AT346342B

AT346342B - Verfahren zur herstellung von neuen 2- piperazinyl-thiazol-derivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT346342B
Application number: AT657076A
Authority: AT
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1973-02-02
Filing date: 1976-09-03
Publication date: 1978-11-10
Also published as: AT351550B; ATA657176A; ATA657076A

Description


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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Piperazinyl-thiazol-Derivate der Formel 
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 worin Ri für eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlen- 
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 zylgruppe, für eine Alkoxyalkyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oderfür eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein kann, stehen. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt. 



   In der Formel (I) steht Ri vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Äthyl oder einen geradkettigen oder verzweigten Rest von Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, insbesondere jedoch für tert. Butyl oder für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, R2 für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl oder einen geradkettigen oder verzweigten Rest von Propyl oder Butyl und   Rg   für eine Benzylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe mit zusammen 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl, Äthoxypropyl, Methoxypropyl oder Propoxypropyl,

   eine Alkoxycarbonylgruppe mit zusammen 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl,   Äthoxycarbonyl,   Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Pentoxycarbonyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl oder geradkettiges oder verzweigtes Propyl oder Butyl, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl oder Methallyl, eine   A lkanoylgruppe   mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-,   Propionyl- oder Butanoylgruppe   oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxyäthyl, oder eine geradkettige oder verzweigte Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe.

   Falls Acylderivate von Verbindungen der Formel (I), worin   Rg   für eine Hydroxyalkylgruppe steht, hergestellt werden, so besitzen die Acylgruppen vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome und können ausgewählt sein unter den   Acetyl-, Propanoyl- öder Butanoylgruppen.   



   Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel (I) und ihren Salzen gelangen, indem man Rhodanwasserstoffsäureester der Formel 
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 worin Ri   undR   die genannte Bedeutung besitzen, mit Piperazinderivaten der Formel 
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 worin Rs die genannte Bedeutung besitzt, reagieren lässt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin   Rg     für eine   Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls acyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden :
Die Umsetzung des Piperazinderivats der Formel (III) mit dem Rhodanwasserstoffsäureester der Formel (II) erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,   z. B.   in einem gegebenenfalls wässerigen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder in Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bis auf 120 C, vorzugsweise jedoch durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 75 und   100 C.   



   Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin   Rg   für eine Hydroxyalkylgruppe steht, können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids, wie beispielsweise eines   Säurechlorids   oder Säurebromids, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin, acyliert werden. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Rhodanwasserstoffsäureester der Formel (II) können herge- 

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 sondere Kaliumrhodanid oder Ammoniumrhodanid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in gegebenenfalls wässerigem Äthanol oder in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und   80 C,   vorzugsweise bei   700C umsetzt.   



   Die Verbindungen der Formel (II) brauchen für die nachfolgende Umsetzung mit Piperazinderivaten der Formel   (Öl)   nicht isoliert zu werden. 



   Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel (IV) werden insbesondere die Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chlorwasserstoffsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, verwendet. 



   Die Halogenwasserstoffsäureester der Alkohole der Formel (IV) sind entweder bekannt oder können auf   an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen kann man erhalten, indem man Carbonsäure-    chloride der Formel 
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 worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit einem entsprechenden Diazoalkan umsetzt und das entstandene Diazoketon mit Halogenwasserstoffsäure behandelt. Halogenwasserstoffsäureester von Alkoholen der Formel (IV), 
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 auch durch direkte Halogenierung,   z. B.   mit Halogen oder einem Halogenierungsmittel, wie Sulfurylchlorid, der entsprechenden Alkylketone erhalten werden. 



   Andere Ester von Alkoholen der Formel (IV), z. B. die Toluolsulfonsäureester, kann man beispielsweise erhalten, indem man die entsprechenden Halogenwasserstoffsäureester mit einem Salz, insbesondere mit dem Natriumsalz, einer entsprechenden andern Säure, beispielsweise der Toluolsulfonsäure, umsetzt. 



   Die ferner als Ausgangsverbindungen verwendeten Piperazinderivate der Formel (III) sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw. isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise,   z. B.   durch Umkristallisation, gereinigt werden. 



   Die basischen Verbindungen der Formel (I), welche sich in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säureadditionssalzen freisetzen lassen, sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline, oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. als geeignet erwiesen. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen insbesondere eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem. 



   Im Tierversuch zeigen die Verbindungen der Formel (I) eine   stimulerende   Wirkung auf die Vigilanz der Versuchstiere. Diese Wirkung zeigt sich insbesondere in einer gesteigerten spontanen Aktivität der Ver- 
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 Verbindungen der Formel (I) bewirken überdies in einem von Stille und Lauener in Helv. physiol. Acta 22,   c46-c47   (1964) beschriebenen Test eine Verminderung der Fressaktivität der Versuchstiere. 



   Die beiden obigen Wirkungen zeigen sich bei Verwendung von Mäusen und Ratten als Versuchstiere in einer Dosis von 0,2 bis 5   mg/kg.   



   Auf Grund obiger Wirkungen sind die Verbindungen der Formel (I) angezeigt zur Bekämpfung von Antriebshemmung sowie zur Bekämpfung von Depressionen und Verhaltensstörungen in der Geriatrie und zur Steigerung der Vigilanz. Ferner können die Verbindungen als Appetitzügler zur Behandlung der krankhaften Fettsucht verwendet werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) zeigen im bekannten Test am Rattenuterus in Dosen zwischen 0,001 und   0, 1 lig   sowie im bekannten   Rattenpfotenödemtest bei der Ratte in Dosen zwischen 1 und 30 mg/kg i. p.   

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   eine serotoninantagonistische   Wirkung. Die Verbindungen können deshalb auch zur Bekämpfung der Migräne verwendet werden. 



   Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate wie oben angegeben bei Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) in einer Dosis von 0, 1 bis 30 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren   Säugetieren ist   eine täglich zu verabreichende Menge von 5 bis 2000 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen   1 bis 5 mal   täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 1 und 2000 mg des Wirkstoffs zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen. 



   Die Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen. 
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   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Zimmer- bzw. 



  Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und   30 C,   falls nicht anders gesagt wird. Das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt, falls nicht anders gesagt wird, zwischen 8 und 20 mm Hg. 



    Beispiel 1-. 2- (4-Äthoxycarbonyl-l-plperazinyl)-4-tert. butyl-thiazol   
In eine Lösung von 9 g   4-Brom-2, 2-dimethyl-butan-3-on   in 50 ml Äthanol werden 5, 4 g   Kaliumrhodanid   eingetragen. Die erhaltene Mischung wird während 10 min auf dem Wasserbad erwärmt und anschliessend die das   4-Thiocyano-2, 2-dimethyl-butan-3-on (das nicht isoliert wird) enthaltende Lösung mit 7, 9 g N-Äthoxy-   carbonylpiperazin versetzt und das Gemisch während weiterer 4 h erwärmt. Nach Abtrennung des gebildeten Kaliumbromid wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt.

   Hiebei erhält man das   2- (4-Äthoxycarbonyl-l-     piperazinyl) -4-tert. butyl-thiazol-hydrochlorid,   welches nach Umkristallisation aus Essigester bei 145 bis 150 C schmilzt. Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung erhält man auf an sich bekannte Weise die freie Base. 



     Beispiel 2 :   Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel   (I) :   a)   2- [4- (2-HydroxyäHiyl)-l-piperazinyl]-4-tert. butyl-thiazol, Smp.   des Dihydrochlorid 133 bis 142 C, b)   2- (4-Acetyl-l-piperazinyl) -4-tert. butyl-thiazol, Smp.   des Hydrochlorids 140 bis 152oC, c) 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-tert.butyl-thiazol, Smp. des Hydrobromids 266 bis 2680C (Zersetzung), d) 2-[4-(2-Methoxyäthyl)-1-piperazinyl]-4-tert.butyl-thiazol, Smp. des Dihydrochlorids 181 bis 191 C, e) 2- [4- (2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-4-cyclopentyl-thiazol,Smp. des Dihydrochlorids   175bis 177 C,   f) 2-   (4-Allyl-l-piperazinyl)-4-tert. butyl-thiazol,   Smp.

   des Hydrochlorids 212 bis 214 C, und g)   2- (4-Methyl-l-piperazinyl)-4-tert. butyl-5-methyl-thiazol, Smp. des Dihydrochlorids 200 bis 202 C.   



     Beispiel 3 : Unter   Verwendung des in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens gelangt man zu Verbindungen der Formel (I), worin   R1   die nachfolgende Bedeutung besitzt, R2 für Wasserstoff steht und R3 Methyl bedeutet : 

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<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R, <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids
<tb> der <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I)
<tb> a) <SEP> Äthyl <SEP> 215-218 C
<tb> b) <SEP> sek.

   <SEP> Butyl <SEP> 162-166 C
<tb> c) <SEP> Isobutyl <SEP> 162-166 C
<tb> d) <SEP> n-Butyl <SEP> 170-174 C <SEP> 
<tb> e) <SEP> Cyclopropyl <SEP> 160-168 C
<tb> f) <SEP> Cyclobutyl <SEP> 244-246 <SEP> C
<tb> g) <SEP> Cyclopentyl <SEP> 160 C <SEP> (Beginn <SEP> des <SEP> Schmelzens)
<tb> h) <SEP> Cycloheptyl <SEP> 209-212 C
<tb> n-Heptyl <SEP> 164-1660C <SEP> 
<tb> 1-Propyl <SEP> 1400C <SEP> (Beginn <SEP> des <SEP> Schmelzens)
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids
<tb> der <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I)
<tb> k) <SEP> Cyclohexyl <SEP> 205-2100C
<tb> 1) <SEP> 4-tert. <SEP> Butyl <SEP> 205-2060C
<tb> 
 
Aus den   Dlhydrochloriden   bzw.

   Hydrochloriden erhält man durch Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxyd-Lösung auf an sich bekannte Weise die freien Basen. 
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4 : 2- [4- (2-Aeetoxyäthyl)-l-piperazinyl]-4-tert. butyl-fhiazol4-tert.butyl-thiazol als Monohydrochlorid kristallin ausgefällt. Das Salz schmilzt nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei 184 bis   185 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Piperazinyl-thiazol-Derivaten der Formel EMI4.3 worin R1 für eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 für eine Benzylgruppe, für eine Alkoxyalkyl-oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein kann, stehen, und ihren Salzen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man Rhodanwasserstoffsäureester der Formel EMI4.4 worin R1 und R2 die genannte Bedeutung besitzen,

mit Piperazinderivaten der Formel EMI4.5 worin Rg die genannte Bedeutung besitzt, reagieren lässt, die erhaltenen Verbindungen der Formel (1), worin R, für eine Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls acyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (1) gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.