Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Piperazinyl-thiazol-Derivate der Formel I,
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worin R1 für eine Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, und R3 für eine Benzylgruppe, für eine Alkoxyalkyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxyalkylgruppe gegebenenfalls zusätzlich noch acyliert sein kann, stehen.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
In der Formel I steht Rr vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Aethyl oder einen geradekettigen oder verzweigten Rest von Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, insbesondere jedoch für tert. Butyl oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, R2 für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl oder einen geradekettigen oder verzweigten Rest von Propyl oder Butyl und R3 für eine Benzylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe mit zusammen 3-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxyäthyl, Aethoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Aethoxypropyl, Methoxypropyl oder Propoxypropyl, eine Alkoxycarbonylgruppe mit zusammen 2-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Pentoxycarbonyl, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl oder geradekettiges oder verzweigtes Propyl oder Butyl, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Allyl oder Methallyl, eine Alkanoylgruppe mit 24 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder Butanoylgruppe oder eine Hydroyalkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxy äthyl, oder eine geradekettige oder verzweigte Hydroxypropyloder Hydroxybutylgruppe.
Falls Acylderivate von Verbindungen der Formel 1, worin R3 für eine Hydroxyalkylgruppe steht, hergestellt werden, so besitzen die Acylgruppen vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome und können ausgewählt sein unter den Acetyl-, Propanoyl- oder Butanoylgruppen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I, und ihren Salzen gelangen, indem man Rhodanwasserstoffsäureester der Formel II,
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung besitzen, mit Piperazinderivaten der Formel III,
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worin R3 die genannte Bedeutung besitzt, reagieren lässt und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1, worin R3 für eine Hydroxyalkylgruppe steht, gegebenenfalls acyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie nachfolgend angegeben durchgeführt werden:
Die Umsetzung des Piperazinderivates der Formel III mit dem Rhodanwasserstoffsäureester der Formel II erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
in einem gegebenenfalls wässerigen Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol oder in Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, durch Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bis auf 1200 C, vorzugsweise jedoch durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 75 und 100" C.
Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R3 für eine Hydroxyalkylgruppe steht, können auf an sich bekannteWeise, beispielsweise mit Hilfe eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids, wie beispielsweise eines Säurechlorids oder Säurebromids, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin, acyliert werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Rhodanwasserstoffsäureester der Formel II können hergestellt werden, indem man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel IV,
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worin R1 und R2 die genannte Bedeutung besitzen, mit Rhodanwasserstoffsäure oder einem Rhodanid, insbesondere Kaliumrhodanid oder Ammoniumrhodanid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in gegebenenfalls wässerigem Aethanol oder in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80" C, vorzugsweise bei 70" C umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II brauchen für die nachfolgende Umsetzung mit Piperazinderivaten der Formel III nicht isoliert zu werden.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel IV werden insbesondere die Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chlorwasserstoffsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, verwendet.
Die Halogenwasserstoffsäureester der Alkohole der Formel IV sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Verbindungen kann man erhalten, indem man Carbonsäurechloride der Formel V,
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worin Rt obige Bedeutung besitzt, mit einem entsprechenden
Diazoallran umsetzt und das entstandene Diazoketon mit Halo- genwasserstoffsäure behandelt. Halogenwasserstoffsäureester von Alkoholen der Formel IV, in denen neben der Carbonyl gruppe ein tert. Kohlenstoffatom vorhanden ist (Rt = tert.
Alkylgruppe), können auch durch direkte Halogenierung, z.B.
mit Halogen oder einem Halogenierungsmittel, wie Sulfuryl chlorid, der entsprechenden Allcylketone erhalten werden.
Andere Ester von Alkoholen der Formel IV, z. E. die Toluolsulfonsäureester, kann man beispielsweise erhalten, indem man die entsprechenden Halogenwasserstoffsäureester mit einem Salz, insbesondere mit dem Natriumsalz, einer entsprechenden anderen Säure, beispielsweise der Toluolsulfonsäure, umsetzt.
Die ferner als Ausgangsverbindungen verwendeten Piperazinderivate der Formel III sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extrnkflon, Ausfällll!ng, Salzbildung usw. isoliert und anschlies- send auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säureadditionssalzen freisetzen lassen, sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline, oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Die Verbindungen der Formel l besitzen insbesondere eine starke Wirkung auf das Zentralnervensytem.
Im Tierversuch zeigen die Verbindungen der Formel I eine stimulierende Wirkung auf die Vigilanz der Versuchstiere.
Diese Wirkung zeigt sich insbesondere in einer gesteigerten spontanen Aktivität der Versuchstiere in einem von Caviezel und Baillod in Pharm. Acta Helv. 33,465 (1958) beschriebenen Test. Die Verbindungen der Formel I bewirken überdies in einem von Stille und Lauener in Helv. physiol. Acta 22, c46-c47 (1964) beschriebenen Test eine Verminderung der Fressaktivität der Versuchstiere.
Die beiden obigen Wirkungen zeigen sich bei Verwendung von Mäusen und Ratten als Versuchstiere in einer Dosis von 0,2-5 mg/kg.
Aufgrund obiger Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Bekämpfung von Antriebshemmung sowie zur Bekämpfung von Depressionen und Verhaltensstörungen in der Geriatrie und zur Steigerung der Vigilanz.
Ferner können die Verbindungen als Appetitzügler zur Behandlung der krankhaften Fettsucht verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen im bekannten Test am Rattenuterus in Dosen zwischen 0,001 und 0,1 g sowie im bekannten Rattenpfotenödemtest bei der Ratte in Dosen zwischen 1 und 30 mg/kg i.p. eine serotoninantagonistische Wirkung. Die Verbindungen können deshalb auch zur Bekämpfung der Migräne verwendet werden.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate wie oben angegeben bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 0,1-30 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge von 5-2000 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-5 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 1 und 2000 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten,
Granulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus
20 mg 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4- tert.-butyl-thiazolhydro chlorid, 70 mg Maisstärie, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesium stearat. Die auf an sich bekannte Weise hergestellte Tablette ist mit einer Doppelkerbe versehen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Zimmer- bzw. Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und 30 C, falls nicht anders gesagt wird.
Das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt, falls nicht anders gesagt wird, zwischen 8 und 20 mm Hg.
Beispiel I 2- (4-Aetboxycarbonyl-1- piperazinyl) -4- tert. butyl-thiazol
In eine Lösung von 9 g Brompinakolin in 50 ml Aethanol werden 5,4 g Kaliumrhodanid eingetragen. Die erhaltene
Mischung wird während 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und anschliessend die das Rhodanopinakolin (das nicht isoliert wird) enthaltende Lösung mit 7,9 g N-Aethoxy carbonylpiperazin versetzt und das Gemisch während weiterer 4
Stunden erwärmt. Nach Abtrennung des gebildeten Kalium bromids wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Aether aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Hierbei erhält man das 2-(4 Aethoxycarbonyl- 1 -piperazinyl)-4- tert.-butylthiazol-hydro chlorid, welches nach Umkristallisation aus Essigester bei 145-150 C schmilzt.
Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung erhält man auf an sich bekannte Weise die freie Base.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender
Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindun gen der Formel I: a) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-pierazinyl]-4- tert.butylthiazol,
Smp. des Dihydrochlorids 133-142 C, b) 2-(4-Acetyl- 1-piperazinyl)-4- tert.butyl-thiazol, Smp. des
Hydrochlorids 140-152 C, c) 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4- tert.butyl-thiazol, Smp. des
Hydrobromids 266268 C (Zersetzung), d) 2-[4-(2-Methoxyäthyl)- 1-piperazinyl] -4- tert.butyl-thia zol, Smp. des Dihydrochlorids 181-191 C, e) 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1-piperazinyl]-4-cyclopentyl-thia- zol, Smp.
des Dihydrochlorids 175-177" C, f) 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4- tert.butyl-thiazol, Smp. des
Hydrochlorids 212-214 C, und g) 2-(4-Methyl- 1-piperazinyl)-4- tert.-butyl-5-methyl-thiazol,
Smp. des Dihydrochlorids 200-202 C.
Beispiel 3
Unter Verwendung des in dem Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R, die nachfolgende Bedeutung besitzt, R2 für Wasserstoff steht und R3 Methyl bedeutet:
Beispiel Rt Smp. des Dihydrochlorids der Verbindung der Formel I a) Aethyl 215-218 C b) sek.
Butyl 162-166 C c) Isobutyl 162166 C d) n-Butyl 170-174 C e) Cyclopropyl 16s168 C f) Cyclobutyl 244246 C g) Cyclopentyl 160"C (Beginn des Schmelzens) h) Cycloheptyl 209-212 C i) n-Heptyl 1641660 C j) i-Propyl 140 C (Beginn des Schmelzens)
Smp. des Hydrochlorids der Verbindung der Formel I k) Cyclohexyl 205-210"C 1) 4-tert. Butyl 205-206 C
Aus den Dihydrochloriden bzw. Hydrochloriden erhält man durch Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf an sich bekannte Weise die freien Basen.
Beispiel 4 2-(4-(2-Acetoxyäthyl)-l-piperazinyl)-4- tert. butyl-thiazol
3 g 2-(4-Hydroxyäthyl) - 1 -pierazinyl).4- tert.butyl-thiazol und 1,2 g Acetanhydrid werden in 10 ml Benzol 10 Stunden auf 50-60 C erwärmt. Danach wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in Aether aufgenommen. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das 2-(4-(2-Acetoxy äthyl)- 1 -piperazinyl)-4 tert.butyl-thiazol als Monohydrochlorid kristallin ausgefällt. Das Salz schmilzt nach Umkristallisa- tion aus Essigsäureäthylester bei 184-185" C.