4-phenyI-7-isopropoxy-l,2-dihydronaphthalin;
SS l-Phenyl-2-(3-hydro.xybenzoyl)naphthalin;
l-Phenyl-2-(2-methoxybenzoyl)naphthalin;
l-Phenyl-2-(4-isopropoxybenzoyl)naphthalin;
l-Phenyl-2-(3-t-butyloxybenzoyl)naphthalin;
l-Phenyl-2-(4-pentyloxybenzoyl)naphthalin;
1 -Phenyl^-O-cyclopentyloxybenzoyOnaphthalin;
l-Phenyl-2-(4-cyclohexyloxybenzoyI)naphthalin;
l-Phenyl-2-iithoxybenzoylnaphthalin;
l-Phenyl-2-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxynaphthalin;
l-Phenyl-2-(4-isopropoxybenzoyl)-6-äthoxynaphthalin;
l-Phenyl^-^-cyclohexylbenzoyO-o-äthoxynaphthalin;
l-Phenyl^-benzoyl-o-cyclopentyloxynaphthalin;
l-Phenyl-2-benzoyl-6-äthoxynaphthalin;
l-Phenyl^-benzoyl-ö-hydroxynaphthalin.
Die Krfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenal-6-methoxyinden >
Aus 5 g yi-(3-Methoxyphenyl)propionsäure in Polyphosphorsäure wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf eine Temperatur von 1200C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit Eis versetzt. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird filtriert und auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Sodann gibt man Petroläther zu und kühlt das Gemisch auf eine Temperatur von 50C. Das dabei als Produkt ausfallende l-Oxo-5-methoxyindan wird abfiltriert. Es schmilzt bei 105 bis 1070C.
Analyse für Ci0Hi0O2:
berechnet: C 74,06; H 6,22; O 19,73;
gefunden: C 74,32; ü 6,42; O 20,03.
Eine Lösung von 22,2 g (0,137 Mol) des obigen Oxoindans in Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise zu einer kalten Suspension von 11 g (0,274 Mol) Natriumamid in THF gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 31,3 g (0,137 Mol) p-Methoxybenzoesäurephenylester in THF versetzt. Die Kühlung wird abgestellt, und es kommt zu einer leicht exothermen Reaktion. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch ein dicker Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Eis-Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, wodurch man 20,7 g l-Oxo-2-(4-methoxybenzoyl)-5-methoxyindan erhält, das bei 160 bis 1620C schmilzt.
Eine Aufschlämmung von 20,5 g (0,0694 Mol) des in obiger Weise hergestellten Diketons in Benzol wird in Form eines langsamen Stroms zu einer Lösung eines 5fachen Überschusses an Phenylmagnesiumbromid in Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen. Das Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und anschließend mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Konzentrieren des Gemisches erhält man 28 g eines dunkelroten Öls. Das Öl versetzt man mit 20% Äther in Methanol (25 ml). Ein Teil des Öls kristallisiert beim Stehenlassen bei Raumtemperatur und wird abfiltriert, wodurch man 7,5 g ziegelrote Kristalle erhält. Dieses Material wird in einem heißen Gemisch aus Benzol und Aceton aufgeschlämmt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und durch nachfolgendes Umkristallisieren des Rückstands aus Äther erhält man 5,4 g Produkt, das bei 113 bis 1140C schmilzt.
Das Filtrat aus der oben erwähnten Abtrennung der ziegelroten Kristalle wird konzentriert und über Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel Chromatographien. Bei dieser chromatographischen Trennung erhält man weitere 3 g der Titelverbindung, die bei 113 bis 1140C schmilzt.
Die beiden Produktmengen werden vereinigt, aus Aceton umkristallisiert und an der Luft getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhält, die dann bei 115 bis 116°C schmilzt.
Analyse tür C24H20O,:
berechnet: C 80,88; H 5,66; O 13,47;
gefunden: C 80,95; H 5,84; O 14,42.
Beispiel 2
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenylinden
Aus 13,25 g (0,05 Mol) l-Oxy-2-(4-methoxybenzoyl)indan (hergestellt nach einer zu Beispiel 1 analogen Verfahrensfolge) wird eine Aufschlämmung in einem Gemisch aus 300 ml Äther und 200 ml Benzol hergestellt. Die Äufschiäirtmüfig versetzt man mit 35,657 g (0,197 Mo!) Phcriylrnagnesiurnbrorriid. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend gießt man das Gemisch in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure, worauf man die erhaltene organische Schicht abtrennt, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Durch nachfolgendes Konzentrieren der organischen Schicht erhält man einen roten Rückstand. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Äther gelöst, und die Lösung wird gekühlt. Die dabei entstehenden weißen bis pinkfarbenen Kristalle (2,0 g) werden abfiltriert, und sie schmelzen bei 200 bis 2020C.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei der Rückstand beim Stehen kristallisiert. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt, und durch anschließendes Filtrieren des Gemisches erhält man 9,3 g der Titelverbindung, die bei 114 bis 115°C schmilzt.
Analyse für C23Hi8O2:
berechnet: C 84,64; H 5,56; O 9,80;
Befunden: C 84,69; H 5,82; O 9,79.
Beispiel 3
2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxyinden
Eine Lösung von 4 g des Produkts gemäß Beispiel 1 in Dichlormethan wird mit zwei Äquivalent Bortribromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Die nachfolgende dünnschicht-chromatographische Analyse des Reaktionsgemisches ergibt das Vorhandensein von Ausgangsmaterial, Produkt und einer gewissen Menge Monohydroxyverbindung. Man gibt ein weiteres Äquivalent Bortribromid zu und rührt das Reaktionsgemisch insgesamt 72 Stunden. Die anschließende dünnschicht-chromatographische Untersuchung zeigt, daß
ίο kein Ausgangsmaterial und lediglich mehr Spuren an Monohydroxyderivat vorhanden sind. Das Produkt wird dann über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus 10% Äthylacetat und 90% Benzol chromatographiert, wodurch man 3 g der Titelverbindung erhält, die bei 191 bis 192°C schmilzt.
Analyse für C22Hi6O.,:
berechnet: " C 80,47; H 4,91; O 14,62;
gefunden: C 80,28; H 4,98; O 14,71.
Beispiel 4
3-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin
Eine Suspension von 10,5 g Natriumamid in Tetrahydrofuran wird mit 23,2 g 6-Methoxy-a-tetralon in THF versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 30 g p-Methoxybenzoesäurephenylester in Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der Rückstand, der sich nicht in Wasser aufgelöst hat, wird abfiltriert und in heißem Methanol aufgeschlämmt. Durch anschließendes Abkühlen der Methanolaufschlämmung auf Raumtemperatur und Filtrieren erhält man 24,3 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-6-methoxy-a-tetralon, das bei 112 bis 1130C schmilzt.
Analyse für Ci9Hi8O4:
berechnet: C 73,53; H 5,85; O 20,62;
gefunden: C 72,23; H 5,55; O 20,67.
Massenspektrum: berechnet 310, gefunden 310.
500 ml eines 1:1-Gemisches aus Äther und Benzol werden mit 21,7 g (0,07 Mol) des oben hergestellten Tetraions versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird zu 146 ml einer 2,05molaren Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Äther gegeben (was 0,3 Mol Phenylmagnesiumbromid entspricht). Das dabei erhaltene Gemisch wird grün, und man erhitzt es 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Gemisch wird anschließend in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen. Hierauf extrahiert man das Gemisch mit Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird der Reihe nach mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird zur Trockne eingedampft, und durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei als Rückstand erhaltenen rotgelben Öls aus Äther gelangt man zu 13,8 g der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, die bei 107 bis 1080C schmelzen.
Analyse für C25H22O3:
berechnet: " C 81,06; H 5,99; O 12,96;
gefunden: C 81,14; H 5,79; O 12,93.
so Massenspektrum: berechnet 370, gefunden 339.
Beispiel 5
3-(4-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-7-hydroxy-l,2-dihydronaphthalin
300 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff und Kühlen mit einem Eisbad mit 9,3 g Äthylmercaptan versetzt. Anschließend versetzt man das Gemisch mit 7,2 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Es sind somit 0,15 Mol Natriumhydrid vorhanden. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch versetzt man dann mit 11,1 g (0,03 Mol) des Produkts von Beispiel 4. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde
to auf 600C erhitzt. Die nachfolgende dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, daß Ausgangsmatcrial sowie eine weitere Komponente, möglicherweise die Monohydroxyverbindung, vorhanden sind. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann auf 1100C angehoben, wobei man diese Temperatur 1 Stunde beibehält. Die dünnschicht-chromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist, es lassen sich dabei jedoch zwei Bestandteile feststellen.
Das Reaktionsgemisch wird daher 1 weitere Stunde auf eine Temperatur von 125°C erhitzt, worauf sich bei der dünnschicht-chromatographischen Analyse nur mehr ein einziger Fleck zeigt. Anschließend säuert man das Reaktionsgemisch durch Zusatz kalter 1-normaler Chlorwasserstoffsäure an. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird mit Wasser gewaschen und dann verdampft. Der erhaltene Rück-
stand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 8 g der Titelverbindung gelangt, die bei 205 bis 207°C schmilzt.
Analyse Tür C21 Il ,„O,:
berechnet: C 80,68; H 5,30; O 14,02;
gefunden: C 80,38; H 5,43; O 14,28.
Beispiel 6
l-Phenyl-2-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxynaphthalin
11,1 g (0,03 Mol) des Produkts von Beispiel 4 werden in Form einer Lösung in Benzol mit 9,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in noch heißem Zustand durch Siliciumdioxid filtriert, worauf man das Siliciumdioxid dreimal mit Äthylacetat wäscht. Die Äthylacetatwaschlaugen werden mit dem Benzolreaktionsgemisch vereinigt, und das Ganze dampft man dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird in heißem Methanol gelöst, worauf man die Lösung abkühlen läßt und so zu 4,5 g Produkt gelangt. Durch erneutes Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol erhält man die Titelverbindung, die bei 122 bis 124°C schmilzt.
Analyse für C25H211O1:
berechnet: C 81,50; H 5,47; O 13,03;
gefunden: C 81,52; H 5,68; O 12,93.
Massenspektrum: berechnet 368, gefunden 368.
Die Verbindungen der Formel 1 werden nach folgendem Verfahren hinsichtlich ihrer fertilitätshemmenden Wirkung untersucht.
50 junge erwachsene virginale weibliche Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g werden jeweils in 10 Gruppen aus je fünf Tieren unterteilt. Eine dieser Gruppen dient als Kontrollgruppe, während die anderen neun Tiergruppen als Versuchsgruppen verwendet werden, wobei man jeder dieser Versuchsgruppen eine bestimmte Wirkstoffdosis verabreicht. Die einer jeden Gruppe aus jeweils fünf Ratten zu verabreichenden Wirkstoffe werden derart in Maisöl zubereitet, daß die täglich zu verabreichende Menge hiervon in 0,1 ml Träger vorhanden ist. Die Verabfolgung der jeweiligen Wirkstoffmenge im Träger an jede Ratte innerhalb der jeweiliger. Gruppe erfolgt täglich auf subcutanem Weeg. Die Kontrollgruppe erhält lediglich den Träger. Träger oder Kombination aus Wirkstoff und Träger werden insgesamt 15 Tage lang täglich verabreicht. Am fünften Tag der Behandlung gibt man zu jeder Tiergruppe zwei erwachsene männliche Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 250 g und läßt diese Tiere dann bis zum 15. Tag mit den weiblichen Tieren zusammen, worauf man die männlichen Tiere wieder von den einzelnen Tiergruppen entfernt. Jede Gruppe der weiblichen Ratten hebt man dann noch weitere sieben Tage auf, worauf die Ratten getötet und bezüglich lebender oder resorbierender Föten untersucht werden.
Aus der Anzahl der trächtigen Tiere zur Gesamtzahl der Tiere ergibt sich das Trächtigkeitsverhältnis. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn dieses Verhältnis 0:5 oder 1:5 beträgt. Ein Verhältnis von 2 :5 bedeutet eine marginale Wirksamkeit, und jeder höhere Wert wird als inaktiv angesehen.
Die fertilitätshemmende Wirkung von Verbindungen der Formel I geht aus der folgenden Tabelle hervor.
4.1 Tabelle
Fertilitätshemmende Wirkung
(I> 55
Verbindung Dosis Trüchtigkeits-
verhällnis
R, R, X mg/Tag IV5 I' =
H 4-OCH3 -CH2-
1,0 0
0,1 0
0,05 4
Fortsetzung R3 26 47 906 X Dosis Trachtigkeits J
Verbindung 4-OCH3 -CH2- verhältnis 1
mg/Tag P/5 P = 1
R, 5,0 0 P
5 -OCH3 1,0 0 I
0,5 0a) I
0,1 0") 1
IO 0,5 0 i
0,01 4 1
4-OCH3 #"* LI /"1U
V_i Π 2 ^ "2 		0,005 4 i
I
UO 0 el
15 -OCH3 0,5 0 k
4-OH -CH2- 0,1 1
0,05 3
0,5 0
— OH 0,05 0 1
20 0,01 0 I
0,005 0
0,001 4 I
4-OH -CH2-CH2- 0,0005 4 !:;■;
25 jp
0,5 0") ■<:.'
— OH 0,1 0 '.■V-
0,05 0
4-OCH3 -CH = CH- 0,01 4 f.}
30 0,005 5
5,0 2
-OCH3 ■') Trachtigkeitsverhältnis 0/4. UO 3 rt
b) Trachtigkeitsverhältnis 0/3.
35 Fußnoten: f
40
45
50 10
55
60
to

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Aroylphenylindene and Aroylphenylnaphthaline und -hydronaphthaline der Formel 1
    (D
    worin
    X für -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH-CH- steht,
    R, Wasserstoff, Hydroxy, Q -C5-AIkOXy oder Q-Q-Cycloalkoxy bedeutet und
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, Ci-C5-AIkOXy oder C5-C6-CyClOaIkOXy ist,
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