Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Piperazinyl-thiazol-Derivate der Formel I,
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worin R1 für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, und R3 für eine Benzylgruppe, für eine Alkoxyalkyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein kann, stehen.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
In der Formel I steht Rr vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Aethyl oder einen geradekettigen oder verzweigten Rest von Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, insbesondere jedoch für tert. Butyl oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, R2 für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl oder einen geradekettigen oder verzweigten Rest von Propyl oder Butyl und R3 für eine Benzylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe mit zusammen 3-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyäthyl, Aethoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Aethoxypropyl, Methoxypropyl oder Propoxypropyl, eine Alkoxycarbonylgruppe mit zusammen 2-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Pentoxycarbonyl, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl oder geradekettiges oder verzweigtes Propyl oder Butyl, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl oder Methallyl, eine Alkanoylgruppe mit 24 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder Butanoylgruppe oder eine Hydroyalkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy äthyl, oder eine geradekettige oder verzweigte Hydroxypropyloder Hydroxybutylgruppe.
Falls Acylderivate von Verbindungen der Formel 1, worin R3 für eine Hydroxyalkylgruppe steht, hergestellt werden, so besitzen die Acylgruppen vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome und können ausgewählt sein unter den Acetyl-, Propanoyl- oder Butanoylgruppen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I, und ihren Salzen gelangen, indem man Rhodanwasserstoffsäureester der Formel II,
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung besitzen, mit Piperazinderivaten der Formel III,
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worin R3 die genannte Bedeutung besitzt, reagieren lässt und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1, worin R3 für eine Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls acyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden:
Die Umsetzung des Piperazinderivates der Formel III mit dem Rhodanwasserstoffsäureester der Formel II erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
in einem gegebenenfalls wässerigen Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol oder in Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bis auf 1200 C, vorzugsweise jedoch durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 75 und 100" C.
Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R3 für eine Hydroxyalkylgruppe steht, können auf an sich bekannteWeise, beispielsweise mit Hilfe eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids, wie beispielsweise eines Säurechlorids oder Säurebromids, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin, acyliert werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Rhodanwasserstoffsäureester der Formel II können hergestellt werden, indem man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel IV,
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung besitzen, mit Rhodanwasserstoffsäure oder einem Rhodanid, insbesondere Kaliumrhodanid oder Ammoniumrhodanid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in gegebenenfalls wässerigem Aethanol oder in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80" C, vorzugsweise bei 70" C umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II brauchen für die nachfolgende Umsetzung mit Piperazinderivaten der Formel III nicht isoliert zu werden.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel IV werden insbesondere die Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chlorwasserstoffsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, verwendet.
Die Halogenwasserstoffsäureester der Alkohole der Formel IV sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen kann man erhalten, indem man Carbonsäurechloride der Formel V,
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worin Rt obige Bedeutung besitzt, mit einem entsprechenden
Diazoallran umsetzt und das entstandene Diazoketon mit Halo- genwasserstoffsäure behandelt. Halogenwasserstoffsäureester von Alkoholen der Formel IV, in denen neben der Carbonyl gruppe ein tert. Kohlenstoffatom vorhanden ist (Rt = tert.
Alkylgruppe), können auch durch direkte Halogenierung, z.B.
mit Halogen oder einem Halogenierungsmittel, wie Sulfuryl chlorid, der entsprechenden Allcylketone erhalten werden.
Andere Ester von Alkoholen der Formel IV, z. E. die Toluolsulfonsäureester, kann man beispielsweise erhalten, indem man die entsprechenden Halogenwasserstoffsäureester mit einem Salz, insbesondere mit dem Natriumsalz, einer entsprechenden anderen Säure, beispielsweise der Toluolsulfonsäure, umsetzt.
Die ferner als Ausgangsverbindungen verwendeten Piperazinderivate der Formel III sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extrnkflon, Ausfällll!ng, Salzbildung usw. isoliert und anschlies- send auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säureadditionssalzen freisetzen lassen, sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline, oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Die Verbindungen der Formel l besitzen insbesondere eine starke Wirkung auf das Zentralnervensytem.
Im Tierversuch zeigen die Verbindungen der Formel I eine stimulierende Wirkung auf die Vigilanz der Versuchstiere.
Diese Wirkung zeigt sich insbesondere in einer gesteigerten spontanen Aktivität der Versuchstiere in einem von Caviezel und Baillod in Pharm. Acta Helv. 33,465 (1958) beschriebenen Test. Die Verbindungen der Formel I bewirken überdies in einem von Stille und Lauener in Helv. physiol. Acta 22, c46-c47 (1964) beschriebenen Test eine Verminderung der Fressaktivität der Versuchstiere.
Die beiden obigen Wirkungen zeigen sich bei Verwendung von Mäusen und Ratten als Versuchstiere in einer Dosis von 0,2-5 mg/kg.
Aufgrund obiger Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Bekämpfung von Antriebshemmung sowie zur Bekämpfung von Depressionen und Verhaltensstörungen in der Geriatrie und zur Steigerung der Vigilanz.
Ferner können die Verbindungen als Appetitzügler zur Behandlung der krankhaften Fettsucht verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen im bekannten Test am Rattenuterus in Dosen zwischen 0,001 und 0,1 g sowie im bekannten Rattenpfotenödemtest bei der Ratte in Dosen zwischen 1 und 30 mg/kg i.p. eine serotoninantagonistische Wirkung. Die Verbindungen können deshalb auch zur Bekämpfung der Migräne verwendet werden.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate wie oben angegeben bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 0,1-30 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge von 5-2000 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-5 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 1 und 2000 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten,
Granulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus
20 mg 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4- tert.-butyl-thiazolhydro chlorid, 70 mg Maisstärie, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesium stearat. Die auf an sich bekannte Weise hergestellte Tablette ist mit einer Doppelkerbe versehen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Zimmer- bzw. Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und 30 C, falls nicht anders gesagt wird.
Das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt, falls nicht anders gesagt wird, zwischen 8 und 20 mm Hg.
Beispiel I 2- (4-Aetboxycarbonyl-1- piperazinyl) -4- tert. butyl-thiazol
In eine Lösung von 9 g Brompinakolin in 50 ml Aethanol werden 5,4 g Kaliumrhodanid eingetragen. Die erhaltene
Mischung wird während 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und anschliessend die das Rhodanopinakolin (das nicht isoliert wird) enthaltende Lösung mit 7,9 g N-Aethoxy carbonylpiperazin versetzt und das Gemisch während weiterer 4
Stunden erwärmt. Nach Abtrennung des gebildeten Kalium bromids wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Aether aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Hierbei erhält man das 2-(4 Aethoxycarbonyl- 1 -piperazinyl)-4- tert.-butylthiazol-hydro chlorid, welches nach Umkristallisation aus Essigester bei 145-150 C schmilzt.
Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung erhält man auf an sich bekannte Weise die freie Base.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender
Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindun gen der Formel I: a) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-pierazinyl]-4- tert.butylthiazol,
Smp. des Dihydrochlorids 133-142 C, b) 2-(4-Acetyl- 1-piperazinyl)-4- tert.butyl-thiazol, Smp. des
Hydrochlorids 140-152 C, c) 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4- tert.butyl-thiazol, Smp. des
Hydrobromids 266268 C (Zersetzung), d) 2-[4-(2-Methoxyäthyl)- 1-piperazinyl] -4- tert.butyl-thia zol, Smp. des Dihydrochlorids 181-191 C, e) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1-piperazinyl]-4-cyclopentyl-thia- zol, Smp.
des Dihydrochlorids 175-177" C, f) 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4- tert.butyl-thiazol, Smp. des
Hydrochlorids 212-214 C, und g) 2-(4-Methyl- 1-piperazinyl)-4- tert.-butyl-5-methyl-thiazol,
Smp. des Dihydrochlorids 200-202 C.
Beispiel 3
Unter Verwendung des in dem Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R, die nachfolgende Bedeutung besitzt, R2 für Wasserstoff steht und R3 Methyl bedeutet:
Beispiel Rt Smp. des Dihydrochlorids der Verbindung der Formel I a) Aethyl 215-218 C b) sek.
Butyl 162-166 C c) Isobutyl 162166 C d) n-Butyl 170-174 C e) Cyclopropyl 16s168 C f) Cyclobutyl 244246 C g) Cyclopentyl 160"C (Beginn des Schmelzens) h) Cycloheptyl 209-212 C i) n-Heptyl 1641660 C j) i-Propyl 140 C (Beginn des Schmelzens)
Smp. des Hydrochlorids der Verbindung der Formel I k) Cyclohexyl 205-210"C 1) 4-tert. Butyl 205-206 C
Aus den Dihydrochloriden bzw. Hydrochloriden erhält man durch Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf an sich bekannte Weise die freien Basen.
Beispiel 4 2-(4-(2-Acetoxyäthyl)-l-piperazinyl)-4- tert. butyl-thiazol
3 g 2-(4-Hydroxyäthyl) - 1 -pierazinyl).4- tert.butyl-thiazol und 1,2 g Acetanhydrid werden in 10 ml Benzol 10 Stunden auf 50-60 C erwärmt. Danach wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in Aether aufgenommen. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das 2-(4-(2-Acetoxy äthyl)- 1 -piperazinyl)-4 tert.butyl-thiazol als Monohydrochlorid kristallin ausgefällt. Das Salz schmilzt nach Umkristallisa- tion aus Essigsäureäthylester bei 184-185" C.
The invention relates to a process for the preparation of new 2-piperazinyl-thiazole derivatives of the formula I,
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wherein R1 for an alkyl group with 2-8 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3-8 carbon atoms, R2 for hydrogen or an alkyl group with 14 carbon atoms, and R3 for a benzyl group, for an alkoxyalkyl or an alkoxycarbonyl group with in each case at most 6 carbon atoms or for one Alkyl, alkenyl, alkanoyl or a hydroxyalkyl group each having a maximum of 4 carbon atoms, where the hydroxyalkyl group can optionally also be acylated.
The compounds of the formula I can be converted into their salts and vice versa.
In formula I, Rr is preferably a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example ethyl or a straight-chain or branched radical of propyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl, but especially tert. Butyl or for a cycloalkyl radical with 3-7 carbon atoms, for example for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, R2 for hydrogen or a straight-chain or branched alkyl group with 14 carbon atoms, such as methyl, ethyl or a straight-chain or branched radical of propyl or Butyl and R3 for a benzyl group, an alkoxyalkyl group with a total of 3-6 carbon atoms, such as methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl,
Ethoxypropyl, methoxypropyl or propoxypropyl, an alkoxycarbonyl group with 2-6 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl or pentoxycarbonyl, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl or straight-chain or branched propyl or butyl, an alkenyl group with 3 or 4 carbon atoms, such as allyl or methallyl, an alkanoyl group with 24 carbon atoms, such as an acetyl, propionyl or butanoyl group or a hydroxyalkyl group with 2-4 carbon atoms, such as hydroxyethyl, or a straight-chain or branched hydroxypropyl or hydroxybutyl group.
If acyl derivatives of compounds of the formula 1 in which R3 is a hydroxyalkyl group are prepared, the acyl groups preferably have a maximum of 4 carbon atoms and can be selected from the acetyl, propanoyl or butanoyl groups.
According to the invention, compounds of the formula I and their salts can be obtained by adding thihydric acid esters of the formula II,
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wherein R1 and R2 have the meaning mentioned, with piperazine derivatives of the formula III,
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in which R3 has the meaning mentioned, allows it to react and optionally acylates the compounds of the formula 1 in which R3 is a hydroxyalkyl group and then optionally converts the compounds of the formula 1 thus obtained into their acid addition salts.
The method according to the invention can be carried out, for example, as indicated below:
The reaction of the piperazine derivative of the formula III with the hydrofluoric acid ester of the formula II is preferably carried out in an inert organic solvent, e.g. B.
in an optionally aqueous alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol or in acetone, dioxane, benzene, toluene, xylene or dimethylformamide, by allowing the reaction mixture to stand at room temperature or by heating to 1200 C, but preferably by heating to a temperature between 75 and 100 "C.
The compounds of formula I obtained by the above process, in which R3 is a hydroxyalkyl group, can be acylated in a manner known per se, for example with the aid of an acid anhydride or an acid halide, such as an acid chloride or acid bromide, in a solvent such as benzene or pyridine will.
The hydrofluoric acid esters of the formula II used as starting compounds can be prepared by adding reactive esters of alcohols of the formula IV,
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wherein R1 and R2 have the meanings mentioned, with hydrofluoric acid or a rhodanide, in particular potassium rhodanide or ammonium rhodanide in an inert solvent, e.g. B. in optionally aqueous ethanol or in dioxane at a temperature between room temperature and 80 "C, preferably at 70" C.
The compounds of the formula II do not need to be isolated for the subsequent reaction with piperazine derivatives of the formula III.
The reactive esters of compounds of the formula IV are in particular the hydrohalic acid esters, in particular hydrochloric acid esters or p-toluenesulfonic acid esters.
The hydrohalic acid esters of the alcohols of the formula IV are either known or can be prepared in a manner known per se. These compounds can be obtained by adding carboxylic acid chlorides of the formula V,
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where Rt has the above meaning, with a corresponding
Reacts Diazoallran and treated the resulting diazoketone with hydrogen halide. Hydrohalic acid esters of alcohols of the formula IV, in which, in addition to the carbonyl group, a tert. Carbon atom is present (Rt = tert.
Alkyl group), can also be obtained by direct halogenation, e.g.
with halogen or a halogenating agent such as sulfuryl chloride, the corresponding alkyl ketones are obtained.
Other esters of alcohols of formula IV, e.g. E. The toluenesulfonic acid esters can be obtained, for example, by reacting the corresponding hydrohalic acid esters with a salt, in particular with the sodium salt, of a corresponding other acid, for example toluenesulfonic acid.
The piperazine derivatives of the formula III also used as starting compounds are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula 1 obtained according to the invention can be isolated in a manner known per se, for example by extrusion, precipitation, salt formation, etc., and then in a manner known per se, eg. B. by recrystallization cleaned.
The basic compounds of the formula I, which can be liberated in a manner known per se from the acid addition salts obtained, are solid, optionally crystalline or oily compounds at room temperature which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. Inorganic acids such as hydrohalic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., and organic acids, toluenesulfonic acid, acetic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, etc. have proven suitable for this reaction.
The compounds of the formula I obtained according to the invention are distinguished by extremely favorable pharmacodynamic properties. The compounds of the formula I have a particularly strong effect on the central nervous system.
In animal experiments, the compounds of the formula I show a stimulating effect on the vigilance of the test animals.
This effect is shown in particular in an increased spontaneous activity of the test animals in a test described by Caviezel and Baillod in Pharm. Acta Helv. 33, 465 (1958). In addition, the compounds of the formula I have an effect in one of Stille and Lauener in Helv. Physiol. Acta 22, c46-c47 (1964) test described a reduction in the eating activity of the test animals.
The above two effects are shown using mice and rats as test animals at a dose of 0.2-5 mg / kg.
On the basis of the above effects, the compounds of the formula I are indicated for combating drive inhibition and for combating depression and behavioral disorders in geriatrics and for increasing vigilance.
Furthermore, the compounds can be used as appetite suppressants for the treatment of pathological obesity.
The compounds of formula I show in the known test on the rat uterus in doses between 0.001 and 0.1 g and in the known rat paw edema test in the rat in doses between 1 and 30 mg / kg i.p. a serotonin antagonistic effect. The compounds can therefore also be used to combat migraines.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. In general, satisfactory results are obtained, as indicated above, when compounds of the formula I are administered in a dose of 0.1-30 mg / kg animal body weight. For larger mammals, a daily dose of 5-2000 mg is indicated. This amount to be administered daily can also be administered in smaller doses 1-5 times a day or in sustained release form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 1 and 2000 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically inert excipients such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc.
The compounds of the formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, which have the same degree of activity as the free bases.
The administration of compounds of the formula I or
of their salts can either be taken orally in the form of tablets,
Granules, capsules or dragees or parenterally in the form of injection solutions.
An example tablet composition consists of
20 mg 2- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-tert-butyl-thiazole hydrochloride, 70 mg corn starch, 5 mg talc and 0.1 mg magnesium stearate. The tablet produced in a manner known per se is provided with a double notch.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius, the room or room temperature is between 20 and 30 C, unless otherwise stated.
Unless otherwise stated, the vacuum commonly used is between 8 and 20 mm Hg.
Example I 2- (4-Aetboxycarbonyl-1-piperazinyl) -4- tert. butyl-thiazole
5.4 g of potassium rhodanide are added to a solution of 9 g of bromopinacolin in 50 ml of ethanol. The received
The mixture is heated on the water bath for 10 minutes and then the solution containing the rhodanopinacoline (which is not isolated) is mixed with 7.9 g of N-ethoxy carbonylpiperazine and the mixture is kept for a further 4
Heated for hours. After the potassium bromide formed has been separated off, the reaction mixture is concentrated, the residue is taken up in ether and ethanolic hydrochloric acid is added until the reaction is weakly acidic. This gives 2- (4 ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -4-tert-butylthiazole hydrochloride, which melts at 145-150 ° C. after recrystallization from ethyl acetate.
By treating the hydrochloride with an aqueous sodium hydroxide solution, the free base is obtained in a manner known per se.
Example 2
Analogous to Example 1 and using the appropriate
Starting compounds lead to the following compounds of the formula I: a) 2- [4- (2-Hydroxyethyl) -1-pierazinyl] -4-tert-butylthiazole,
M.p. of the dihydrochloride 133-142 C, b) 2- (4-acetyl-1-piperazinyl) -4-tert-butyl-thiazole, m.p.
Hydrochloride 140-152 C, c) 2- (4-Benzyl-1-piperazinyl) -4-tert-butyl-thiazole, m.p.
Hydrobromide 266268 C (decomposition), d) 2- [4- (2-methoxyethyl) -1-piperazinyl] -4-tert-butyl-thiazole, m.p. of the dihydrochloride 181-191 C, e) 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -4-cyclopentyl-thiazole, m.p.
des dihydrochloride 175-177 "C, f) 2- (4-allyl-1-piperazinyl) -4-tert-butyl-thiazole, m.p.
Hydrochloride 212-214 C, and g) 2- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-tert-butyl-5-methyl-thiazole,
M.p. of the dihydrochloride 200-202 C.
Example 3
Using that described in Example 1
Process leads to compounds of the formula I in which R 1 has the following meaning, R 2 is hydrogen and R 3 is methyl:
Example Rt. Mp. Of the dihydrochloride of the compound of the formula I a) ethyl 215-218 C b) sec.
Butyl 162-166 C c) Isobutyl 162166 C d) n-Butyl 170-174 C e) Cyclopropyl 16s168 C f) Cyclobutyl 244246 C g) Cyclopentyl 160 "C (start of melting) h) Cycloheptyl 209-212 C i) n -Heptyl 1641660 C j) i-Propyl 140 C (start of melting)
M.p. of the hydrochloride of the compound of the formula I k) cyclohexyl 205-210 "C 1) 4-tert. Butyl 205-206 C
The free bases are obtained from the dihydrochlorides or hydrochlorides by treatment with aqueous sodium hydroxide solution in a manner known per se.
Example 4 2- (4- (2-Acetoxyethyl) -l-piperazinyl) -4- tert. butyl-thiazole
3 g of 2- (4-hydroxyethyl) -1-pyrazinyl) .4-tert-butyl-thiazole and 1.2 g of acetic anhydride are heated to 50-60 ° C. in 10 ml of benzene for 10 hours. Then it is evaporated in vacuo and the remaining oil is taken up in ether. By adding ethereal hydrochloric acid, 2- (4- (2-acetoxyethyl) -1-piperazinyl) -4 tert-butyl-thiazole is precipitated in crystalline form as monohydrochloride. After recrystallization from ethyl acetate, the salt melts at 184-185 ° C.