DE2546738A1

DE2546738A1 - Benzophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2546738A1
Application number: DE19752546738
Authority: DE
Inventors: John Christopher Saunders; William Robert Nige Williamson
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-04-17
Filing date: 1975-10-18
Publication date: 1976-10-28
Also published as: AU1315476A; SU644372A3; LU74773A1; DE2546738C2; ZA761737B; CH617654A5; AU502015B2; EG12255A; PL103084B1; CA1055041A; PT65015A; OA05301A; BE840826A; FI68609B; NO146022B; RO71258A; NO761233L; MX3394E; NZ180379A; CS196305B2

Description

Anmelder; LILLY INDUSTRIES LIMITED

Henrietta House, Henrietta Place, London ¥.1. England

Benzophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft' neue Benzophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Allergiezuständen.

Es gibt bereits eine Fülle von Literatur über die Benzophenone, ihre Herstellung und ihre Verwendung. Die Verwendung von o-Hjdroxybenzopheiionen und Derivaten davon für die Behandlung von Allergiezuständen ist bisher gedoch nicht bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzophenonderivate der allgemeinen Formel

R²—/( ) V-C-Ar

worin bedeuten:

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R¹, R² und R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-AIlCyI, C₂__₆-Alkenyl, Cp c-Alklnyl oder C^ ,--Cycloalkyl;

Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, C^^-Alkoxycarbonyl, Nitro, COR⁴, SOR⁴, SR⁴, OR⁴, R⁴ und SO₃R⁴, worin R⁴ eine C₁ ^-

Alkyl-, C^^-Alkenyl-, C₂_^-Alkinyl- oder C^^-Cycloalkyl gruppe bedeutet;

Wasserstoff, COR⁵, worin R⁵ C_1-4-A]kyl, C₂^-Alkenyl,

., C^ /,-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, oder (CH₀) CO₂R , worin R Wasserstoff, einen Metallrest oder eine C₁__z,-Alkylgruppe xind η eine Zahl von 1 bis 5 bedeuten; und

Y 0, FOH, NOCOR^, worin R^y die oben angegebenen Bedeutungen hat, KImCOKH₂, MHCONHHH₂, NNHCSNH₂ oder NNHCSMiITH₂₅ mit der Maßgabe, daß

(A) dann, wenn Z Wasserstoff und YO bedeuten,

(1) Ar nicht unsubstituiertes Phenyl sein kann, wenn R , R oder R^ Methyl, Äthyl, i-Propyl oder t-Butyl be-

■z

deutet, oder wenn R^ C,-Alkenyl bedeutet,

(2) wenn Ar durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Brom, Chlor, Methyl, t-Butyl, Methoxy oder

Nitro substituiert ist, einer oder zwei der Reste R ,

ρ χ '

R und Tr nicht Methyl und/oder t-Butyl sein können,

12 3 wenn der andere der Reste R , R und R^ Wasserstoff "bedeutet,

(3) wenn R Cp-Alkenyl bedeutet, Ar nicht in der p-Stellung durch C₂-Alkenyl substituiert sein kann,

(4) wenn Ar in den 2,4- und 6-Stellungen durch Methyl oder

1 2 Halogen substituiert ist, nicht alle Reste R R und

■5 12

R-^ Methyl sein können und keiner der Reste R , R und R^ Methyl sein kann, wenn die anderen Wasserstoff bedeu-

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(B) dann, wenn Z Wasserstoff und X NOH bedeuten und Ar unsubstituiert oder in der o-Stellung durch Brom substituiert ist,

(1) R , R und R nicht Methyl sein können und

(2) E¹ nicht t-Butyl sein kann;

(C) dann, wenn Z Wasserstoff und X KNHCOHH₂ "bedeutet, Ή? nicht Äthyl sein kann, wenn Ar unsubstituiertes Phenyl "bedeutet, oder

(D) mindestens einer der Reste R , R' und R eine andere Bedeu· tung als die von Wasserstoff haben muß.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C,j ,--Alkyl" ist eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl_t n-Amyl, s-Amyl, n~Hexyl, 2-Äthylbutyl oder 4-Hethylamyl zu verstehen.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Unter den hier verwendeten Ausdrucken "C2_g-Alkenyl" und "Cp c-Alkinyl" sind Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine -C=C- bzw. eine -C=C-Gruppe aufweisen·

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^__. -Cycloalkyl" ist ein gesättigter HydrocarbyIring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, wie Cyclopropyl., Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, zu verstehen.

In entsprechender Weise beziehen sich die Ausdrücke "C^^-Alkyl", "C₂__₄-Alkenyl", "C₂_4-Alkinyl" und "C^-Cycloalkyl" auf die oben angegebenen Gruppen mit 4- oder weniger Kohlenstoffatomen· Es sei darauf hingewiesen, daß die Doppelbindung

■ - 4 -

oder die Dreifachbindung in den oben angegebenen Gruppen "C_2<_^~Alkenyl" und "C^^-Alkinyl" nicht direkt benachbart zu e nem Sauerstoff- oder Schwefelatom sein muß.

Bei dem. oben angegebenen "Metallrest" handelt es sich vorzugsweise um einen Metallrest der Gruppe IA des Periodischen Systems der Elemente, wie Natrium oder Kalium, einen Aluminium-, Calcium- oder Kupferrest.

Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutisch verträgliche Zubereitung (ein pharmazeutisches Mittel), die (das) als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält, worin E , R und Έτ Wasserstoff oder C,j_g-Alkyl, C₂_g-Alkenyl, C_2<_g-Alkinyl oder CUg-Cycloalkyl, Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, C^^-Alkoxycarbonyl, KTitro, COR⁴", SOR⁴", SR⁴', OR^ und SO₂R , worin R eine C^-Alkyl-, C₂__/+-Alkenyl-, C₂^- Alkinyl- oder C₇. ,.-Cycloalkylgruppe bedeutet, Z Wasserstoff, COR^, worin E^ C^^-Alkyl, C^^-Alkenyl, C^^-Alkinyl, O_7-11-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, oder (CH₂)^-CO₂R , worin R Wasserstoff, einen Metallrest oder

eine C^_^-Alkylgruppe bedeutet, und Y 0, NOH, ITOCOR^, worin

R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, MHCOKHp, NNHCSNH₂, NIiHCSNHNH₂ bedeuten, in Kombination mit einem pharma· zeutisch verträglichen Träger enthält.

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung von akuten HyperSensibilitätserkrankungen, wie Asthma, bei Tier und Mensch, die darin besteht, daß dem Tier oder dem Menschen eine chemotherapeutisch wirksame Menge eines o-Hydroxyphenons oder eines Derivats davon, wie z.B. einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I, verabreicht wird·

Bevorzugte erfindungsgemäße Derivate sind solche, die eines

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2 b 4 b 7 3 B

oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

a) Z bedeutet Wasserstoff,

b) Y bedeutet 0,

1 2 ^

c) einer oder mehrere der Reste R , R und R-^ bedeutet

Alkyl,

Λ ρ -7

d) einer der Reste R , R und R^ bedeutet Äthyl,

1 2 "h

e) einer der Reste R₁R" und Ήτ bedeutet Äthyl, die anderen

A Ο 7.

R , R , R -Reste bedeuten Wasserstoff,

f) R bedeutet Äthyl, wenn R und R"^ Wasserstoff bedeuten,

g) Ar bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Halogenatome substituiert ist,

h) Ar bedeutet, eine p-Halogenphenylgruppe,

i) Ar bedeutet/p-Chlorphenylgruppe,

q) Ar bedeutet eine p-Fluorphenylgruppe,

k) Ar bedeutet eine unsubstituierte Pheny!gruppe,

l) η bedeutet die Zahl 2.

Verbindungen, in denen Y 0 bedeutet, können sowohl in der syn- als auch in der anti-Form vorliegen und selbstverständlich fallen diese beiden Isomeren sowie Mischungen davon ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon.

Verfahren zur Herstellung von o-Hydroxybenzophenonen und Derivaten davon sind dem Fachmanne an sich bekannt und in fast jedem beliebigen Standard-Lehrbuch zu finden. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I_t das dadurch gekennzeichnet ist, daß man diese Verbindung auf an sich bekannte Weise herstellt. Zur Erläuterung-der Erfindung wird nachfolgend eine Reihe von Vorfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen o-Hydroxybenzophenone angegeben, die erfindungsgemäß bevorzugt sind:

- 6 6098U/1260 '

1.) Friedel-Crafts-Acylierung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel ArGOX und einer Verbindung der allgemeinen Formel

II

Die Umsetzung kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:

ArCOX +

CO Ar

III

IV

worin Ar, r\ R² und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor, Bron, Fluor oder Hydroxyl, Z¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, z.B. Methyl, bedeuten.

Wenn X Halogen bedeutet, kann die Umsetzung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, als Katalysator in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Λ ,Ί,2,2-Tetrachloräthan oder Schwefelkohlenstoff, durchgeführt werden. Wenn X Hydroxyl bedeutet, sind Bortrifluorid oder (CF₅CO)₂O die bevorzugten Katalysatoren, die mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel verwendet werden.

Wenn Z¹ eine Schutzgruppe bedeutet, kann sie in situ oder danach entfernt werden, wenn es erwünscht ist, eine Verbindung

— 7 —

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—■ 7 —

der Formel I herzustellen, in der Z¹ Wasserstoff bedeutet. Die Reduktion des (der) unerwünschten Isomeren kann durch Auswahl geeigneter Reaktionsbedingungen erzielt werden, wobei die Temperaturkontrolle besonders wichtig ist_o

In entsprechender Weise können die Benzophenone nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:

COX + HAr

V VI IV

Beide oben angegebenen Reaktionen sind in "Friedel-Crafts and Related Reactions", Band III (Acylation and related reactions), Teil I, herausgegeben von George A. Olah (1964·), näher beschrieben.

2.) Fries-Umlagerung:

CO Ar

COAr

VII

VIII

Ein geeignter Katalysator für die Umsetzung ist Aluminiumchlorid. Weitere Einzelheiten der Reaktionsbedingungen sind in dem oben angegebenen Lehrbuch "Friedel-Crafts and Related Reactions" zu finden·

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3.) Houben-Hoesch-Reaktion:

ArCN

Levis-Säure, Z.B. Z

OH

CoAr

IX

VIII

Diese Umsetzung ist ebenfalls in dem oben erwähnten Lehrbuch "!Friedel-Crafts and Related Reactions" beschrieben.

4.) Spaltung der entsprechenden Ketonderivate, z.B. durch Hydrolyse von Oximen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder Alkalimetairbisulf iten, von Ketalen mit wäßriger Perchlorsäure in Tetrahydrofuran und Semicarbazonen oder Hydrazonen. Bezüglich der Einzelheiten der Reaktionsbedingungen vgl. z.B. Seite 672 von "Survey of Organic Syntheses" von CA. Buehler und D.E. Pearson (1970).

5.) Spaltung von o-Acyloxy- oder Alkyloxy-Benzophenonen mit beispielsweise HBr, Βϊ%, AlCl^ oder HJ.

6.) Hydrolyse des entsprechenden gem-Dihalogenids, z.B. mit Wasser in Gegenwart von Kupfer(II)Chlorid (vgl. Seite 668 der oben genannten Literaturstelle "Survey of Organic Synthesei

7») Oxydation des entsprechenden DiarylmethaneIs beispielsweise' mit dem Jones-Reagens (vgl. z.B. Seite 625 der oben angegebenen Literatursteile "Survey of Organic Reactions").

— 9 — _____

2 b 4 6 7 3 B

Weitere bekannte Verfahren zur Herstellung von Benzophenonen sind in dem oben angegebenen Lehrbuch "Survey of Organic Synthesis" zu finden. Es ist für den Fachmann klar, daß in den oben angegebenen Verfahren zur Herstellung von Benzophenonen die o-Hydroxygruppe manchmal geschützt werden muß.

Die Herstellung von Ketonderivaten, wie z.B. den Oximen, Semicarbazoiien, Carbazonen, Thiosemicarbazonen oder Thiocarbazonen, kann dadurch bewirkt werden, daß man eine Lösung des Ketons, beispielsweise eine wäßrige oder alkoholische Lösung, mit einem Derivat, vorzugsweise dem Hydrochlorid, von Hydroxylamin, Semicarbazid, Carbazid, Thiosemicarbazid oder Thiocarbazid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, kombiniert. Die Herstellung der Acylderivate der o-Hydroxygruppe kann nach den verschiedensten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln des o-Hydroxybenzophenons in einer basischen Lösung (z.B. in Pyridin oder einer wäßrigen Lösung eines Hydroxids der Metall der Gruppe IA des Periodischen Systems der Elemente, wie Natriumoder Kaliumhydroxid) mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid (vorzugsweise dem Säurechlorid) oder mit einer Lösung des Acylierungsmittels in Gegenwart des Säureanhydrids mit einer Spur eines Katalysators (wie Perchlorsäure-70 %) oder durch Kochen des o-Hydroxybenzophenons unter Rückfluß mit der Acylierungssäure.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen o-Hydroxybenzophenone und o-Hydroxybenzophenonderivate, insbesondere die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, geeignet sind für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von akuten Hypersensibilitätserkrankungen, wie Asthma, und zur Linderung des Status asthmaticus. Es wurde gefunden, daß in bestimmten Fällen die Verbindungen für Erkrankungen, bei denen übermäßige Mengen an Prostagländinen freigesetzt werden, und als AtnnngsStimulans verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine

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niedrige Toxizität auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Zubereitungen (pharmazeutischen Mittel) können auf verschiedenen Wegen verabreicht v/erden und sie können zu diesem Zweck zu den verschiedensten Präparaten verarbeitet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zubereitungen können auf oralem und rektalem, topischem, parenteralem Wege, z.B. durch Injektion und durch kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion, verabreicht werden, s.B. in Form von Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Sachets, Eachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die z.B. 1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in einer geeigneten Unterlage enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und -suspensionen in physiolc gisch verträglichen Medien und steril abgepackten Pulvern, die an einem Trägermaterial adsorbiert sind_s zur Herstellung von Inoektionslösungen. Zu diesem Zweck können die Zubereitungen zweckmäßig in einer Dosierungseinheitsform vorliegen, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 5 "bis 500 mg (5,0 bis 50 mg im Falle der parenteralen Verabreichung, 5*0 his 50 mg im Falle der Inhalation und 25 bis 5OO mg im IPalle der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthält. Es können Dosen von 0,5 "bis 300 mg/kg pro Tag, vorzugsweise von 0,5 his 20 mg/kg des aktiven Bestandteils verabreicht werden, obgleich, wie für den Fachmann ohne weiteres verständlich, die tatsächlich zu verabreichende Menge der Verbindung oder Verbindungen der Formel I . von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des Patienten, der Wahl der verabreichten Verbindung und der Wahl des Verabreichungsweges festgelegt werden muß, so daß die vorliegende Erfindung in keiner Weise auf die vorstehend angegebenen bevorzugten Dosierungsbereiche beschränkt ist*

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Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Dosierungseinheitsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit zu verstehen, die eine Einzelmenge des aktiven Bestandteils, im allgemeinen in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder anderweitig in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger„enthält, wobei die Menge des aktiven Bestandteils so groß ist, daß für eine einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind oder daß im Falle von unterteilbaren Einheiten, wie z.B. eingekerbten Tabletten, mindestens ein Bruchteil, wie z.B. eine Hälfte oder ein Viertel^einer unterteilbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der oben angegebenen Formel I in Mischung mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt in einem verdaubaren Träger in Form einer Kapsel, in Form eines Sachets, eines Kacheüs, in Papier oder einem anderen Behälter oder in einem entfernbaren Behälter, v/ie z.B. einer Ampulle. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Lösungsmittel, Hilfsstoff oder Medium für die therapeutisch aktive Substanz dient.

Einige Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen (pharmazeutischen Mitteln) verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilikat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidin, Ketostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Traganth, Gelatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Äthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat unc

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2 b A ü 7 3

Oleylalkohol und Treibmittel, v»^rie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan tind Mchlortetref luoräthan. Im Palle von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, tun ein Kleben und Haften der gepulverten Bestandteile an den Formen und dem Prägestempel der Tablettiermaschine zu verhindern. Zu diesen Zweck können z.B. Aluminium», IJagnesium- oder Calciuiüstearate, Talk oder Mineralöl verwendet werden.

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2b4673B

Beispiel 1

-4' -ciilorbenzophenonoxim

(a) 13,5 g (0,055 wtol) 2-Hyciroxy-5-methyl-4·-chlorbenzophenon wurden mit einer Lösung von 44 g Kaliumhydroxid in 150 ml vVasser gerüiirt una dann wurden unter Eiskühlen 17,4 g (0,25 Mol) Hydroxylaiainhydrochlorid zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurae mit 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei ein grauweißer Niederschlag (14,7 g) erhalten wurae, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde. Nach der ümkristallisation des Produkts aus Benzol erhielt man 7 g 2-Hydroxy-5-methyl-4'-chlorbenzophenonoxim, F. 163°C; dabei handelte es sich um das Stereoisomere, bei dem die Oxim-OH-Gruppe und die 4'-Chlorphenyl-Gruppe in der syn-Stellung zueinander vorlagen.

(b) Das oben angegebene Verfahren wurde wiederholt, wobei diesmal 192 g (0,78 Mol) des im Abschnitt (a) verwendeten Benzophenons eingesetzt wurden.Aus der Benzollösung fielen eine zweite und eine dritte Fraktion Kristalle aus. Die zweite Fraktion ($1,5 g) war eine Mischung der beiden Formen des Oxims, während es sich bei der dritten Fraktion (1,9 g) um das Stereoisomere handelte, bei dem die Oxirnhydroxylgruppe und die 4'-p-Chlorphenyl-Gruppe in der anti-Stellung zueinander vorlagen; der Schmelzpunkt des Produkts betrug ^45 bis 147°C.

Die C, H, N, Cl-L.ikroanalyse für jedes Isomere war zufrieder.stellena.

g des xxx aer obi^n Stufe (a) erhaltenen Oxims wurden ' .".".1 -Λ-^ι.r ::-:·■:: 3ssi=r, ^ r-3 r:!-../irid "elcst und beim Av[z^:lh-.Ί ei ein 7es;:;;cofi' aus. Dieser wurde abfiltriert und I¹'.11 trat. ..-.Lr,;-:¹ zur Trocane eingedampft, wobei ein

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Rückstand zurückblieb, der in Äthanol kristallisiert wurde, wobei man das Diacetat als zweite Fraktion erhielt, F, 136⁰C.

Beispiel 2

267 g Aluminiumchlorid wurden in Portionen über einen Zeitraum von 30 ivlinuten zu einer gerührten Lösung von 122,1 g 4-&thylphenol und 140 ml 4-Chlorbenzoylchlorid in 800 nil trockenem 1 ,1 ,2,2-Tetrachloräthan zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 22 Stunden lang auf 105°C erhitzt und zur Abkühlung wurde eine Mischung von 600 g Bis und Konzentrierter Chlorwasserstoffsäure langsam zugegeben. Es trat eine heftige Reaktion auf und dabei ging etwas Material verloren. Das zurückbleibende ivlaterial wurde abgetrennt und die wässrige Fraktion wurde zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden zu einem dunklen öl eingedampft, das im Vakuum destilliert wurde, wobei man zwei Hau^tfraktionen erhielt: B (17,4 g) bei 150 bis 160⁰C/O₁3 aua Hg, C (110,8 g) bei 160 bis 168°C/0,3 mmHg. Die Titelverbindung wurde durch Abkühlen auf -20°C kristallisiert una bei O⁰C aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man einen gelben kristallinen Feststoff erhielt, F. 35 bis 38°C.

Mikroanalyse für C^ ^

ber.: C 69,1 H 5,0 Cl 13,6
gef.: 69,0 5,0 13,9%.

Beispiel 3

65,2 g 4^t-Chlor-5-äthyl-2-hydrox,7benzophen-on una 1/0 g KaiIu. hvuroxid in 700 ml Wasser und 150 ml Äthanol wur-ΐοη unter - 15 -

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Kü'ulon mit 70,0 g Hyaroxylaminhydrochlorid behandelt und die aabei erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, //ährend dieser Zeit bildete sich eine Lösung. Die Lösung wurde mit 5 η Chlorwasserst of i'süure angesäuert und dann mit 3 χ 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden mit 2 χ 200 ml einer 10/oigen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man einen grauweißen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde aus 40 % Benzol/Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, wobei man 29,9 g eines weiiien kristallinen Feststoffes und eine zweite Fraktion (14,5 g) erhielt, F. 1T/°C. Dabei handelte es sich um das gleiche 3tereοisomere wie in Beispiel 1 (a).

Mikroanalyse für C₁₅H₁₄ClKO₂:

ber.: C 65,3 H 5,1 K 5,1 Cl 12,9 gef.: 65,3 4,9 5,1 12,9%.

Beispiel' 4

122,1 g 3-Äthylphenol wurden wie in Beispiel 2 mit 140 ml 4-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt, wobei man bei der Destillation s/.ei Hauptfraktionen erhielt: A (141,8 g) bei I55 bis 160°C/-C,09 mmHg, B (15,3 g) bei I50 bis 1?0°C/0,09 mmHg. Beide Fraktionen enthielten etwa 80 % der Titelverbindung plus 20 % des Isomeren 4' -Chlor^-äthyl-^-hydroxybenzophenon. Das 2-Hydroxybenzophenon wurde in Beispiel 5 verwendet.

Beispiel 5
^^.-Chlor^-äthjl-^hydroxybenzophenonoxim

150,4 g 4'-Chlor-4-äthyl-2-hycLroxybenzophenon wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 mit 140 g Hydroxylaminhydro-

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chlorid behandelt, wobei man die Titelveröinäun.- erhielt, und zwar nur ein Isomeres (81,2 g), ?. 15--> bis 161⁰G. Bsbsi handelte es sich um das gleiche Stereoisomere v;ie in Beispiel 1 (a).

Mikroanalyse für C₁₁-H₁^C IhO^:

ber.: C 65,5 H 5,1 K 5,1 Cl 12,9 gef. : 65,6 5,1 5/+ 12,8 %.

Beispiel 6

4-Äthyl-4^-fluor-2-hyaroxybenzophenon

24,4 g 5-i*ithylphenol und 54,9 g 4-Fluorbenzoylchlorid wurden wie in Beispiel 2 miteinander umgesetzt, wobei man drei Hau_vt fraktionen erhielt: B (11,4 g) bei 126 ο la 129°C/G,O7 amHg, C (7,9 g) bei 129 bis 132°C/0,06 mmHg, D (5,'^ -^ bei fl32 bis 150 G/0,06 mniHg, die alle etwa 80 fo des gewöinschten Isomeren enthielten. B (4,0 g) wurde durch präparative Dünnschicht Chromatographie abgetrennt und man erhielt 2,6 a: der Titelverbindung, Y. 44 bis 48⁰C.

Beispiel 7

21,0 g 4-£thyl-4'-fluor-2-hyaroxybenzophencn (Reinheit 80 ib) wurden wie in Beispiel 3 mit 24,0 g Hyaroxylaminhydrochlorid behandelt, wobei man nach der Umkristallisation aus Benzol 10,7 S der Titelverbindung in Form eines weiiien kristallinen Feststoffes erhielt, F, 130 bis 132⁰G.

Mikroanalyse für C₁₅H^FNO₂:

ber.: C 69,5 H 5,4 N 5,4 F 7,5 ·. gef. : 69,2 5,5 5,2 7,2 70.

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Beispiel 8

78,79 g (71,6 ml, 0,7 Mol) Chlorbenzol und 14 g (0,105 Mol) wurden miteinander gemischt, gerührt und mit einer Lösung von 12 g (0,07 Mol) 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäurechlorid in 20 ml Chlor benzol behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und auf 100⁰C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zu 10 ml konzentrierter HCl und Eis zugegeben, mit Äther extrahiert und der Äther wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wobei man nach der Entfernung des Äthers als Hauptfraktion 8,18 g 2-Hydroxy-3-methyl-V-chlorbenzophenon, Kp. 14d bis 152°C/0,5 mmHg, erhielt, das erstarrte unter Bildung von gelben Mikroplättchen, F. 55 bis

58⁰C.	für C₁	4^Hr	JClO₂
Analyse	C 68	,16	H 4
ber.	: 68	,23	4
gef.
Beispiel 9

14,61 %.

2z5Z2:i.'2i-Zzäz-2:®^^2lz^/iIz£^l2^r^^e2:^2-^c''Siⁿ2ⁿ2^x^-^m

7,5 g (0,03 Mol) des Ketons des Beispiels 8 in 18 ml Äthanol wurden unter Rühren zu einer 85%igen Lösung von 20,74 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in 85 ml Wasser bei 10⁰C zugegeben, diese kolloidale Lösung wurde mit 8,54 g (0,12 Mol) festem Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 5 η HCl angesäuert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, 45 Minuten lang gerührt und dann.mit 30,5 ml einer 5#igen Na₂C0,-Lösung behandelt wurde, um das unerwünschte Oximatereoisomere zu entfernen, aer dann filtriert, mit 100 ml einer 5#igen Ka₂C0v-Lösung gewaschen und schließlich mit Wasser gewaschen wurde, bis er

609844/12SO

frei von Alkali war. Der getrocknete Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C. Nach der Uaikristallisation aus 54 % Benzol/Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 8O⁰C) erhielt man 5,4-5 g des Oxims, F. 178⁰C ("gebundenes Isomeres").

Analyse für C₁₄H₁₂ClCO₂:

ber.: C 64,25 H 4,6 Cl 13,55 M 5,35 gef.: 64,25 4,79 13,41 5,3%.

Beispiel 10

12 ml Essigsäureanhyarid wurden auf 6O⁰C erwärmt und mit 5,25 g (0,02 Mol) des in Beispiel 9 erhaltenen Oxims behandelt. Die gerührte Mischung wurde auf 80⁰C erwärmt, um das Oxim zu lösen, und dann wurde die Lösung sofort in einem Bisbad abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit leichtem Petroleum (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen unter Bildung von 4,8 g des Acetats, F. 154 bis 156°C.

Analyse für C₁₆H₁₄ClSO₅:

ber.: C 63,26 H 4,64 Cl 11,67 N 4,6 gef.: 63,18 4,86 11,5 4-,77 %·

Beispiel 11

»67 S dieser Verbindung wurden hergestellt aus I72 g (2,2 Mol) Benzol und 63,15 g (0,34 Mol) 2-Hydroxy-3-äthylbenzoesäurechlorid unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 8. Der Kp.- der Verbindung betrug 123 bis 126°C/0,14 mmllg, n_n ²² = 1,6081, \_mav (Film) 1630 cm~¹.

- 19 -

6098U/1260

2 b 4 6 7 3 8

Analyse für

bei·.: C 79,62 H 6,24 O 14,14 gef.: 79,61 6,03 14,39

Beispiel 12

Bei Anwendung der Bedingungen ues Beispiels 9 ergaben 45,34 S (0,2 ;«ol) aes Ketons des Beispiels 11 und 56 g (Ο,β Ivlol) Hyaroxyl&minhyarochlorid 43,82 g des Ox ims, F. 146 bis 148⁰C, V_maY (Nujol) 3340, 1650, 160S, 1600 ei"¹.

iilciA

Beispiel 13

Unter Anwendung der in dem ooigen Beispiel 10 angegebenen Bedingungen und unter Verwendung von 39, 76 g (0,185 ^?,iol) des Oxins des Beispiels 12 erhielt rr.an nach dem Abdampfen des Essigsäureanhydrids und. nach de.ni Waschen aes Produkts mit leichtem Petroleum (Kp. 40 bis 60⁰C) 40,45 g des Acetats, F. 63 bis 65°C, V_ffiax (Imdol) 1770 cm"¹.

Beispiel 14
(a) ^^^^-^i

26,7 S Aluminiuiflchlorid Wurden in Portionen zu einer gerührten Mischung von 12,2 g 2-äthylphenol und 23,1 g 2,4-Dichloroenzoylchlorid in 100 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan zugegeben und dann wurae die Mischung 21 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Zum Abkühlen wurde die Lösung auf 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure, die mit 200 g Eis gekühlt war, gegossen. Die organische Fraktion wurde abgetrennt und mit zwei weiteren

60984A/12S0

Chloroform-A'aschwässern der wässrigen Fraktion vereinigt, dann wurde diese zweimal mit einer 10algen wässrigen Katriuir.csi Ocnatlösung gewaschen, über Magnesiuasulffitmonohycirat getrocknet und zu einem aunKlen viskosen ϋΐ (30,0 κ) eingedampft. Dieses Öl wurde in Vakuum destilliert, -wobei die erste Fraktion (bei 156 bis 172°C/0,06 mmHg) 85 /υ aes gewünschten Froiu&ts enthielt (mit einer Sisen.(III)ciilorialösung wurde eine purpurrote Farbe erhalten, was auf die Anwesenheit eines ο-Hydroxyketone hinwies). Das Keteilprodukt wurde durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule_gereinigt, n_ß^" = 1,6163.

(b) Das in dem obigen Beispiel 1-+ (a) erhaltene Keton wurde dann nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3 in das entsprechende Oxim umgewandelt.

(c) Das Benzophenonacetat des oben angegebenen Beispiels 14(a) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 10 hergestellt.

Beispiel 15

4'-Chlor-5-äthyl-2-h5^raroxybenzophenon-s3iiiicarbazon ("geounaenes Isomeres")

Eine Lösung von 1,3 g (0,005 -V-ol") 4' -Oy benzophenon in 10 ml Äthanol wurde mit 0,6 g (0,005 Mol") Semicarbazidhydrochlorid und dann mit 0,4- g (0,005 Mol) Fyridin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Hückfloß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstana wurde mit Wasser gewaschen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde, F, 110 bis 114⁰C. Das -KIvIR-Spektrum bestätigte die oben angegebene Struktur.

- 21 - '

6098U/1260

.Analyse für C₁₆H₁

ber.: C 60,47 H 5,04 Ii 13,2$

gef. :

60,22

5,19 15,29 '/ο.

Die nachfolgend angegebenen weiteren ßenzophenone und ihre Oxim-, üeaicarbäzoij- una Acetataerivate wurden nach ähnlichen Vei-fö:;ren hergestellt, wie sie in den obigen Beispielen beschrieben woraen sind.

Beispiele 16 bis 165

2-Byaroxy-:5-äthyl-4'-bromberizophenon, 2-Hydroxy-4-äthyl-4' broiiioenzophenon, 2-Hydroxy-5-äthyl-4 '-brombenzophenon, 2-Byü.roxy-4-äthyl-4' -chlorbenzophe non, 2-Hydrox.y-5-äthyl-^zi-' chlorbenzophenon, 2-Hyaroxy-3-äthyl-5'-chlorbenzophenon, 2-Hydroxy-5-äthyl-2'-chlorbenzophenon, 2-Hydroxy-4-äthyl-5'-chlojr-oenzophenon, 2-Hyärox7-5-äthyl-2 ' -fluorbenzophenon, 2-Hyax-'-x.y-:;-ä"chyl-3 ' -fluorbenzophenon, 2-Hydroxy-5—äthyl-2' -jodbenai-^.Li-ncn, 2~Hydroxy-5-ätnyl~5 '--jodbenzophenon, 2-Hydroxy-5-ätr.vl-4 ' -Joabsnzophenon, 2-Hydroxy-5—äthyl-Λ¹ -jodbenzophenon, 2-^yJ.x-o:-:y-5-n-propyl-^' -chlorbenzcphenon, 2-Hydroxy-5-n-propyl-^'-chlorbenzophenon, 2-Hydroxy-5-i-propyl-4'-chlorbenzopnenon, 2-Hydroxy-5-äthyl-^-'-trifluormethylbenzophenon, 2-Hyarcxy-'T-äthyl-'+ ' -trif luor:r.ethyloenzophenon, 2-Hydrox.7-5-äthyl-4 ' -trif luor.7ietnylDenzophenon, 2-Hydroxy-5-äth,yl-5 ' -trif luorjT.ethylbsnzo^Jienon, 2-Hydroxy-5-athyl-4' -nitrobenzophenon, 2-Hydroxy-5-n-butyl-4'-nitroDenzophenon, 2-Hydroxy-5-n-^entyl-4'-nitrooenzopnenon, 2-Kyaroxy-5-n-hexyl-5'-nitrobenzophenon, 2-HyaiOxy-5-athyi-4'-acetylbenzophenon, 2-Hydroxy-3-n-pentyl-2^! -ace-cyloenzopaenon, 2-Hyaroxy-3-äthyl-4 ' -acetylbenzcphenon, 2-Hy ar oxy-4-ä thy 1-4-' -acetylbenzophenon, 2-Hydroxy-3-athyl-3 '-methylsulfonyloenzophenon, 2-Hydroxy-5-äthyl-4'-methylsulfonylbenzophenon, 2-Hyaroxy-2-i-_i. ropyl-2'-raethylthiobenzophenon, 2-ifycrcxy-^-üthyl-^' --nethylthioDenzophenon, 2-Hydroxy-5-äthyl-

2-Hvaroxy-5-n-butvl-4'-niäthoxybenzo-

60984/, /1260

phenon, 2-Hydroxy-5-n-Dutyl-4'-iiiethylbenzophenon/ 2-Hydroxy-5-äthyl-4'-methylbenzophenon.

Die spektralen Daten und die Mikroanalyse bestätigten die
oben angegebenen Strukturen.

Beispiele 164 bis 274

Die Thiosemicarbazon-, Carbazon- und Bsnzoat-Derivate der in den Beispielen 16 bis 16$ angegebenen Ketone wurden ebenfalls nach, an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Beispiele 275 bis 286

Außerdem wurden die nachfolgend angegebenen Ketone und ihre Oximcierivate hexⁱgestellt :

2-Hydroxy-5-n-propylbenzophenon, 2-Hydroxy-3-n-butylbenzophenon, 2-Hydroxy-5-n-propylbenzophenon, 2-Hydro>:y-4-n-prop.ylbenzophenon, 2-Hydroxy-5-n-butylDenzophenon_i 2-Fydroxy-5-nbutyl-4'-chlorbenzophenon.

Beispiel 287

Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 90,72 g (0,8 ivlol) Chlorbenzol und 22,95 g (0,124 Mol) 2-Hydroxy-3-:ithylbenzoe-Säurechlorid unter .Anwendung des Verfahrens des r-eispiels 8, Sie wurae in einer Ausbeute von 7*6 g erhalten, F. 72 bis
73⁰C

- 23

6 0 9 Ö A U f 1 ? S Π

ro!spiel 288

Πιο Titelverbindung wurde hergestellt aus 5,4- g (0,04 Mol) 4 Propylphenol, 5,6 ml (0,04-4 Iviol) 4-Chlorbenzoylchlorid und 10,60 g (0,08 .-!öl) Aluminiumchlorid in $5 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2. Sie -wurde in einer Ausbeute von 3 g erhalten, Kp 151 bis 153°C/O,2 mmHg.

Analyse für C^EL ς-ClOp:

ber.: C 69,95 H 5,4-6 Cl 12,93 gef.: 69,90 5,29 13,15 %.

Beispiel 289

Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 6,6 g (0,024- Mol) 2-Hydroxy-5-propyl-4'-chlorbenzophenon unter Anv/endung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3. Sie wurde in einer Ausbeute von 2,87 g erhalten, F. 104- bis 105⁰C

Beispiel 290

Das 2-Hydroxy-3-methyl-4'-chlorbenzophenon (Kindler et al, "Arch Fharm." 28_2, 210 bis 223 (1954-)) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 2 hergestellt. Dieses Keton (4-, g, 0,0167 Mol) wurde unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 3 verwendet zur Herstellung der Titelverbindung (Ausbeute 2,6 g, F. 168⁰C).

- 24 -

6098U/1260

Beispiel 291

Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 12,2 g (0,1 Mol) 4-Äthylphenol, 23,05 g (0,11 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid und 26,7 S (0,2 Mol) Aluminiucichlorid in 90 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan unter .Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2. Sie wurde in einer Ausbeute von 10 g erhalten, Kp. 148 bis 151°C/0,45 mmHg. Das öl erstarrte zu einem Feststoff, F. 44,6⁰C.

Analyse für G^₁-H^pGl~0~:

ber.: C 61,02 H 4,07 Cl 24,07 gef.: 61,22 4,36 24,01 %.

Beispiel 292

Die Titelverbindung wurde aus 5 g (0,017 Mol) 2-Hydroxy-5-äthyl-2¹,4'-dichlorbenzophenon unter Anwendung ähnlicher Be dingungen wie in Beispiel 3 hergestellt. Sie wurde in einer Ausbeute von 1,9 g erhalten, F. 155 bis 158⁰C.

Beispiel 293

Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 12,2 g (0,1 Mol) 4-Äthylphenol, 18,6 g (0,11 Mol) 3-Chlorbenzoylchlorid und 26,7 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 80 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan unter Anwendung ähnlicher Bedingungen wie in Beispiel 2. Sie wurde in einer Ausbeute von 17*1 S erhalten, Kp. 153 bis 155°C/O,25 mmHg. .

- 25 -

6098/«4/1? 6 Π

Analyse für C^c-H^p

ber.: C 69,10 H 5,03
gef.: 68,83 5,03 %.

Beispiel 294

8 g 2-Hyciroxy-5-äthyl-3' ,4'-dichlorbenzophenon wurden in einer Reinheit von 80 % (bestimmt durch NMR) hergestellt aus 12,2 g (0,1 Mol) 4-Äthylphenol, 23,05 g (0,11 Mol) 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und 26,7 S (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 90 ml 1,1-2,2-Tetrachloräthan unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2. Dieses rohe Keton (5 g, 0,01? Mol) wurde unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 zur Herstellung der Titelverbindung (Ausbeute 2,2 g, F. 132 bis 134°C) verwendet. . .

Beispiel 295

2,4 g (0,0077 Mol) 2-Hydroxy-5-äthyl-3',4'-dichlorbenzophenonoxiiQ und 2,93 g (0,0154 Mol) Natriummetabisulfit in 23 ml 50&- igem wässrigen Äthanol wurden 40 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Chloroform und überschüssiger verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Chloroformlösung wurde aDgetrennt, dann mit einer iO%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über NaoSO^getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft . Das Rohprodukt wurde dann in Chloroform über eine kleine Siliciumdioxidsäule laufen gelassen. Die ersten 500 ml Lösung wurden gesammelt und eingedampft,.wobei man ein öl erhielt, das destilliert wurde unter Bildung von 1,3 g eines gelben Öls, Kp. 175 bis 177°C/O,35 mmHg, das zu einem

- 26 -

609844/1280

v/achsartigen Feststoff erstarrte, aer bei etwa 50 C schmolz. Analyse für CL ,-BL ^CIpOp :

ber. : C. 61,02 H 4,0?
gef.: 61,29 4-,08 %.

Beispiel 296

4-' -Ch.lor-4-ät h^l-^-hydroxybenzophenon

Die Titelverbindung (F. 52°C) wurde in reiner Form erhalten durch Hydrolyse des Oxims des Beispiels 5 unter Verwendung von latriummetabisulfit (wie in Beispiel 295)*

Beispiel 297

Diese Verbindung wurde hergestellt aus 12,2 g 3-A'thylphenol, 17,5 S 5-Fluorbenzoylchlorid und 26,7 S -Aluminiumchlorid in ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2, wobei diesmal jedoch das Erhitzen unter Rückfluß und nicht bei 105°C durchgeführt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt, F. 0 bis 20⁰C, n_Q ²² = 1,5962. Analyse für C^ ,-IL· ^

ber.: C 73,74 H 5,36 F 7,78 gef.: 73,^8 5,75 7,58 %.

Beispiel 298

4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenonsemicarbazon ("nicht-gebundenes Isomeres")

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Wiederholung des

609844/1260

Verfahrens des Beispiels15, bei dem bei dieser Gelegenheit gefundenen Kristallisationsprodukt handelte es sich jedoch um
eine Mischung. Die Mischung wurde mit heißem Benzol verrieben, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Rückstandes zurückblieb, P. 20$°C. Das NMR-Spektrum bestätigte die Isomerenstruktur.

Beispiel 299
^^-Chlor-^-äthyl-^-hydroxybenzophenonthioseraicarbazon

5,2 g 4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon und 1,8 g Thiosemicarbazid wurden 40 Stunden lang unter Rückfluß zusammen in 40 ml Äthanol erhitzt, wobei eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben wurde. Nach weiterem 8-stündigem Erhitzen wurde die Lösung abkühlen gelassen und die Titelverbindung kristallisierte aus, wurde abfiltriert und getrocknet, F.
189⁰C.

Beispiele 500 bis 502

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie die vorstehend beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen und ihre Äthylester hergestellt:

2-(2-Kydroxy-5-äthylbenzoyl)benzoesäure, 3-(2-Hydroxy-5-äthylbenzoyl)benzoesäure, 4~(2-Hydroxy-5-äthylbenzoyl)benzoesäure.

- 28 -

609844/ 1260 .

Beispiel 503

Harte Gelatinekapseln wurden hergestellt unter Verwendung der folgenden Bestandteile:

Menge (mg/Kapsel)

4'-Chlor-S-äthyl-^-hydroxy-	25
benzophenon	25
Siliciumdioxid (abgeraucht)	50
Lactose

Butyliertes Hydroxianisol B.P. 0,02

Das butylierte Hydroxianisol wurde im flüssigen aktiven Bestandteil gelöst, und die so erhaltene Lösung auf (abgerauchtem) Siliciumdioxid adsorbiert. Dann wurde Lactose zugefügt und das Ganze vermischt. Schließlich wurde die Mischung in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Alternativ kann die Lösung von butyliertem Hydroxianisol und aktiven Verbindungen mit einem inerten Lösungsmittel verdünnt werden. In der Lösung schlämmt man(abgerauchtes) Siliciumdioxid auf und verdampft das inerte Lösungsmittel. Die Lactose wurde dann darunter gemischt, und die Mischung wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt.

6098U/1260

Claims

Anmelder; LILLY INDUSTRIES LIMITED *" ^

Henrietta House, Henrietta Place, London V/. 1 ./England

Patentansprüche

! 1. Benzopiienonderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

worin bedeuten:

-5
E , R und Ir jeweils Wasserstoff oder C^ ^-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C₂_₆~Alkinyl oder C* ,--Cycloalkyl;

Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, C,,__/(_-Alkoxycarbonyl, Nitro, COR , SOR⁴, SR⁴, OR⁴, R⁴ und SO₂R⁴, worin R⁴ eine C^^-Alkyl-, C₂_₄-Alkenyl-, C₂_^-Alkinyl- oder C,_^-Cycloalkylgruppe bedeutet, substituiert ist;

Z Wasserstoff,-COR^, worin R^ C_1-^-Alkyl, C₂^-Alkenyl, C₂__if-Alkinyl, C^_₄-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, oder (CH₂) CO₂R , worin Wasserstoff, einen wletallrest oder eine C^ ^,-Alkylgruppe und η eine Zahl von 1 bis 5 bedeuten; und

0, NOH, KOCOR", worin R⁵ wie oben definiert ist,

, NKHCONHNH₂, NNHCSNH₂ oder NKHCSKHNH₂, mit der Maßgabe, daß

(A) dann, wenn Z Wasserstoff und Y 0 bedeuten:

(1) Ar kein unsubstituiertes Phenyl sein kann, wenn R¹, R² oder E⁵Methyl, Äthyl-, i-Propyl oder t-Butyl bedeutet, und R^ kein C,-Alkenyl sein kann,

— 2 —

609844/1260

(2) wenn Ar durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Brom, Chlor, Methyl, t-Butyl,

Methoxy oder Nitro substituiert ist, einer oder

12 5 zwei der Beste R , R und R nicht Methyl und/

oder t-Butyl sein können, wenn der andere der

12 '6
Reste R , R und E Wasserstoff bedeutet,

(3) wenn R C^-Alkenyl bedeutet, Ar nicht in der p-Stellung durch Co-^lkenyl substituiert sein kann,

(4-) wenn Ar in den 2,4— und 6-3tellungen durch

Methyl oder Halogen substituiert ist, nicht

12 ⁷)
alle Reste R , R und R Methyl sein können und

12 '6 keiner der Reste E , R und E Methyl sein

kann, wenn die anderen Wasserstoff bedeuten;

(B) dann, wenn Z V/asserstoff und Γ MOH bedeuten und Ar unsubstituiert oder in der o-Stellung durch Brom substituiert ist,

(1) R , R und R-³ nicht Methyl sein können und

(2) R nicht t-Butyl sein kann;

(C) dann, wenn Z Wasserstoff und Y NNHCONH₂ bedeuten, R nicht Äthyl sein kann, wenn Ar unsubstituiertes Phenyl bedeutet, oder

(D) mindestens einer der Reste R , R und R^ eine andere Bedeutung als die von Wasserstoff haben muß.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R , R und R^ Wasserstoff oder

j^ und Ar eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Phenylgruppe bedeuten.

3. 4-'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon.

4·. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Pormel ITO bedeutet.

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Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, worin bedeuten R , R und Ir jeweils Wasserstoff oder C^-Alkyl, C₀ g-Alkenyl, C_o_g-Alkinyl oder C^g-Cycloalkyl; Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, 0_Λ .-Alkoxycarbonyl, Nitro, COR⁴, SOR⁴, SR⁴, OR⁴, R⁴ und SOpR , worin R eine C^_^-Alkyl-, C₂_^-Alkenyl-,

₀^,-Alkinyl- oder G_x ^-Cycloalkylgruppe bedeutet, substituiert ist; Z Wasserstoff, COR^, worin R^ C^_j,-Alkyl, , Cp^-Alkinyl, C^^^-Cycloalkyl oder gege()

benenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, oder (CH₀) C0_o· 6 6

R , worin R Wasserstoff, einen Metallrest oder eine Cy₁ ,,-Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 "bedeuten; und YO, NOH, NOCOR , worin R^ wie oben definiert ist, NNHCOIqH₂, NNHCONHNJi₂, 17NHCSITH₂ oder NNHCSNHNH₂, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff enthält.

6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein Benzophenonderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4- enthält.

7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon enthält.

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